[메디칼타임즈=허성규 기자] 심혈관-신장-대사(CKM) 증후군이 본격화되는 2단계부터 적극적인 이상지질혈증 관리가 필요하다는 학계의 목소리가 커지고 있다.특히 심혈관질환 예방을 위해 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 목표치가 점차 낮아지면서 스타틴 단독요법으로 목표 도달이 어려운 환자에서 에제티미브를 활용한 복합요법의 중요성이 커지고 있다.양여리 교수는 심혈관질환 예방을 위해 피타바스타틴+에제티미브 병용요법의 활용 가능성을 설명했다. 서울성모병원 양여리 교수(대한당뇨병학회 기획위원회 간사)는 최근 개최된 ICoLA 2026에서 CKM 증후군 관점에서의 이상지질혈증 관리와 피타바스타틴+에제티미브 복합요법의 치료 전략을 공유했다.CKM 증후군은 2023년 미국심장협회(AHA)가 제안한 개념으로 비만·당뇨병·이상지질혈증 등 대사 위험인자와 만성콩팥병, 심혈관질환이 서로 영향을 주면서 심혈관 사건 위험을 높이는 전신적 질환 개념이다.양여리 교수는 "CKM 증후군은 위험인자가 없는 0단계에서 대사 위험이 누적되고 신기능이 저하되는 과정을 거쳐 4단계인 임상적 심혈관질환으로 진행한다"며 "1단계까지는 생활습관 개선이 중심이지만 대사 위험인자가 본격적으로 나타나는 2단계부터는 적극적인 약물 치료가 필요하다"고 설명했다.이어 "한국인 약 150만명을 12년 이상 추적한 전국 단위 코호트 분석에서 성인의 57.5%가 2단계에 해당했다"며 "성인 10명 중 6명은 이미 2단계에 속하는 만큼 이들의 심혈관 위험을 선제적으로 낮추기 위해 2단계부터 적극적인 지질 관리를 시작해야 한다"고 강조했다.이상지질혈증 관리에서 심혈관 사건 위험을 낮추기 위해서는 LDL-C를 얼마나 낮추느냐가 중요한 요소다. 대규모 임상시험을 종합한 메타분석에서도 LDL-C 강하 폭이 클수록 심혈관 사건 위험이 더 크게 감소하는 경향이 확인됐다.양 교수는 "LDL-C는 낮을수록 좋다는 원칙은 이제 논쟁의 여지가 없다"며 "2026년 가이드라인에서도 이러한 기조가 반영돼 관상동맥질환 등 초고위험군의 LDL-C 목표치를 55mg/dL 미만으로 제시하고, 기저치 대비 50% 이상 감소를 권고하고 있다"고 전했다.문제는 실제 진료 현장에서 목표 도달률이 낮다는 점이다.국내 건강보험공단 데이터에 따르면 고위험군인 뇌졸중 환자의 LDL-C 70mg/dL 미만 목표 도달률은 11.7%에 그쳤으며, 말초동맥질환(PAD)은 9.2%, 고위험 당뇨병 환자는 12.2% 수준에 머물렀다.이에 양 교수는 스타틴 단독요법의 용량을 높이는 것보다 서로 다른 기전으로 작용하는 약제를 병용하는 전략이 필요하다고 설명했다.스타틴 증량만으로는 LDL-C를 충분히 낮추는 데 한계가 있는 만큼, 에제티미브 등을 추가해 보다 적극적으로 LDL-C를 낮출 필요가 있다는 것이다.이번 발표에서는 아시아인 환자를 대상으로 심혈관질환 예방 효과를 확인한 피타바스타틴의 근거도 함께 소개됐다.일본인 안정형 관상동맥질환 환자 1만3054명을 대상으로 한 대규모 무작위 임상시험인 REAL-CAD 연구에서 피타바스타틴 4mg은 1mg 대비 주요 심혈관 복합 사건 위험을 19% 낮췄다. 심근경색 발생 위험은 43%, 모든 원인에 의한 사망 위험은 19% 감소했다.피타바스타틴은 1mg, 2mg, 4mg에서 각각 LDL-C를 약 33%, 39%, 44% 낮추는 것으로 나타났다. 특히 4mg은 중등도 강도의 상단에 해당하는 수준의 LDL-C 강하 효과를 보였다.피타바스타틴과 에제티미브를 결합한 복합요법에서는 보다 큰 LDL-C 감소 효과가 확인됐다.국내 264명의 고위험 환자를 대상으로 진행된 무작위 이중맹검 임상시험에서 8주 후 LDL-C 감소율은 피타바스타틴 2mg 단독군 33%에서 에제티미브 10mg 병용군 52%로 높아졌다.피타바스타틴 4mg 역시 단독군의 41%에서 에제티미브 병용군 54%로 LDL-C 감소 폭이 커졌다. 두 병용군 모두 LDL-C를 50% 이상 낮추는 결과를 보였다.특히 LDL-C 100mg/dL 미만을 목표로 했을 때 피타바스타틴 2mg 단독요법의 목표 도달률은 약 50%에서 병용요법 이후 92.5%로 높아졌으며, 피타바스타틴 4mg 역시 78% 수준에서 94.4%까지 상승했다.실제 진료 현장에서도 유사한 결과가 확인됐다. 한국인 이상지질혈증 환자 약 7000명을 대상으로 진행 중인 ASCENDING 연구 중간분석에서는 중등도 강도의 스타틴 단독요법에서 리바로젯(피타바스타틴+에제티미브) 복합요법으로 전환한 1693명의 환자를 분석했다.48주 추적 결과 기존 치료 대비 LDL-C가 약 23% 추가 감소했으며, 안전성 측면에서도 큰 차이가 나타나지 않았다.특히 당뇨병 환자에서의 지질 강하 효과와 혈당 관련 지표도 주목했다.당뇨병 환자에서 피타바스타틴 2mg+에제티미브 10mg 병용 시 LDL-C가 약 53%, 4mg+에제티미브 10mg에서는 60% 이상 감소했다. 이 과정에서 혈당 수치에 임상적으로 의미 있는 변화가 나타나지 않았으며, 당화혈색소 역시 유의한 변화가 없었다.또한 최근 출시된 저용량 피타바스타틴과 에제티미브를 결합한 1/10mg 조합에 대한 근거도 제시됐다.피타바스타틴 1mg+에제티미브 10mg은 약 47%의 LDL-C 감소 효과를 보였으며, 피타바스타틴 1mg 단독요법보다 약 16%p 높은 감소 폭을 나타냈다. ApoB와 non-HDL-C 역시 감소했으며 HbA1c에는 유의한 변화가 없었다.마지막으로 양 교수는 "LDL-C는 낮을수록 심혈관질환 위험 감소와 직결된다"며 "리바로와 리바로젯은 강력한 지질 강하 효과를 제공하면서도 혈당에 부정적인 영향을 주지 않아 당뇨병 고위험군 및 이상지질혈증 환자에서 최적의 치료 옵션이 될 수 있다"고 덧붙였다

[메디칼타임즈=허성규 기자] 고혈압과 이상지질혈증을 동시에 가진 환자에서 심혈관질환 위험을 낮추기 위해 혈압과 지질을 함께 관리해야 한다는 의견에 힘이 실리고 있다.특히 대사 위험이 높은 환자에서는 혈압강하제와 스타틴 선택 과정에서 혈당 및 신장 관련 효과까지 고려할 필요가 있다는 지적이다.그런 만큼 이들을 통합적으로 관리할 수 있는 고혈압·이상지질혈증 복합제의 활용 가능성도 주목된다.이대목동병원 김민정교수는 심혈관질환 위험을 낮추기 위해 혈압과 지질을 함께 관리해야 한다고 설명했다. 최근 진행된 한국지질·동맥경화학회 국제학술대회(ICoLA 2026)에서 이대목동병원 김민정 교수(한국지질동맥경화학회 의료정보간사)는 고혈압 동반질환 관리에서 ARB의 역할과 발사르탄의 임상적 근거, 스타틴의 혈당 안전성 등을 소개했다.이날 김민정 교수는 "고혈압과 이상지질혈증을 통합적으로 관리하는 것이 심혈관질환 예방에 중요하다"며 "대규모 임상연구들을 통해서도 고혈압과 이상지질혈증을 적극적으로 관리하는 것이 심혈관질환 예방에 도움이 된다는 근거가 축적되고 있다"고 설명했다.특히 치료 과정에서 환자의 복약순응도가 중요한 만큼, 복용 횟수를 줄이는 전략이 필요하며, 올해 개정된 대한고혈압학회 가이드라인에서도 복용 횟수를 최소화하는 하루 한 번 치료와 단일정 복합제(single-pill combination therapy)에 대해 2A 등급의 권고가 제시됐다고 전했다.이어 고혈압 치료제와 관련해서는 발사르탄의 임상적 근거를 집중적으로 소개했다.우선 고혈압 환자에서 ARB가 동반질환을 고려한 치료 옵션으로 활용될 수 있다고 전했다. 이뇨제나 베타차단제와 비교해 ARB는 새로운 당뇨병(NODM) 발생 위험을 낮추는 대사적 이점이 있어 대사 위험이 높은 환자에서 유용할 수 있다는 것이다.또한 발사르탄의 경우 내당능 장애 환자와 신장 관련 지표에서의 임상 근거 등을 소개하며 대사 및 신장 위험을 고려한 치료에서의 의미를 설명했다.김 교수는 NAVIGATOR 연구를 근거로 내당능 장애 환자에서 발사르탄 투여가 당뇨병 발생 위험을 14% 낮췄다고 설명했다.또한 MARVAL 연구에서는 미세알부민뇨 감소 효과가 확인됐다는 점을 언급하며 발사르탄이 심혈관·신장·대사 영역을 아우르는 CKM(Cardiovascular-Kidney-Metabolic) 관리 측면에서도 의미가 있다고 강조했다.이와 함께 혈압 조절과 관련해서는 발사르탄과 암로디핀의 병용 효과도 소개했다.CCB 계열 약물의 대표적인 부작용 가운데 하나인 말초부종은 발사르탄을 병용할 경우 감소할 수 있다는 설명이다.김 교수는 암로디핀 단독요법으로 혈압이 충분히 조절되지 않는 환자에서 발사르탄을 추가하면 혈압을 추가로 낮출 수 있으며, 동시에 암로디핀에 따른 부종 발생도 줄일 수 있다고 설명했다.아울러 이상지질혈증 치료에 핵심인 스타틴 약제의 선택에 있어서도 혈당에 미치는 영향을 고려할 필요가 있다는 점을 설명했다.김민정 교수는 스타틴 계열 가운데 피타바스타틴 성분의 리바로가 아토르바스타틴과 로수바스타틴에 비해 새로운 당뇨병 발생 위험이 낮은 것으로 나타났다는 점을 소개했다.고혈압과 이상지질혈증을 동시에 관리해야 하는 환자 가운데 당뇨병 등 대사 위험이 높은 환자에서는 이러한 혈당 안전성이 치료제 선택의 고려 요소가 될 수 있다는 의미다.이같은 근거로 JW중외제약의 '리바로하이'는 피타바스타틴과 두 가지 혈압강하제를 결합한 3제 복합제로, 고혈압과 이상지질혈증을 동시에 치료해야 하는 환자를 대상으로 개발됐다.리바로하이의 임상 3상의 결과도 소개됐다. 김 교수에 따르면 리바로하이 투여군은 8주 차에 수축기 혈압이 기저치 대비 22mmHg 감소했으며 LDL-C는 38% 감소했다. 이와 함께 중성지방과 HDL-C 등 다른 지질 지표에서도 개선이 확인됐다.안전성 측면에서는 세 치료군 간 이상약물반응 발생률에 유의한 차이가 없었으며, 중대한 이상약물반응도 발생하지 않은 것으로 소개됐다.김 교수는 고혈압과 이상지질혈증을 각각 별개의 질환으로 관리하기보다 심혈관질환 위험을 중심으로 통합적으로 접근할 필요가 있다고 강조했다.마지막 정리를 통해 김민정 교수는 "당뇨병 전단계 또는 당뇨병을 동반한 고혈압 및 이상지질혈증 환자에서는 안전하고 적극적인 혈압 관리가 필수적"이라며 "리바로하이는 이상지질혈증과 고혈압을 하루 한 알로 동시 치료할 수 있는 3제 단일 복합제로, 혈당 관련 부작용 부담이 낮아 안전한 치료 옵션이 될 수 있다"고 덧붙였다.

[메디칼타임즈=허성규 기자] 당뇨병 치료의 목표가 공복혈당과 식후혈당, 당화혈색소(HbA1c) 조절을 넘어 혈당 변동성을 안정적으로 관리하는 방향으로 확대되고 있다.연속혈당측정(CGM) 활용이 늘면서 목표 범위 내 혈당 유지시간을 의미하는 TIR(Time in Range)이 새로운 관리 지표로 부각되는 가운데, 1일 2회(BID) 용법인 아나글립틴의 임상적 이점도 주목받고 있다.김혜경 교수는 당뇨병 치료에 있어 혈당변동성 관리의 중요성이 커지고 있다며 BID 용법의 이점을 설명했다. 최근 진행된 한국지질·동맥경화학회 국제학술대회(ICoLA 2026)에서 세브란스병원 김혜경 교수(대한비만학회 부총무)는 '혈당 조절이 충분하지 않은 당뇨병 환자의 관리' 강연을 통해 국내 당뇨병 치료 현황과 함께 혈당 변동성 관리의 중요성 등을 소개했다.김혜경 교수는 국내 30세 이상 성인의 약 15%가 당뇨병을 앓고 있으며, 65세 이상에서는 약 30%에 달하는 수준이라고 설명했다. 당뇨병에 대한 인지율과 치료율은 모두 70% 이상으로 개선됐지만, 실제 HbA1c 6.5% 미만의 목표에 도달한 환자는 약 30%에 불과하다는 설명이다.이에 당뇨병의 경우 조기 진단과 적극적인 혈당 조절이 중요하며 최근에는 병용요법을 빠르게 사용하는 전략도 강조되고 있다고 밝혔다.특히 국내 40세 미만 조기 발병 당뇨병 환자가 증가하고 있지만 혈당 조절률은 매우 낮은 만큼, 조기에 진단하고 적극적으로 혈당을 관리하는 것이 중요하다고 강조했다.아울러 기존 당뇨병 치료에서는 주로 HbA1c를 중심으로 혈당 조절 상태를 평가해왔지만, 이제는 평균 혈당뿐 아니라 혈당 변동성(glucose variability)도 중요한 관리 지표로 부각되고 있다고 설명했다.실제로 활용이 확대되는 CGM을 통해 환자의 혈당 변화를 실시간으로 확인할 수 있다는 점에서 TIR의 중요성도 커지고 있다.김혜경 교수는 혈당 변동성이 커질 경우 산화 스트레스와 염증 반응 등을 통해 당뇨병 합병증 위험에 영향을 미칠 수 있는 만큼, 평균 혈당을 낮추는 것과 함께 혈당 변동폭을 줄이고 목표 범위 내 혈당 유지시간을 늘리는 것이 중요하다고 설명했다.이에 TIR 70% 이상을 주요 관리 목표로 제시하면서 HbA1c만으로는 확인하기 어려운 혈당의 급격한 상승과 하강까지 관리해야 한다는 점을 강조했다.이러한 치료 환경에서 아나글립틴의 혈당 변동성 개선 효과와 1일 2회 용법에 대한 임상 근거도 소개됐다.아나글립틴은 DPP-4 억제제로 국내에서는 '가드렛'을 통해 1일 2회 용법으로 사용되고 있으며, 빠른 흡수 특성과 약물학적 특성을 바탕으로 식후혈당 관리 측면에서의 장점이 소개됐다.핵심 근거 중 하나는 아나글립틴과 시타글립틴의 혈당 변동성을 비교한 ACACIA 연구다. 메트포르민으로 치료 중인 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 아나글립틴 100mg 1일 2회와 시타글립틴 100mg 1일 1회를 비교한 결과, 아나글립틴군에서 혈당변동폭이 더 크게 감소했다.특히 저녁 식사 이후 목표 혈당 범위에 머무르는 시간인 TIR도 아나글립틴군에서 더 큰 폭으로 개선됐다. 아나글립틴군의 저녁 식후 TIR은 33.0% 증가한 반면 시타글립틴군은 14.6% 증가했다.이는 아나글립틴 BID 용법이 하루 후반부 식후혈당 관리에 활용될 가능성을 시사하는 결과다.또 저녁 식후 혈당과 함께 글루카곤 분비 억제 효과도 언급됐다. 식후혈당 상승을 억제하는 데 있어 아나글립틴 BID 용법의 특징으로 소개된 것이다.기존 DPP-4 억제제에서 아나글립틴으로 치료제를 변경했을 때의 효과를 살펴본 SSUG 연구에서도 추가적인 HbA1c 감소 효과가 확인됐다.이외에도 아나글립틴을 기존 치료에 추가한 CANNA 연구에서도 HbA1c가 감소했으며, 이러한 효과가 24주 동안 유지된 것으로 제시됐다.특히 체중 증가나 인슐린 증량에 따른 부담을 높이지 않으면서 식후혈당을 개선할 수 있다는 점에서, 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 활용 가능한 치료 옵션으로 평가됐다.김혜경 교수는 "결론적으로 적극적인 당뇨병 관리를 위해서는 식후혈당과 혈당 변동성을 함께 관리하는 것이 중요하다"며 "아나글립틴 1일 2회 투여는 저녁 식후 혈당 상승을 억제하고 24시간 혈당 프로파일을 보다 안정적으로 유지하는 데 도움이 될 수 있다"고 전했다.이어 "적절한 시간 내 혈당 범위(TIR)를 최적화하는 것이 향후 합병증 위험을 낮추기 때문에 입증된 심혈관계 사망률 개선 효과를 가진 DPP-4 억제제를 활용하는 것이 중요하다"며 "가드렛과 가드메트는 혈당 변동을 최소화하고, 높은 혈당 범위에서 보내는 시간을 최소화하기 위한 해결책이 될 것"이라고 덧붙였다.한편 당뇨병 치료가 다제 병용 중심으로 이동하면서 메트포르민+DPP-4 억제제+SGLT-2 억제제 3제 요법도 새로운 치료 전략으로 부각되고 있다.JW중외제약 역시 올해 아나글립틴과 엠파글리플로진을 결합한 2제 복합제 '엠파가드' 출시로 더 개선된 3제 병용 요법을 통해 식후혈당 처방 치료 옵션을 보여주고 있다. 

