뇌신경·척추 등 자기공명영상(MRI) 검사에 사용되는 '선형 가돌리늄 조영제(GBCA)'의 안전성 문제가 또 다시 도마에 올랐다.

2017년 처음으로 선형 가돌리늄 조영제 일부 성분에 뇌 잔류 가능성이 문제로 지적되면서 안전성 서한이 내려졌던 상황. 당시 소량의 가돌리늄이 인체에 유해하다는 증거는 밝혀지지 않았지만, 예방적 조치로써 가도디아마이드·가도펜테틴산·가도베르세타미드 등 선형 가돌리늄 조영제 3개 성분을 함유한 의약품에 시판허가 중지를 결정한 것이다.

그런데, 최신 추적관찰 결과에서도 뇌 MRI를 자주 받은 초기 다발성경화증 환자의 경우에는 '가도디아마이드(gadodiamide)'가 특정 뇌조직에 축적되는 현상이 지적되면서 적절한 사용 가이던스 마련이 요구됐다.

이러한 문제를 지적한 논문은 국제학술지인 신경학회지(Neurology) 7월8일자 온라인판에 게재된 장기 추적관찰 결과였다(DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007892).

여기서 선형 가돌리늄 조영제를 빈번하게 사용한 다발성경화증 환자의 절반에 가까운 49.3%가 건강한 대조군에 비해 소뇌 치아핵(dentate nucleus)을 비롯한 소뇌 창백핵(globus pallidus)과 간뇌 회백질의 시상(thalamus) 부위에 가돌리늄이 고강도로 조영되는 소견을 나타낸 것이다.

국내에서도 작년 3월 안전성 서한에 이은 허가사항 변경을 통해, 선형 가돌리늄 조영제를 여러 번 투여한 환자의 비조영 T1 강조 MR(T1-weighted MR) 영상에서는 소뇌 치아핵과 창백핵에 고신호(high intensity signal) 소견이 관찰되면서 환자의 뇌 부검 조직에서 가돌리늄이 검출됐다는 보고가 문제로 지적됐다.

아직까지 명확한 임상적 분석 결과는 나오지 않았지만, 이러한 내용을 토대로 가돌리늄 조영제를 사용하는 검사의 경우 필요성을 신중히 판단해 가려써야 한다는 내용이 추가된 것이다.

무엇보다 선형 가돌리늄 조영제의 경우, 거대고리형 가돌리늄 조영제에 비해 뇌에 가돌리늄이 더 많이 축적된다는 보고가 나오면서 거대고리형 가돌리늄 조영제 사용이 적절치 않은 경우에만 한정적으로 투여토록 권고하는 분위기이다.

이번 신경학회지에 발표한 논문의 주저자인 미국버팔로의대 신경과학센터 로버트 지바디노브(Robert Zivadinov) 교수는 "가돌리늄을 빈번하게 사용하는 환자에서는 뇌에 잔류하는 용량이 늘게 돼 있다"면서도 "추적관찰 결과 이러한 잔류 용량이 병변의 축적이나 뇌 위축 소견, 질환의 중증도 등 뇌 MRI 영상에 상관관계를 보인다는 분영한 근거는 아직 없는 상황"이라고 밝혔다.

가도디아마이드 조영제 MS 환자 49.3% 뇌부위 가돌리늄 축적 보여
여성보다 남성에 저류현상 두드러져 "체중에 따른 고용량 주입 이유"

앞서 여러 연구들에서도 선형 가돌리늄 조영제(GBCA)를 사용해 뇌 MRI 기기를 자주 이용한 다발성경화증 환자에서는 가돌리늄의 뇌 침착 소견이 지적된 바 있다.

때문에 2017년부터는 미국FDA 및 유럽 보건당국에서도 해당 선형 가돌리늄 조영제의 체내 저류현상 위험을 경고하고 안전성 서한을 결정한 주요 근거가 됐다.

이번에 발표된 일정 시간간격을 두고 반복적으로 관찰하는 종단연구(longitudinal study) 결과를 보면 총 203명의 환자가 등록됐다. 여기엔 증상 분리형 증후군 환자 81명과 증상이 악화되고 완화되는 현상이 반복적으로 나타나는 재발 완화형 다발성 경화증(Relapsing Remitting MS) 환자 122명이 포함됐다. 이들의 질병 이환기간은 최소 2년으로 평균적으로 55.4개월의 추적관찰기간 9.2회의 선형 가돌리늄 조영제를 사용한 것으로 나타났다.

