폐동맥고혈압(Pulmonary arterial hypertension, PAH)은 심장에서 폐로 혈액을 운반하는 폐동맥 내의 혈압이 상승해 폐동맥이 두꺼워지고, 폐의 혈액 순환이 저하되는 질환으로, 전체 폐고혈압의 3%에 해당하는 희귀난치성 질환이다.

더구나 적절한 치료가 이뤄지지 않으면 2~3년 내 사망할 수 있는 질환임에도 불구하고 치료 방법이 극히 제한적이면서 임상현장에서의 미충족 수요 또한 높은 분야였다.

하지만 최근 '아뎀파스(리오시구앗, 바이엘코리아)' 등을 필두로 치료제 접근성이 향상되며 임상현장 치료전략에 변화가 일어나고 있다.

11일 삼성서울병원 장성아 교수(순환기내과)를 만나 아뎀파스 급여 적용에 따른 폐동맥고혈압 치료전략 변화와 제도적 해결 과제 등을 들어봤다.

환자 증가 속 유연한 치료전략 가능해져

폐동맥고혈압의 치료목표는 양호한 운동능력, 삶의 질, 우심실 기능을 유지해 사망의 위험을 낮추는 것으로, WHO 등급 II 이상인 유증상 폐동맥고혈압 환자는 전문 약물치료가 필요하다.

현재는 질환 발생과 관련된 개별 신호 전달 경로에 관여하는 일산화질소 경로 표적치료제(PDE5i, sGC), 엔도텔린 경로 표적치료제(ERA), 프로스타사이클린 경로 표적치료제(PCA, PRA)가 사용되는데, 단독 치료에서 효과가 없을 경우 다른 작용 기전의 약물을 추가하는 병용요법이 권고된다.

하지만 이러한 치료에도 불구하고 폐동맥고혈압 환자의 사망률은 여전히 높으며, 대부분의 환자(71~76%)는 현재의 치료법으로도 저위험 상태에 도달하지 못하는 것으로 알려져 있어 높은 의학적 미충족 수요가 존재한다. 또한, 연구에 따르면 폐동맥고혈압 약제를 복용하는 환자의 64~81%는 운동기능과 6분 보행거리의 개선이 없거나 악화를 이유로 경구용 1차 약제 단독요법을 변경하거나 약물을 추가하는 것으로 알려져 있다.

2022 ESC/ERS(유럽심장학회/유럽호흡기학회) 폐동맥고혈압 치료 지침에서도 ERA와 PDE5i의 병용에도 치료 목표에 도달하지 못한 중증도 환자의 경우 PDE5i에서 아뎀파스와 같은 sGC로 약제를 전환할 것을 권고하고 있다. 연구에 따르면 일부 폐동맥고혈압 환자에서는 PDE5i에 대한 반응 부족 또는 내약성 문제로 인해 임상적 악화가 발생하는 것으로 알려져 있다.

이 같은 상황에서 장성아 교수는 아뎀파스가 최근 건강보험 급여로 전환, 임상현장에서 보다 유연한 치료전략을 마련할 수 있게 됐다고 의미를 부여했다.

장성아 교수는 "1차 병용요법으로는 ERA와 PDE5i 억제제 계열 약물을 주로 사용하는데, 아뎀파스는 이들 약물을 병용했음에도 질병이 진행한 환자들에게 유용한 약제"라며 "PDE5i 계열의 약제를 사용할 수 없거나 효과가 불충분한 환자들을 커버할 수 있는 약제라는 점에서 필요성이 높다"고 강조했다.

여기서 아뎀파스는 sGC 자극제로, 기존 PDE5i와는 다른 기전을 통해 작용한다. 따라서 PDE-5 억제제에 반응하지 않은 환자군에 대한 보완적 치료가 가능하며, 폐동맥고혈압 치료 전략 전반에 있어 유연성을 크게 향상시킬 수 있다.

장성아 교수는 "질환이 진행되는 환자에서 기전적으로 PDE5i가 반응하지 않는 지점에 대부분의 환자들이 도달할 가능성이 높다"며 "그간 아뎀파스에 대해 급여가 적용되지 않았으므로 이런 경우에도 실제 치료옵션으로는 사용하기 어려웠다는 한계가 있었지만 지난 6월부터 아뎀파스 급여가 적용돼 보다 유연한 치료전략을 통해 폐동맥고혈압 환자 치료가 한결 개선될 것"이라고 기대했다.

아뎀파스 급여 적용을 계기로 PDE5i와 sGC 치료제 간에서의 효율적인 치료전략 마련이 가능해진 것이다. 이러한 관점에서 아뎀파스 급여 적용의 근거가 됐던 REPLACE 연구를 주목해볼만 하다.