Session 2. 황체기 보강의 패러다임 전환: 무엇을, 어떻게, 왜연   자: Pietro Santulli(파리 시테 대학교 코생-포르루아얄 병원)Opening AddressPietro Santulli(파리 시테 대학교 코생-포르루아얄 병원)황체기의 생리학적 기전과 황체기 결핍의 개념을 짚은 뒤, ART 및 난소자극이 황체 기능에 미치는 영향을 살펴본다. 이어 황체기 보강의 원칙과 실제 보강 전략, 동결배아이식(frozen embryo transfer, FET) 주기에서의 황체기 모니터링과 개별화된 구제요법(individualized rescue strategy)에 대해 논의하고, 프로게스테론과 디드로게스테론의 유효성·안전성을 비교한다. 마지막으로 ART에서 황체기 보강의 핵심 조절 인자로 주목받고 있는 에스트라디올의 역할과 임상적 의미를 정리한다.  1. 황체기의 생리학과 초기 임신 유지(1) LH surge, 프로게스테론 생성의 시작황체기의 핵심은 황체형성호르몬(luteinizing hormone, LH)의 급등, 즉 LH surge다[그림 7](Garg A, Zielinska AP, Dhillo WS, Nelson SM, Babwah AV, Abbara A. Luteal phase support in assisted reproductive technology. Nat Rev Endocrinol. 2024;20(2):80-95.). LH surge는 우성난포를 황체로 전환시키는 결정적 신호로, 형성된 황체는 프로게스테론 생산의 주축 역할을 한다. LH surge는 단일 정점(single peak) 형태가 전형적이나, 실제로는 48%의 주기에서만 이 패턴이 관찰되며 이중 정점, 다중 정점, 고원형(plateau) 등 다양한 패턴이 공존한다. 이에 따라 황체 형성과 기능에도 상당한 이질성(heterogeneity)이 존재한다. 그럼에도 LH surge에 의해 유도된 프로게스테론 분비는 자궁내막을 착상 가능한 분비기 상태로 전환(secretory transformation)시키는 핵심 기전으로 작용한다.[그림 7] 슬라이드 2-7. 황체기의 생리학: 프로게스테론 생성과 자궁내막 변화(2) 프로게스테론의 역할프로게스테론의 임신 유지 역할은 오늘날의 연구윤리 기준으로는 재현 불가능한 고전 연구들을 통해 확립됐다. 당시 연구자들은 임신 초기 여성을 대상으로 황체절제술(luteectomy)을 시행한 후 임신 경과를 관찰하였다. 연구 결과, 임신 7주 이전에 황체절제술을 시행하면 프로게스테론 생성이 급감하며 모든 임신이 유산으로 귀결된 반면, 7주 이후 동일한 시술에서는 임신이 지속됐다. 반세기 전에 이미 초기 임신 유지에 프로게스테론이 필수적이라는 사실이 확립되었음을 의미한다(1. Csapo AI, Pulkkinen MO, Ruttner B, Sauvage JP, Wiest WG. The significance of the human corpus luteum in pregnancy maintenance: I. Preliminary studies. Am J Obstet Gynecol. 1972;112(8):1061-1067., 2. Csapo AI, Pulkkinen MO, Wiest WG. Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients. Am J Obstet Gynecol. 1973;115(6):759-765., 3. Csapo AI, Pulkkinen MO, Kaihola HL. The relationship between the timing of luteectomy and the incidence of complete abortions. Am J Obstet Gynecol. 1974;118(7):985-989.)임신 6-8주까지 프로게스테론은 전적으로 황체에서 공급되며, 이후 태반이 생산을 인계받는 황체-태반 이행(luteoplacental shift)이 일어난다. 이는 임신 유지에 있어 프로게스테론의 중요성을 명확히 보여준다. 이 이행기까지는 영양막(trophoblast)에서 분비되는 hCG가 황체를 지속 자극해 프로게스테론 생성을 유지한다[그림 8](1. Yen SSC. Endocrine-metabolic adaptation in pregnancy. In: Yen SSC, Jaffe RB, editors. Reproductive Endocrinology. Philadelphia: W.B. Saunders; 1991. p. 936-971., 2. Conrad KP, von Versen-Höynck F, Baker VL. Potential role of the corpus luteum in maternal cardiovascular adaptation to pregnancy and preeclampsia risk. Am J Obstet Gynecol. 2022;226(5):683-699. doi: 10.1016/j.ajog.2021.08.018. PMID: 34437863.).[그림 8] 슬라이드 2-9. 프로게스테론과 임신 유지: 황체-태반 이행프로게스테론은 면역조절, 자궁수축 억제, 자궁태반 순환 유지, 태아 염증반응 조절 등 다양한 생리적 기능을 수행하며 임신의 면역·내분비 환경을 조율하는 핵심 호르몬이다. 그리고 Ledger 교수의 언급처럼 유산의 병태생리와도 직결되며, 이는 PRISM 연구와 PROMISE 연구를 통해 임상적으로 검증됐다. 두 연구는 프로게스테론이 모든 임신부에게 필요한 보편적 치료가 아니라 적절한 적응증을 가진 환자군에서 선택적으로 적용되어야 함을 보여주면서도, 반복유산력이 있고 현재 임신에서 질출혈이 동반된 환자군에서 400 mg을 1일 2회 투여할 경우 생존출산율에서 실질적 이득이 확인됨을 입증했다(1. Coomarasamy A, et al. N Engl J Med. 2015;373(22):2141-2148., 2. Coomarasamy A, et al. N Engl J Med. 2019;380(19):1815-1824.).2. 황체기 결핍의 개념과 진단적 한계황체기 결핍의 정의와 관련해서는 현재까지도 논란이 이어지고 있다. 황체기 기능을 평가하기 위해 기초체온 측정, 자궁내막 생검, 혈중 프로게스테론 측정, 골반초음파, 도플러 등 다양한 진단 지표가 존재하지만 각각의 한계가 명확하기 때문이다. 따라서 황체기 결핍을 논의할 때 반드시 고려해야 할 점은 현재까지 이를 정확하게 진단할 수 있는 단일하고 완벽한 검사가 존재하지 않는다는 사실이다. 임상적으로는 혈중 프로게스테론 농도 측정이 황체 기능을 평가하는 가장 실용적인 대리 지표로 활용되고 있다[그림 9](1. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency: a committee opinion. Fertil Steril. 2015;103(4):e27-e32. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.12.128. PMID: 25681849., 2. Mesen TB, Young SL. Progesterone and the luteal phase: a requisite to reproduction. Obstet Gynecol Clin North Am. 2015;42(1):135-151. doi: 10.1016/j.ogc.2014.10.003. PMID: 25681845.).[그림 9] 슬라이드 2-13. 황체기 결핍 진단 지표: 4가지 후보 지표의 장단점역사적으로 황체기 결핍의 진단 기준은 여러 차례 변천했다. 초기에는 예상보다 조기에 시작되는 월경이 황체 프로게스테론 생성 부족의 간접 지표로 해석되었다. 이후 가장 널리 통용된 기준은 자궁내막 생검을 통한 조직학적 평가로, 자궁내막의 조직학적 발달이 배란 후 실제 날짜보다 2일 이상 지연된 경우(out of phase)를 황체기 결핍 소견으로 정의했다(1. Noyes RW, Hertig AT, Rock J. Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril. 1950;1:3-25., 2. Coutifaris C, Myers ER, Guzick DS, Diamond MP, Carson SA, Legro RS, et al. Histological dating of timed endometrial biopsy tissue is not related to fertility status. Fertil Steril. 2004;82(5):1264-1272.). 그러나 침습적 특성이 한계로 지적되면서, 현재는 황체기 중기(월경주기 21-24일경) 혈청 프로게스테론 10 ng/mL 미만을 황체기 결핍의 임상적 지표로 활용하고 있다. 중요한 점은 단회 측정만으로는 특정 시점의 농도만을 반영할 뿐, 프로게스테론 생성의 역동적 변화를 반영하지 못한다는 점이다. 28일 월경주기를 기준으로 할 때, 황체기 중기인 월경주기 21-24일경은 혈중 프로게스테론 농도가 가장 잘 반영되는 시기로 알려져 있으며, 임상적으로 가장 적절한 측정 시점으로 활용되고 있다(Stricker R, Eberhart R, Chevailler MC, Quinn FA, Bischof P, Stricker R. Establishment of detailed reference values for luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, estradiol, and progesterone during different phases of the menstrual cycle on the Abbott ARCHITECT® analyzer. Clin Chem Lab Med. 2006;44(7):883-887. doi: 10.1515/CCLM.2006.160.).3. 보조생식술에서 난소자극이 황체기에 미치는 영향(1) 난소자극과 황체기 결핍의 병태생리난소자극은 황체기를 다각도로 교란한다. 가장 유력한 기전은 다수 난포의 동시 발달로 인한 초생리적(supraphysiological) 스테로이드 호르몬 농도 상승이다. 과배란 유도 후 형성된 다수의 황체에서 분비되는 과도한 프로게스테론과 에스트라디올이 시상하부-뇌하수체 축에 강한 음성 되먹임(negative feedback)을 유발하여 뇌하수체의 LH 분비를 직접 억제하고, 그 결과 황체를 지속적으로 자극하는 LH가 부족해지면, 황체에 대한 지속적 자극이 차단되어 황체기 결핍이 발생한다. 이와 함께 생식샘자극호르몬 방출호르몬(gonadotropin-releasing hormone, GnRH) 유사체(작용제 및 길항제)의 사용 역시 내인성 LH 분비를 감소시키며, GnRH 작용제 트리거를 사용하는 경우에는 생리적인 LH surge보다 지속 시간이 현저히 짧아 황체를 충분히 유지하지 못한다(1. Humaidan P, et al. "The luteal phase after GnRH-agonist triggering of ovulation: present and future perspectives." Reprod Biomed Online. 2012;24(2):134-141., 2. Fatemi HM, et al. "Luteal phase support in IVF: an ovarian steroid feedback concept." Hum Reprod. 2007;22(Suppl 1):i36-i44.).난포 기능 변화도 황체기 결핍의 주요 원인이다. 난자 채취(oocyte pick-up, OPU) 시 각 난포를 천자하는 과정이 과립막세포(granulosa cell)를 직접 손상시켜 프로게스테론 생성 능력을 저하시킨다.(2) 모든 ART 주기에서 황체기 보강이 필요한 이유 — 'ART Paradox'강조되어야 할 점은 ART 주기에서 어느 정도의 황체기 결핍은 불가피하다고 받아들여지고 있으며, 이에 따라 모든 ART 주기에서 황체기 보강이 필수적이라는 사실이다. 자연주기에서 관찰되는 완만한 프로게스테론 상승과 정상 황체기 길이가 ART에서는 교란된다는 점에서 이를 'ART paradox'라 한다[그림 10](1. Smitz J, Devroey P, Camus M, Deschacht J, Khan I, Staessen C, Van Waesberghe L, Wisanto A, Van Steirteghem AC. The luteal phase and early pregnancy after combined GnRH-agonist/HMG treatment for superovulation in IVF or GIFT. Hum Reprod. 1992;7(8):1098-1102. doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a137808. PMID: 1330223., 2. Macklon NS, Stouffer RL, Giudice LC, Fauser BC. The science behind 25 years of ovarian stimulation for in vitro fertilization. Endocr Rev. 2006;27(2):170-207. doi: 10.1210/er.2005-0015. PMID: 16434510.).[그림 10] 슬라이드 2-18. ART Paradox — 과배란 유도가 황체기에 미치는 영향: 프로게스테론 조기 상승과 황체기 결핍(3) ART 주기 유형에 따른 황체기 기능 변화과배란 유도가 이루어진 ART 주기에서는 황체기 기능에 영향을 미치는 두 가지 문제가 발생할 수 있다: 프로게스테론 조기 상승에 따른 자궁내막 성숙의 시간적 불일치(dyssynchrony)와 황체기 조기 종료다. 주목할 점은 이러한 황체기 변화의 양상이 ART 주기의 유형에 따라 상이하다는 사실이다.임상에서 주로 시행되는 ART 주기는 크게 네 가지다[그림 11].신선배아이식(fresh embryo transfer, fresh ET): 다수의 황체가 존재함에도 불구하고 충분한 황체 기능이 보장되지 않는다. 초생리적 스테로이드 호르몬 농도 상승이 시상하부-뇌하수체 축 음성 되먹임을 유발해 LH를 억제하고 황체기 결핍을 초래하므로, 대부분의 신선배아이식 주기에서는 적극적인 황체기 보강이 필요하다.자연주기 동결배아이식(natural-cycle frozen embryo transfer, NC-FET): 황체가 형성되어 외인성 프로게스테론의 필요성이 상대적으로 낮을 것으로 예상되나, 일부 연구에서는 자연주기에서도 프로게스테론 보충이 임신 예후를 개선할 수 있음을 보고하였다.변형 자연주기 동결배아이식(modified natural-cycle frozen embryo transfer, mNC-FET): 자연주기 황체 기능을 활용하되 일부 임상에서는 외인성 황체기 보강을 추가하기도 한다.인공주기 동결배아이식(artificial-cycle frozen embryo transfer, AC-FET): 가장 극단적인 형태로, 배란이 발생하지 않으므로 황체가 형성되지 않으며, 내인성 프로게스테론 공급원이 전무하다.[그림 11] 슬라이드 2-19. ART 주기 유형별 황체기 이질성과 황체기 보강 필요도4. ART에서의 황체기 지지요법: 최신 근거와 임상 적용(1) 황체기 보강 전략: 황체 자극 vs 외인성 프로게스테론 투여황체기 보강 방법은 크게 두 가지로 나뉜다. 첫째는 hCG 또는 GnRH 작용제로 황체 자체를 자극해 내인성 프로게스테론 생산을 증가시키는 방법이며, 둘째는 천연 프로게스테론(질·직장·주사 경로) 또는 합성 프로게스토겐인 디드로게스테론을 외인성 프로게스테론으로 직접 투여하는 방법이다.황체 자극을 위한 hCG 또는 GnRH 작용제 사용이 일부 임상 환경에서 연구되고 있으나, 현재 유럽생식의학회(European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) 권고안에서는 일상적인 임상 진료에서 황체 자체를 자극하는 것은 권고하지 않는다. 결과적으로 황체기 보강의 실질적 선택지는 프로게스테론 투여로 귀결된다.(2) 질 프로게스테론 투여의 생리학적 근거황체기 보강에서 가장 널리 사용되는 제제는 Vaginal Micronized Natural Progesterone이며, 이는 천연 프로게스테론과 동일한 분자 구조를 가진다. 'Micronized'란 분자 구조를 변경하지 않고 결정 크기만을 축소해 생체이용률을 높인 제제학적 공정이다. 천연 프로게스테론처럼 멕시코산 야생 참마 뿌리 유래 출발물질로 반합성된 최종 생성물인 Vaginal Micronized Natural Progesterone은 인체 내인성 프로게스테론과 분자 구조가 완전히 동일한 생체동일(bioidentical) 호르몬이다. 천연 프로게스테론, 특히 Vaginal Micronized Natural Progesterone은 황체기 보강 약제 중 가장 광범위하게 연구된 제제로, 혈전색전증, 암, 심혈관계 위험인자, 혈압, 당·지질 대사에 미치는 영향이 분석됐으며 전반적으로 우수한 안전성 프로파일이 확인되었다.투여 경로는 질, 경구, 근육주사, 피하주사 등 다양하다. 영국 65개 클리닉 및 전 세계 303개 IVF 센터를 대상으로 한 두 설문조사에서 공히 질 투여가 가장 선호되는 1차 경로로 확인되었다[그림 12a](1. Noble LS, Child TJ. A survey of luteal phase support following assisted conception cycles in the United Kingdom. Hum Fertil (Camb). 2020;23(4):263-269. doi: 10.1080/14647273.2019.1566479. PMID: 30714437., 2. Shoham G, Leong M, Weissman A. A 10-year follow-up on the practice of luteal phase support using worldwide web-based surveys. Reprod Biol Endocrinol. 2021;19(1):15. doi: 10.1186/s12958-021-00696-2. PMID: 33499875.).황체기 보강에서 대표적으로 사용되는 질 프로게스테론과 주사제형(근육·피하주사)은, 여러 비교 연구와 메타분석에 따르면 주요 임상 결과인 임상임신율, 지속임신율 및 생존출산율 측면에서 유의한 차이는 없는 한편, 내약성 측면에서는 환자 선호도와 편의성에서 질 투여가 우세했다[그림 12b](1. Abdelhakim AM, Abd-ElGawad M, Hussein RS, Abbas AM. Vaginal versus intramuscular progesterone for luteal phase support in assisted reproductive techniques: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol. 2020;36(5):389-397. doi: 10.1080/09513590.2020.1727879. PMID: 32054365., 2. Baker VL, Jones CA, Doody K, Foulk R, Yee B, Adamson GD, Cometti B, DeVane G, Hubert G, Trevisan S, et al. A randomized, controlled trial comparing the efficacy and safety of aqueous subcutaneous progesterone with vaginal progesterone for luteal phase support of in vitro fertilization. Hum Reprod. 2014;29(10):2212-2220. doi: 10.1093/humrep/deu194. PMID: 25085260., 3. Conforti A, Strina M, Simeon A, Relmy A, Molle L, De Rosa P, Sato F, Orvieto R, Vaiarelli A, Alviggi C. The efficacy of subcutaneous progesterone for luteal phase support in IVF: a non-inferiority randomized controlled trial. Front Reprod Health. 2021;3:634813. doi: 10.3389/frph.2021.634813. PMID: 36303970.). 따라서 현재 임상에서는 동등한 유효성을 전제로 환자의 만족도와 안전성 측면에서 질 투여가 우세하다. [그림 12] 슬라이드 2-24, 29. 황체기 보강요법 투여 경로: 질 프로게스테론의 임상적 우위질 프로게스테론의 효능을 설명하는 핵심 기전은 자궁 초회통과 효과(first uterine pass effect)다. 질내 투여된 프로게스테론은 전신순환에 앞서 자궁경부에서 자궁저부까지 4-5시간 이내에 확산되며 자궁내막에 직접적인 국소 작용을 발휘한다. 흥미롭게도 이 자궁 초회통과 효과가 처음 기술되었을 당시에는 질 프로게스테론의 모든 작용이 국소적인 것으로 간주되었으며, 혈청 프로게스테론 농도는 임상적으로 중요하지 않다고 여겨지기도 했으나, 최근 연구들은 전신적 혈청 프로게스테론 농도 역시 임신 예후에 독립적으로 영향을 미친다는 사실을 밝혀냈다. (3) 프로게스테론의 안전성PRISM 연구에서 4,153명의 임신 초기 질출혈 여성을 대상으로 Vaginal Micronized Natural Progesterone 400 mg 1일 2회(총 800 mg/일) 투여한 결과, 신생아·산모 안전성 측면에서 대부분의 이상반응이 위약군 대비 유의한 차이가 없었다(Coomarasamy A, et al. N Engl J Med. 2019;380(19):1815-1824.). 일부 분석에서 자간전증(preeclampsia) 발생 위험이 수치상 낮게 관찰됐으나 통계적 유의성에는 도달하지 못했으며, 후속 연구들에서 프로게스테론이 일부 산과적 위험을 감소시킬 가능성이 제기되었다(1. Coomarasamy A, Harb HM, Devall AJ, et al. Progesterone to prevent miscarriage in women with early pregnancy bleeding: the PRISM RCT. Health Technol Assess. 2020;24(33):1-70., 2. Wånggren K, Granåsen G, Rödin M, Kaihola H, Olofsson JI, Åkerud H. Perinatal outcomes of progesterone in natural frozen-thawed embryo transfer pregnancies: insights from 2 randomized controlled trials. Fertil Steril. 2023;119(4):597-605.). 5. 신선배아이식 주기에서 프로게스테론 보충의 효과와 투여 시점fresh ET 주기는 다수의 황체가 존재하는 상황에서도 황체기 결핍이 발생한다는 역설을 가장 직접적으로 확인할 수 있는 임상 모델이다. 88개 전향적·후향적 연구, 26,726명을 포함한 분석에서 다양한 투여 경로의 프로게스테론 사용군과 비사용군을 비교한 결과, 경로에 관계없이 생존출산율 및 지속임신율에서 유의한 이득이 확인되었다[그림 13](van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JAM, Metwally M. "Luteal phase support for assisted reproduction cycles." Cochrane Database Syst Rev. 2015;7:CD009154). 황체기 보강의 시작 시점도 임상 결과에 영향을 미친다. 중요한 것은 황체기 보강을 너무 이르지도, 너무 늦지도 않게 시작해야 한다는 점이다. 즉, 난자 채취 이전에 시작하거나 배아이식 이후에야 시작하면 최적 착상 창을 놓칠 수 있어, 난자 채취 당일 또는 직후 투여 시작이 권고된다[그림 13](1. Baruffi R, et al. "Single-dose GnRH agonist administration in the luteal phase of ICSI cycles." J Assist Reprod Genet. 