GLP-1 RA의 등장 이후 비만치료제 시장의 변화가 이어지고 있는 가운데, 최근에는 장기적인 치료 전략에 대한 관심도 높아지고 있다.

이는 경제적 부담 및 내약성 등의 문제로 GLP-1의 중단 이후 환자의 관리에서 기존 치료제의 활용 가능성이 제기되는 것.

이에 최근 내한한 영국 Ulster University의 Alexander Dimitri Miras 교수를 비롯해 김민선 교수(서울아산병원 내분비대사내과), 서영성 교수(계명대동산병원), 김정환 교수(강남을지병원), 김양현 교수(고려대안암병원), 조은희 교수(강원대병원) 등이 참여해 GLP-1 중단 이후 환자 관리와 경구 치료제의 임상적 활용 가능성을 집중 논의했다.

■ 비만은 만성질환…GLP-1 이후 장기 치료 방안 고민해야

우선 이날 Miras 교수는 '비만은 본질적으로 만성질환'이라는 점에서 GLP-1 치료 중단 이후 환자 관리의 어려움을 지적했다.

그는 "GLP-1 치료를 중단했을 때 체중이 다시 증가하는 것은 단순한 부작용이 아니라 질환의 본질을 보여주는 현상"이라며 "이는 고혈압 환자가 약제를 중단했을 때 혈압이 다시 상승하는 것과 다르지 않다"고 설명했다.

즉 이런 맥락에서 비만 치료는 단기간 체중 감량만으로는 충분하지 않으며, 장기적으로 유지 전략을 어떻게 설계할 것인가가 핵심 과제라는 지적이다.

그는 "경제적 부담이나 내약성 문제로 GLP-1을 장기간 지속할 수 없는 환자군이 상당수 존재한다"며, "이들에게는 다른 기전의 약제, 특히 뇌의 포만감과 보상체계를 동시에 조절하는 콘트라브(날트렉손/부프로피온)가 현실적인 대안이 될 수 있다"고 말했다.

실제로 영국 현장에서도 비용 문제는 물론 오심·구토 등 내약성 문제 등으로 인해 환자들이 GLP-1을 1년 이상 유지하는 경우는 드물다는 것.

Miras 교수는 "이런 환자들에게 콘트라브를 사용하면 일정 수준의 체중 유지가 가능했다"며 "모든 환자에서 동일한 효과가 나타나는 것은 아니지만, 장기 치료라는 측면에서 충분히 고려할 만하다"고 밝혔다.

이에따라 GLP-1 치료의 한계인 경제성·내약성·비반응자 문제를 보완할 수 있는 옵션으로 콘트라브(날트렉손/부프로피온)를 주목하는 것.

Miras 교수는 먼저 콘트라브는 단순히 시상하부의 포만감 신호만 조절하는 것이 아니라 중뇌-변연계 보상체계까지 억제해 음식 섭취 충동을 낮추는 독특한 기전을 가지고 있다는 점을 강조했다.

즉 GLP-1 치료를 경제적 이유나 내약성 문제로 중단해야 하는 환자, 혹은 GLP-1RA에 반응하지 않는 환자에게는 충분히 현실적인 대안이 될 수 있다는 판단이다.

실제로 패널 토론에서는 실제 임상 경험과 해외 사례, 그리고 제약사 차원의 대응 전략까지 다각도로 논의가 이어졌다.

특히 참석한 전문가들은 ▲GLP-1RA 중단 이후의 장기 관리 전략 마련 ▲오심 등 부작용 최소화를 위한 점진적 증량과 체계적 환자 교육 ▲콘트라브를 포함한 경구제의 전략적 활용 ▲비만 약제의 보험·정책 지원 확대 등이 향후 국내 비만 치료의 핵심 과제라는 데 의견을 같이했다.

■ 점진적 용량 변화 필수…활용 위한 추가 연구 필요

우선 강원대병원 조은희 교수는 "GLP-1RA 사용 후 경제적 이유 등으로 치료를 중단해야 하는 환자에서 실제로 콘트라브를 사용해본 경험이 있는지 궁금하다"며 실제 임상 현장에서의 활용에 대해서 질문했다.