연구에 따르면, PDE5i 치료에도 임상 반응이 불충분한 성인 증상성 폐동맥고혈압 환자 대상 아뎀파스 전환 투여군은 PDE5i 유지군 대비 24주 시점의 임상적 개선(clinical improvement) 도달률은 2.78배 유의하게 높았으며, 임상 악화 발생 위험은 90% 낮았다.

장성아 교수는 "현재까지의 임상 근거와 가이드라인에 따르면, 비용 효율성과 접근성 측면에서 PDE5i를 일반적으로 우선 고려해왔다. 그러나 PDE5i로 치료받던 환자를 무작위 배정해 아뎀파스로 치료를 전환하거나 PDE5i 치료를 유지할 경우의 임상적 호전 및 악화 변화를 비교한 REPLACE 임상 연구가 진행된 바 있기에 가이드라인에도 해당 데이터가 반영된 것으로 보인다"며 "일부 아뎀파스를 먼저 투여하는 센터의 전문가들은 아뎀파스의 치료적 혜택을 높게 평가하기도 한다"고 설명했다.

그는 "REPLACE 임상 결과, PDE5i를 아뎀파스로 전환할 때 보다 유의한 효과가 확인됐다"며 "단편적일 수 있겠지만, 실제로 우리 병원 환자를 포함해 임상에서 아뎀파스를 투여 받은 환자들이 더 오래 생존한 데이터도 있다. 아뎀파스가 PDE-5 억제제보다 최종작용단계에서 작용할 수 있다고 본다"고 말했다.

치료옵션 증가 속 급여기준 한계 여전

이 가운데 아뎀파스는 올해 6월부터 WHO 기능분류 단계 Ⅱ∼Ⅲ에 해당하는 폐동맥고혈압 환자(WHO 그룹 1)로 진단이 확인된 환자로서 ERA 및/또는 PDE5i에 반응이 충분하지 않거나 ERA 및 PDE5i 약제에 모두 금기인 환자의 단독요법과, PDE5i를 포함한 병용요법으로 3개월 이상 투여 후 임상적 반응이 충분하지 않은 환자에서 PDE5i를 아뎀파스로 교체 병용투여 시 요양 급여가 인정된다.

여기서 관건은 PDE5i를 포함한 병용요법에서 sGC 치료제인 아뎀파스로 전환하기 위해서는 3개월의 효과평가 기준을 따라야 한다.

장성아 교수는 "국내 보험제도에서는 대부분의 환자가 첫 치료 시에는 1제에 대해서만 보험 적용이 되며, 3개월 후 재평가를 통해 여전히 증상이 심한 환자에 한해 추가 약제에 대한 보험 적용이 가능한 구조로 돼 있다"며 "반면, 유럽 및 미국 심장학회 가이드라인에서는 경증 환자라도 초기 치료 시 2제 병용요법을 권고하고 있다"고 차이점을 설명했다.

그는 "글로벌 가이드라인은 연구 데이터에 기반해 계속해서 변화하고 있다. 처음에는 1제, 즉 단일요법에 대한 연구가 있었고 이후에 2가지 약제를 병용하는 것이 안전하다는 연구 데이터가 발표됐다"며 "병용요법에 대해서도 2개 약제를 동시에 쓸 경우와 시간차를 두고 순차적으로(Sequential) 사용할 경우에 대한 연구도 각각 진행되면서 초기 병용요법이 보다 효과적이라는 의견이 모아졌다"고 급여기준 상의 한계를 지적했다.

최근 아뎀파스 급여 적용과 동시에 소타터셉트 등 신약까지 허가를 받는 상황에서 급여기준도 이제 개선돼야 한다는 뜻이다.

장성아 교수는 "소타터셉트 허가로 지각 변동이 있긴 하겠지만, 아직 급여기준이 확정되지 않은 고가약이기에 실제 의학적으로 필요하다고 보는 권고 사항과 실제 환자를 진료하는 현장에서의 처방 패턴 간에는 차이가 발생할 수밖에 없다”며 “아직 국내에 도입되지 않은 폐동맥고혈압 약제도 많이 존재한다. 해당 약제들이 허가되더라도 15년 전 가이드라인에 기반한 국내 급여기준이 적용된다면 임상현장에서 실질적으로 사용되기엔 어려움이 있을 것"이라고 꼬집었다.

그는 "의료의 진보가 환자에게 실질적인 혜택으로 이어지기 위해서는 보험 적용의 속도와 기준에 대한 재검토가 필요하다"며 "새로운 치료제가 허가되더라도 실제 임상 현장에서의 사용 경험이 축적되기까지는 시간이 필요하다"고 진단했다.