2003;20(7):285-292., 2. Kolibianakis E, et al. "The luteal phase timing of progesterone for ART cycles." Fertil Steril. 2003;80(4):904-910).[그림 13] 슬라이드 2-27. Fresh ET에서의 황체기 보강요법: 최적 투여 경로와 시점6. 인공주기 동결배아이식에서의 프로게스테론 모니터링과 개별화 치료AC-FET에서는 배란이 없으므로 황체 자체가 형성되지 않으며 내인성 프로게스테론 생산이 전무하다. 자궁내막 준비와 임신 유지 전체가 외인성 프로게스테론에 의존하는 이 주기는, 프로게스테론의 임신 유지 역할을 가장 순수하게 검증할 수 있는 임상 모델이다.(1) 자연주기 vs 인공주기 동결배아이식: 임상적 동등성그렇다면 자연주기를 인공주기보다 선호해야 하는가? 중국 24개 기관에서 배란 기능이 유지된 여성 4,376명을 대상으로 수행된 대규모 무작위대조시험(PnROVE Study Group)에서 건강 생존출산율(healthy live birth rate)은 자연주기 41.6% vs 인공주기 40.6%로 두 방식 간 유의한 차이가 없었다(RR 1.03, 95% CI 0.96–1.10, p=0.49)(Wei D, Qin Y, Sun Y, Yan J, Zhao H, Guan Y, et al; PnROVE Study Group. Natural ovulation versus programmed regimens before frozen embryo transfer in ovulatory women: multicentre, randomised clinical trial. BMJ. 2026 Jan 21;392:e087045. doi: 10.1136/bmj-2025-087045. PMID: 41565309.). 즉, 배란이 있는 여성에서는 두 방식이 유효성 측면에서 동등했다.(2) 혈청 프로게스테론 농도의 임상적 의미1) 자궁 초회통과 효과만으로 충분한가AC-FET에서 핵심 질문이 남는다. 질 프로게스테론의 자궁 초회통과 효과만으로 충분한가, 전신 혈청 프로게스테론 농도 자체가 임신 예후를 결정하는가?Santulli 연구팀이 발표한 프랑스 코생-포르루아얄 병원 코호트 연구에 따르면, 질 프로게스테론 600 mg/일로 황체기를 보강한 915명의 AC-FET 환자들 중 배반포 이식 당일 혈청 프로게스테론이 9.8 ng/mL 이하인 환자군에서 착상률은 유사하게 유지되었음에도(40.7% vs 44.9%), 생존출산율은 유의하게 저하되고(26.1% vs 33.2%, p=0.045) 조기 유산율은 유의하게 증가했다(35.9% vs 21.6%, p=0.005)[그림 14a](Maignien C, Bourdon M, Marcellin L, Laguillier-Morizot C, Borderie D, Chargui A, Patrat C, Plu-Bureau G, Chapron C, Santulli P. Low serum progesterone affects live birth rate in cryopreserved blastocyst transfer cycles using hormone replacement therapy. Reprod Biomed Online. 2022;44(3):469-477. doi: 10.1016/j.rbmo.2021.11.007. PMID: 34980570.). 이는 질 프로게스테론을 사용하더라도 전신 프로게스테론 노출이 충분하지 않을 수 있음을 시사한다.이후 발표된 6,175건의 동결배아이식 주기를 포함한 21개 연구의 메타분석에서도 일관된 결과가 확인되었다. 프로게스테론 농도 10 ng/mL 초과 시 생존출산율이 높고 유산 위험이 낮았다[그림 14b](Stavridis K, Siristatidis C, Lytras A, Mastorakos G, Vrachnis N. "The impact of serum progesterone levels on the day of embryo transfer on pregnancy outcomes in artificial frozen embryo transfer cycles: a systematic review and meta-analysis." J Assist Reprod Genet. 2021;38(5):1077-1088). [그림 14] 슬라이드 2-33, 34. AC-FET에서 혈청 프로게스테론 농도와 임신 결과: 임계치 10 ng/mL의 임상적 의미다만 최적 임계치에 대한 보편적 합의는 아직 이루어지지 않았다. 황체 존재 여부, 검사 키트 및 측정 방법, 채혈 시점, 황체기 보강 경로, 환자 개인 특성 등 다양한 변수가 프로게스테론 농도 해석에 복합적으로 영향을 미치기 때문이다(Thornton KL. "Progesterone in frozen embryo transfer cycles: assays, circulating concentrations, metabolites, and molecular action." F S Rep. 2024;5(2):131-140.).2) 개인 내 프로게스테론 농도의 재현성과 예측 가능성Santulli 연구팀이 연속 2회 이상 AC-FET를 시행한 환자 264명을 분석한 결과, 동일 환자 내 혈청 프로게스테론 농도는 주기 간 약 80%의 재현성으로 일관되게 유지되었다. 이는 프로게스테론 농도가 각 환자의 내재적 특성을 반영함을 시사하며, 주기 간 투여 조건이 동일하더라도 개인 간 차이가 상당히 크다는 점을 보여준다. 저프로게스테론의 예측 인자로는 높은 BMI, 고산과력(high parity)이 확인되었다. 이는 주기 시작 전 고용량 프로게스테론이 필요한 환자를 사전 식별해 개별화된 황체기 보강 전략 수립이 가능하다는 중요한 근거다(Bourdon M, Guihard C, Maignien C, Patrat C, Guibourdenche J, Chapron C, Santulli P. Intra-individual variability of serum progesterone levels on the day of frozen blastocyst transfer in hormonal replacement therapy cycles. Hum Reprod. 2024;39(4):742-748.).3) 자궁내막증 및 자궁선근증 환자에서의 프로게스테론 요구량과 개별화된 황체기 보강 전략자궁내막증 및 자궁선근증 환자에서는 프로게스테론 수용체 신호전달 이상과 프로게스테론 저항성이 관찰될 수 있어, AC-FET 시 프로게스테론 요구량이 더 높을 가능성이 제기되었다. 이를 검증하기 위해 Santulli 연구팀은 질 프로게스테론 600 mg/일로 황체기를 보강한 1,784명의 AC-FET 환자 중 자궁내막증 및 자궁선근증 환자에서 프로게스테론 요구량을 자체 코호트로 분석했다.분석 결과, 이식 당일 혈청 프로게스테론 농도는 자궁내막증·자궁선근증 유무와 관계없이 유의한 차이를 보이지 않았다. 현재 임상 근거에 따르면 자궁내막증이라는 진단만으로 AC-FET 시 프로게스테론 용량을 일률 증량할 필요는 없다(Bourdon M, Sorel M, Maignien C, Guibourdenche J, Patrat C, Marcellin L, Jobin T, Chapron C, Santulli P. Progesterone levels do not differ between patients with or without endometriosis/adenomyosis both in those who conceive after hormone replacement therapy-frozen embryo transfer cycles and those who do not. Hum Reprod. 2024;39(8):1692-1700. doi: 10.1093/humrep/deae114. PMID: 38850031.). 2) 배아이식 당일 혈청 프로게스테론 모니터링에 근거한 개별화 구제요법2-1) 피하주사 프로게스테론 구제요법그렇다면 배아이식 당일 프로게스테론 농도를 분석하는 것은 왜 중요할까? 배아이식 당일 혈청 프로게스테론 모니터링은 질환 유무가 아닌 개인별 실측 농도에 근거한 용량 개별화를 가능하게 하기 때문이다. 이 접근법의 임상적 타당성을 처음 입증한 연구는 스페인 IVI 그룹의 Elena Labarta 연구팀이 수행한 전향적 코호트 연구다. 2,275건의 AC-FET 환자에게 질 프로게스테론 800 mg/일로 황체기를 보강하면서 이식 당일 혈청 프로게스테론을 측정한 결과, 이식 당일 혈청 프로게스테론 9.2 ng/mL 미만 환자(n=1,289)에서 임신 예후가 저하됐으나, 이식 당일 저녁 피하주사 프로게스테론을 추가 투여한 구제요법군(n=530)에서는 유산율, 지속임신율, 생존출산율이 정상 농도군(P ≥ 9.2 ng/mL) 수준으로 회복되었다[그림 15a](Álvarez M, Gaggiotti-Marre S, Martínez F, Coll L, García S, González-Foruria I, et al. "Individualised luteal phase support in artificially prepared frozen embryo transfer cycles based on serum progesterone levels: a prospective cohort study." Hum Reprod. 2021;36(6):1552-1560.).Santulli 연구팀도 동일한 연구 질문을 자체 코호트에서 검증했다. 현재 해당 연구는 학술지 투고 심사 중이며, Labarta 연구와 일관된 결과를 재현하였다: 2022년 1월부터 2024년 2월까지 AC-FET 1,233건을 분석한 결과, 이식 당일 혈청 프로게스테론이 9.8 ng/mL 이하인 환자에게 피하주사 구제요법을 시행한 군의 임신 결과는 정상 농도군과 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않아 임신 결과 회복 효과가 확인되었다(OR 0.80, 95% CI 0.57-1.10, p=0.171)[그림 15b](Santulli 연구팀. In press, 2026.). [그림 15] 슬라이드 2-38, 39. AC-FEC에서 피하주사 프로게스테론 구제요법의 효과2-2) 직장 프로게스테론 구제요법덴마크 Skive Fertility Clinic의 Peter Humaidan 교수팀이 수행한 전향적 개입 연구에서는 AC-FET환자에서 혈청 프로게스테론 농도가 낮게 측정된 경우 직장 경로를 구제요법으로 사용했다는 점에서 주목받았다. 488 AC-FET 주기를 대상으로 이식 당일 혈청 프로게스테론 11 ng/mL 미만 환자에게 기존 질 프로게스테론에 더해 직장 프로게스테론 400 mg을 12시간마다 추가 투여한 결과, 구제요법군의 임신 12주 지속임신율(46%)이 표준군(45%)과 동등하게 회복됐다. 저프로게스테론 환자에서 직장 경로 구제요법이 임신 결과를 효과적으로 정상화할 수 있음을 보여준다[그림 16](Alsbjerg B, Jensen MB, Povlsen BB, Elbaek HO, Laursen RJ, Kesmodel US, Humaidan P. Rectal progesterone administration secures a high ongoing pregnancy rate in a personalized Hormone Replacement Therapy Frozen Embryo Transfer (HRT-FET) protocol: a prospective interventional study. Hum Reprod. 2023;38(11):2221-2229. doi: 10.1093/humrep/dead185. PMID: 37759346.). [그림 16] 슬라이드 2-40. AC-FET에서 직장 경로 프로게스테론 구제요법의 효과7. 천연 프로게스테론과 디드로게스테론의 비교: 안전성 및 유효성저프로게스테론 환자 5,927명에서의 구제요법을 종합한 7개 관찰 연구의 메타분석은 두 가지 핵심 메시지를 제시한다. 첫째, 질 프로게스테론 단독 용량 증량은 혈청 농도를 충분히 끌어올리지 못할 수 있다. 둘째, 근육주사·피하주사·직장 투여 등 비질 경로를 추가해 전신 프로게스테론 노출을 보강하는 접근이 임신 결과를 개선한다(Stavridis K, Kastora SL, Triantafyllidou O, Mavrelos D, Vlahos N. Effectiveness of progesterone rescue in women presenting low circulating progesterone levels around the day of embryo transfer: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2023;119(6):954-963. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.02.007. Epub 2023 Feb 11. PMID: 36781098.). (1) 디드로게스테론: 유효성일부에서는 황체기 구제요법으로 디드로게스테론 추가를 제안했다. 그러나 현재 근거에 따르면 디드로게스테론은 구제요법으로서 두 가지 근본적 한계를 안고 있다.첫째, 혈중 디드로게스테론 농도와 임신 결과 간의 상관관계다. 217명의 AC-FET 환자를 대상으로 디드로게스테론 30 mg/일을 투여해 혈중 농도와 임신 결과를 분석한 유럽의 전향적 코호트 연구에서, 25th 백분위수 미만 저농도군의 생존출산율은 6%에 그친 반면 고농도군에서는 28%로 확인되었다[그림 17](Neumann K, Masuch A, Vonthein R, Depenbusch M, Schultze-Mosgau A, Eggersmann TK, Griesinger G. Dydrogesterone and 20α-dihydrodydrogesterone plasma levels on day of embryo transfer and clinical outcome in an anovulatory programmed frozen-thawed embryo transfer cycle: a prospective cohort study. Hum Reprod. 2022;37(12):2839-2849. doi: 10.1093/humrep/deac227. PMID: 36305795.). 그러나 디드로게스테론 농도는 일반 혈청 프로게스테론 검사로 측정할 수 없으며, 질량분석법(mass spectrometry)과 같은 특수 검사법이 필요한데, 이는 널리 보급되어 있지 않아 임상 현장에서의 모니터링이 사실상 불가능하다.둘째, 개인 간 약물 노출 변동성(inter-individual variability)이 매우 크다는 점이다[그림 17](Neumann K, et al. Hum Reprod. 2022;37(12):2839-2849.). 동일 용량을 투여해도 환자 간 혈중 농도 차이가 크며, 이 농도를 일상 임상에서 모니터링할 수 없다. 결론적으로 디드로게스테론은 현재 임상 환경에서 황체기 구제요법으로서의 실용성이 없다.[그림 17] 슬라이드 2-43. 디드로게스테론 농도와 임상적 예후(2) 디드로게스테론: 안전성1) VigiBase 약물감시 연구유효성 한계와 함께 안전성 문제도 디드로게스테론 임상 적용에서 결정적 고려사항이다. Santulli 연구팀은 WHO 국제 약물감시 데이터베이스인 VigiBase를 활용해 1968년부터 2021년까지 53년간의 임신부 및 생후 2세 미만 영유아 대상 개별 이상사례 보고서(individual case safety reports, ICSR)를 분석하는 약물감시 연구를 수행했다. 디드로게스테론과 선천성 기형 보고 간 연관성을 불균형 분석(case/non-case disproportionality analysis)으로 평가했으며, 디드로게스테론 vs ① 기타 약물 전체, ② 기타 ART 약물, ③ 천연 프로게스테론의 3단계 비교군을 설정했다. 또한 2001-2020년 최근 보고 한정 분석 및 의료인 보고 한정 분석의 두 가지 민감도 분석(sensitivity analysis)으로 결과의 강건성(robustness)을 검증했다. 분석 결과, 디드로게스테론의 선천성 기형 보고 오즈비(reporting odds ratio, ROR)는 기타 약물 전체 대비 5.4배(95% CI 3.9-7.5), 기타 ART 약물 대비 6.0배(95% CI 4.2-8.5), 천연 프로게스테론 대비 5.4배(95% CI 3.7-7.9)로 확인되었다. 이 실마리정보는 3단계 비교 모두에서 일관되게 나타났으며, 기간을 제한해도, 의료인 보고만으로 한정해도 결과는 동일했다[그림 18](Henry A, Santulli P, Bourdon M, et al. "Birth defects reporting and the use of dydrogesterone: a disproportionality analysis from the World Health Organization pharmacovigilance database (VigiBase)." Hum Reprod Open 2025;2025(1):hoae072).[그림 18] 슬라이드 2-45. 디드로게스테론 사용과 선천성 기형 위험: 약물감시 데이터 실마리정보다만 연구팀은 이 결과를 해석할 때 주의가 필요하다고 강조하였다. 본 연구는 약물감시 데이터에 기반한 불균형 분석으로, 인과관계를 증명하는 것은 아니다. 그러나 실마리정보의 일관성과 강도는 주목할 수준이다.이 연구의 시작에는 흥미로운 학술적 배경이 있었다. Santulli 교수는 코생-포르루아얄 병원 약물감시팀의 Laurent Chouchana와 '프랑스 국가 약물사용 데이터베이스를 이용한 클로미펜 사용 현황 분석 연구(작년 Fertility and Sterility 게재)'를 공동 수행하던 중, 디드로게스테론의 선천성 기형 안전성 검증 필요성을 제기했다. 일주일 후 Laurent으로부터 VigiBase에서 관련 실마리정보가 확인되었다는 연락이 왔고, 결과적으로 본 연구로 이어졌다. 보고된 선천성 기형의 유형은 생식기 기형(요도하열)(32%), 심장 기형(27%)이 주를 이루었다. 그러나 이는 어디까지나 약물감시 데이터이다. 2) DEBC 전향적 코호트 연구약물감시 결과를 다른 방법으로 검증한 연구가 중국에서 수행되었다. 중국 산모 약물노출 출생 코호트(The Maternal Drug Exposure Birth Cohort in China, DEBC)를 이용한 해당 연구는 112,986명의 임신부를 포함한 대규모 전향적 연구로 Nature Communications에 게재되었다. 연구에서는 임신 1삼분기 동안 11.97%(13,528명)가 디드로게스테론에, 약 7,000명(6.19%)이 천연 프로게스테론에 노출됐다.이 연구의 중요한 점은 약물감시 자료와는 전혀 다른 방법론을 사용하였다는 사실이다. 약물 이상반응 보고 데이터가 아닌 전향적 코호트 설계를 통해 약물 노출과 임신 결과를 체계적으로 추적한 이 연구에서, 천연 프로게스테론 대비 디드로게스테론 노출 시 선천성 기형 위험이 13% 증가한 것으로 확인되었다(aRR 1.13, 95% CI 1.06-1.21, p<0.05)[그림 19](Li L, Wang K, Wang M, Tao J, Li X, Liu Z, Li N, Qiu X, Wei H, Lin Y, He Y, Deng Y, Kang H, Li Y, Yu P, Wang Y, Zhu J, Liu H. The maternal drug exposure birth cohort (DEBC) in China. Nat Commun. 2024;15(1):5312. doi: 10.1038/s41467-024-49623-0. PMID: 38906856.).[그림 19] 슬라이드 2-48. 디드로게스테론 사용과 임신 관련 위해 결과: DEBC 전향적 코호트 연구(3) 프로게스토겐 종류에 따른 안전성 차이와 천연 프로게스테론의 위치DEBC 연구는 세 가지 프로게스토겐의 선천성 기형 위험을 직접 비교했다. 천연 프로게스테론(aRR 1.05, 95% CI 0.97-1.13, 유의하지 않음), 디드로게스테론(aRR 1.13, 95% CI 1.06-1.21, p<0.05), 알릴에스트레놀(allylestrenol, aRR 1.57, 95% CI 1.36-1.80, p<0.05) 순으로 위험도가 상승했다. 알릴에스트레놀은 일부 국가에서 절박유산 예방 목적으로 사용되어 온 합성 프로게스토겐이다. 여기서 관찰할 수 있었던 것은 프로게스틴의 종류에 따라 선천성 기형 위험에 차이를 보인다는 점이다. 천연 프로게스테론은 인체에서 자연적으로 생성되는 프로게스테론과 동일한 분자 구조를 가지는 생체동일 물질로서, 선천성 기형 위험 증가와 무관하다는 점에서 다른 합성 프로게스토겐들과 뚜렷하게 구별되는 독보적인 안전성 프로파일을 보였다. 즉, 선천성 기형과 관련된 명확한 실마리정보는 합성 프로게스토겐과 관련이 있다.따라서 천연 프로게스테론을 사용하는 것이 중요하다. 프로게스토겐 선택에 있어서 천연 프로게스테론, 특히 Vaginal Micronized Natural Progesterone이 유일한 생체동일 호르몬이다[표 5]. Vaginal Micronized Natural Progesterone은 내인성 프로게스테론과 분자 구조가 완전히 동일해 생리적 황체기 기능을 가장 충실히 재현한다. 디드로게스테론은 분자 구조와 수용체 결합 친화도 모두 천연 프로게스테론과 다르다.또 다른 프로게스토겐으로는 하이드록시프로게스테론 카프로에이트(hydroxyprogesterone caproate, 17-OHPC)가 있다. 이 약제는 수십 년 동안 산과 및 생식의학 영역에서 주 1회 투여하는 데포(depot) 주사 제형으로 사용되어 왔다. 17-OHPC는 천연 프로게스테론과는 구조적으로도, 수용체 친화도 측면에서도 상당한 차이가 있는 합성 프로게스토겐이다. 본 주제가 17-OHPC 자체를 다루는 것은 아니지만, 이는 천연 프로게스토겐을 사용하는 것이 얼마나 중요한지를 이해하는 데 의미 있는 사례를 제공한다. 17-OHPC는 유산 및 조산 예방 목적으로 50년 이상 처방되어 왔으며, 전 세계적으로 수백만 명의 여성이 이 약물을 사용했다. 그러나 50여년의 사용 끝에 약물감시 및 실마리정보 탐지를 통해 자녀 세대의 암 위험 증가와 연관성이 있다는 사실이 발견되었으며(Murphy CC, et al. "In utero exposure to 17α-hydroxyprogesterone caproate and risk of cancer in offspring." Am J Obstet Gynecol. 2021;224(3):326.e1-326.e14.), 미국에서는 PROLONG 임상시험에서 효과가 입증되지 않아 시장에서 철수되었다(Blackwell SC, et al. "17-OHPC to prevent recurrent preterm birth in singleton gestations (PROLONG Study): A multicenter, international, randomized double-blind trial." Am J Perinatol. 2020;37(2):127-136). 이러한 전례는 생체동일 천연 프로게스테론의 임상적 중요성을 재확인한다. Santulli 연구팀은 이러한 안전성 근거에 따라 임상에서 Vaginal Micronized Natural Progesterone만을 사용한다.[표 5] 슬라이드 2-50. Vaginal Micronized Natural Progesterone의 생체동일성과 합성 프로게스토겐 비교8. 자연주기 동결배아이식에서도 황체기 보강이 필요한가자연주기 동결배아이식(natural cycle frozen embryo transfer, NC-FET)이라고 해서 황체기 보강이 불필요한 것은 아니다. 