Miras 교수는 "임상에서 콘트라브를 사용해 본 환자 중 일부는 체중을 유지하거나 소폭의 재증가에도 불구하고 초기 대비 유의미한 체중 감소 효과를 유지했다"며, "전반적으로 긍정적인 경험이 있었지만 일부 환자는 내약성 문제나 효과 부족으로 중단하기도 했다"고 설명했다.

이어 "이는 임상시험에서 흔히 나타나는 패턴과 유사하다"며, "따라서 환자에게는 최소 3~4개월은 사용해본 뒤 장기 효과를 판단하는 것이 합리적이라고 설명한다"고 덧붙였다.

이와함께 Miras 교수는 용량 조절 방식의 중요성을 강조했다.

그는 "빠른 증량은 환자 탈락률을 높이는 주요 원인"이라며, "주 단위로 급격히 올리는 것보다 월 단위로 점진적으로 증량했을 때 환자의 순응도가 높아지고 부작용 호소도 줄었다"고 설명했다.

Miras 교수는 또 용량 증량 방식의 차이를 강조했다. "현재는 매달 한 단계씩 증량하는 방식, 즉 4개월에 걸쳐 목표 용량에 도달하도록 변경했고, 이로 인해 환자들이 훨씬 잘 견디고 장기간 약물을 유지할 가능성이 높아졌다"며 "비만은 수십 년에 걸친 만성질환이므로, 치료 속도를 서두르지 않고 느리게 접근하는 것이 장기 내약성 측면에서 훨씬 큰 이익을 준다"고 강조했다.

계명대동산병원 서영성 교수 역시 "출시 당시 직접 한 알을 복용해봤는데 오심(nausea) 때문에 힘들었던 기억이 있다"며, "임상 데이터에서 10% 이상의 체중 감소가 보고될 만큼 좋은 약임에도 불구하고 아쉬운 부분이 있다"며 부작용에 대한 직접 경험담을 공유했다.

이에 대해 Miras 교수는 "영국에서도 초기에는 환자 순응도가 낮았지만 월 단위 점진적 증량 전략을 적용한 이후 내약성이 개선되고 장기 유지율도 높아졌다"며 "무엇보다 중요한 점은 환자와 처음부터 충분히 소통하고, '부작용은 일시적이며 속도를 조절하면 극복할 수 있다'는 메시지를 전달하는 것"이라고 강조했다.

이와함께 서울아산병원 김민선 교수 역시 "GLP-1 수용체 작용제와 콘트라브는 기전은 다르지만, 가장 흔한 부작용이 모두 오심(nausea)이라는 점에서 우려가 있다"고 지적했다.

이와 관련해서 Miras 교수는 "작용 기전은 다르지만, 일부 경로(pathway)가 겹치면서 비슷한 부작용 프로파일이 나타나는 것으로 보인다"며 "최근 두 달간 여러 학회에서 부작용 관리 가이드라인을 발표했는데, 미국 임상영양학회 등을 포함한 권고안의 핵심은 첫째, 식습관 조정으로 부작용을 최소화할 것, 둘째, 필요 시 약물적 개입을 고려할 수 있다는 점"이라고 소개했다.

Miras 교수는 "약제의 증량 과정에서 문제가 생기면 무리하지 않고 기존 용량을 유지하거나 다시 낮췄다가 재도전하는 것이 가장 현실적이고 효과적인 접근"이라고 강조했다.

고려대안암병원 김양현 교수는 콘트라브의 적용 범위와 실제 사용 경험에 대해 질문했다.

그는 "콘트라브의 성분인 부프로피온은 금연·항불안·우울증 치료에, 날트렉손은 알코올 중독 치료에 사용되는 약제임에도 불구하고 실제 비만 치료 영역에서의 활용은 제한적이었다"며, "특히 우울증 동반 환자에서의 사용 경험이 궁금하다"고 물었다.

여기에 Miras 교수는 "영국에서는 우울증 환자에게 콘트라브 사용이 공식적으로 금기 사항은 아니다"라며, "임상 연구에서도 우울증 환자에서 특별히 심각한 문제를 일으킨다는 근거는 없다"고 답했다.

