당뇨병 치료제 중 대표적인 인슐린 저항성 개선 약제인 '티아졸리딘디온(TZD)' 계열 치료제와 'DPP-4 억제제'를 병용한다면 어떤 추가혜택을 기대할 수 있을까.

임상현장에서는 TZD+DPP-4i 조합이 당뇨병 신약의 등장에도 불구 인슐린 저항성 개선과 장기치료 이점 등을 무기로 여전히 매력적인 치료 선택지라는 평가다.

최근 안동병원 문성수 내분비대사내과 과장은 메디칼타임즈와 만난 자리에서 인슐린 분비능과 인슐린 저항성을 동시에 개선하는 기전을 가진 'TZD+DPP-4i' 병용 치료 강점을 설명했다.

우선 병용 조합 중 TZD는 인슐린 저항성을 개선, 간·근육·지방조직의 인슐린 감수성을 향상시키는 강점으로 알려진 약제다. 여기서 인슐린 저항성은 쉽게 말해 인슐린의 효율이 떨어진 것을 말한다.

TZD 계열 대표 성분을 꼽는다면 단연 피오글리타존이다. 메트포르민(MET)이 부분적으로 작용하지만 말초에서의 인슐린 저항성을 개선하는 능력은 TZD 계열의 약제뿐이다.

DPP-4i의 경우 인슐린 분비를 촉진, 글라카곤 분비를 억제해 혈당을 조절하는 역할을 할 수 있다.

즉 'TZD+DPP-4i' 병용 조합은 두 계열의 상호 보완적인 시너지 효과를 통해 환자들이 병태생리학적인 치료와 지속적이고 탁월한 혈당조절이 가능하다는 장점을 가질 수 있다.

실제로 이들 병용요법은 제2형 당뇨병을 유발하는 것으로 알려진 ▲췌장에서 인슐린 분비 촉진 ▲장에서 인크레틴 효과 증진 ▲알파 세포의 글루카곤 분비 억제 ▲간에서 당신생 억제 ▲지방세포에서 인슐린 저항성 개선 ▲근육조직에서 인슐린 저항성 개선 등에 작용한다.

이 과정에서 문성수 과장은 'TZD+DPP-4i' 조합 성분 중에서 '피오글리타존+알로글립틴'의 심혈관질환 예방 효과에 주목했다.

TZD 계열 중 피오글리타존이 PROACTIVE, IRIS 등 다양한 임상결과를 통해 뇌졸중의 병력이 있는 환자에서 뇌졸중 재발의 위험을 낮추는 효과를 보였기 때문이다. 구체적으로 PROactive 연구 하위분석에서 피오글리타존 치료 시 치명적 또는 비치명적 뇌졸중 사건 위험이 위약 대비 47% 감소했다(HR 0.53; 95% CI 0.34~0.85).

이와 함께 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈발작을 경험했고 당뇨병은 아니지만 인슐린 저항성이 있는 환자를 대상으로 한 IRIS 연구에서는 통계적 유의성은 없었으나, 피오글리타존으로 뇌졸중 위험을 낮출 수 있었다(HR 0.82; 95% 0.61~1.10).

짝궁인 알로글립틴은 DPP-4 억제제 중 심부전 위험을 높이지 않는 성분으로 알려져 있어 치료제 궁합 측면에서도 안성맞춤이다.

문성수 과장은 "PROACTIVE 연구에서 고위험군 환자에서 피오글리타존이 충분히 효과가 있었지만 로시글리타존의 심혈관 위험 논란으로 인해 주목을 덜 받았다. 피오글리타존의 심혈관 질환 예방 효과가 묻혔다고 표현하는 것이 바람직하다"며 "당뇨병 환자에서의 심혈관 사건 관리 면에서 피오글리타존이 보여준 효과는 충분히 긍정적"이라고 강조했다.

그는 "MET이 부분적으로 작용한다고 하지만 결과적으로 인슐린 저항성을 가진 약제는 아직까지도 TZD 계열 약물 밖에 없다"며 "최근 GLP-1 계열 치료제 등 다양한 약제가 등장하고 있지만 2형 당뇨병 환자, 인슐린 저항성으로 유발되는 병태생리에 영향을 끼칠 수 있는 약물을 아직까지 TZD 계열 약물 뿐"이라고 강조했다.

또한 문성수 과장은 유병기간이 긴 당뇨병 특성을 반영, '피오글리타존+알로글립틴' 병용이 장기치료에서 활용성이 클 것이라고 강조했다.

그는 "TZD 계열 치료제는 인슐린 저항성을 개선하는 데 더해 췌장 베타세포의 인슐린 분비능도 개선할 수 있다"며 "TZD는 당뇨병이 발생하는 병리기전을 바꾸면서 인슐린 저항성을 개선하고 췌장 보호 효과도 가졌기 때문에 TZD를 쓰면 오랜 기간 인슐린 치료 없이 혈당을 조절할 수 있다는 장점이 있다"고 설명했다.

문성수 과장은 "DPP-4i가 상대적으로 TZD보다 혈당 강하효과는 약하지만 안전성 측면과 함께 혈당을 유지해준다"며 "이를 반영했을 때 TZD와 DPP-4i를 병용한다면 장기치료 측면에서 혈당 강하효과가 지속될 것이라고 생각한다"고 활용성을 강조했다.