바르셀로나 Dexeus University Hospital 연구팀이 NC-FET 환자를 분석한 결과 37%에서 배아이식 전날 혈청 프로게스테론이 10 ng/mL 미만의 저농도를 기록했으며, 더욱 중요한 것은 프로게스테론 농도가 낮은 환자군에서 생존출산율이 감소했다는 점이다[그림 2016a](Gaggiotti-Marre S, Álvarez M, González-Foruria I, Parriego M, Garcia S, Martínez F, Barri PN, Polyzos NP, Coroleu B. Low progesterone levels on the day before natural cycle frozen embryo transfer are negatively associated with live birth rates. Hum Reprod. 2020;35(7):1623-1629. doi: 10.1093/humrep/deaa092. PMID: 32470988.). 외견상 정상적인 황체기에서도 프로게스테론 농도가 항상 최적 수준을 유지하지는 않는다는 사실이 확인된 셈이다.이 관찰은 이후 무작위배정 임상시험 기반 메타분석을 통해 추가로 검증되었다. 자연주기 및 변형 NC-FET 환자 1,116명을 포함한 분석에서 질 프로게스테론 황체기 보강은 생존출산율을 유의하게 개선했다(RR 1.42, 95% CI 1.15-1.75, p=0.001)[그림 20a](Wånggren K, et al. "The effect of progesterone supplementation for luteal phase support in natural cycle frozen embryo transfer: a systematic review and meta-analysis based on randomized controlled trials." Fertil Steril. 2023;119(4):597-605.). 황체기 보강의 이득은 임신 결과에 그치지 않고 산과적 예후에도 미친다. 2개 RCT의 2차 분석 연구에서 자연주기 동결배아이식 후 생존출산에 이른 227명을 분석한 결과, 질 프로게스테론 황체기 보강군은 비보강군 대비 고혈압성 질환 발생률이 수치상 낮았고(4.4% vs 11.0%, p=0.058), 정상 출생체중 비율은 유의하게 높았다(82.4% vs 70.3%, p=0.033)[그림 20b](Elenis E, Iliadis SI, Wånggren K, Skalkidou A, Stavreus-Evers A. Perinatal outcomes of progesterone in natural frozen-thawed embryo transfer pregnancies: insights from 2 randomized controlled trials. Fertil Steril. 2025;123(2):252-261. doi: 10.1016/j.fertnstert.2024.10.031. Epub 2024 Oct 31. PMID: 39486644.). PRISM 연구가 절박유산에서 확인한 황체기 보강의 산과적 이득과 유사한 메시지를 NC-FET에서도 시사한다.[그림 20] 슬라이드 2-52, 53. NC-FET 황체기 결핍 위험과 황체기 보강의 의의9. 프로게스테론 과다 노출의 위해 가능성반대로 혈청 프로게스테론 농도가 과도하게 높은 경우의 위해 가능성은 어떠한가? 유럽의 두 국가에서 시행된 두 연구가 있다. 바르셀로나 Dexeus University Hospital의 Iñaki González-Foruria 연구팀이 수행한 3,183건의 AC-FET 대규모 후향적 코호트 연구(González-Foruria I, García S, Álvarez M, Racca A, Hernández M, Polyzos NP, Coroleu B. Elevated serum progesterone levels before frozen embryo transfer do not negatively impact reproductive outcomes: a large retrospective cohort study. Fertil Steril. 2023;120(3):597-604. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.04.038. PMID: 37141965.)와, 로마 IVI-RMA의 Mauro Cozzolino 연구팀의 연구(Cozzolino M, Hervás I, Ergun Y, Massaro MG, Pellicer N, de Angelis F, Labarta E, Galliano D. Higher serum progesterone level has no negative impact on live birth rate in frozen embryo transfer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2024;303:15-21. doi: 10.1016/j.ejogrb.2024.10.011. Epub 2024 Oct 9. PMID: 39395245.)가 그것이다.연구 설계와 기관은 다르지만 결론은 일치한다. AC-FET에서 혈청 프로게스테론 농도가 높더라도 — 40 ng/mL 초과 시에도 — 임상 결과에 명확한 위해는 관찰되지 않았다[그림 21](1.  González-Foruria I, et al. Fertil Steril. 2023;120:597., 2. Cozzolino M, Troiano G, et al. Higher serum progesterone levels have no negative impact on live birth rate in artificial-cycle frozen embryo transfer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2024;294:150-156.). 단, 두 연구 모두 후향적 관찰 연구이며 극고농도 범위(>40-90 ng/mL)에서의 데이터가 충분하지 않아, 현재까지 높은 프로게스테론 농도 자체가 명확한 위해를 유발한다는 근거는 제한적이다.[그림 21] 슬라이드 2-54. AC-FET에서 고농도 프로게스테론의 임상적 안전성: 현재까지의 근거10. 신선배아이식에서의 황체기 모니터링: 최적 프로게스테론 농도와 에스트라디올-프로게스테론 균형Fresh ET에서의 황체기 모니터링은 어떨까? Santulli 연구팀이 질 프로게스테론 800 mg/일로 황체기를 보강한 874명의 신선 배반포 이식 환자에서 이식 당일 혈청 프로게스테론을 4분위 분석한 결과, Q2(46.6-72.3 ng/mL)에서 생존출산율이 38.1%로 최고, 조기 유산율이 12.3%로 최저를 기록해 최적 구간으로 확인되었다. Q1(10.2-46.5 ng/mL) 및 Q4 극고농도군에서는 성적이 저하되었다[그림 22](Maignien C, Fornelli G, Bourdon M, Melka L, Marcellin L, Laguillier-Morizot C, Firmin J, Patrat C, Santulli P. Serum progesterone levels on fresh blastocyst transfer day: a key determinant of live birth rates. Hum Reprod. 2025;40(9):1651-1659. doi: 10.1093/humrep/deaf138. PMID: 40639805.).[그림 22] 슬라이드 2-55. Fresh ET에서 최적의 혈청 프로게스테론 농도이 결과는 임상적으로 중요한 의문을 제기한다. 동일한 자궁·자궁내막 환경에서 배반포 이식 당일 기준, fresh ET에서는 40 ng/mL 이상의 프로게스테론이 필요한 반면 AC-FET에서는 10 ng/mL 이상이면 충분한 이유는 무엇인가? Santulli 연구팀은 fresh ET에서 다량의 에스트라디올로 인해 유도되는 프로게스테론 저항성에 기인할 것이라는 가설을 제시했다. 이를 검증하기 위해 질 프로게스테론 800 mg/일로 황체기를 보강한 873명의 신선 배반포 이식 환자를 대상으로 배아이식 당일 에스트라디올/프로게스테론(E2/P4) 비율과 임신 결과의 연관성을 분석한 연구를 현재 투고 중이며, E2/P4 비율이 높은 환자군에서 임신 성공률 저하 경향이 확인됐다[그림 23](Fornelli G, Maignien C, Santulli P, et al. Submitted 2026.). 황체기 보강의 핵심은 단순한 프로게스테론 증량이 아니라 에스트라디올 노출 수준에 상응하는 프로게스테론 균형 유지에 있음을 시사하는 중요한 근거다. 이러한 관점에서 에스트라디올은 황체기 기능을 결정하는 핵심 조절 인자로, 프로게스테론과의 비율 관점에서 함께 평가되어야 한다.[그림 23] 슬라이드 2-57. E2/P4 비율 연구 설계 및 예비 결과11. 에스트라디올의 역할: 착상, 태반형성 및 산과적 예후Santulli 연구팀은 작년에 ART에서 에스트라디올의 역할을 총망라한 리뷰 논문을 발표했다. 에스트라디올은 자연주기와 과배란 유도 주기 모두에서 착상, 임신 유지, 산과적 예후에 핵심적인 역할을 하며, 특히 초생리적 농도에서는 역설적으로 위해할 수 있다는 개념을 정리했다(Bourdon M, Maignien C, Marcellin L, Jobin T, Patrat C, Chapron C, Santulli P. Oestradiol and reproductive outcomes in ART: when too much of a good thing hurts. Reprod Biomed Online. 2025;51(1):104338. doi: 10.1016/j.rbmo.2025.104338.). 이 개념은 Santulli 연구팀의 이전 연구로 이미 뒷받침된다. 자가 배반포 동결배아이식 환자 1,377명을 대상으로 한 전향적 코호트 연구에서, 배아이식 28일 이전부터 에스트라디올을 사용한 군은 그렇지 않은 군에 비해 유산 위험이 증가하고 생존출산율이 감소했다(Bourdon M, Santulli P, Kefelian F, et al. "Prolonged estrogen (E2) treatment prior to frozen-blastocyst transfer decreases the live birth rate." Hum Reprod. 2018;33(5):905-913.). 즉, 과도한 에스트라디올은 유산 위험을 높인다. 후속 연구에서는 에스트라디올 노출 기간이 아닌 배아이식 당일의 에스트라디올 농도에 초점을 맞췄다. 경피 에스트라디올을 사용한 2,364명의 FET 환자를 분석한 결과, 배아이식 당일 에스트라디올 농도가 높을수록 조기 유산율이 유의하게 증가했다(Maignien C, Jobin T, Bourdon M, et al. "High serum estradiol levels on the day of frozen blastocyst transfer are associated with increased early miscarriage rates in artificial cycles using transdermal estrogens." Hum Reprod. 2025;40(5):876-884.). 추가로 현재 에스트라디올 농도와 착상률을 다룬 메타분석 논문을 Hum Reprod Update에 투고 중이다.에스트라디올의 임상적 중요성은 대규모 메타분석으로도 확인된다. FET 환자 54,675명을 포함한 29개 연구의 메타분석에서, 초생리적 에스트라디올 농도는 생존출산율 감소와 용량-반응 관계로 연관되었다. 구체적으로 혈청 에스트라디올 농도가 약 300 pg/mL를 초과하면 100 pg/mL 증가할 때마다 생존출산율이 약 3%씩 감소하는 경향이 확인됐다[그림 24](Maignien C, Bourdon M, Santulli P, et al. Hum Reprod Update. Submitted 2025.). 따라서 에스트라디올 농도 모니터링과 프로게스테론 조정을 연계하는 개별화 전략이 임상적으로 중요하다.[그림 24] 슬라이드 2-62. 초생리적 에스트라디올 농도와 임신 예후의 연관성높은 에스트라디올 농도는 태반 이상과 자간전증 위험과도 관련된다. FET 후 자간전증이 발생한 여성 95명에서 자간전증 미발생군 793명 대비 임신 5주 시점의 혈청 에스트라디올 농도가 유의하게 높았다. 따라서 에스트라디올 농도를 모니터링하는 것은 중요하다([그림 25], Hsieh YC, et al. "Association between estradiol levels in early pregnancy and risk of preeclampsia after frozen embryo transfer." Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1223181.). [그림 25] 슬라이드 2-64. 임신 초기 혈청 에스트라디올 농도와 자간전증 위험Conclusion ㅡ ART 황체기 보강의 새로운 표준: 안전한 제제, 철저한 모니터링, 개별화된 구제요법프로게스테론은 자궁내막 수용성과 임신 유지의 필수 호르몬이다. 자연 배란 주기에서도 황체기 결핍이 발생할 수 있으며, ART 주기에서는 황체 기능이 구조적으로 교란되므로 모든 ART 주기에서 황체기 보강은 선택이 아닌 필수다. Santulli 연구팀은 디드로게스테론의 선천성 기형 관련 약물감시 연구 및 전향적 코호트 연구 결과를 고려해 임상에서 디드로게스테론을 사용하지 않는다. 황체기 모니터링을 통한 결과 최적화와 산과적 위험 감소가 핵심 임상 원칙이며, 실제로 배아이식 당일 혈청 프로게스테론을 측정해 10 ng/mL 미만 시 피하주사 또는 직장 경로 프로게스테론을 추가 투여한다. 

Session 1. 질 프로게스테론의 유산 예방 효과: 누구에게, 언제, 얼마나연   자: William Leigh Ledger(호주 왕립여성병원 뉴사우스웨일스대학교 교육병원)Opening AddressWilliam Leigh Ledger(호주 왕립여성병원 뉴사우스웨일스대학교 교육병원)Vaginal Micronized Natural Progesterone(Utrogestan®)은 유럽에서 수십 년간 사용돼 온 프로게스테론 제제다. 개인적으로도 30년 이상 IVF(in vitro Fertilization, 체외수정) 및 산부인과 임상 현장에서 이 약제를 사용해 왔으며, 그 안전성 및 유효성에 대해 풍부한 경험을 보유하고 있다. 최근 특정 조건의 절박유산 여성에서 Vaginal Micronized Natural Progesterone의 유효성을 뒷받침하는 근거가 새롭게 축적되고 있는 바, 유산 예방에 있어 질 프로게스테론 사용의 최신 근거와 임상적 함의를 집중 조명하고자 한다.서울에서 차병원그룹과 협력한 바 있으며, 2018년에는 호주 보조생식술(Assisted Reproductive Technology, ART) 메디케어 급여체계 검토위원회 위원장을 역임했다. 다수의 한국 의사들이 연수 목적으로 호주를 방문했으며, 양국 IVF 진료체계 간 비교·교류는 상호 유익한 경험이 되고 있다.1. 프로게스테론 연구의 역사와 임상적 의의(1) 프로게스테론의 발견프로게스테론은 스테로이드 호르몬 중 유일하게 탄소 원자 21개를 가진 물질이다. 4환 스테로이드 구조를 지닌 이 호르몬은 약 100년 전 미국의 Willard Allen과 George Corner에 의해 최초로 분리됐다. 1935년 국제연맹(League of Nations) 산하 보건기구는 이를 호르몬으로 공인하며 'pro-gesterone', 즉 '임신을 유지하는(pro-gestation)' 물질로 명명했다. 이 명칭 자체가 프로게스테론의 임신 유지에서의 핵심적 역할을 시사하며, 이후 유산 예방 연구의 근간이 되었다.1942년 미국의 화학자 Russell Marker는 멕시코산 야생 참마(Mexican yam) 뿌리 성분으로부터 프로게스테론을 합성하는 데 성공했다. 오늘날에도 프로게스테론은 식물 유래 원료로 제조되어 채식·비건 환자에게도 적용 가능하다. 1942년 당시 프로게스테론은 1 g당 미화 80달러로, 금보다 귀한 물질로 프로게스테론 80 g의 시장가치는 약 25만 달러에 달했다.(2) 프로게스테론의 작용기전 규명베일러 의과대학(Baylor College of Medicine, 텍사스 휴스턴)의 Bert O'Malley 교수는 프로게스테론이 세포질 내 프로게스테론 수용체와 결합한 뒤 핵으로 이동하여 유전자 발현 변화를 유도한다는 작용기전을 최초로 규명했다.(3) 유산 예방 연구의 시작산부인과 진료 현장에서 절박유산(threatened miscarriage)이나 유산 환자는 일상적으로 접하는 임상 상황이며, 일부는 외과적·약물적 개입을 요한다. 그러나 임상 경험이 쌓일수록 의료진이 환자의 심리적 고통을 간과하기 쉽다는 점에 주의가 필요하다. 특히 장기간 임신을 준비해 온 여성에게 유산은 단순한 의학적 사건이 아니라, 환자 본인은 물론 배우자와 가족 전체를 아우르는 큰 상실의 경험이다. 이른 시기에 임신을 알린 뒤 불과 몇 주 만에 유산 사실을 다시 전해야 하는 경우도 적지 않다. 또 동생이 먼저 출산해 부모에게 첫 손주를 안겨주는 동안, 본인은 반복적인 유산을 경험하는 경우도 적지 않다. 아무리 초기 유산이라도 환자에게는 생명 하나를 잃는 경험이며, 이 심리적 부담을 과소평가해서는 안 된다유산은 흔한 임상 문제로, 임신 5건 중 1건 이상이 유산으로 귀결된다. 최근 인간 융모성 생식샘자극호르몬(human chorionic gonadotropin, hCG) 측정 기술의 발전으로 생화학적 임신(biochemical pregnancy) — hCG 상승 후 소실 — 이 빈번히 포착되면서, 월경이 수일 지연된 수준의 초기 임신 소실을 인지하는 여성도 상당한 불안과 심리적 고통을 경험한다. ChatGPT가 보편화된 현재, 환자들은 이미 다양한 정보 경로를 통해 답을 구하고 있어 임상의는 여러 정보원 중 하나로 기능하는 현실 역시 직시하여야 한다.2. 반복유산의 이해 ㅡ 누가 위험한가(1) 반복 임신 소실의 정의와 임상적 부담반복 임신 소실 병력이 있는 여성이 임신 초기 질 출혈을 동반할 경우 프로게스테론 치료가 임상적 이득을 제공할 수 있다. 단, 프로게스테론이 모든 임신부에게 필요한 것은 아니며, 정상적으로 임신이 진행 중인 여성에 대한 예방적 투여는 현재 근거에서 지지하지 않는다. 반복 임신 소실은 2회 또는 3회 이상 연속 유산으로 정의된다. 학술적으로는 3회 이상이 보다 엄격한 기준이며, 근거 수준이 높은 연구들 역시 주로 3회 이상의 유산을 경험한 환자를 대상으로 수행되었다. 다만 연구 대상자 모집의 현실적 제약으로 2회 유산력을 포함 기준으로 삼는 경우도 적지 않다.임신 초기 질출혈은 매우 흔한 임상 상황으로, 호주에서는 임신 초기 여성의 약 4명 중 1명이 출혈을 경험하며 이는 한국에서도 유사할 것이라 추정된다. 즉, 임신 초기 질출혈은 산부인과 의사는 물론 초음파 검사자, 간호사 등 다양한 직역이 일상적으로 접하는 상황이다. 그러나 임신 초기 질출혈이 발생하더라도 대부분은 정상 출산으로 귀결되며, 출혈 경험 여성의 3분의 2 이상이 생존아 출산에 이른다. 임상의의 핵심 역할은 hCG 측정과 초음파 검사를 통해 임신의 생존 가능성(viability)을 조기에 평가하고, 필요 시 충분한 설명과 심리적 지지(reassurance)를 제공하는 것이다.반면 초기 질출혈 여성의 약 30%는 결국 유산으로 이어지며, 이 중 일부는 자궁경부확장소파술(dilatation and curettage, D&C) 등 외과적·약물적 처치를 요한다. 그러나 의료진의 역할은 유산 처치로 끝나지 않는다. 처치 이후에도 지속적인 추적관찰과 심리·정서적 지원이 임상 관리의 필수 요소다.(2) 모성 요인과 유산 위험1) 모성 연령여성의 연령은 유산 위험의 가장 강력한 예측 인자 중 하나다. IVF와 유산 관리에서는 35세가 중요한 기준 연령으로, 35세 이전에는 유산율이 15% 미만으로 비교적 안정적이나, 35-39세 구간부터 급격히 상승하기 시작한다[표 1](Andersen AMN, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J, Melbye M. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ. 2000;320(7251):1708-1712.).[표 1] 슬라이드 1-8. 모성 연령과 유산 위험자연임신뿐 아니라 착상 전 유전검사(preimplantation genetic testing, PGT) 없이 IVF를 시행한 경우에도 고령 임산부의 유산율은 현저히 높다. 점점 더 많은 여성이 고령에 임신을 시도하는 현실에서 이 문제는 더욱 중요한 임상 과제가 되고 있다. 2) 유산 경험영국 버밍엄대학교 Arri Coomarasamy 교수의 데이터에 따르면, 유산 경험이 반복될수록 이후 유산 위험도 함께 증가한다. 첫 임신 여성에서 자연 유산의 기본 발생률은 약 11%다. 이는 임신 경험이 없는 초임부를 기준으로 한 수치로, 이전 유산 경험이 누적될수록 이후 임신에서의 유산 위험은 점진적으로 증가한다. 한 차례 유산을 경험한 경우 위험이 증가하며, 2-3회 이상 유산을 경험하면 그 위험이 더욱 높아진다. 5회 연속 유산 병력이 있는 환자에서는 다음 임신의 유산 위험이 약 50%에 달한다. 단, 유산 횟수가 많아질수록 해당 환자군의 규모는 점차 감소하기 때문에 해석 시 주의가 필요하다[그림 1](Adapted from Coomarasamy A, Gallos ID, Papadopoulou A, Dhillon-Smith RK, Al-Memar M, Brewin J, et al. Recurrent miscarriage: evidence to accelerate action. Lancet. 2021;397(10285):167-174.). 반복 유산은 환자 본인은 물론 배우자와 가족 전체에 심각한 심리적 부담을 안긴다.[그림 1] 슬라이드 1-9. 반복 유산: 이전 유산 횟수와 유산 위험 간의 상관관계(3) 부성 요인과 임신 예후산부인과 진료가 주로 여성 중심으로 이루어지면서 유산 위험 평가에서 부성 요인은 흔히 간과되지만, 산부인과 진료 시 남성 인자를 함께 평가해야 한다는 근거가 축적되고 있다.특히 여성의 연령이 높아질수록 임신 성공률은 감소하고 유산 위험은 증가하나, 부성 연령 역시 임신 예후에 중요한 영향을 미친다. 모성 연령과 부성 연령에 따른 임신 지속 가능성을 보면, 부성 연령이 증가할수록 역시 임신 성공률은 감소하고 유산 위험은 증가하나, 생식능력 저하 시점은 여성보다 약 5-10년 늦게 나타난다. 흥미롭게도 여성 BMI 증가는 유산 위험에 미치는 영향이 크지 않은 반면, 남성에서는 체중 증가로 인한 고환 온도 상승이 정자의 질 저하와 연관될 수 있다[그림 2a](du Fossé NA, van der Hoorn MP, van Lith JMM, le Cessie S, Lashley E, Goddijn M. Advanced paternal age is associated with an increased risk of recurrent pregnancy loss in couples with unexplained recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2022;2022(2):hoac010.). 이에 따라 반복 유산 또는 유산 환자를 평가할 때 모성 요인뿐 아니라 부성 요인에 대한 평가도 함께 이뤄져야 한다.정자 DNA 무결성에 영향을 미치는 요인에는 흡연, 환경적 유해인자 노출, 비만, 당뇨, 심혈관질환, 정계정맥류 등이 있으며 등이 있으며 이들 중 상당수는 교정 가능하다. 일례로 최근 semaglutide, tirzepatide와 같은 GLP-1 수용체 작용제의 등장으로 비만과 대사질환 관리가 개선되고 있다. 음주와 불법 약물 또한 유산 위험에 영향을 미치는 부성 요인이다([그림 2b], (Brandt NB, Kristensen MLS, Catalini L, Fedder J. "Effect of paternal health on pregnancy loss — a review of current evidence." Andrologia. 2022;54(11):e14259. doi: 10.1111/and.14259. PMID: 35983715.).[그림 2] 슬라이드 1-10, 12. 유산 위험에 영향을 미치는 부성 요인3. 절박유산의 새로운 접근1-3회 유산력을 가진 여성이 임신 6-7주에 질출혈로 내원하는 상황은 흔하다. 