[메디칼타임즈=문성호 기자]국산 항암 신약 '렉라자(레이저티닙)'가 글로벌 시장에서 새로운 이정표를 세웠다.

최근 미국종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 가이드라인이 개정되면서 렉라자-리브리반트(아미반타맙) 병용요법이 1차 치료 '선호요법(Preferred Regimen)'으로, 렉라자 단독요법이 '특정 상황에서 유용한(Useful in Certain Circumstances)' 요법으로 이름을 올린 것이다.

이는 국산 신약이 세계 최고 권위의 가이드라인 1차 치료 범주에 편입된 최초의 사례로, 글로벌 시장에서 국산 신약의 위상을 정립했다는 평가를 받는다.

19일 삼성서울병원 혈액종양내과 이세훈 교수를 만나 이번 가이드라인 개정의 의의와 MARIPOSA 3상 연구 결과가 실제 임상 현장에 미칠 변화를 짚어봤다.

OS 통계적 유의성, 병용 독성 부담 넘었다

우선 이세훈 교수는 이번 NCCN 가이드라인 개정이 렉라자-리브리반트 병용요법이 1차 치료에서 기존 표준치료를 재정의할 수 있는 임상적 근거를 축적한 결과라고 평가했다.

무엇보다 항암치료 대세로 자리 잡은 병용요법이 해결해야 할 숙제로 여겨졌던 '독성 대비 이득'의 문제를 전체생존기간(Overall Survival, OS) 데이터로 풀어냈다는 점에 주목했다.

참고로 지난해 3월 유럽폐암학회에서 MARIPOSA 연구 OS 업데이트 결과가 발표된 바 있다.

당시 발표에 따르면, 렉라자-리브리반트 병용요법군은 타그리소(오시머티닙, 아스트라제네카)군 대비 사망 위험을 25% 낮췄다(HR=0.75, 95% CI: 0.61–0.92, P<0.005). 병용요법군의 전체 생존기간 중앙값(mOS)은 도달하지 않았으며, NE(95% CI: 42.9–NE)로 분석됐고, 타그리소군은 36.7개월(95% CI: 33.4–41.0)로 확인됐다.

타그리소 단독요법 대비 1년 이상의 OS 데이터 개선을 기대할 수 있는 부분.

더구나 아직까지 최종 OS 데이터 결과가 도출되지 않았다는 점에서 긍정적인 결과를 유추할 수 있는데, 존슨엔드존슨(J&J) 측은 올해 하반기에나 최종 데이터 결가가 나올 것으로 전망하고 있다.

이 교수는 "효과와 독성 프로파일이 유사한 두 단독요법을 비교한다면 무진행 생존기간(Progression-free Survival, PFS) 결과만으로도 표준치료 변경이 가능할 수 있다"고 전제하면서도 "하지만 MARIPOSA 연구는 단일요법이 표준치료인 상황에서 병용요법을 평가한 것이기에, 증가할 수 있는 독성 부담을 고려할 때 임상적 이득이 실제 OS 개선으로 이어지는지가 핵심 판단 기준이었다"고 설명했다.

결과적으로 이번 연구에서 OS에 대한 통계적 유의성이 확인되면서, 병용요법을 표준치료 옵션으로 논의할 수 있는 명확한 근거가 마련됐다는 것이 그의 분석이다.

실제로 이 교수는 현장에서 "OS가 1년 이상 개선된 만큼 병용요법을 우선적으로 고려해야 한다는 의료진들이 적지 않다"며 인식의 변화를 전했다.

단독요법 간 비교…탐색적 분석 가치

MARIPOSA 3상 하위분석에서 또 주목받았던 것이 렉라자와 타그리소 단독요법 간의 직접 비교(Head-to-Head) 데이터였다. 그간 업계에서는 효과가 우수한 두 약제를 직접 비교하는 연구는 성립되기 어렵다는 것이 하나의 정설처럼 받아들여져 왔다.

