메디칼타임즈=최선 기자최근 장내 미생물 균총과 질환간의 상관성이 보고되고 있는 가운데 고혈압이나 심혈관계 질환과의 접점을 찾는 시도가 이뤄졌다.섭취한 영양분이 미생물 균총의 변화를 촉진할 수 있고 이런 경우 미생물이 생산하는 대사산물이 심혈관계 장기에 다시 영향을 미칠 수 있다는 것.비만 환자에서 높은 퍼미큐티스균 비율이 나타난 것처럼 인간 대상 임상에선 로제뷰리아균이 많은 사람에게서 수축기 혈압이 최대 6mmHg만큼 떨어지는 등 밀접한 연관성이 이목을 끌고 있다.29일 심장대사증후군학회는 여의도콘래드호텔에서 ‘제5회 아시아·태평양 심장대사증후군 국제학술대회(5th APCMS CONGRESS)’를 개최하고 최근 이슈로 떠오른 마이크로바이옴과 대사질환과의 관계를 집중 조명했다.최근 유산균 등을 활용해 질환 개선 및 치료 가능성을 확인한 연구들이 속속 등장하면서 학회뿐 아니라 제약업계도 마이크로바이옴 치료제 임상에 착수하는 등 상용화에 팔을 걷고 있다.김병식 한양의대 교수는 고혈압과 미생물의 상관성을 점검했다.29일 심장대사증후군학회는 여의도콘래드호텔에서 ‘제5회 아시아·태평양 심장대사증후군 국제학술대회(5th APCMS CONGRESS)’를 개최하고 최근 이슈로 떠오른 마이크로바이옴과 대사질환과의 관계를 집중 조명했다.섬유질은 소화과정에서 분해되지 않지만 유익균에 먹이가 돼 병원균의 증가를 막는 역할을 한다. 장내 미생물에 의한 섬유질 발효 과정에서 지방산(SCFAs)이 생성되는데 이중 부티레이트는 장내 염증 완화에 사용되고 아세트산염과 프로피오네이트, 부티레이트는 체내 순환을 통해 혈압 조절 장기까지 도달한다.김 교수는 "유럽 아이들이 상대적으로 적은 섬유질을 섭취하는 까닭에 아프리칸 아이들 대비 SCFA 수치가 낮고 퍼미큐테스 대 박테로이데테스 비율(firmicutes to bacteroidetes, F/B)은 더 높다"며 "2019년 나온 역학조사 연구에선 식이섬유의 섭취가 혈압 감소와 상관성을 시사한 바 있다"고 밝혔다.그는 "해당 연구에서 섬유질을 많이 섭취하는 나라에선 체중 감소외에 특히 수축기 혈압이 1.27mmHg만큼 감소하는 경향성을 나타냈다"며 "SCFA는 루미노코카시에와 로제뷰리아를 생산하는데 HELIUS 코호트 연구 결과 로제뷰리아균이 많은 사람에게서 수축기 혈압의 2~6mmHg 감소가 관찰됐다"고 강조했다.음식물 섭취가 미생물의 균총 변화 및 대사산물 생성에 영향을 미친다. 미생물의 대사산물은 다시 다양한 장기에 영향을 미쳐 증상의 발현이나 감소를 유발할 수 있다는 것.보통 지방균으로 불리는 퍼미큐테스는 비만인 사람에게서 많이 분포하는 경향을 보인다. 식이섬유 섭취는 SCFA를 증가시키고 SCFA는 비피도박테리움과 락토바실러스를 생산하지만, 고염식은 퍼미큐티스와 프로테오박테리아, 프레보텔라를 증가시키고 염증을 유발 및 혈압 상승을 초래한다.김병식 교수는 "2011년 연구는 마이크로바이오타가 면역과 염증 반응의 중요 조절자 역할을 하는 것으로 나온다"며 "염증촉진 메모리 T셀과 Th17셀, Th1셀은 고혈압과 심혈관 장기의 손상을 유발하는데 비피도박테리움 아돌레센티스는 Th17셀을 유발하지만 락토바실러스 무리누스는 Th17을 억제하고 혈압을 낮춘다"고 설명했다.