심혈관질환 치료의 새로운 타깃으로 지단백(a)(Lp(a))가 재조명되고 있다.

스타틴으로 치료하기 어려워 그간 손 놓고 지켜봐야 했던 '치료 외 영역'이었지만 이를 획기적으로 낮추는 신약의 개발로 인해 지단백(a)를 바이오마커로 삼는 전략이 주목받고 있는 것.

실제로 고농도의 지단백(a) 수치를 가진 사람일수록 말초동맥질환(PAD)과 경동맥 협착 발생 위험이 높고, 이로 인한 주요 합병증 발생 가능성도 크다는 대규모 코호트 분석 결과가 나오면서 지단백(a)의 바이오마커 활용 가능성에 힘이 실리고 있다.

미국 매사추세츠 종합병원 티파니 벨로모 등 연구진이 진행한 관상동맥경화성 혈관질환 진행의 예후 지표로서 지단백(a)의 평가 연구 결과가 28일 국제학술지 Circulation에 게재됐다(doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.073579).

지단백(a)는 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 구조에 특수한 단백질인 아포(a)가 결합된 복합체로 혈관 내 염증, 산화 스트레스 유발 등 심혈관질환 위험 인자로 지목됐다.

문제는 지단백(a)가 지금까지 약물로 조절하기 어려운 지표였다는 점. LDL 콜레스테롤과는 달리, 식이요법이나 스타틴, 에제티미브, PCSK9 억제제 등 기존 지질강하제들로는 거의 영향을 주지 못해 '치료할 수 없는 잔존 위험'으로만 취급돼 왔다.

연구진은 지단백(a)를 80~90%까지 획기적으로 낮추는 신약의 개발이 가시화되고 있는 상황 변화 등을 감안, 지단백(a)가 말초동맥질환과 경동맥 협착 등 관상동맥 외 혈관질환 발생을 예측할 수 있는 바이오마커로 기능할 수 있는지 확인하는 연구에 착수했다.

이번 연구는 영국 바이오뱅크(UK Biobank)에 등록된 46만544명의 성인 참여자를 대상으로, 기기 측정 기반 지단백(a) 수치와 말초동맥 및 경동맥 협착 발생, 그리고 이들의 주요 합병증인 사지 이상사건과 뇌졸중 간의 연관성을 평가했다.

분석에는 모집 시점에 측정된 지단백(a) 농도와 평균 13.6년간의 추적 관찰 데이터를 활용했으며, 사건 발생은 Cox 비례위험모형을 통해 분석됐다.

연구 기간 동안 전체 참가자의 1.4%에 해당하는 6347명이 PAD를 새로 진단받았고, 0.43%인 1972명은 경동맥 협착을 새로 진단받았다.

등록 당시 이미 PAD가 있던 참가자 7337명 중 2.7%는 주요 사지 이상사건으로 진행됐으며, 경동맥 협착을 가진 3501명 중 1.9%는 허혈성 뇌졸중으로 이어졌다.

분석 결과 각 사건군에서의 중위 지단백(a) 농도는 질환 유무에 따라 점차 증가하는 패턴을 보였다.

AVD(죽상혈관질환)가 없었던 군의 지단백(a) 중위값은 19.5nmol/L였으나, PAD 신규 진단군은 25.3nmol/L, MALE(사지 이상사건) 발생군은 33.3nmol/L, 경동맥 협착군은 29.5nmol/L, 뇌졸중으로 진행된 협착군은 37.8nmol/L로 점차 높아졌다.

지단백(a) 수치 75nmol/L 증가 시 PAD의 발생 위험은 HR 1.18, 경동맥 협착은 HR 1.17로 각각 유의미한 상승을 보였다.

특히 PAD를 가진 환자 중 지단백(a)가 높은 이들은 정상군 대비 MALE 위험이 57% 더 높았으며(HR 1.57), 경동맥 협착군 역시 뇌졸중으로의 진행 위험이 40% 상승했지만(HR 1.40), 신뢰구간이 넓어 유의한 결과로 보긴 어려웠다.

실제 분석에서 지단백(a) 수치가 높은 사람일수록 PAD와 경동맥 협착 발생 위험 및 주요 합병증 발생 위험이 높았다는 점에서 이를 예후 예측 바이오마커를 넘어 환자 선별과 표적 치료까지 활용할 수 있다는 것.

연구진은 "사망률 중심의 기존 연구와 달리, 이번 분석은 관상동맥 외부의 동맥질환 발생과 진행에 대한 지단백(a)의 예측력을 정량적으로 보여줬다"며 "높은 수준의 지단백(a)는 동맥경화성 혈관 질환과 주요 합병증으로의 진행 모두와 관련이 있다"고 결론내렸다.