국내 당뇨병 환자가 증가하고 있는 가운데, 여러 특성에 따른 적합한 치료제 활용이 중요해지고 있다.

특히 TZD는 체중 증가에 대한 우려가 있지만 최근 증가하는 젊고 비만한 환자에게 이점이 크다는 점에서 활용이 주목된다.

이에 메디칼타임즈는 순천향대 부천병원 내분비내과 조윤영 교수에게 TZD의 체중 증가에 대한 팩트체크와 실제 활용법을 들어봤다.

우선 조윤영 교수는 체중 증가가 발생할 수 있는 것으로 알려진 피오글리타존(Pioglitazone, TZD계열 경구약), 설폰요소제(Sulfonylurea, 경구약), 인슐린(Insulin, 주사제)와 관련해 설명했다.

조 교수는 "인슐린은 여러가지 기전으로 체중 증가를 유발하는데, 인슐린을 사용하면서 혈중 혈당 농도가 잘 유지되면 신장과 소변으로 당 배설이 감소하면서 체중이 증가한다"며 "다른 기전으로는 인슐린이 동화 호르몬(anabolic hormone)으로서 지방과 단백질 분해를 줄이고 지방 합성을 촉진하므로 체중이 증가한다"고 설명했다.

이어 "또 다른 이유로 인슐린 주사를 사용하는 환자들이 저혈당에 대한 두려움으로 탄수화물 섭취를 늘리기 때문에 체중이 증가한다는 가설도 있다"며 "한 메타 연구에서는 인슐린 주사를 사용하는 1만4250명의 환자를 28주간 추적했을 때 평균 4.3kg의 체중 증가를 보고 한 바 있기도 하다"고 언급했다.

조 교수는 또 "설폰요소제는 체내 혈중 혈당과 무관하게 인슐린 분비를 촉진하는 기전의 당뇨병 치료제로, 체내 인슐린 농도를 증가시킴으로써 체중 증가를 유발하고, 환자들이 저혈당을 피하기 위해 칼로리 섭취를 늘림으로써 체중 증가가 발생하는 것으로 알려져 있다"며 "여러 메타 연구를 종합해 보면, 설폰요소제에 의한 체중 증가는 위약 또는 메트포르민 환자군 대비 1.9-2.3kg 정도"라고 전했다.

다만 체중 증가를 유발하는 것으로 알려진 TZD의 경우 그 기전이 다르다는 것.

실제로 11개의 RCT를 분석한 메타 연구에 따르면 TZD 약제 복용 후 6개월째 약 2.7kg의 체중 증가를 보고 했으며, 또 다른 메타 연구에서도 위약군에 비해 TZD 사용군에서 2.1kg의 체중 증가를 보고한 바 있다.

조윤영 교수는 "TZD의 체중 증가 기전은 인슐린과 설폰요소제와는 다르며 체중 증가를 유발하기는 하나 주로 피하 지방 조직(subcutaneous adipose tissue)을 증가시키고 내장 지방 조직(visceral fat content)을 줄이는 것으로 알려져 있다"고 말했다.

그는 "TZD는 PPAR-γ에 주로 결합해 작용하는데, PPAR-γ는 인체에서는 지방 조직, 그 중에서도 피하 지방 조직에 주로 분포한다"며 "TZD에 의해 PPAR-γ가 활성화되면 preadipocyte의 분화가 증가하고 small adipocyte가 늘어나는 반면, large adipocyte가 감소하는데 large adipocyte의 감소는 TNF-α를 감소시켜 인슐린 저항성을 개선시키게 된다"고 전했다.

즉 TZD를 활용할 경우 체중 증가를 유발하지만, 지방 재배치 및 인슐린 저항성 개선 등의 효과를 가지게 된다는 것.

조 교수는 "TZD는 혈당 강하 효과가 '높음'으로 분류될 만큼 당뇨병 경구 치료제 중에서 효과가 좋은 편"이라며 "TZD와 관련된 많은 연구들이 BMI 27kg/m2 이상의 비만한 환자들을 대상으로 진행되었는데, BMI와 혈중 c-peptide가 높은 환자군에서 혈당 강하 효과가 더 우수했다"고 소개했다.

실제 일본인 2형 당뇨병 환자 284명을 대상으로 한 RCT 연구에서는 TZD 치료군 중 46%가 당화혈색소 1% 초과해 감소하는 우수한 혈당 감소 효과를 보였는데, 이들은 당화혈색소 1% 미만 감소를 보였던 환자들에 비해 BMI가 높았다.(BMI 25.0 kg/m2 vs 23.4kg/m2).

이는 TZD가 인슐린 저항성을 동반하는 2형 당뇨병 환자에서 우수한 효과를 보이는 기존의 결과들과 일치한다는 것.