그는 "SCFA는 신장, 뇌, 신경망, 심장 등 장기에서 여러 타입의 Gpr과 Olfr를 자극하는데 Gpr41과 Olfr78은 둘 다 혈압의 제어에 관여한다"며 "동물모델에서 Gpr41을 제거한 경우 고혈압을, Olfr78을 제거한 경우 저혈압이 유발됐다"고 지적했다.이어 "붉은 고기(카르니틴)와 계란(포스파티딜콜린)는 미생물을 통해 TMO(트리메틸아민)로 전환되는데 이는 간에서 TMAO(트리메틸아민-N-산화물)로 바뀐다"며 "문제는 이 TMAO가 동물모델에서 죽상동맥경화증 및 뇌졸중, 심근경색, 심혈관 원인 사망을 유발했고 게다가 신장 기능 악화도 가속시켰다"고 환기시켰다.실제로 최근의 인간 대상 연구에서 젊은 인구 대비 중장년층에서 TMAO 수치 증가가 관찰됐다. 혈장 TMAO는 동맥 혈관의 경직도를 나타내는 cfPWV 수치와 수축기 혈압에도 상관성이 있었다.지질다당류(LPS) 역시 염증 촉진 과정을 통해 염증 작용과 산화 스트레스를 유발하고 이는 다시 고혈압 유발 인자로 작용할 수 있다. CARDIA 임상에서는 미생물 균총의 다양성 감소 시 혈압이 상승하는 역전관계(inverse relationship)이 관찰됐다.김 교수는 "다양한 연구에서 클렙시엘라, 프레보텔라 등의 그램음성균의 증가는 고혈압과 상관성을 보고했다"며 "반대로 유익균인 락토바실러스 함유 프로바이오틱스를 일일 10¹¹ CFU 이상 투약한 경우 3.78mmHg의 혈압 감소가, 8주 이상 투약한 경우 4.9mmHg의 혈압 감소가 관찰됐다"고 설명했다.그는 "2017년 고혈압임상지침에선 장내 미생물이 고혈압과 연관성이 있다는 문구가 있고, 채소와 신선한 과일, 물고기, 견과류, 불포화지방산 섭취를 늘리고 붉은 고기 섭취를 줄이라고 권고했다"며 "장내 미생물과 질환의 상관성을 살피기 위해 대규모 인간 대상 임상이 진행될 필요성이 있다"고 덧붙였다.오범조 서울의대 교수는 심혈관계 질환과 마이크로바이옴과의 관계를 고찰했다.오 교수는 "2005년 미국에서 비만을 좌우하는 것이 장내 미생물인 것 같다는 논문이 나오면서 이에 대한 전세계적인 관심이 폭발해 오늘날에 이르렀다"며 "인종이 다르다고 해도 99.9%의 유전자가 일치하는 반면 장내 미생물은 훨씬 큰 폭의 변이도를 가진다"고 설명했다.그는 "과거엔 어떤 새로운 균주가 있는지 밝히는 게 주된 연구였다면 지금은 다양한 균주들이 서로 어떤 역할을 하는지에 집중하고 있다"며 "특정 균이 특정 질환을 유발한다라고 오해를 할 수 있지만 분명한 것은 미생물 균총의 균형이 깨지면 특정 균이 많아지거나 적어질 뿐이지 하나의 균이 질환을 이끄는 것은 아니"라고 지적했다.이어 "심혈관계 질환과 미생물의 관계에서 제일 중요하게 TMAO, SCFA가 등장한다"며 "TMAO는 일종의 미생물 대사체로 주로 고기를 많이 섭취하는 서구식 식습관에서 더 많이 생성되고, TMAO는 심혈관계 위험도를 높이는 것으로 보고된다"고 말했다.다만 인간마다 식습관이 다르고 특정 균주의 변화가 질환의 원인인지 결과인지 불분명하다는 점에서 확대 해석에 대해서는 경계했다.오 교수는 "미생물과 심혈관계 질환 위험과의 관계는 아직 명확하게 알려진 것은 없다"며 "이는 사람마다 생활 습관, 식습관이 달라 명확한 비교-대조군 설정 및 연구가 어렵기 때문"이라고 설명했다.