이러한 환자에게 적용 가능한 근거 기반 치료 전략은 무엇인가?(1) 배아 염색체 이상과 유산Jason Franasiak 교수의 15,169건 영양막 생검 데이터에 따르면, 모성 연령이 높아질수록 정상 염색체 수를 갖지 않는 비정배수 배아(aneuploid embryo) 비율이 증가한다. 이는 여성의 고령이 유산율에 미치는 영향을 설명한다. 35세 이전에는 비정배수율이 3분의 1 미만으로, 대부분의 배아가 정상 염색체를 가진 정배수 배아(euploid embryo)이다. 그러나 35세 이후 비정배수 배아 비율이 급격히 증가하여, 45세 전후에는 배아의 약 90%가 비정배수에 해당한다[그림 3](Franasiak JM, Forman EJ, Hong KH, Werner MD, Upham KM, Treff NR, Scott RT Jr. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: a review of 15,169 consecutive trophectoderm biopsies evaluated with comprehensive chromosomal screening. Fertility and Sterility. 2014;101(3):656-663.e1.). 임신이 임상적으로 확인된 시점에는 이미 배아의 비정배수 여부가 결정된 상태이므로, 비정배수 임신을 교정할 방법은 없다.[그림 3] 슬라이드 1-14. 배아 비정배수 발생률과 모성 연령의 상관관계비정배수 발생은 수정 때마다 독립적으로 발생하는 사건으로, 과거 유산 횟수와 무관하게 배경 위험은 일정하다. 정자와 난자가 수정할 때마다 독립적인 사건이 발생하는 것으로, 즉, 유산을 몇 번 경험했든 다음 임신에서 비정배수가 발생할 위험은 변하지 않는다. 따라서 임상적으로 주목해야 할 것은 정배수 배아의 유산(euploid miscarriage)이며, 이 위험은 유산 횟수가 반복될수록 증가한다.(2) 반복유산 횟수와 예후 변화Coomarasamy 교수는 유산이 반복될수록 프로게스테론 매개 황체기 결핍 가능성이 높아진다는 가설을 제시했다. 이 가설에 의하면 해당 환자군은 프로게스테론 보충요법으로 잠재적으로 교정 가능한 상태에 해당한다[그림 4](1. Ogasawara M, Aoki K, Okada S, Suzumori K. Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages. Fertil Steril. 2000;73(2):300-304., 2. Coomarasamy A, et al. Lancet. 2021;397(10285):167-174.). [그림 4] 슬라이드 1-15. 과거 유산 횟수와 프로게스테론 매개 정배수 유산 간의 상관관계(3) NICE 가이드라인 권고이 가설이 실제 진료 지침에 어떻게 반영되고 있는지 영국 국립보건임상연구원(National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 가이드라인을 통해 확인할 수 있다. NICE 지침은 영국, EU를 비롯하여 전 세계 점점 더 많은 국가가 임상 참고 기준으로 채택하고 있다. 2023년 개정 NICE 가이드라인(NICE NG126)의 핵심 권고사항은 다음과 같다. 첫 임신에서 질출혈이 있는 경우 외인성 프로게스테론 투여는 적응증이 없다. 우선 초음파로 태아 심박동과 임신의 생존 가능성을 확인하고, 필요 시 추적 검사를 시행한다. 한편 현재 임신에서 질출혈이 있으면서 이전 유산력이 있는 여성에서는, 자궁내 임신 확인 즉시 Vaginal Micronized Natural Progesterone 400 mg 1일 2회(총 800 mg/일)를 임신 16주까지 투여하도록 권고한다(National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management (NG126). London: National Institute for Health and Care Excellence; 2019. Updated 2023 Aug 23.).(4) RANZCOG 가이드라인 권고호주·뉴질랜드 산부인과학회(Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists, RANZCOG) 가이드라인에 따르면, 선별 없이 임신 1삼분기 임산부 전체에 대한 프로게스테론 보충요법의 일상적 사용은 적응증이 아님을 명시한다. 최근 호주에서는 ChatGPT 정보를 신뢰한 첫 임신 여성들이 의료진 상담 없이 스스로 프로게스테론을 구하려는 사례가 늘고 있으나, 건강한 첫 임신 여성에 대한 예방적 투여를 뒷받침하는 근거는 현재까지 충분하지 않다. 절박유산이 진단된 경우에는 호주에서도 프로게스테론 투여가 권고되며, 해당 환자군에서 유산율 감소 효과가 보고되어 있다. 단, 반복 유산 병력이 있더라도 현재 임신에서 질출혈이 없는 경우는 적응증에 해당하지 않는다. 프로게스테론 처방은 명확한 임상 기준에 근거하여야 한다(The Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists (RANZCOG). Progesterone support of the luteal phase and in the first trimester. College Statement C-Gyn 21. Melbourne: RANZCOG; 2018.).4. Vaginal Micronized Natural Progesterone의 실제 임상 적용(1) PRISM 연구: 임신 초기 질출혈 환자에서의 효과PRISM 연구는 2019년 New England Journal of Medicine에 게재된 대규모 다기관 무작위대조시험이다. 영국 전역의 48개 주요 대학병원과 의료기관이 참여했으며, 4,153명의 임신 초기 질출혈 여성을 Vaginal Micronized Natural Progesterone 800 mg/일 투여군과 위약군으로 무작위 배정하여 프로게스테론의 치료 효과를 평가하였다. 이 연구의 높은 질적 수준을 보여주는 핵심 설계 요소 중 하나는 1차 평가변수를 단순 임신 지속(ongoing pregnancy)이 아닌 임신 34주 이후 생존아 출산(live birth ≥34주)으로 설정했다는 점이다.이전 유산 횟수에 따라 사전에 정의된 하위군 ㅡ 1) 이전 유산력이 없는 여성, 2) 1-2회의 유산력을 가진 여성, 3) 3회 이상의 유산력을 가진 여성 ㅡ 으로 나누어 프로게스테론의 효과를 평가했다. 이전 유산력이 없는 여성에서는 Vaginal Micronized Natural Progesterone 투여의 유의한 효과가 없었고(RR 0.99, 95% CI 0.95–1.04), 1-2회 유산력을 가진 여성에서는 생존출산율 개선 경향이 관찰되었으나 통계적 유의성 경계에 근접한 수준이었으며(RR 1.05, 95% CI 1.00–1.12, p=0.07), 3회 이상 유산력을 가진 여성에서는 생존출산율이 유의하게 증가해 프로게스테론의 임상적 이득이 입증되었다(RR 1.28, 95% CI 1.08–1.51, p=0.007). 이를 치료필요수(number needed to treat, NNT)로 환산하면, 1회 이상 유산력+임신 초기 질출혈 여성에게 프로게스테론을 투여할 때 추가 생존아 출산 1건을 얻기 위해 치료해야 할 환자 수는 20명이다. 반면 3회 이상 유산력을 가진 여성에서의 NNT는 단 8명으로, 이는 임상적으로 유의미한 수치다[그림 5](Coomarasamy A, Devall AJ, Cheed V, Middleton LJ, Sunner KK, et al., A randomized trial of progesterone in women with bleeding in early pregnancy. N Engl J Med. 2019;380(19):1815-1824.).[그림 5] 슬라이드 1-22, 23. PRISM 연구 결과: 이전 유산 횟수에 따른 임신 34주 이후 생존출산율이 연구의 또 다른 핵심은 안전성 평가다. Vaginal Micronized Natural Progesterone군과 위약군을 비교한 결과, 모체 또는 신생아 건강에 대한 부정적 영향은 확인되지 않았으며, 주요 이상반응 발생률에서도 두 군 간 유의한 차이가 없었다[표 2](Coomarasamy A, et al. N Engl J Med. 2019;380(19):1815-1824.).[표 2] 슬라이드 1-24. PRISM 연구 결과: Vaginal Micronized Natural Progesterone의 안전성 프로파일(2) 코크란 메타분석: 안전성 및 유효성 검증Vaginal Micronized Natural Progesterone의 안전성 프로파일은 우수하다. 절박유산 및 반복유산 환자를 대상으로 한 7개 임상시험, 총 5,682명의 안전성 분석 결과, 선천성 기형 또는 약물 이상반응의 유의한 증가는 확인되지 않았다. 다른 프로게스토겐 제제들의 경우는 안전성 프로파일에 대한 근거가 Vaginal Micronized Natural Progesterone만큼 강하지 않아 동일한 수준의 안전성을 확신하기 어렵다.코크란 라이브러리에 발표된 네트워크 메타분석에는 7개 무작위 임상시험이 포함되었으며, PRISM 연구가 가장 큰 비중을 차지했다. 연구 간 이질성(heterogeneity)은 존재했으나 근거 수준은 전반적으로 높게 평가되었다. 1회 이상 유산력이 있고 임신 초기 질출혈이 동반된 여성에  Vaginal Micronized Natural Progesterone 투여 시 생존출산율이 유의하게 증가했다(RR 1.08, 95% CI 1.02–1.15, high-certainty evidence). 동 분석에서 1회 이상 유산 병력+임신 초기 질출혈 환자 1,000명당 56명의 추가 생존아 출산이 확인되었다. 이는 임상적으로 실질적 의미를 갖는 수치다[표 3](Devall AJ, Papadopoulou A, Podesek M, Haas DM, Price MJ, Coomarasamy A, Gallos ID. Progestogens for preventing miscarriage: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021;4(4):CD013792.).[표 3] 슬라이드 1-27. 코크란 라이브러리 2021: Vaginal Micronized Natural Progesterone의 생존아 출산에 대한 효과(3) 국제 가이드라인 근거NICE 가이드라인은 현재 임신에서 질출혈이 있으면서 이전 유산력이 1회 이상인 여성의 경우, 출혈이 있는 시점부터 Vaginal Micronized Natural Progesterone 400 mg 1일 2회를 시작하여 임신 16주까지 유지할 것을 권고하고 있다(NICE NG126).호주 가이드라인에서는 절박유산으로 진단된 여성에서 임신 2삼분기까지의 프로게스테론 보충요법이 자연 유산율을 감소시킬 수 있다고 명시한다(RANZCOG C-Gyn 21).그렇다면 왜 유산 병력이 있는 모든 임신부에게 프로게스테론을 일률 투여하지 않는가? 질출혈을 동반한 절박유산에서만 투여하는 이유는 무엇일까? 그 근거는 Coomarasamy 교수의 두 번째 NEJM 등재 연구, PROMISE 연구에서 도출할 수 있다.(4) PROMISE 연구: 출혈이 없는 반복유산 환자영국·네덜란드 45개 병원이 참여한 공동 연구로, 3회 이상 연속 또는 비연속 유산을 경험한 836명의 무증상 여성이 등록됐다. 2회가 아닌 3회 이상이라는 엄격한 반복유산 정의를 적용한 환자군으로, 반복적인 임신 소실을 경험한 만큼 다음 임신에 대한 심리적 부담이 극히 큰 집단이었다. 임신 반응 양성 직후, Vaginal Micronized Natural Progesterone 400 mg 1일 2회 또는 위약을 임신 12주까지 투여했다. 중요한 점은 환자들이 현재 임신에서 출혈을 동반하지 않은 상태였다는 점이다.결과적으로 생존출산율은 프로게스테론군 65.8%, 위약군 63.3%로 두 군 간 차이는 유의하지 않았다[표 4](Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, Seed PT, Small R, Quenby S, Gupta P, Dawood F, Koot YE, Bender Atik R, et al. A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages. N Engl J Med. 2015;373(22):2141-2148.).[표 4] 슬라이드 1-32. PROMISE 연구 결과: 1차 평가변수와 2차 평가변수PROMISE 연구를 통해 두 가지 중요한 임상적 메시지를 얻을 수 있다.첫째, 반복유산 병력이 있어도 현재 임신에서 질출혈이 없는 여성에 대한 예방적 프로게스테론 투여는 도움이 되지 않는다. 이것이 반복유산 병력만으로 프로게스테론을 일률적으로 처방하지 않는 현재 가이드라인의 근거다.둘째, PROMISE 연구에 3회 이상 유산을 경험한 여성이 포함되었음에도, 현재 임신에서 질출혈이 없는 경우 65.8%와 63.3%라는 높은 생존출산율이 확인되었다. 현재 임신에서 질출혈 없이 임신이 안정적으로 진행 중인 경우 예후는 예상보다 양호할 수 있으며, 충분한 설명과 심리적 지지가 이 환자군 관리의 핵심이다.생명표 분석(life-table analysis)에서도 임신 주수와 무관하게 두 군 간 유의한 차이는 관찰되지 않았다[그림 6](Coomarasamy A, et al. N Engl J Med. 2015;373(22):2141-2148.). 따라서 프로게스테론은 절박유산, 즉, 임신 초기 질출혈이 동반된 경우에 한해 투여하며, 유산 병력의 이유만으로 처방해서는 안 된다.[그림 6] 슬라이드 1-33. PROMISE 연구 결과: 생명표 분석PROMISE 연구는 반복유산 병력이 있으나 현재 임신에서 질출혈이 없는 여성에게 임신 초기 프로게스테론을 투여했을 때 생존출산율을 유의하게 증가시키지 못했다고 결론지었다(Coomarasamy A, et al. N Engl J Med. 2015.). 다른 프로게스토겐 제제들은 이에 상응하는 수준의 근거를 갖추고 있지 않다.한편 일부 연구자들은 임신 확인 이후가 아닌 황체기부터 프로게스테론을 시작할 경우 추가적 이득이 있을 수 있다는 가설을 제기한다. 특히 2-3회 유산 병력이 있는 환자에서 황체기 투여 전략이 유용할 수 있다는 견해도 존재하며, 실제 일부 임상 현장에서는 이 방식이 활용되기도 한다. 그러나 모든 월경주기가 임신으로 이어지지 않는다는 점과, 황체기 예방적 투여가 생존출산율을 향상시킨다는 충분한 근거가 현재까지 확보되지 않았다는 점에서, 황체기 단계에서의 일상적 프로게스테론 사용은 현 근거 수준으로는 권고하기 어렵다.(5) 호주 의약품청 승인과 실제 처방 기준호주 의약품청(Therapeutic Goods Administration, TGA)의 Vaginal Micronized Natural Progesterone 승인 내용은 다음과 같다. TGA는 의약품의 효능, 안전성 및 품질을 평가·승인하고 시판 후 안전성을 지속적으로 관리하는 국가 규제기관으로, 호주에서 판매되는 모든 의약품은 TGA의 심사를 거쳐야 한다.TGA는 다음 환자군에 대해 Vaginal Micronized Natural Progesterone 400 mg 1일 2회 투여를 승인했다(Therapeutic Goods Administration (TGA). Australian Public Assessment Report (AusPAR): Utrogestan 200 (progesterone) — treatment of unexplained threatened miscarriage [Internet]. Canberra: Australian Government Department of Health, Disability and Ageing; 2022 Nov 24. Available from: https://www.tga.gov.au/resources/auspar/auspar-Utrogestan-200): ▲ 3회 이상 유산 병력 여성▲ 1-2회 유산 병력이 있고 향후 임신 성공 가능성이 저하된 것으로 판단되는 여성'향후 임신 성공 가능성 저하'에 대한 공식 정의는 TGA에서 명시하지 않았으나, 임상적으로는 모성 연령 증가가 핵심 고려 요소다. 35세 이후 임신 성공률이 유의하게 감소한다는 점에서, 1-2회 유산 병력이 있고 현재 임신에서 질출혈이 동반된 35세 이상 여성에게는 프로게스테론 투여 고려 및 호주 정부 지원 적용이 가능하다.Conclusion ㅡ 유산 예방의 확립된 기준: 반복 유산력+현재 출혈=즉시·충분히·16주까지Arri Coomarasamy 교수 등 반복유산 분야 주요 연구자들이 미국산부인과학회지(American Journal of Obstetrics and Gynecology, AJOG)에 발표한 전문가 합의문의 핵심 권고는 다음과 같다:현재까지 축적된 무작위 임상시험 결과에 따르면, 유산력이 있고 임신 초기 질출혈이 동반된 여성에게 Vaginal Micronized Natural Progesterone 400 mg 1일 2회 투여는 임상적 이득을 제공할 수 있다. 유산 횟수가 적어 치료 효과의 근거가 제한적인 환자군에서는 통계적 불확실성이 존재하나 공유의사결정(shared decision-making)을 통해 환자가 투여를 원할 수 있으며, 이 경우 환자 본인, 배우자와 가족이 치료의 기대효과와 한계, 현재 근거 수준을 충분히 이해한 상태에서 공유의사결정 과정에 참여하는 것이 중요하다. Vaginal Micronized Natural Progesterone은 현재까지의 연구에서 우수한 안전성 프로파일을 보였으며 선천성 기형이나 중대한 이상반응 증가를 시사하는 근거는 확인되지 않았다. 적응증을 가진 환자에서 잠재적 이득과 한계를 설명한 후 치료 여부를 결정하도록 권고하여야 한다(Coomarasamy A, Devall AJ, Brosens JJ, Quenby S, Stephenson MD, Sierra S, Christiansen OB, Small R, Brewin J, Roberts TE, et al. Micronized vaginal progesterone to prevent miscarriage: a critical evaluation of randomized evidence. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(2):167-176.).

[메디칼타임즈=문성호 기자]골관절염(퇴행성 관절염)과 류마티스 관절염은 모두 관절 통증과 뻣뻣함을 동반한다는 점에서 환자들이 가장 흔하게 혼동하는 질환이다. 특히 손가락 관절이 붓거나 변형이 시작될 때 이를 단순 노화로 인한 퇴행성 변화로 치부해 치료시기를 놓치는 사례가 적지 않다.  문제는 두 질환의 발생 원인이 근본적으로 다른 만큼 치료 방향 역시 완전히 궤를 달리한다는 점이다. 골관절염이 통증 조절과 기능 유지 중심이라면, 류마티스 관절염은 조기 진단을 통한 적극적인 약물치료로 관절 손상을 막는 것이 핵심이다.  세종 류마플러스내과의원 유인설 원장16일 세종 류마플러스내과의원 유인설 원장은 메디칼타임즈와 만난 자리에서 전문적인 검사와 진찰을 통해 질환을 명확히 감별해야 한다고 강조했다.활막 염증vs연골 손상…두 질환 감별 관건우선 유인설 원장은 두 질환을 감별하는 첫 단추로 발생 원인인 '병태생리'와 '발생 부위'의 차이를 꼽았다. 류마티스 관절염은 자가면역 이상으로 인해 관절을 둘러싼 '활막'에 염증이 생기면서 시작되는 염증성 질환이다. 염증이 지속되면 관절 구조 자체가 파괴되고 변형을 유발한다. 반면, 골관절염은 물리적인 자극 등으로 인해 '연골'이 먼저 닳거나 손상된 후 2차적인 염증과 통증이 발생하는 퇴행성 질환이다.  유 원장은 "류마티스 관절염은 활막에서 염증이 시작되고, 퇴행성 관절염은 연골 손상 이후 변화가 생긴다는 점에서 근본적인 차이가 있다"고 설명했다.다만, 유 원장은 임상 현장에서는 이러한 기준만으로 질환을 단정 짓기는 어렵다고 진단했다. 환자의 직업이나 생활습관, 손 사용량에 따라 변형 양상이 복잡하게 나타나기 때문이다.  특히 고령 환자의 경우 두 질환이 동반되는 경우가 흔하다. 손가락 여러 부위가 부어도 일부는 퇴행성, 일부는 류마티스 염증일 수 있어 엑스레이 등 영상검사를 통한 골극 확인과 함께 류마티스 인자, 항CCP 항체, 염증 수치 등의 혈액검사를 종합적으로 분석해야 한다는 진단이다.  치료 접근법에서도 두 질환은 명확한 차이를 보인다. 류마티스 관절염은 항류마티스제를 비롯해 생물학적 제제, 표적합성 항류마티스제 등 단계적 치료 옵션이 체계적으로 구축돼 있어 조기 발견 시 관절 변형을 최소화하고 증상이 없는 '관해' 상태를 목표로 할 수 있다.  이에 반해 골관절염은 이미 손상된 연골을 원래 상태로 되돌리거나 질병 진행 자체를 극적으로 늦추는 약물이 아직 확립되지 않았다. 따라서 통증 제어와 함께 관절 사용량을 조절하는 생활습관 교정이 치료의 중심 축을 이룬다.  유 원장은 "퇴행성 관절염 환자들에게는 집안일, 설거지, 행주를 짜는 동작처럼 손가락에 반복적인 힘이 가해지는 행동을 줄이도록 적극적으로 안내한다"며 "최근에는 스마트기기 사용이나 골프 등 운동 습관 변화로 젊은 층에서도 통증을 호소하는 경우가 늘고 있다"고 전했다.  아울러 환자들이 흔히 찾는 건강기능식품(콘드로이틴, 글루코사민 등)에 대해서도 주의를 당부했다. 통증이나 기능이 일부 개선되는 것을 질환 자체가 호전되는 것으로 오인해서는 안 되며, 검증되지 않은 민간요법이나 생약 성분을 임의로 복용할 경우 약물 상호작용 등 부작용 위험이 있어 반드시 의료진과 상담해야 한다는 지적이다.  치료옵션 확대…환자 프로파일 고려한 처방전략 중요최근 류마티스 관절염 치료 시장에서는 경구용 JAK 억제제의 성장세가 두드러지고 있다. 기존 생물학적 제제가 주사제 중심이었던 반면, JAK 억제제는 복용이 편리한 경구제라는 점에서 환자 선호도가 높다. 주사 처방에 거부감을 느끼거나 경제활동을 하는 환자들에게 현실적인 대안이 되고 있다는 평가다.  유 원장은 "주사를 맞는 것 자체를 질환이 중증으로 진행된 신호로 받아들여 부담을 느끼는 환자들에게 JAK 억제제는 훌륭한 옵션"이라고 평가했다.  다만, JAK 억제제 처방 시에는 환자의 연령, 심혈관계 위험도, 종양 및 대상포진 병력 등을 면밀히 살펴야 한다. 유 원장은 용량 선택성을 가진 지셀레카(필고티닙) 등을 예로 들며 환자 맞춤형 전략의 필요성을 언급했다.  그는 "지셀레카의 경우 두 가지 제형(용량)이 존재하고 JAK1 선택성이 강하다는 특징이 있다"며 "고령 환자나 안전성 프로파일을 세밀하게 모니터링해야 하는 환자군에서 유용한 치료 옵션이 될 수 있다"고 설명했다.  또한 실제 임상에서는 처음부터 JAK 억제제를 사용하는 경우 외에도, 기존 TNF 억제제 등 생물학적 제제 사용 후 효과가 떨어지거나 반응이 불충분할 때 계열 전환(Switching) 전략으로도 적극 검토되고 있다고 덧붙였다.  인터뷰를 마무리하며 유인설 원장이 가장 강조한 대목은 결국 '정확한 진단'과 '복약 순응도'였다. 단순히 혈액검사에서 류마티스 인자가 양성으로 나왔다고 해서 모두 류마티스 관절염은 아니며, 반대로 인자가 음성이라고 해서 질환을 완전히 배제할 수도 없기 때문이다. 최근 환자들이 인터넷이나 AI에서 제공하는 정보를 맹신하는 경향이 있으나, 결국 전문의가 직접 관절의 붓기, 침범 부위, 압통 여부를 확인하는 '신체 진찰'이 진단의 핵심이라는 제언이다. 치료 시작 후 환자가 임의로 약을 중단하는 행태에 대해서도 우려를 표했다. 유 원장은 "증상이 호전됐다고 해서 약을 끊으면 염증이 다시 악화된다"며 "특히 메토트렉세이트(MTX)처럼 주 1회 복용하는 핵심 약제를 빼놓고 매일 먹는 보조 약만 복용하는 오류를 범하지 않도록 철저한 복약 교육이 동반돼야 한다"고 피력했다.  이어 "류마티스 관절염은 면역을 막연히 강화하는 것이 아니라 과도한 면역 반응을 조절·억제해야 하는 질환"이라며 "손가락이 붓고 아프다고 해서 스스로 판단하거나 참지 말고, 정밀 진료를 통해 질환을 정확히 구분하는 것이 올바른 치료의 출발점"이라고 거듭 강조했다.