연구에 사용된 영상은 '3D-T1-weighted MRI 스캔' 영상으로 여기엔 각 영상 세션마다 가도디아마이드 0.1mmol/kg 용량이 사용됐다.

그 결과, 다발성경화증 환자의 절반에 가까운 49.3%가 건강한 대조군에 비해 소뇌 치아핵(dentate nucleus) 부위에 가돌리늄의 고강도로 조영되는 소견을 나타냈다. 또한 소뇌 창백핵과 간뇌 회백질의 시상에서도 이러한 소견이 강조됐다.

연구팀은 "여성보다 남성 다발성경화증 환자에서 이러한 가돌리늄 축적 현상이 두드러지게 나타난 것은 주목할 점"이라며 "통상적으로 여성보다 남성에서 체중이 더 나가기 때문에 투여하는 가도디아마이드의 용량이 더 많을 수 있기 때문"으로 분석했다.

다만 논문을 통해 "추적관찰 기간 질환의 중증도를 두고 가돌리늄 축적과 임상 및 MRI 소견 사이에는 이렇다할 연관성을 보이지는 않았다"면서도 "가돌리늄 스캔 검사는 진단 목적으로 빈번하게 사용하고 있는데, 다발성경화증의 경우 질환 중증도 평가와 모니터링 용도로 가돌리늄의 사용이 많은 만큼 각별한 주의가 따른다"고 정리했다.

특히 이번 결과를 통해 가도디아마이드 등의 선형 가돌리늄 조영제의 투여시 환자별 위험 혜택비 분석을 충분히 해야할 것을 당부했다.

이와 관련 선형 가돌리늄 조영제(GBCA) 사용 가이드라인이 필요하다는 편집자 논평도 함께 실렸다. 같은날 영국 런던의대 루카스 하이더(Lukas Haider) 교수는 "다발성경화증 환자의 MRI 모니터링에 선형 가돌리늄 조영제 사용이 필요한 만큼 적절한 사용 가이드라인의 제정이 필요하다"고 밝혔다.

이어 "예비조사 결과를 보면 임상적으로 안정적인 상태를 유지하고 정기적인 검사를 받는 환자에서는 사용도 낮겠지만, 새롭게 치료를 시작한 환자에서는 첫 MRI 스캔 모니터링 검사시 임상적으로 안정적인 상태가 아닐 경우 조영제의 사용이 치료에 도움이 될 수 있다"고 평가했다.

업계 관계자는 "고리형 구조의 가돌리늄을 통해 기존의 선형 가돌리늄이 가진 신장 및 뇌에 잔류하는 문제점을 개선한 신약후보물질들이 한창 개발 중인 상황"이라며 "이러한 대체 조영증강제들이 안전성뿐만이 아닌 선명한 조영 효과를 기대할 수 있다는 점도 지켜볼 대목"이라고 말했다.

한편 국내에서도 선형 가돌리늄 조영제 사용에 대한 안전성 경고와 허가사항 변경이 진행된 바 있다.

2017년 12월 식약처는 뇌신경·척추 등 자기공명영상 검사에 사용되는 선형 가돌리늄 조영제에 대해 해당성분이 뇌에 잔류할 수 있어 시판허가를 중지한다고 발표한다는 유럽 허가당국의 입장을 수용해 안전성 서한을 배포한 것.

당시 미국FDA는 선형 가돌리늄 조영제의 위해 평가 결과, 뇌 잔류에 따른 유해 효과가 확인되지 않아 해당 성분을 계속 사용할 수 있도록 했으며 일본 후생노동성(MHLW)은 해당 성분을 계속 사용하돼 뇌 잔류에 대한 내용을 사용상 주의사항에 추가토록 입장을 취했다.

현재 국내에는 뇌신경 등 MRI에 사용할 수 있도록 허가된 정맥 주입용 선형 가돌리늄 조영제 성분은 가도디아마이드, 가도펜테틴산, 가도베르세타미드, 가도베네이트 등이 있다.