그는 "특히 심혈관계 질환의 원인은 먹는 것이 80%, 운동이나 흡연이 20% 정도의 비율을 차지하기 때문에 무엇을 섭취하는지와 식습관까지 엄격하게 통제해야 제대로 된 변인 통제가 된다"며 "같은 것을 같은 시간에 먹는 교도소와 같은 곳이 아니라면 정확한 임상 및 효과 확인이 어렵기 때문에 아직까진 한계가 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 일부 질환에서의 증상 개선 등 가능성 검증 단계에서 머무르던 장내 미생물의 활용이 학문 영역에서 활발히 검증되고 있다. 국내에서도 임상적 치료 영역에서 분변이식을 접목한 증례가 보고된 데 이어 면역관문억제제의 반응률 제고 방안으로 마이크로바이옴이 지목되는 등 관심이 집중되는 분위기다. 충남대병원 내과 연구진이 참여한 장의 급성 이식편대숙주병에 대한 분변이식술(FMT) 증례 보고가 이달 발간된 내과학회지에 게재됐다(doi.org/10.3904/kjm.2021.96.4.358). 최근 학계는 장내 세균의 균형 및 불균형이 각종 질환의 유발과 개선에 영향을 미칠 수 있다는 데 주목해 왔다. 유산균 등을 활용해 질환 개선 및 치료 가능성을 확인한 연구들이 속속 등장하면서 미국소화기학회(ACG)도 치료 지침에 이를 반영한 바 있다. 인체에 사는 세균, 바이러스 등 각종 미생물을 총칭하는 마이크로바이옴은 장염은 물론 자폐와 같은 뇌 행동 발달 장애에서도 영향을 미치는 것으로 알려졌다. 급성 이식편대숙주병은 동종 조혈모세포이식의 비재발 사망률과 연관된 중요한 합병증으로 꼽히는데 문제는 재발이 잦고 기존 약제 투여로 완치가 어려운 환자가 다수 있다는 점. 연구진은 대변미생물무리이식을 통해 장의 미생물 무리를 복원함으로써 장의 이식편대숙주병을 치료하려는 노력이 시도되고 있다는 점에 착안, 실제 이식술 이후 예후를 추적해 효용성을 살폈다. 첫 번째 증례는 43세 남자로 형제로부터 동종 조혈모세포이식을 받고 메틸프레드니손을 2mg/kg 용량으로 2주 동안 투여해도 설사의 횟수 및 양의 호전이 없어, 추가로 일 2회 록소리티닙 5mg 경구 투여 요법을 3주 이상 지속했지만 개선이 없었다. 연구진은 조혈모세포이식의 기증자인 환자의 여동생으로부터 대변미생물무리이식을 시행했고, 이후 설사의 양과 횟수 및 복통 감소를 관찰했다. 대변미생물무리이식 후 28일째 미생물무리의 다양성이 정상으로 회복됐고, 이식편대숙주병이 완전히 호전돼 록소리티닙 및 스테로이드 투여를 중단한 후 현재까지 약 12개월 이상 백혈병 및 이식편대숙주병의 재발이 없이 지내고 있다. 두 번째 환자는 70세 여자로 첫번째 증례와 비슷하게 조혈모세포이식 후 메틸프레드니손과 록소리티닙을 같은 용법으로 투여해도 설사 및 혈변의 호전이 없어 조혈모세포이식의 기증자였던 아들로부터 대변미생물무리이식을 시행했다. 이식 후 환자는 설사와 혈변의 양과 횟수가 호전되고 미생물무리의 다양성이 회복되는 하는 경향을 보였지만 72일째 곰팡이 폐렴 발생으로 사망했다. 연구진은 "최근 장내 미생물무리의 변화가 이식편대숙주병과 상관관계가 있는 것이 보고되고 있다"며 "1361명의 환자를 대상으로 한 연구에서 동종 조혈모세포이식 후 약 2~3주가 경과한 시점에서 환자의 대변을 분석했을 때, 장내 미생물무리의 다양성이 평균보다 높은 환자들은 사망의 위험도가 0.75배 감소했다"고 강조했다. 