조 교수는 또 "2형 당뇨병 환자는 비알코올성 지방간질환(Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease, MASLD)을 동반하는 경우가 많은데, 이 두 질환은 인슐린 저항성이라는 공통의 발병 기전을 갖고 있다"고 말했다.

그는 "인슐린 저항성을 갖는 잠재적인 유전적 특성을 갖는 사람이 과도한 칼로리 섭취를 해 비만해지면, 지방 조직은 인슐린에 저항성을 보이는 비정상적인 대사를 하게 된다"며 "지나친 지방 생성과 유리지방산의 간 유입, 이로 인한 간 조직에서의 중성 지방 축적(steatosis)이 일어나며, 더 심해지면 지방간(MASLD)이나 간경화로 진행할 수 있다"고 설명했다.

조 교수는 "앞서 언급한 바와 같이, TZD는 주로 체내 지방 조직에 작용하는 인슐린 반응 개선제(insulin sensitizer)로, 지방 조직의 대사를 정상화해 인슐린에 대한 반응을 회복시켜 인슐린 저항성을 개선시킨다"며 "비록 TZD가 약간의 체중 증가를 유발할 수 있지만, 강력한 혈당 강하 효과 외에도 간내 지방과 염증 반응을 줄이는 대사적 이득도 많이 입증되어 비알코올성 지방간질환의 치료제로도 사용되고 있다"고 강조했다.

특히 2형 당뇨병은 단일 질환이 아닌 다양한 병인을 갖고 있는 복잡한 질환이라는 점에서 적절한 치료제 활용이 중요하다고 지적했다.

조 교수는 "최근에는 2형 당뇨병 환자의 몇 가지 특성에 따라 5가지의 subtype으로 분류하기도 한다"며 "먼저, Severe Autoimmune Diabetes(SAID)는 1형 당뇨병과 같이 자가항체 양성이지만, 고혈당이 심하지 않고 비만, 대사증후군의 동반과 같이 2형 당뇨병의 특성을 보이는 환자군으로 조기에 인슐린 치료를 하는 것이 예후 개선에 도움이 된다"고 말했다.

이어 "Severe Insulin-Deficient Diabetes(SIDD)는 SAID와 비슷하지만, 자가 항체가 음성이고 인슐린 분비가 고갈된 환자군으로 역시 인슐린 치료가 필요하다"며 "다음으로, Severe Insulin-Resistant Diabetes (SIRD)는 심한 비만과 인슐린 저항성을 특징으로 하는 환자군으로 TZD와 같이 인슐린 저항성을 개선시키는 약제가 도움이 된다"고 전했다.

덧붙여 "Mild Obesity-Related Diabetes (MOD)는 비만하지만 인슐린 저항성은 심하지 않은 환자군으로 체중 감량이 중요하다"며 "마지막으로, Mild Age-Related Diabetes (MARD)는 고령의 연령에서 처음 발생하는 2형 당뇨병으로 임상 경과가 심하지 않은 환자군"이라고 말했다.

이에 당뇨병 진단 초기에 C-펩타이드(C-peptide), 의심되면 GAD 항체와 같은 자가 항체를 측정해 당뇨병의 subtype을 구분하고 개별적인 특성에 맞는 약제를 선택하는 것이 매우 중요하다고 제시했다.

조 교수는 "이처럼 2형 당뇨병 환자의 특성이 다양한만큼 환자의 개별적인 특성에 따른 약제 선택이 중요하다"며 "약제를 선택할 때에는 환자의 나이, 체중, 동반 질환, 저혈당 위험, 경제적 여건 등 다양한 요소를 고려하게 된다"고 말했다.

그는 "1차 치료제로는 아직도 메트포르민을 가장 많이 선택하지만, 심부전 또는 만성 신질환이 동반된 환자에서는 SGLT2 억제제를 우선적으로 고려할 수 있다"며 "앞서 설명한 바와 같이, TZD는 insulin sensitizer로 비만하고 c-peptide가 잘 유지되는 당뇨병 환자에서 효과가 우수하다"고 제시했다.

조윤영 교수는 "TZD의 혈당 강하 효과, 대사적 이점은 많지만 약제를 시작하기 전 약제의 장단점, 특히 체중 증가 가능성을 잘 설명 두는 것이 좋겠다"며 "특히, 체중 증가에 예민하거나, 조절되지 않는 부종, 심부전이 있는 환자에서는 TZD 사용이 어려우며 골다공증성 골절이 있거나 방광암 치료력이 있는 환자에도 사용에 주의가 필요하다"고 조언했다.

마지막으로 조교수는 "TZD는 BMI 25.0 kg/m2 이상의 비만하며 대사성 질환이 동반된 비교적 젊은 2형 당뇨병 환자에서 가장 우수한 효과가 예상된다"고 덧붙였다.