이 교수는 "과거 1~2세대 치료제와 3세대를 비교한 임상은 있었으나, 3세대가 표준이 된 이후에는 비교 설계 자체가 논란의 대상이 되기도 했다"며 "이번 비교 분석은 미국식품의약국(FDA)이 병용요법 연구에서 각 구성 약제를 개별 분석할 것을 요구하기 시작한 규제 환경의 변화 덕분에 가능했다"고 밝혔다.

비록 탐색적 분석이라는 한계는 있으나, 동일한 연구 내에서 이중맹검 조건으로 직접 비교가 이뤄졌다는 점은 간접 비교의 한계를 보완할 수 있는 강력한 장점이다. 이 교수는 이러한 데이터가 실제 임상 현장에서 치료 선택 기준을 보다 정교하게 세우는 데 중요한 근거를 제공할 것이라고 강조했다.

아울러 임상 현장에서의 약제 선택 기준에 대해 이 교수는 안전성 프로파일의 미세한 차이를 언급했다. 두 약제 모두 설사나 피부 발진 등 일반적인 부작용은 관리가 가능한 수준이지만, 장기 투여 시 고려해야 할 '결정적 차이'가 존재한다는 것이다.

이 교수는 특히 심장 독성에 주목했다.

그는 "타그리소는 렉라자에 비해 HER2(ERBB2)를 보다 폭넓게 억제하는 특성이 있어 심부전이나 QT 간격 연장 같은 이상반응이 상대적으로 더 많이 보고된다"며 "심장 독성은 발생 빈도는 낮지만 생명을 위협할 수 있는 만큼, 장기 복용 환자에서는 정기적인 심장 기능 평가가 필요하다"고 설명했다.

이 교수는 "렉라자에서 관찰되는 말초신경병증은 상대적으로 자주 관찰되지만 생명을 위협하는 반응은 아니다"라며 "환자가 어떤 위험을 더 감내할 수 있는지를 함께 논의해 환자가 주도적으로 치료를 선택하도록 돕는 것이 중요하다"고 전했다.

"병용요법 기본, 환자 선별해 단독 적용"

이세훈 교수는 향후 폐암 1차 치료 전략의 패러다임이 '단독 중심'에서 '병용 중심'으로 이동할 것으로 전망했다.

이 교수는 "과거에는 단독요법을 기본으로 일부 환자에서 병용을 고려했다면, 이제는 병용요법을 기본 전략으로 두고 이를 견디기 어려운 환자를 선별해 단독요법을 적용해야 한다는 시각이 확산되고 있다"고 진단했다.

특히 그는 제도적 제약을 배제한 이상적인 전략으로 '단독요법을 우선 적용해 반응을 관찰한 뒤, 반응이 충분하지 않은 환자에서 조기에 병용요법으로 전환하는 방식'을 꼽으면서도, 현재의 허가·급여 체계 내에서는 '병용요법으로 치료를 시작하는 전략이 가장 합리적'이라고 제언했다.

참고로 지난해 5월부터 정부가 시행한 항암제 병용요법 부분급여 정책에 따라 타그리소-항암화학 병용요법 중 타그리소가 급여가 적용되고 있다. 렉라자-리브리반트 병용요법은 렉라자가 급여로 적용됐다.

상대적으로 환자 입장에서 가격이 제일 고가인 리브리반트가 비급여로 적용되면서 임상현장 활용에 있어 한계점이 적지 않은 상황이다. 이를 모를 리 없는 존슨앤드존슨도 건강보험심사평가원의 급여를 신청했지만, 지난 9월과 올해 1월 건강보험심사평가원 암질환심의위원회에서 급여기준 미설정 판단이 내려졌다.

이 교수는 "렉라자-리브리반트와 타그리소-항암화학 병용요법이 모두 급여 범위에 포함된다면, 논의의 초점은 단순히 병용요법 여부를 넘어 두 병용요법 중 어떤 전략을 선택할 것인가로 이동할 것"이라며 "이 단계에서는 생존 지표뿐 아니라 각 치료 전략의 기전적 차이, 면역학적 변화, 분자생물학적 특성까지 함께 고려하는 보다 정교한 논의가 필요해질 것"이라고 평가했다.