이어 "본 증례보고에서는 한번의 이식으로도 비교적 좋은 반응을 보였는데 적절한 횟수에 대한 합의가 없어 향후 추가적인 연구가 필요하다"며 "동종 조혈모세포이식 후에 발생하는 장의 스테로이드 불응 및 급성 이식편대숙주병의 치료 방법으로 대변미생물무리이식을 적극 고려할 수 있다"고 제안했다. 한편 반응률이 낮은 면역관문억제제에 대한 해결책으로 마이크로바이옴을 살핀 연구가 올해 사이언스지에 발표되며 관심을 끈 바 있다(DOI:10.1126/science.abf3363) 면역관문억제제는 다양한 암종에서 획기적인 암 치료법으로 자리잡고 있지만, 효과적인 반응을 보이는 환자는 암종 별로 다르며, 그 효과도 30% 미만으로 나타나 반응률 제고 방안에 대한 연구가 활발하다. 이와 관련 연세암병원 종양내과 정민규 교수는 "미생물과 인간 질병과의 상관관계뿐 아니라 면역관문억제제와 마이크로바이옴과의 연관 관계에 대한 전임상 및 임상 연구 결과들이 발표되고 있다"며 "PD-1 억제제에 반응을 보인 흑색종 환자들은 반응을 보이지 않은 환자들에 비해 장내 미생물이 다양한 것으로 분석됐다"고 설명했다. 이어 "올해 PD-1 억제제에 반응을 보이지 않은 16명의 흑색종 환자를 대상으로 분변이식과 PD-1 억제제 투여한 전향적 임상 결과가 발표됐다"며 "16명 중 15명에서 반응평가가 이뤄졌고, 3명에서 부분 반응, 3명에서는 안정병변을 보였는데 효과가 12개월 유지됐다"고 말했다. 이중 반응을 높은 장내미생물은 퍼미큐티스(Firmicutes)와 액티노박테리아(Actinobacteria)였고, 반대로 박테로이데테스(Bacteriodetes)는 반응억제와 관계가 있는 것으로 분석됐다. 정 교수는 "면역관문억제제에 반응군과 비반응군에서 마이크로바이옴이 달랐으며, 반응률이 높은 환자의 분변을 마우스 및 반응률이 낮은 흑색종 환자에게 이식했을 때 면역관문억제제의 저항성 극복이 관찰됐다"며 "현재 마이크로바이옴과 면역관문억제제를 병용하는 임상 연구들이 진행 중으로 그 결과가 기대된다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 인체에 서식하는 미생물인 마이크로바이옴과 각종 질병과의 상관성이 밝혀지고 있는 가운데 구강 박테리아와 폐암 위험 연관성을 살핀 연구 결과가 나왔다. 미국 알버트 아인슈타인 의대 딘 호스굿 교수 등의 연구진이 진행한 구강내 마이크로바이옴과 폐암과의 상관성 연구가 국제학술지 BMJ에 14일 게재됐다(dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-215542). 마이크로바이옴은 인체에 서식하는 미생물의 유전정보나 미생물 전체를 총칭한다. 자료사진 인체에 서식하는 미생물은 인체의 세포수보다 두 배 이상 많고 유전자 수는 100배 이상 많다. 유익균과 유해균의 균형이 깨질 때 각종 질병이 발생하는 것으로 알려져 최근 신약 개발에 응용되고 있다. 연구진은 폐암의 1/4 가량이 비흡연자에서 발생한다는 점, 과거 연구에서 밝혀진 위장암과 미생물 사이의 연관성 등에 착안해 구강내 미생물의 종류와 양이 폐암 발병에 어떤 영향을 미치는지 조사에 착수했다. 연구진은 중국 상하이 여성/남성 건강 연구에 등록된 1996~2006년 자료를 활용했다. 