다만 그는 "일부 SSRI 계열과 병용 시 세로토닌 증후군 가능성이 이론적으로 제기되지만, 우울증이 있다는 이유만으로 처방을 주저하지는 않는다"고 설명했다.

강남을지병원 김정환 교수는 장기 처방의 현실과 연구 필요성을 강조했다.

그는 "실제 임상에서 일부 환자는 3년 이상 장기간 콘트라브를 사용하고 있으며, 환자 상황에 따라 용량을 유연하게 조절할 수 있다"며, "다만 우리나라 환자들은 대체로 '1년만 복용하고 체중을 빼면 끝났다'고 생각하는 경우가 많아 장기 치료 문화가 자리잡지 못했다"고 지적했다.

이어 그는 "GLP-1 제제는 가격이 비싸 장기간 유지가 어렵고, 결국 일정 시점에서 중단할 수밖에 없는 환자들이 생긴다"며, "이 시점에서 콘트라브가 체중 유지에 어느 정도 기여할 수 있는지 근거를 제시하는 연구가 필요하다"고 말했다.

또 "반응이 늦게 오는 환자군이나 비반응자(non-responder)를 어떻게 선별하고 관리할 것인지도 중요한 과제"라며, "이는 콘트라브뿐 아니라 다른 경구 비만치료제에도 공통적으로 해당되는 문제로, 국제적 연구 협력이 필요하다"고 덧붙였다.

■ 향후 병용 요법 등 가능성…인식 변화도 중요

고려대안암병원 김양현 교수는 비만치료제 병용 가능성에 대해 질문했다. 그는 "한국에서는 현재 두 가지 이상의 식욕억제제를 동시에 사용하는 것에 대한 임상적 경험이 충분치 않다"며, 기전이 서로 다른 약제들의 조합이 가능할지, 영국에서는 관련 권고나 임상 경험이 있는지 궁금하다"고 물었다.

이에 대해 Miras 교수는 고혈압 치료를 비유로 들며 "ACE 억제제만으로 부족할 경우 이뇨제나 칼슘채널차단제를 추가하는 것처럼, 비만도 다양한 병리생리학적 기전이 얽혀 있는 복합질환"이라며, "한 가지 약제가 충분하지 않다면 다른 기전의 약제를 추가하는 접근이 가능하다"고 답했다.

고려대안암병원 김양현 교수는 병용 치료와 환자 선별 도구의 필요성을 강조했다. 그는 "현재 가이드라인은 대부분 단일 약제 사용을 권고하고 있지만, 고혈압이나 당뇨처럼 비만 치료 역시 궁극적으로는 병용 요법(combination)으로 발전할 가능성이 높다"며, "특히 GLP-1 제제와 콘트라브를 월 단위로 병행 증량하면 오심 같은 부작용을 줄이고 효과를 높일 수 있을 것"이라고 제안했다.

그는 또 "비만 치료제 선택 시 환자의 목표 체중 감량 수준과 특성을 고려해야 한다"며, "특히 보상체계(reward system)에 문제가 있는 환자를 선별할 수 있는 도구가 마련된다면 콘트라브의 장점이 더욱 부각될 것"이라고 덧붙였다.

이에 Miras 교수는 "아직 병용 치료에 대한 임상 근거가 부족해 학회 차원에서 적극적인 권고는 조심스럽지만 허가가 허용(allow)된 상황에서 신중히 접근할 수 있다"며 "아직 임상적 근거는 부족하지만, 향후 데이터가 축적된다면 병용요법(combination)도 충분히 고려할 수 있을 것"이라고 덧붙였다.

그는 이어 "현실적으로 의사들이 환자에게 긴 설문조사를 적용하기는 어렵지만, 충동적 섭식 여부를 진료 전에 간단히 질문하거나, 'Control of Cravings'와 같은 짧은 설문지를 사전 작성하도록 해 시간을 절감할 수 있다"고 조언했다.