[메디칼타임즈=이지현 기자] 수술 후 적절한 통증 관리는 임상현장의 오래된 과제다. 미국마취학회(ASA)는 지난 1월 발표한 심장 및 흉부수술, 유방절제술, 복부수술 환자의 수술 후 통증 관리 가이드라인(Girish J, et al. Anesthesiology. 2026;144(1):19-43)을 통해 수술 후 적절한 통증 관리가 환자의 기능 회복과 연관성이 있고, 수술 후 적절한 통증 관리가 되지 않을 경우 만성 통증, 나아가 삶의 질도 악화시킨다고 강조했다. 하지만 수술로 인해 중등도-중증 통증을 경험하는 환자의 약 75%에서 수술 후 통증이 적절하게 조절되지 않는다고 지적했다. 그리고 가이드라인에서는 수술 후 적절한 통증 관리를 위한 방법으로는 다중 진통 요법(multimodal analgesia regimen)을 권고했다. 다중 진통 요법의 핵심은 적절하게 통증은 조절하되 오피오이드(opioid) 사용량을 줄여 수술 후 섬망, 장기능 회복지연, 오심, 구토, 호흡억제 등 합병증을 줄이는 것이다. 메디칼타임즈는 주요 의대교수들과 비마약성(non-opioid) 계열 진통제인 오피란제린에 대해 논의했다. 이렇듯 임상현장에서 수술 후 적절한 통증 관리와 오피오이드 사용량 감소가 화두로 다뤄지고 있는 가운데 메디칼타임즈는 비마약성(non-opioid) 계열 진통제인 오피란제린(제품명 어나프라®주)에 대해 논의하는 자리를 가졌다. 오피란제린은 비보존제약에서 개발한 국내 최초의 혁신신약 진통제로(국내 신약 38호), 성인 환자의 수술 후 중등도-중증 급성 통증 조절에 승인받았다. 오피란제린 주제의 'Times Open Conference'에서는 삼성서울병원 마취통증의학과 김덕경 교수가 좌장, 김제연 교수가 발표연자, 민정진 교수, 방유정 교수, 이승원 교수가 토론패널로 참석해 허가를 위한 임상 3상과 새로운 적용전략 평가를 위한 추가 임상의 주요 연구결과와 임상현장 적용 시 고려해야 할 과제에 대한 토론을 진행했다. ■오피란제린, 임상연구통해 단독요법 가능성 제시- 진통효과, PCA 요구, 구제약물 요구에서 펜타닐 병용군과 유사김제연 교수는 '수술 후 통증 관리를 위한 자가통증조절장치(PCA)를 적용한 진통요법에서 오피란제린(opiraserin)의 임상적 유용성' 주제의 발표에서 "오피란제린은 국내에서 2024년 12월에 허가 받은 비마약성(non-opioid) 계열 및 비NSAID성(non-NSAID)의 멀티 타깃(multi-target) 진통제"라고 소개했다. 오피란제린은 글라이신 트랜스포터 2(GlyT2) 억제를 통해 척수에서 억제성 신경 전달을 강화하고, 세로토닌(5-HT2A) 길항 작용을 통해 말초 및 중추에서 통증의 발생 및 증폭을 억제하는 기전이다. 김제연 교수는 우선 오피란제린 허가를 위한 임상 3상 결과에 대해 발표했다. K301(VVZ149-POP-P3-K301)로 명명된 이 연구는 복강경 대장 절제술 환자에서 오피란제린과 위약의 통증 감소 효과를 비교했다. 김제연 교수는 "수술 후 마취에서 환자가 깨어난 직후부터 10시간 동안 정맥투여한 결과 오피란제린은 위약 대비 우수한 통증 감소 효과와 오피오이드 약물 투여량 감소효과를 보였다"고 설명했다. 다만 그는 "양군 모두에서 펜타닐의 PCA를 허용했기 때문에 실제 오피오이드 사용이 과대평가됐을 가능성이 있다"며 허가 임상 3상의 제한점도 함께 언급했다. 이런 허가 임상 3상의 제한점을 보완한 디자인으로 설계되어 최근 완료된 시험이 K203(VVZ149-PCA-K203) 연구이다. 김제연 교수는 "수술 후 PCA 통증조절요법에 오피란제린 외에 추가로 마약성진통제인 펜타닐이 반드시 필요한가를 확인하기 위해 추가 임상을 설계했다"고 설명했다. K203 연구도 복강경으로 대장 절제술을 받은 환자들을 대상으로 했다. 환자들은 '오피란제린 PCA 단독요법'군(n=33)과 '오피란제린 + 펜타닐 PCA 병용요법'군(n=33)으로 분류됐고, 양군 모두 수술 봉합 시점에 약 30분 동안 오피란제린 180mg을 부하용량으로 정맥 투여받았다. 마취에서 깨어난 후에는 '오피란제린 PCA 단독요법' 또는 '오피란제린 + 펜타닐 PCA 병용요법'을 24시간 투여받았다. '오피란제린 PCA 단독요법'군에게는 오피란제린을 기저주입으로 시간 당 30mg, 추가 주입으로 오피란제린 10mg/bolus (lock-out 10분)를 투여했고 '오피란제린 + 펜타닐 PCA 병용요법'군에게는 기저주입으로 시간당 오피란제린 30mg + 펜타닐 12㎍, 추가주입으로 오피란제린 10mg + 펜타닐 4㎍/bolus (lock-out 10분)을 투여했다.투여 후 0-8시간의 시점별 NRS 점수에 대해 ITT(Intention-to-treat) 분석을 진행한 결과(AUC 8) 양 군의 통증 강도는 모든 시간대에서 유사한 양상을 보였다. 김제연 교수는 연구결과에 대해 "2시간 시점 NRS로 통증 강도도 양군 모두 4점 이하로 나타났다. 오피란제린 PCA 단독요법으로도 충분한 진통효과가 나타났고, 펜타닐 투여에 따른 추가적인 진통 효과는 관찰되지 않았다"고 설명했다.오피오이드 사용량의 경우 '오피란제린 PCA 단독요법'군 95.5㎍, '오피란제린 + 펜타닐 PCA 병용요법'군 448㎍으로 약 4.8배의 차이가 나타났다. 그리고 환자가 추가적인 진통효과가 필요하다고 생각해 직접 버튼을 눌러서 투여한 양을 반영한 PCA 사용 분석에서는 '오피란제린 PCA 단독요법'군과 '오피란제린 + 펜타닐 PCA 병용요법'군 간 PCA 요청 횟수, 요청에 따른 투여 횟수는 차이가 없었다. 이에 대해 김제연 교수는 " '오피란제린 + 펜타닐 PCA 병용요법'군의 오피오이드 사용량이 약 4.8배 높았음에도 양군의 진통효과는 유사했고, PCA 요구나 구제약물 요청에서도 차이를 보이지 않았다"며 "이 결과들이 오피란제린 PCA 치료에 추가적인 오피오이드 투여가 반드시 필요하지 않을 수도 있다는 가능성을 시사해 주고 있다"고 말했다. 안전성에 관련해서는 중대한 이상반응, 새로운 안전성 징후는 관찰되지 않아 오피란제린이 전반적으로 양호한 안전성 프로파일을 보인다고 평가했다. 김제연 교수는 "이번 임상 결과는 최근의 수술 후 조기회복 프로그램(Enhanced Recovery After Surgery, ERAS)에서 강조되는 다중 진통 요법의 필수요소인 오피오이드 사용량 감소에 오피란제린이 의미있는 역할을 할 수 있다는 점을 보여주고 있다"고 덧붙였다. 왼쪽부터 김덕경 교수, 김제연 교수, 민정진 교수, 방유정 교수, 이승원 교수■ 오피란제린, 향후 연구 방향은?토론에서는 이번 임상 이후 연구 방향에 대한 내용이 논의됐다. 민정진 교수는 "이번 시험의 결과가 매력적이지만, 파일럿 연구여서 연구에 포함된 환자 수가 많지 않았다. 대상 환자수가 더 많은 연구에서 수술 후 첫 가스배출 시기(time to first flatus) 단축에 초점을 맞춰 오피란제린의 수술 후 회복에 대한 영향을 평가한 연구가 필요하다"는 의견을 제시했다. 이에 대해 김제연 교수는 "수술 후 마약성 진통제 사용량 감소를 통해 장운동 회복 촉진과 수술 후 구역/구토 예방 등 긍정적인 효과를 기대할 수 있으나, 이러한 효과는 대상 환자수가 더 많은 추가 연구를 통해 검증된다면 통계적으로 신뢰성 있는 결과를 기대할 수 있을 것이다"며 긍정적인 전망을 제시했다.김덕경 교수는 "2개의 임상이 복강경이기는 하지만 통증 정도가 높은 대장 절제술을 받은 환자를 대상으로 진행했다"고 지적하며, "통증 정도가 낮은 수술(minor surgery)을 받은 환자를 대상으로 펜타닐과 직접 비교해 오피오이드 사용과 구제약물 사용량을 평가하는 연구가 있으면 좋을 것 같다"고 말했다. 방유정 교수는 "수술실에서부터 다중 진통 요법에 오피란제린을 사용하고 회복실로 이동하면 수술 직후의 통증 점수를 더 낮출 수 있을 것으로 생각된다"며 연구 디자인에 관련된 추가 의견을 제시했다. ■ 적정 약물투여를 위한 대안 필요이와 함께 임상현장 적용 시 고려해야 할 사항에 대해서도 의견을 교류했다. 김덕경 교수는 "임상시험에서 수술 종료 30분 전에 부하용량으로 180mg을 투여하고 수술실에서 오피오이드 50㎍를 투여했고, 이후 오피란제린은 1000mg, 라모세트론 0.3mg에 식염수를 더해 총 200mL를 PCA를 활용해 지속주입과 간헐적 주입(bolus) 로 투여했다"고 말했다. 그는 이어 "현재 PCA 없이 임상현장에서 약물을 투여하는 가장 쉬운 방법은 도지플로우(dosi-flow) 다이얼 인퓨져를 사용하는 것이다. 오피란제린 100mL을 생리식염수 100mL에 혼합한 용량을 70mL/hr로 다이얼을 세팅해 30분 간 부하용량 35mL를 투여하고, 이후 유지용량은 10mL/hr로 설정하여 사용한다"고 설명했다. 단 김덕경 교수는 임의로 환자가 도지플로우의 다이얼을 조정할 수 없도록 주의해야 한다고 강조했다. 적정 투여 용량보다 빠르게 투여하면 혈중농도가 높아져 오심, 구토, 어지럼증 등의 부작용 발생 위험이 높아질 수 있다는 설명이다.■ "비마약성-비NSAID의 양호한 안전성에 기대"마지막으로 김덕경 교수는 "오피란제린은 비오피오이드-비NSAID 약물이기 때문에 두 계열에서 발생할 수 있는 부작용을 회피할 수 있으면서도 오피오이드에 견줄 수 있는 강력한 진통효과를 보인다"고 정리하며 "향후 실제 사용사례와 사용전략을 기반으로 신뢰감 높은 구체적인 사용 가이드를 마련해 가야 할 것"이라고 제언했다.

[메디칼타임즈=문성호 기자]"오픈캐스트는 단순한 고정 장치를 넘어 환자 삶의 질(QOL)을 획기적으로 개선하는 혁신적 솔루션이다."최근 정형외과 임상현장에서 기존 플라스틱 캐스트(통깁스)의 답답함과 불편함을 해소한 '오픈캐스트(OPENCAST)'가 주목받고 있다.광주현대병원 방태정 원장은 정형외과 분야 치료에서 오픈캐스트가 치료 패러다임을 변화시켰다고 진단했다.6일 광주현대병원 방태정 원장(정형외과 전문의)은 메디칼타임즈와 만난 자리에서 임상현장에서 체감한 오픈캐스트의 임상적 가치에 대해 들어봤다.씻을 수 있는 깁스, 환자 만족도 '압도적'우선 방태정 원장은 오픈캐스트의 가장 큰 장점으로 '환자의 편의성'과 이에 따른 환자의 '심리적 안정감'을 꼽았다.기존 통깁스는 통풍이 되지 않아 가려움과 냄새가 심하고, 무엇보다 씻지 못한다는 점이 환자들에게 큰 고통이었지만 오픈캐스트가 이를 해소시켜줬다는 뜻이다.방태정 원장은 "통깁스만 보면 공황장애가 올 것 같다고 호소하던 아킬레스건 파열 환자가 있었는데, 오픈캐스트를 적용한 후 씻을 수 있다는 점에 매우 만족해하며 치료를 마쳤다"며 "실제로 엘리베이터에서 통깁스 환자가 오픈캐스트를 한 환자를 부러워하는 모습을 보기도 했다"고 전했다.실제로 임상연구 결과에 따르면, 오픈캐스트는 통풍 불량으로 인한 불편감과 씻지 못하는 불편감 부분에서 기존 캐스트 대비 편의성을 압도적으로 개선하며 임상적 유용성을 입증한 바 있다. 또한 오픈캐스트는 세계 최초의 개방형 캐스트로서 피부 육안 관찰이 용이해 피부 알레르기 등 이상 반응 관찰과 발생률을 낮추는 데 도움을 줄 수 있다는 점에서 임상현장에서의 활용도가 더 커질 것이란 분석이다.여기에 기술적 측면에서 방태정 원장이 주목한 부분은 '재성형' 기능이다.오픈캐스트는 열가소성 수지 재질로 제작돼 80~90도의 온도를 가하면 부드러운 상태가 되어 환부 형상에 맞게 맞춤 성형이 가능하다.방태정 원장은 "치료 과정에서 부종이 빠지거나 근육이 줄어들면 깁스가 헐렁해져 고정력이 떨어지게 되는데, 통깁스는 이를 잘라내고 새로 시술해야 하지만 오픈캐스트는 다시 가열해 재성형(Re-molding)  할 수 있어 경제적이고 효율적"이라고 설명했다.전기 톱 공포 없는 제거…치료 패러다임 전환제거 과정의 안전성 또한 임상가로서 높게 평가하는 대목이다.기존 캐스트는 전동 톱(캐스트 커터)을 사용해 제거해야 하므로 소아 환자들에게 큰 공포를 유발하며, 드물게 피부 손상 등 의료 사고의 위험도 존재한다.방태정 원장은 "오픈캐스트는 전동 톱(캐스트 커터)을 쓰지 않고 간편하게 제거할 수 있어 아이들이나 예민한 환자들에게 심리적 부담을 주지 않는다"며 "피부 궤양이나 알레르기 발생 시에도 구멍 사이로 환부를 즉시 관찰할 수 있어 관리가 용이하다"고 평가했다.그는 "요즘은 실손보험 가입률이 높아 선별급여(본인부담 80%) 적용에 따른 가격 부담보다는 환자의 삶의 질을 우선시하는 경향이 뚜렷하다"며 "법적으로 제한된 산재나 자동차 보험 환자를 제외하면, 오픈캐스트는 이제 선택이 아닌 기본 치료옵션으로 패러다임이 전환됐다"고 강조했다.