해당 자료에는 평생 비흡연자를 대상으로 입안을 행군 샘플 염기서열을 2~3년 주기로 분석해 박테리아의 다양성과 총량을 집계했다. 분석 결과 폐암이 발생된 90명의 여성, 24명의 남성에서 마이크로바이오타(미생물 집합)-알파의 낮은 다양성을 발견했다. 다만 마이크로바이오타-베타의 다양성과 폐암과는 상관성이 없었다. 또 박테리아 종류 중 스피로헤타의 증가는 폐암 발병 위험 감소(39~58%), 박테로이데테스 증가는 폐암 위험의 감소(34~69%)를 나타낸 반면 퍼미큐티스 문의 증가는 49~326%까지 폐암 위험 증가로 이어졌다. 이같은 결과는 샘플 채취 전 주에 항생제를 복용하지 않은 사람을 대상으로 했을 때도 동일했다. 연구진은 "이번 연구는 비흡연자의 구강 미생물과 폐암의 위험을 평가한 최초의 연구"라며 "연구 결과의 참신성에도 불구하고 제한된 표본 크기를 감안할 때 추가 연구가 필요하다"고 언급했다. 이어 "마이크로바이오타-알파 다양성 상실은 비흡연자들에게서 폐암의 발생에 역할을 할 수 있다"며 "이같은 다양성 상실이 질환의 결과인지, 다양성 상실로 질환이 발병하는지도 추가 연구가 필요하다"고 제시했다.

메디칼타임즈=문성호 기자 장내 세균 농도에 따라 비만의 정도가 다르다는 연구결과가 발표돼 주목된다. 가톨릭대 의정부성모병원 주상연 교수 가톨릭대 의정부성모병원 주상연 교수(가정의학과)팀은 18일 아주대병원, 베이징대병원과 함께 메타 분석방법으로 진행한 연구결과를 공개했다. 교수팀에 따르면, 현재까지 인간의 장내세균 및 장내 세균이 만들어내는 짧은 지방산의 농도와 비만과의 연관성은 국가와 인종 간에 서로 달라 일치된 의견이 없었다. 이에 교수팀은 미국, 유럽, 아프리카인을 대상으로 한 학계의 보고 자료를 이용해 비만군 및 정상체중인 사람들의 '대장의 짧은사슬 지방산 농도'와 '장내 세균 농도'를 메타 분석하는 방법으로 연구를 진행됐다. 그 결과, 뚱뚱 할수록 인간의 에너지원이 되는 짧은 지방산이 많았다. 동시에 비만의 정도가 심할수록 더 의미가 있었다. 비만한 사람의 장내 세균 농도가 통계적으로 유의하지는 않았으나 생물학적 분류인 ‘문’으로 분리해 분석했더니 박테로이디티스문과 퍼미큐티스문의 장내세균의 농도가 적었다. 특히 나이가 증가할수록 비만한 사람의 균 종류는 달라지는 것으로 나타났다. 37세 미만에서는 퍼뮤규티스 장내 세균이 비만할수록 많았다. 반면, 47세 미만에서는 비만군에서 박테로이디티스 장내 세균이 적었다. 교수팀은 해당 결과를 두고 성인의 외부 교란 환경이나 항생제 사용, 식이 패턴, 만성 스트레스의 노출로 인해 장내 세균 불균형과 대사물질과 신호들이 변화하기 때문이라고 설명했다. 즉 30대 후반과 40대 후반을 기점으로 해서 외부 환경에 따라 비만의 원인균이 달라진다는 것이다. 이를 두고 주상연 교수는 "향후 유익균을 이용해 비만, 당뇨, 쾌락적 섭식행동 질환이 있는 환자를 대상으로 질병 치료 효과가 있는지를 확인해 볼 필요가 있다"고 설명했다. 이어 "장내 세균의 농도가 달라지는 구간에서 식습관, 생활습관 분석을 통해 전문의와 함께 더 건강한 몸을 유지하는 방법을 완성하는 시간이 이제 머지 않았다"라고 덧붙였다. 한편, 이 연구는 스위스 영양소(Nutrients, IF 4.171)에 발표됐다.