Miras 교수는 또 "영양사나 간호사 등 다학제 팀이 환자의 섭식 습관을 파악하는 데 도움을 줄 수 있다"며, "이러한 기본적인 스크리닝 툴을 통해 환자의 보상 문제를 보다 실용적으로 간파할 수 있다"고 덧붙였다.

아울러 서울아산병원 김민선 교수는 청소년 비만 치료 가능성을 물었다.

현재 콘트라브의 적응증은 18세 초과~75세 미만으로 18세 이하는 안전성·유효성 근거가 부족해 권장되지 않고 있다.

하지만 Miras 교수는 "영국 역시 18세 이하는 권고되지 않지만, 실제 현장에서는 심각한 청소년 비만 환자에게 제한적으로 off-label 처방한 경험이 있다"며 "신체적·정신적으로 최악의 상태로 내원한 10대 환자에게 사용했을 때 다른 성인 환자군과 유사한 유효성을 보였다"고 경험을 공유했다.

그는 다만 "청소년 환자일수록 심리적 요인을 신중히 다뤄야 한다"며 "고령자에 있어서는 별도의 나이 제한이 필요하지 않다고 생각하고, 70세 이상 환자에게도 효과가 기대된다면 충분히 치료 옵션이 될 수 있다"고 말했다.

서울아산병원 김민선 교수는 "한국에서는 대한비만학회를 비롯한 여러 단체가 '비만은 미용이 아니라 질환'이라는 캠페인을 전개한 결과, 실제 클리닉에서 환자들이 치료를 적극적으로 받아들이는 비율이 높아졌다"며, "영국에서도 환자들의 인식 변화가 있었는지 궁금하다"고 질문했다.

이에 대해 Miras 교수는 "영국에서는 여전히 비만을 질환으로 받아들이는 데에 큰 저항감이 존재한다"며, "언론과 대중 매체가 비만인을 게으르고 무능하며 국가 보건 재정을 갉아먹는 존재로 묘사하는 문화적 배경이 크다"고 설명했다.

그는 이어 "학회와 유관 기관들이 지속적으로 인식 개선 캠페인을 펼치고 있어 조금씩 변화가 나타나고 있으며, 환자들도 과거보다는 의사의 권고에 더 귀 기울이는 추세"라고 전했다.

덧붙여 "비만이 왜 질환인지 설명하는 것은 의료진에게도 쉽지 않은 과제이며, 언론조차 이를 제대로 전달하기 어려워한다"며 "다만 과거에는 비만 치료에 부정적이던 이들이 직접 약물을 사용해 효과를 경험하면서 인식이 개선되었고, 이는 정책 변화로도 이어졌다"고 언급했다.

이번 포럼의 좌장을 맡은 서울아산병원 김민선 교수는 포럼을 정리하며 비만을 바라보는 인식과 정책적 제도 개선의 필요성을 강조했다.

김 교수는 "비만은 단순히 체중이 많이 나가는 상태나 미용의 문제가 아니다. 당뇨·고혈압·지질이상증처럼 명확한 병태생리적 기전을 가진 질환"이라고 규정했다. 이어 "따라서 치료 역시 단순한 생활습관 교정 차원을 넘어, 약물·수술·생활습관 관리가 모두 포함된 장기적이고 체계적인 접근이 필요하다"고 지적했다.

아울러 대한비만학회의 역할도 언급했다. "학회는 이미 '비만은 질환'이라는 메시지를 지속적으로 사회에 알리고 있으며, 인식 개선 캠페인도 꾸준히 진행 중이다. 하지만 학문적 근거와 사회적 공감대가 쌓여도 제도적 뒷받침 없이는 실제 환자 치료 현장에서 효과를 보기 어렵다"며 "의료진과 학회가 정부, 보험 당국과 협력해 제도 개선을 이끌어내는 것이 앞으로 가장 중요한 과제"라고 강조했다.

한편 콘트라브의 경우 최근 아시아인 대상 PMS 연구를 통해 적정 용량 근거를 마련한 바 있다. 아울러 현재 미국에서 GLP-1 병용 임상과 약 1만 명 규모의 CVOT 연구가 준비 중인 상황이다.