[메디칼타임즈=허성규 기자] 골다공증은 치료 시작 시 약제의 선택 및 장기적인 관리를 위한 순차 치료 등 고려할 사항이 많은 질환 중 하나다.이에 임상 현장에서도 이런 약제의 선택 및 이후 관찰에 많은 고민과 관심을 가지고 있는 상황이다.이에 메디칼타임즈는 관련 전문가들과 함께 'Times Open Conference'를 열고 골다공증 치료의 최신 지견과 활발히 사용되고 있는 데노수맙의 중단 이후 순차 치료 등에 대해서 이야기를 들어봤다.최근 메디칼타임즈는 전문가들과 좌담회를 갖고 골다공증 치료의 최신 지견과 데노수맙의 중단 이후 순차 치료 등에 대해 들어봤다.(좌측위부터 시계방향으로 김혜순 교수, 김효정 교수, 정귀화 교수, 이지은 교수, 박일래 교수, 서현애 과장, 하은영 교수)이날 토론회에는 계명대동산병원 김혜순 교수가 좌장을 맡은 가운데 노원을지대병원 김효정 교수와 구미차병원 정귀화 교수가 발표를 진행했고, 계명대동산병원 하은영 교수와 대구파티마병원 서현애 과장, 영남대병원 박일래 교수, 구미차병원 이지은 교수가 패널로 참여해 의견을 나눴다.먼저 '데노수맙 중단 후 순차 치료에서 골흡수억제제의 선택'을 강의한 김효정 교수는 골다공증의 골절 위험도에 따른 약제의 선택지 등을 설명하는 한편 데노수맙 이후의 치료에 대한 부분에 집중했다.■ 데노수맙 중단 전후 BP 활용 필요…맥스마빌장용정도 주목김효정 교수는 "골다공증 치료에서 데노수맙은 물론 다양한 약제가 등장하면서 과거 비스포스포네이트제 만 쓰던 때에 비해 무기가 많이 있는 셈"이라면서도 "다만 데노수맙 이후 어떤 약제를 선택하지, 또 어떤 약제로 시작하지 등 다양한 부분을 고려하지 않으면 의사도 환자도 다 힘들어지는 상황이 될 수 있다"고 말했다.김 교수는 "데노수맙의 경우 1차 치료제로 오랜 기간 사용할 수 있지만 우려되는 점은 이를 중단했을 때 급격하게 골밀도(BMD)가 감소하면서 골절 위험이 높아질 수 있다는 점 "이라며 "또 치료 횟수가 많을수록 휴지기 동안 BMD의 감소율이 증가하는 만큼 쓸 때 잘 써야 하고 또 잘 마무리하지 않으면 오히려 환자에게 악영향을 줄 수 있는 약"이라고 소개했다.이어 "데노수맙 이후 약제 선택 관련 연구 진행에 대한 필요도 높아지고 있고 실제 다양한 연구들이 나오고 있다"며 "예를 들어 마지막 데노수맙 주사 후 6개월 이후 투여되는 졸레드로네이트 1회 정맥 주사는 최소 2년간 골소실을 예방한다. 다만, 데노수맙의 사용 기간이 길수록 약제 중단 시 BMD 감소는 크다"고 언급했다.또한 리세드로네이트는 알렌드로네이트, 졸레드로네이트와 달리 데노수맙 중단 후 BMD 손실 완화 효과가 적었고, 랄록시펜 연속 투여는  치료 전 BMD 수준으로 골량이 감소했으며, 테리파라타이드로 변경할 경우 요골축에서 골밀도가 감소했다고 소개했다.여기에 데노수맙 중단 후 골절 발생률을 살펴보면 비스포스포네이트제를 데노수맙 투여 전후에 복용하거나 데노수맙 투여 후에 복용한 것 보다 데노수맙 투여 전에만 BP를 복용하거나 복용하지 않은 경우에서 더 컸으며, SVGO/ASCO의 데노수맙 이후 약제 선택 가이드라인을 보면 치료 이후 12개월에서 24개월의 비스포스포네이트제 선택을 권장하고 있다고 언급했다.김효정 교수는 데노수맙 중단 이후 맥스마빌장용정의 활용 가능성을 언급했다. 김효정 교수는 폐경 후 골다공증 환자 360명을 대상으로 평균 4.2회의 데노수맙 투여 후 다양한 골흡수억제제로 전환했을 때의 골밀도 유지 효과에 대한 후향적 분석 결과인 MAXCARE 연구 결과를 공유했다.김 교수는 "최소 12개월 이상 데노수맙을 투여받은 환자에서 다양한 후속치료 약제의 효과를 분석해보자는 점에서 시작된 후향적 분석연구이고 " 졸레드로네이트와 알렌드로네이트. 리세드로네이트, 이반드로네이트. SERM 제제, 맥스마빌장용정 등을 투여했던 환자들이 포함되었다 "고 말했다.우선 맥스마빌장용정 투여 후 12개월 및 24개월 차에 확인된 요추, 대퇴골 경부 및 전체 고관절 골밀도는 유의한 차이를 보이지 않은 반면, SERM 제제, 리세드로네이트 및 이반드로네이트에서 골밀도 감소가 확인됐다.또한 맥스마빌장용정 투여군 중 1.7%에서 골절이 발생하였고 타 제제 대비 골절 위험이 낮게 나타났다.김 교수는 "실제로 데노수맙 투여 이후, 이반드로네이트, 리세드로네이트, SERM 제제 등은 골밀도를 유지하지 못했지만 졸레드로네이트와 알렌드로네이트가 비슷한 수준을 유지하고 있고, 맥스마빌장용정 역시 비슷한 수준을 유지하고 있는 것을 확인할 수 있었다"고 말했다.이어 실제 임상 현장의 경험 등을 공유하기도 했다.김 교수는 " 데노수맙 투여 후 골밀도가 호전된 이후 골절 위험도가 높지 않은 환자를 선별하여 맥스마빌을 처방했는데, 현재 3년째까지도 호전된 골밀도를 유지하고 있는 환자도 있다"며 "물론 약제마다 반응이 달라 모두가 유지되는 것은 아닌 만큼 중간에 약제를 다시 선택하는 과정 등이 필요하다"고 말했다.또한 "맥스마빌은 장용정인 만큼 식후에 복용해도 장에서 흡수가 되기 때문에 공복에 먹지 않아도 되는 장점이 있다"며 "이에 다른 약과 함께 복용하기 때문에 환자의 복약순응도 면에서 강점이 있고, 그런 만큼 골절 저위험군 환자에서의 데노수맙 투여 전후 후속치료에 도움이 될 것이라고 생각한다"고 덧붙였다.■ 목표지향적 치료 등 새 전략…현실적인 문제 개선돼야'골다공증 치료의 최신 지견'을 발표한 구미차병원 정귀화 교수는 최근 주목받고 있는 다양한 진단법은 물론, 비약물 치료, 약물 치료 등 변화하는 환경에 대해서 설명했다.아울러 골다공증 치료에 있어 목표지향적 치료와 관련한 내용을 공유하며, 다양한 약제 선택에서의 중요성을 언급했다.정귀화 교수는 최근 관심을 받고 있는 골다공증의 목표지향적 치료와 관련한 정리를 공유하는 시간을 가졌다.정귀화 교수는 "다른 만성질환과 마찬가지로 골다공증 치료 역시 목표하는 T-score를 설정하고 합리적인 기간이내에 (대개 3년 이내) 여기에 도달하기 위한 목표 지향적 접근을 하라는 것"이라며 "환자의 치료 목표는 임상적인 골절 병력, BMD, 그 외 골절의 위험인자들을 고려해서 개별화 하도록 하고 있다"고 말했다.이어 "목표지향적 치료에서는 '임박 골절 위험 (imminent risk)' 환자에 대해서 특히 강조하고 있는데, 최근 2년 내에 골절력이 있는 환자는 BMD와 관계없이 골절 위험도가 매우 높기 때문에 우선적으로 골형성촉진제를 사용하도록 권고하고 있다"며 "즉 약제를 선택할 때 환자의 목표에 도달할 확률이 높은 약제를 선택할 것을 제시하고 있다"고 말했다.정귀화 교수는 골다공증 치료에 있어 약제 선택의 중요성이 커지고 있다는 점을 강조했다. 정 교수는 "요약하면, 1)임박 골절 위험 환자의 치료 목표는 T-score 관계없이 골밀도를 신속하게 최대한 많이 개선시키는 것으로 즉 골절 위험을 최대한 빠르게 감소시키는 것이며, 2)T-score가 –2.5 이하인 경우 최소 –2.5 이상까지 증가시키는 것, 3)T-score가 –2.5를 초과하는 경우에는 대퇴 골밀도는 0.2, 척추 골밀도는 0.5를 더 개선하는 것이다"고 언급했다.덧붙여 "약제 선택 시 최근 2년 내에 골절이 있었거나 다발성 골절이 있었다면 골형성 촉진제를 우선적으로 고려하고, 골절력이 있지만 2년이상 경과한 경우에는 BMD score에 따라 결정 하되 주요 부위 골절이 있거나 BMD 자체가 너무 낮으면 역시 골형성 촉진제를 고려하라고 돼 있다"고 말했다.이와 함께 "치료 목표에 도달했는지 평가하기 위해 BMD와 골절 발생을 추적하는데, 새로운 골절이 발생했다면 환자의 BMD 개선 정도에 관계없이 가장 중요한 치료 목표인 골절 예방에 실패했기 때문에 목표에 도달하지 못한 것으로 평가를 하고 이런 경우 좀 더 강력한 약제나 치료 순차로 변경하도록 하고 있고, 목표에 도달했다면 이를 잘 유지하기 위한 전략을 선택하라는 것이 핵심적인 내용"이라고 정리했다.정귀화 교수는 "골다공증 치료는 20년 전만 해도 효과적인 약물이 비스포스포네이트 밖에 없었기 때문에 진단과 치료가 비교적 단순했지만, 점차 새로운 치료 약제들이 등장하면서 약물의 효과나 기전, 데노주맙의 후속 치료 필요성, 약제의 순차에 따른 치료 효과의 차이, 급여 기준 등 고민해야 할 것 들이 많아져 오히려 더 어려워진 부분이 있다" 며 "특히 어느 약제로 시작하는지에 따라 치료 결과도 달라지는 만큼 급여 기준의 현실화 등도 앞으로 해결해 나가야 할 문제가 아닐까 생각이 든다"고 전했다.■ 젊은 층 약제 활용도 고민…맥스마빌 활용성 주목이어진 토론에서는 골다공증 치료와 관련해 젊은 층의 치료 및 약제의 선택 등 다양한 논의가 진행됐다.특히 데노수맙의 사용 시점 및 다른 약제의 선택 등에 대해서 다양한 질의가 제시됐고, 발표자들이 이에 답하는 형태로 진행됐다.이에 김효정 교수는 "데노수맙을 환자들은 계속 쓰고 싶어해서 바꾸는 것도 쉽지 않지만 만약 중단할 생각이라면 2년에서 3년 이내에 바꿔야 한다"며 "다만 이때도 리스크를 고려해서 충분히 판단하는 것이 중요하고, 중단 이후 효과가 충분하지 않으면 언제든지 다시 데노수맙으로 돌아갈 필요는 있다"고 언급했다.아울러 데노수맙의 경우 빠른 시작 자체에 대한 장단점이 있는 만큼 젊은 환자 등에서 활용에 대한 고민도 제기됐다.이에 대해 정귀화 교수는 "젊은 골다공증 환자의 경우 먼저 이차성 골다공증의 가능성을 확인해야 하고, 너무 젊거나 골절 위험이 높지 않다면 칼슘과 비타민 D 복용, 운동, 금연, 음주나 카페인 섭취를 줄이도록 하는 생활 습관 개선을 우선적으로 시도하고, 이후에도 골밀도가 계속 감소한다면 비스포스포네이트 복용을 고려하는 경우가 있다"고 공유했다.김효정 교수 역시 "BMI가 낮은 환자에서 골밀도가 과소평가돼서 낮게 나오는 사람이 있을 수 있으니까 젊은 환자들의 경우 근력을 강화시킨다든가 단백질 섭취를 한다든가 하는 형태로 지켜본다"며 "다만 일부 리스크가 있는 경우도 있어 데노수맙을 조금 이르게 사용하는 환자도 있지만, 대부분 칼슘, 비타민D를 권하고 생활습관을 교정하는 편"이라고 언급했다.이외에도 맥스마빌 장용정과 관련한 복약 순응도 등에서의 장점으로 추가적인 활용 가능성도 공유됐다.이날 좌담회는 김혜순 교수가 좌장을 맡고 서현애 과장, 하은영 교수, 이지은 교수,박일래 교수가 패널로 참여해 의견을 나눴다.(좌측부터)이런 논의에 대해 좌장인 김혜순 교수는 "BP제제를 쓸 때는 복약 순응도가 중요한데, 맥스마빌의 경우 다른 약제들과 함께 복용할 수 있어 이런 면에서는 우수한 측면이 있다"며 "안심하고 쓸 수 있는 약제로 다른 약제와 같이 먹을 수 있는 장점이 있는 것 같다"고 정리했다.실제로 토론에 참여한 이지은 교수는 "사실 BP제제를 사용하면서 불만이 있는 환자들의 경우 맥스마빌을 선호하게 되는 부분이 있다"며 "이는 저용량이라는 점에서 불편함을 호소하는 경우가 적어 사용하기 편한 부분도 있다"고 언급했다.발표를 진행했던 김효정 교수는 "젊은 환자들에서도 검진을 통해서 골다공증이 많이 발견되고 있고 사용하기 용이한 데노수맙을 쉽게 시작하는 경향이 있는데 골다공증은 평생 치료해야 하는 질환이므로 시작부터 골절 위험도를 잘 평가하여 약제를 시작해야 하고 데노수맙 사용 전후 BP제를 적절히 사용했을 때 데노수맙 중단 후 반동 골절이 적었다는 데이터를 눈여겨봐야 한다"고 설명했다.또한 "졸레드로네이트와 알렌드로네이트, 맥스마빌 장용정이 각각 치료군 자체가 다를 것이라 생각한다" 며 저위험군 환자에서 또는 데노수맙 투여 후 저위험군으로 전환된 환자들에서 식후 복용이 가능하고 부작용이 적은 맥스마빌 정이 이런 측면에서 좋은 선택지가 될 수 있을 것"이라고 덧붙였다. 

[메디칼타임즈=문성호 기자] 입과 눈, 코점막, 피부 등이 마르고 소화가 안 되는 등의 증상이 기저 질환이나 다른 약의 복용력 없이 3개월 이상 지속되지만 해답을 찾지 못했다면 쇼그렌증후군을 의심해 볼 필요가 있다.다만, 환자 입장에서 바로 쇼그렌증후군을 의심하기에는 한계가 있다. 임상현장에서는 안구 건조증 등 증상이 해결되지 않을 경우 류마티스내과 전문의를 찾는 것이 바람직하다는 의견이다.이원석 전주 이지내과 원장은 안구 건조 증상이 지속될 경우 쇼그렌증후군을 의심해 볼 필요가 있다고 평가했다.24일 이원석 전주 이지내과 원장은 메디칼타임즈와 만난 자리에서 쇼그렌증후군의 주요 치료 전략과 적극적인 진단 검사 필요성을 설명했다. 자가면역질환 중 하나인 쇼그렌증후군은 발생 원인이 아직 명확히 밝혀지지 않은 질환. 다양한 요소들이 작용한 것으로 추정되며 유전적 요인과 호르몬, 세균 또는 바이러스 감염, 신경계, 사이토카인, 자가면역 항체 등이 관여할 것으로 예상할 뿐이다.특히, 40대 이상의 중년 여성에게서 상대적으로 높게 발생하는 것으로 알려져 있다.실제로 건강보험심사평가원 통계에 따르면, 2023년 기준 국내 쇼그렌증후군 환자 수는 3만  51명으로 집계된다. 2019년(2만 1282명) 대비 5년 새 약 40% 이상 급증했으며, 10년 전과 비교하면 두 배 이상 늘어난 수치다. 전체 환자의 약 90% 이상이 여성이다. 2023년 자료 기준 전체 환자의 절반 이상인 1만 5818명이 50~60대 여성으로 나타났다.이원석 원장은 쇼그렌증후군 환자가 늘어났지만, 실제 진단과 치료를 시작하는 시기가 늦어지는 경우가 적지 않다고 진단했다.그는 "안과에서 안구 건조증 치료를 오래 받다가 오거나, 입 마름과 충치 문제로 치과를 다니다가 뒤늦게 의뢰되는 경우가 많다"며 "안구 건조는 워낙 흔한 증상이고, 인공눈물도 쉽게 구할 수 있다 보니 질환으로 인식되기 어렵다. 입 마름 역시 스트레스나 환경 요인으로 넘기는 경우가 많다"고 설명했다.특히 쇼그렌증후군의 진단을 어렵게 만드는 이유는 단일 검사로 진단되는 질환이 아니기 때문이다.쇼그렌증후군의 진단을 위해서는 혈액 검사 결과와 임상 증상, 영상 소견 등을 종합한 판단이 필요하다. 이 때문에 류마티스내과 등 전문 진료과목 병‧의원을 찾는 것이 필수적이다.이원석 원장은 "혈액 검사에서 특징적인 항체를 확인하고, 혀와 구강 상태 같은 임상 소견을 중요하게 본다"며 "안과 검사를 통해 눈물 분비 감소를 객관적으로 판단하고, 최근에는 침샘 초음파를 통해 구조 변화를 확인하는 과정이 진단에 도움이 된다"고 밝혔다.그는 "단순히 긴장이나 심리적 요인으로 침 분비가 줄어든 경우와 달리, 쇼그렌증후군에서는 침샘 구조 자체의 변화가 관찰된다. 이런 부분을 종합적으로 확인해 진단하게 된다"고 말했다.추적관찰 통한 관리, 치료전략 핵심임상현장에서 쇼그렌증후군 주요 치료 전략은 증상 관리와 장기적인 관찰이 핵심이다. 눈과 입의 불편함을 완화하는 치료와 함께 전신 증상 여부를 지속적으로 살피는 것이 중요하다.이원석 원장은 "관절 통증을 동반하는 환자도 있고, 일부에서는 폐나 심혈관계 이상이 동반되는 경우도 있다"며 "정기적인 추적 관찰을 통해 이런 변화가 있는지를 확인하는 것이 중요하다"고 언급했다.또 그는 "환자에게는 질환에 대해 충분히 설명하고, 증상이 크지 않더라도 꾸준히 진료를 이어가는 것이 합병증 예방과 장기적인 질환 관리를 위해 필요하다는 점을 강조한다"고 전했다.더불어 이원석 원장은 계절적 요인 역시 증상에 영향을 미치는 만큼 환자 개개인도 겨울철 습도 관리가 관심을 둬야 한다고 조언했다. 그러면서 쇼그렌증후군은 초기 관리가 중요한 만큼 지속되는 건조 증상에 대해서는 류마티스내과 등 전문 병‧의원 진료를 받아볼 필요가 있다고 강조했다.그는 "인공눈물 사용 횟수가 계속 늘어나거나, 눈이 따갑고 모래알이 들어간 것 같은 불편함이 지속된다면 안과에서 쇼그렌증후군에 대해 상의해볼 수 있다"며 "입 마름이 계절과 상관없이 이어지고 충치가 잦아진 경우에도 류마티스내과 상담을 고려해볼 수 있다"고 덧붙였다.

[메디칼타임즈=허성규 기자] 국내 당뇨병 환자가 증가하고 있는 가운데, 다양한 질환적 특성 및 개별 환자의 특성에 적합한 치료제의 선택과 투여의 중요성이 높아지고 있다.특히 최근 당뇨병의 동반질환으로 중요성이 커지고 있는 대사이상지방간질환 환자에서의 적절한 약물 치료에 대한 관심도 높아지고 있다.이에 따라, 가이드라인에 추가될 만큼 의료현장의 요구가 증가되고 있는 피오글리타존에 대한 관심 역시 커지고 있다.해운대백병원 고정해 교수는 대사이상 지방 간질환 우려가 커지면서 피오글리타존의 적극적인 활용이 필요하다고 설명했다. 우선 고정해 교수는 "대사이상지방간질환의 경우에는 이제 가이드라인에 직접적으로 들어갈 정도로 당뇨병과 관련성이 높다"며 "그동안 ADA 가이드라인에서 신질환과 심장 질환에 있어서만 동반 질환 유무를 확인했다면 올해 새롭게 추가된 부분에서는 이런 대사이상지방간질환 부분을 확인하도록 한 것"이라고 전했다.이어 "실제로 대사이상지방간질환 환자가 38% 정도 되는데 당뇨병 환자에 있어서는 65%에서 70% 정도로 당뇨병이 있는 환자에 대해서 유병률이 높은 상황"이라고 전했다.또 고정해 교수는 "대사이상지방간질환의 경우 간 질환에 국한된 질환이라고 생각하기 쉬운데 지방간에서 간경화, 간암으로 진행하는 단계 외에도 대사 이상으로 인한 심혈관 질환의 발생 위험률도 더 높고 또 사망률도 높일 수 있는 그런 중요한 질환이라고 볼 수 있다"며 "결국 당뇨병과 같이 대사 질환이라는 측면에서 함께 관리해야 하는 것"이라고 설명했다.고 교수는 "대사이상지방간질환의 경우 당뇨병과 마찬가지로 인슐린 저항성, 인슐린에만 초점이 아니라 염증성 질환으로 여기고 있다"며 "즉 전신에 생기는 염증으로 혈관의 염증성 산화 스트레스가 증가해 여러 가지 심혈관계질환 발생 위험이 높아질 수 있고 결국 당뇨병 환자의 사망률에 직접 영향을 주는 것"이라고 언급했다.그는 "이에 ADA 2025 가이드라인에서는 대사이상지방간질환에 대해서도 동반 질환 유무를 확인해야 하는 부분이 추가된 것"이라며 "또 우선적으로 선택해야 하는 약제는 피오글리타존과 GLP-1RA 계열 등이 기재돼 있다"고 전했다.고정해 교수는 "대부분 계열명으로 기재하는데 TZD계열은 명확하게 '피오글리타존'으로 기재되어 있다. 이는 명확하게 간섬유화 및 조직학적 개선의 근거 데이터를 확인할 수 있는 약제이기 때문일 것으로 사료된다"이라며 "GLP-1RA의 경우 계열이 이름을 올렸는데 최근 세마글루타이드의 간 질환에 있어서 섬유화 및 조직학적 개선이 임상 3상에서 확인돼 조금 더 높은 수준의 근거를 확보했다"고 전했다.그는 "피오글리타존의 경우 인슐린 저항성을 낮추고 인슐린 감수성을 높이는 기전으로 작용하는 약제"라며 "또 그 과정에서 간 내에서 지방산 흡수를 억제 시키면서 여러 가지 콜레스테롤 개선 효과 등도 나타낸다"고 전했다.또한 피오글리타존의 경우 간 내에 축적되어 있는 지방을 재배치하면서 전체적인 인슐린 저항성을 낮추고 염증 반응도 개선을 시켜준다는 설명이다.고 교수는 "피오글리타존의 경우 말초 부종 등에 따라 부작용 우려가 있었지만, 이제는 이를 감소시킬 수 있는 SGLT-2 억제제와의 병용에 대한 급여조건이 확대되었다"며 "SGLT-2 억제제는 체중을 조금 감소시키면서 수분을 같이 배출해주기 때문에 상호보완이 가능할 수 있기 때문"이라고 전했다.또한 SGLT-2 억제제의 경우에도 아직 가이드라인 등에는 반영되지 않았지만 대사이상지방간질환에 가능성이 있다는 연구들도 나오고 있어 조합의 효과가 크다는 판단이다.고 교수는 "결국 혈당이 조절이 잘되지 않는 환자들에게 TZD 계열을 쓰고 싶지만 말초 부종 등이 걱정되는 경우 이런 약제 조합을 고려해 볼 수 있다"며 "피오글리타존과 SGLT-2억제제는 부작용은 줄이면서 혈당 개선 및 여러가지 대사질환에 있어서도 장점이 있기 때문에 좋은 조합이 될 수 있다"고 강조했다.마지막으로 고정해 교수는 "사실 피오글리타존은 한동안 사용이 많이 감소했던 약제인데 최근에는 SGLT-2 억제제와 함께 사용을 하였을 때 그 부작용도 많이 줄일 수 있어 활용 가능성이 커졌다"며 "특히 당뇨병 질환의 유병률이 증가하는 것만큼이나 비만율이 증가하면서 대사이상 지방간 질환에 대한 중요도가 높아진다는 점에서 그 활용 필요성이 더욱 크다"고 말했다.덧붙여  "따라서, 가이드라인에서도 당뇨병에 의해 동반되는 질환들에 대한 고려를 반영한 것" 이라며 "적절한 약제의 조합 및 지속적인 부작용 모니터링을 통하여 더욱 효과적인 치료 옵션으로서 피오글리타존을 고려할 수 있겠다"고 주장했다.

[메디칼타임즈=문성호 기자] 최근 젊은 층 환자 증가와 맞물려 국내 통풍 유병률이 급증하고 있다. 자연스럽게 임상현장에서는 만성질환으로서의 인식이 안착, 적극적이고 꾸준한 치료전략 마련을 중요시하고 있다.김성규 대구 류마바른내과 원장은 최근 통풍 유병률 증가세에 주목하며 적극적인 초기의 중요성을 강조했다.김성규 대구 류마바른내과 원장은 통풍 치료 트렌드 변화와 함께 임상현장 적용을 위한 주요 해결과제 등에 대해 설명했다. 우선 통풍은 혈액 속 요산이 과도하게 쌓이면서 관절에 염증을 일으키는 대사질환이다. 요산이 결정 형태로 관절에 침착되면 극심한 통증과 부종, 열감을 동반한 발작이 나타난다. 통풍이 반복되면 염증이 만성화돼 관절 주변에 단단한 결절(토피)이 생기고, 장기적으로는 관절 변형으로 이어질 수 있다. 주목되는 점은 최근 국내 통풍 유병를 증가세다. 건강보험심사평가원에 따르면, 국내 통풍 환자는 2020년 46만8083명에서 2024년 55만3254명으로 4년 사이 약 18% 증가했다. 특히 사회활동이 활발한 20~40대 젊은 층을 중심으로 통풍 환자가 빠르게 늘고 있다.이 가운데 김성규 원장은 생활 및 식습관 변화가 유병률 변화의 원인으로 지목했다.김성규 원장은 "누구는 맥주를 한 박스 마셔도 통풍이 안 생기는데 누구는 한두 잔만 마셔도 생긴다. 결국 체질의 차이, 유전적인 배경이 통풍 발생에 더 큰 영향을 미친다"며 "URAT1이라는 유전자의 변이 여부가 이런 차이를 만드는 핵심 요인이다. 문(Gate)이 좁은 사람은 요산이 배출되지 않아 통풍이 생기지만 문이 넓은 사람은 아무리 고기를 먹어도 요산 수치가 안 올라간다"고 설명했다.통풍 환자는 생활습관 관리가 필요하다. 식습관을 조절하고 체중을 관리하며 충분한 수분 섭취를 통해 요산이 원활히 배출되도록 돕는 게 기본이다. 음주는 발작을 촉발하는 가장 큰 원인으로 가능한 한 피하는 게 좋다.다만, 통풍은 타고난 체질적 요인이 큰 영향을 미치는 질환이기 때문에 생활습관 교정만으로는 한계가 있다. 김성규 원장은 "음식을 아주 강력하게 조절한다고 해도 요산 수치가 1 이상 잘 떨어지지 않는다"면서 "지나친 식이 제한은 오히려 삶의 질을 떨어뜨릴 수 있기에 약물치료로 요산 수치를 충분히 낮추는 게 보다 현실적인 관리 방법"이라고 말했다.급성 통풍, 신속한 치료가 성패 좌우통풍은 '급성'과 '만성'이 명확히 구분되는 질환이다. 초기에는 발가락 끝이 붓고 열이 나는 급성 발작 형태로 나타나는데, 이를 방치하다간 관절이 변형되고 뼈 손상까지 진행될 수 있다.대구가톨릭대 의대에서 18년간 류마티스내과 교수로 재직한 김성규 원장도 이 같은 이유에서 급성 통풍 환자의 초기 치료가 중요하다고 진단했다. 동시에 급성 통풍 환자에는 스테로이드·콜히친·소염진통제(NSAID) 삼중요법을 적극적으로 사용할 것을 권고했다.김성규 원장은 "통풍은 발작이 시작되면 시간이 지날수록 증상이 심해지고 회복도 더딘 만큼 전조 증상이 나타나면 바로 병원을 찾아야 한다"며 "통풍 발작이 나타나더라도 스테로이드나 콜히친, NSAID를 사용하면 2~3일 내에 빠르게 염증이 가라앉는다. 빨리 염증을 눌러줘야 통증이 덜하고 후유증도 남지 않는다"고 설명했다.아울러 김성규 원장은 통풍 발작 증상이 시작된 직후 얼마나 빨리 진료를 받느냐에 따라 회복 속도와 예후가 달라진다고도 했다.이런 점에서 접근성이 장점인 1차 의료기관의 역할이 클 수밖에 없다.  상대적으로 대학병원보다 진료 대기 시간이 짧고 증상이 시작되자마자 바로 진료와 처방이 가능한 점에서 급성기 통증을 조기에 잡을 수 있다. 환자 상태에 따라 약물 용량을 세밀하게 조정할 수 있다는 점도 의원급 의료기관의 장점이 될 수 있다.김성규 원장은 "통풍처럼 보여도 실제로는 류마티스관절염인 경우가 있다"면서 "이럴 때 통풍 치료를 하면 오히려 잘못된 치료가 될 수 있기 때문에 류마티스 질환을 많이 다뤄본 전문의가 진단하는 것이 정확하다"고 했다. 마지막으로 김성규 원장은 꾸준한 치료의 중요성을 거듭 강조했다. 그는 "당뇨가 생기면 약을 써서 혈당을 조절하듯 통풍도 몸에서 자연스럽게 생기는 요산을 스스로 제어하기 어렵기 때문에 꾸준한 약물치료가 필요하다"면서 "지속적인 관리가 곧 치료이며, 통풍은 꾸준히 조절하면 충분히 안정될 수 있는 질환"이라고 말했다.

[메디칼타임즈=허성규 기자] 극도의 통증을 호소하게 되는 통풍은 한 번 발병되면 지속적으로 관리해야 하는 질환이다.특히 최근 통풍 환자의 연령대가 점점 낮아지면서 초기부터 적절한 치료를 통해 관절 손상 등의 예방 필요성이 강조되고 있다.그런만큼 발작 이후 개원가를 통한 적절한 치료와 꾸준한 관리의 중요성이 커지는 상황.홍명주 원장은 통풍과 관련해 발작 시 적절한 치료 등의 관리가 필요하다는 점을 강조했다. 이에 메디칼타임즈는 전주 홍명주내과의 홍명주 원장을 만나 최근 통풍 환자와 관련한 임상 현장 상황과 개원가의 역할 등을 들어봤다.홍명주 원장은 "통풍의 경우 진단은 혈액 검사를 통한 요산 수치를 확인하고, 또 발작 있을 때 염증 수치를 확인하게 된다"며 "다만 통풍 이외에 다른 관절염이 동반된 다른 질환일 수 있어 이를 확인하는 경우도 있다"고 전했다.이에 실제 진단은 혈액검사는 물론 초음파 통풍 결절 등 초음파 소견 등을 시행하고 있다.홍 원장은 "주로 발이 아프면 남자 환자들이 많이 오고 인터넷을 검색했을 때 엄지발가락에 관절 통증으로 오거나 검진을 했는데 요산 수치가 높은 경우에 찾아오는 경우가 많다"며 "다만 엄지발가락 통증이 생기는 것이 퇴행성 무지외반증이 같이 있는 경우도 있어 적절한 진단이 필요하다"고 언급했다.이어 "통풍의 경우 사실 유전적인 요인의 영향이 커서 요산수치가 높아도 발병 하지 않는 경우도 있고 요산수치가 정상임에도 통풍 발작이 생기는 경우가 있다"며 "발작 역시 1년에 한두번 경험하는 환자가 있는 반면, 매달 통증을 느끼고, 또 발작 기간 역시 사람에 따라 다른 양상을 보인다"고 전했다.다만 최근에는 다양한 요인으로 통풍이 발병하는 사례가 나오고 있으며 그 연령 역시 낮아지고 있다.홍명주 원장은 "사실 통풍은 술이 많은 영향을 미치는데 과당이 많이 들어간 음료나, 급격한 다이어트, 과도한 운동 등도 원인이 되기도 한다"며 "예전에는 찾아오는 환자가 대부분 30대, 40대 이상의 남성이었는데 최근에는 20대는 물론 고등학생이 발병하는 사례도 생기고 있다"고 말했다.또한 통풍은 환자에 따라 치료를 다르게 하기도 하지만 약물치료와 생활습관 개선이 병행돼야 한다.홍 원장은 "통풍 치료는 발작기에 쓰는 통증 조절 약제와 함께 휴지기에 약을 유지할지를 결정해야 하고, 또 요산 자체를 낮춰주는 약을 쓸지 등 다양한 경우가 있다"며 "다른 면역 질환보다 약을 쓰는 양이 많은 편은 아니지만 환자에 따라 적절하게 사용할 필요가 있다"고 언급했다.이어 "다만 통풍의 경우 약물 치료가 3에서 4정도고 나머지 6에서 7정도가 생활습관 개선이라고 볼 정도로 생활 습관과 식이조절, 운동 등이 중요하다"며 "이에 식습관 등에 대해서도 주의할 필요가 있고 금주가 절대적으로 중요한 질환"이라고 언급했다.특히 통풍의 경우 만성질환인 동시에 관절 손상이 문제가 될 수 있다는 점에서 필요한 시기에 적절한 치료를 하는 것이 중요하다고 강조했다.홍명주 원장은 "사실 통풍의 경우 약 자체의 내성에 대한 우려는 적지만 질환이 오래되거나 관절에 이미 손상이 생긴 경우 약이 잘 듣지 않는 경우가 발생한다"며 "그런만큼 필요한 시기에 치료해 관절 손상을 막을 필요가 있다"고 말했다.마지막으로 홍 원장은 "그런 측면에서 개원가의 장점이 아플 때 바로 올 수 있다는 것"이라며 "관절 손상을 막기 위해서라도 발작기에 빠른 치료를 하고 지속적인 상담과 관리가 필요하다"고 덧붙였다.

[메디칼타임즈=문성호 기자] 통풍은 혈액 내 요산 농도가 높아서 과도하게 축적된 요산이 결정화되고 관절과 관절 주변 조직에 침착해 염증을 일으키는 질환이다. 동시에 한 번 발병되면 지속적으로 관리해야 해야 하는 터라 전문의와의 정기 점검과 상담이 필수적인 질환이라는 설명이다.청주한국병원 김지현 류마티스내과 과장이 통풍의 주요 치료전략과 관리 필요성을 강조했다.28일 청주한국병원 김지현 류마티스내과 과장은 최근 통풍환자 급증 현상을 주목하며 만성질환으로서의 인식 전환과 적극적인 전문의 상담이 필요하다고 설명했다.건강보험심사평가원에 따르면, 최근 국내 통풍 환자 수가 급격하게 증가하면서 한 해 46만 8083명(2020년)이었던 환자가 2024년 55만 3254명까지 늘어난 것으로 나타났다. 이 중 남성이 51만4060명으로 전체의 92.9%를 차지하고 있다.  이는 남성은 여성보다 혈중 요산 수치가 높고 음주나 내장류, 붉은 육류와 같은 퓨린이 많은 음식에 더 많이 노출되는 경향이 있기 때문이다. 여성은 에스트로겐의 영향으로 폐경 전까지는 발병이 드물지만, 폐경 이후에는 발병률이 증가한다. 에스트로겐은 요산의 배출을 돕는 것으로 알려져 있다.김지현 과장은 "통풍 환자가 급격하게 늘어나는 것은 전반적인 식습관 변화와 함께 비만 인구가 늘어나고 있는 점이 가장 큰 배경"이라며 "20~30대 젊은 환자들도 덩달아 늘어나고 있는데 이들을 살펴보면 대사증후군을 동반하고 있다 경우가 상당히 많은 것을 확인할 수 있다"고 설명했다.통풍은 증상이 없는 무증상 고요산혈증부터 시작해 심해지면 급성 통풍성 관절염에 이어 통풍 발작이 발생하기도 한다. 이후 치료를 받으면 통증이 가라앉는 간혈기 통풍 단계로 접어들지만, 적절한 관리가 이루어지지 않으면 전신에 요산이 축적되어 만성 결절성 통풍으로 악화될 수 있다.이에 따라 정확한 진단을 위해서는 통풍이 의심되는 관절에서 윤활액을 주사기로 뽑아 현미경으로 요산 결정을 확인한다. 혈청 요산농도를 체크하기도 하며, 엑스레이 검사나 CT 촬영을 보조적으로 시행하기도 한다.통풍은 만성질병인 만큼 약물치료와 생활습관 개선을 병행해야 한다. 급성 관절염 발작 시에는 콜히친(colchicine), 비스테로이드 소염제, 스테로이드 등의 약물을 통해 효과적으로 통증을 완화할 수 있다. 급성 발작이 가라앉으면 재발 위험이 높거나 합병증 위험이 있는 환자에게 요산 저하 치료를 시행한다. 대표적으로 알로퓨리놀(allopurinol), 페북소스타트(febuxostat) 같은 요산 생성 억제제가 사용된다.증상이 호전됐다고 임의로 약을 중단하는 경우가 있으나, 통풍은 재발할 때마다 관절 손상이 누적될 수 있으므로 전문의의 지시에 따라 장기적으로 관리해야 한다.김지현 과장은 "대부분의 환자가 급성 통풍성 관절염 발작을 일으키게 되는데 반복적으로 생길 경우 만성 통풍 관절염으로 이어질 수 있다"며 "이 경우 뼈 손상이 생길 수 있고 통풍 결절이 관절이나 인대에 침착되기도 한다. 해당 환자들은 요상강하치료를 받아야 할 수 있다"고 말했다.결과적으로 김지현 과정은 통풍 진단을 받게 됐다면 환자 자체적으로 식습관과 건강관리가 가장 중요한 동시에 전문의와 적극적인 상담을 통해 관리해야 한다고 강조했다.김지현 과장은 "최근 식습관 자체가 치킨, 고기류 등 퓨린 함량이 높은 음식 등으로 변화되고 있다. 이는 혈중 요산 농도를 크게 높일 수 있어 주의해야 한다"며 "통풍은 고혈압이나 당뇨병과 직접적으로도 연관이 크다. 대사증후군을 가지고 있다면 반드시 주의해야 하고 비만이라면 혈액검사를 통해 요산 수치를 체크해 관리해야 한다"고 설명했다.그는 "일부는 유전의 영향도 받을 수 있다. 신장으로 더 많은 요산을  배설시켜 신장 기능 에 악영향을 끼치는 고요산혈증을 가진 환자라면 통풍을 반드시 주의해야 한다"며 "통풍도 이제 만성질환으로서 전문의와 지속적인 상담과 관리가 필요한 질환이 됐다"고 강조했다. 

[메디칼타임즈=허성규 기자] 국내 당뇨병 환자가 증가하고 있는 가운데, 여러 특성에 따른 적합한 치료제 활용이 중요해지고 있다.특히 TZD는 체중 증가에 대한 우려가 있지만 최근 증가하는 젊고 비만한 환자에게 이점이 크다는 점에서 활용이 주목된다.이에 메디칼타임즈는 순천향대 부천병원 내분비내과 조윤영 교수에게 TZD의 체중 증가에 대한 팩트체크와 실제 활용법을 들어봤다.우선 조윤영 교수는 체중 증가가 발생할 수 있는 것으로 알려진 피오글리타존(Pioglitazone, TZD계열 경구약), 설폰요소제(Sulfonylurea, 경구약), 인슐린(Insulin, 주사제)와 관련해 설명했다.순천향대 부천병원 조윤영 교수.조 교수는 "인슐린은 여러가지 기전으로 체중 증가를 유발하는데, 인슐린을 사용하면서 혈중 혈당 농도가 잘 유지되면 신장과 소변으로 당 배설이 감소하면서 체중이 증가한다"며 "다른 기전으로는 인슐린이 동화 호르몬(anabolic hormone)으로서 지방과 단백질 분해를 줄이고 지방 합성을 촉진하므로 체중이 증가한다"고 설명했다.이어 "또 다른 이유로 인슐린 주사를 사용하는 환자들이 저혈당에 대한 두려움으로 탄수화물 섭취를 늘리기 때문에 체중이 증가한다는 가설도 있다"며 "한 메타 연구에서는 인슐린 주사를 사용하는 1만4250명의 환자를 28주간 추적했을 때 평균 4.3kg의 체중 증가를 보고 한 바 있기도 하다"고 언급했다.조 교수는 또 "설폰요소제는 체내 혈중 혈당과 무관하게 인슐린 분비를 촉진하는 기전의 당뇨병 치료제로, 체내 인슐린 농도를 증가시킴으로써 체중 증가를 유발하고, 환자들이 저혈당을 피하기 위해 칼로리 섭취를 늘림으로써 체중 증가가 발생하는 것으로 알려져 있다"며 "여러 메타 연구를 종합해 보면, 설폰요소제에 의한 체중 증가는 위약 또는 메트포르민 환자군 대비 1.9-2.3kg 정도"라고 전했다.다만 체중 증가를 유발하는 것으로 알려진 TZD의 경우 그 기전이 다르다는 것.실제로 11개의 RCT를 분석한 메타 연구에 따르면 TZD 약제 복용 후 6개월째 약 2.7kg의 체중 증가를 보고 했으며, 또 다른 메타 연구에서도 위약군에 비해 TZD 사용군에서 2.1kg의 체중 증가를 보고한 바 있다.조윤영 교수는 "TZD의 체중 증가 기전은 인슐린과 설폰요소제와는 다르며 체중 증가를 유발하기는 하나 주로 피하 지방 조직(subcutaneous adipose tissue)을 증가시키고 내장 지방 조직(visceral fat content)을 줄이는 것으로 알려져 있다"고 말했다.그는 "TZD는 PPAR-γ에 주로 결합해 작용하는데, PPAR-γ는 인체에서는 지방 조직, 그 중에서도 피하 지방 조직에 주로 분포한다"며 "TZD에 의해 PPAR-γ가 활성화되면 preadipocyte의 분화가 증가하고 small adipocyte가 늘어나는 반면, large adipocyte가 감소하는데 large adipocyte의 감소는 TNF-α를 감소시켜 인슐린 저항성을 개선시키게 된다"고 전했다.즉 TZD를 활용할 경우 체중 증가를 유발하지만, 지방 재배치 및 인슐린 저항성 개선 등의 효과를 가지게 된다는 것.조 교수는 "TZD는 혈당 강하 효과가 '높음'으로 분류될 만큼 당뇨병 경구 치료제 중에서 효과가 좋은 편"이라며 "TZD와 관련된 많은 연구들이 BMI 27kg/m2 이상의 비만한 환자들을 대상으로 진행되었는데, BMI와 혈중 c-peptide가 높은 환자군에서 혈당 강하 효과가 더 우수했다"고 소개했다.실제 일본인 2형 당뇨병 환자 284명을 대상으로 한 RCT 연구에서는 TZD 치료군 중 46%가 당화혈색소 1% 초과해 감소하는 우수한 혈당 감소 효과를 보였는데, 이들은 당화혈색소 1% 미만 감소를 보였던 환자들에 비해 BMI가 높았다.(BMI 25.0 kg/m2 vs 23.4kg/m2).이는 TZD가 인슐린 저항성을 동반하는 2형 당뇨병 환자에서 우수한 효과를 보이는 기존의 결과들과 일치한다는 것.조 교수는 또 "2형 당뇨병 환자는 비알코올성 지방간질환(Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease, MASLD)을 동반하는 경우가 많은데, 이 두 질환은 인슐린 저항성이라는 공통의 발병 기전을 갖고 있다"고 말했다.그는 "인슐린 저항성을 갖는 잠재적인 유전적 특성을 갖는 사람이 과도한 칼로리 섭취를 해 비만해지면, 지방 조직은 인슐린에 저항성을 보이는 비정상적인 대사를 하게 된다"며 "지나친 지방 생성과 유리지방산의 간 유입, 이로 인한 간 조직에서의 중성 지방 축적(steatosis)이 일어나며, 더 심해지면 지방간(MASLD)이나 간경화로 진행할 수 있다"고 설명했다.조 교수는 "앞서 언급한 바와 같이, TZD는 주로 체내 지방 조직에 작용하는 인슐린 반응 개선제(insulin sensitizer)로, 지방 조직의 대사를 정상화해 인슐린에 대한 반응을 회복시켜 인슐린 저항성을 개선시킨다"며 "비록 TZD가 약간의 체중 증가를 유발할 수 있지만, 강력한 혈당 강하 효과 외에도 간내 지방과 염증 반응을 줄이는 대사적 이득도 많이 입증되어 비알코올성 지방간질환의 치료제로도 사용되고 있다"고 강조했다.특히 2형 당뇨병은 단일 질환이 아닌 다양한 병인을 갖고 있는 복잡한 질환이라는 점에서 적절한 치료제 활용이 중요하다고 지적했다.조 교수는 "최근에는 2형 당뇨병 환자의 몇 가지 특성에 따라 5가지의 subtype으로 분류하기도 한다"며 "먼저, Severe Autoimmune Diabetes(SAID)는 1형 당뇨병과 같이 자가항체 양성이지만, 고혈당이 심하지 않고 비만, 대사증후군의 동반과 같이 2형 당뇨병의 특성을 보이는 환자군으로 조기에 인슐린 치료를 하는 것이 예후 개선에 도움이 된다"고 말했다.이어 "Severe Insulin-Deficient Diabetes(SIDD)는 SAID와 비슷하지만, 자가 항체가 음성이고 인슐린 분비가 고갈된 환자군으로 역시 인슐린 치료가 필요하다"며 "다음으로, Severe Insulin-Resistant Diabetes (SIRD)는 심한 비만과 인슐린 저항성을 특징으로 하는 환자군으로 TZD와 같이 인슐린 저항성을 개선시키는 약제가 도움이 된다"고 전했다.덧붙여 "Mild Obesity-Related Diabetes (MOD)는 비만하지만 인슐린 저항성은 심하지 않은 환자군으로 체중 감량이 중요하다"며 "마지막으로, Mild Age-Related Diabetes (MARD)는 고령의 연령에서 처음 발생하는 2형 당뇨병으로 임상 경과가 심하지 않은 환자군"이라고 말했다.이에 당뇨병 진단 초기에 C-펩타이드(C-peptide), 의심되면 GAD 항체와 같은 자가 항체를 측정해 당뇨병의 subtype을 구분하고 개별적인 특성에 맞는 약제를 선택하는 것이 매우 중요하다고 제시했다.조 교수는 "이처럼 2형 당뇨병 환자의 특성이 다양한만큼 환자의 개별적인 특성에 따른 약제 선택이 중요하다"며 "약제를 선택할 때에는 환자의 나이, 체중, 동반 질환, 저혈당 위험, 경제적 여건 등 다양한 요소를 고려하게 된다"고 말했다.그는 "1차 치료제로는 아직도 메트포르민을 가장 많이 선택하지만, 심부전 또는 만성 신질환이 동반된 환자에서는 SGLT2 억제제를 우선적으로 고려할 수 있다"며 "앞서 설명한 바와 같이, TZD는 insulin sensitizer로 비만하고 c-peptide가 잘 유지되는 당뇨병 환자에서 효과가 우수하다"고 제시했다.조윤영 교수는 "TZD의 혈당 강하 효과, 대사적 이점은 많지만 약제를 시작하기 전 약제의 장단점, 특히 체중 증가 가능성을 잘 설명 두는 것이 좋겠다"며 "특히, 체중 증가에 예민하거나, 조절되지 않는 부종, 심부전이 있는 환자에서는 TZD 사용이 어려우며 골다공증성 골절이 있거나 방광암 치료력이 있는 환자에도 사용에 주의가 필요하다"고 조언했다.마지막으로 조교수는 "TZD는 BMI 25.0 kg/m2 이상의 비만하며 대사성 질환이 동반된 비교적 젊은 2형 당뇨병 환자에서 가장 우수한 효과가 예상된다"고 덧붙였다.