메디칼타임즈=황병우 기자유럽에서도 미국에 이어 경구 JAK 억제제에가 만성 염증질환에 대한 치료의 일부를 제한하는 권고안이 나왔다.JAK 억제제 계열 치료제. 참고사진유럽 의약품감독국(EMA) 안전성관리위원회(이하 PRAC)는 일부 만성 염증질환들을 치료하기 위해 JAK 억제제를 사용하는 것을 삼가도록 28일(현지시간) 권고했다.구체적으로 젤잔즈, 시빈코, 올루미언트, 린버크, 자이셀레카가 그 대상으로. 유럽 PRAC은 65세 이상 및 주요 심장 질환 및 암 위험이 높은 사람과 장기적 흡연자 등 중증 부작용의 발생 가능성이 있는 대상의 JAK 억제제의 이용을 삼가도록 권했다.이와 함께 폐나 심정맥에 혈전 위험이 높은 환자에 대해서도 JAK 억제제를 사용할 경우 저용량으로 처방해야한다고 밝혔다.다만, 이들 위험 환자가운데 다른 적합한 대안이 없을 경우에는 JAK 억제제를 사용할 수 있도록 했다.이번 PRAC의 권고는 젤잔즈의 시판 후 조사 및 올루미언트 관련 관찰 연구의 예비적 데이터를 검토한 결과를 기반으로 이뤄졌으며, 만성 염증질환에 허가된 모든 JAK 억제제에 적용된다.PRAC는 검토를 위해 류마티스‧피부과‧위장관계 질환 전문의 등이 포함된 전문가 그룹과 환자 대표단체 등으로부터 자문을 구했다.검토 결과 젤잔즈가 주요 심혈관계 증상, 암, 정맥 혈전색전증 및 중증 감염증이 발생하거나, 어떤 원인으로든 사망에 이를 위험성이 TNF-α 저해제들을 사용해 치료를 진행한 환자그룹에 비해 높게 나타났음을 확인했다.이와 관련해 미국 식품의약국은 지난해 JAK 억제제 계열 치료제를 대상으로 하는 조치를 이미 시행한 바 있으며, 식품의약품안전처 역시 허가변경 절차를 밟은바 있다.FDA의 경우 JAK억제제의 사용은 TNF억제제 등의 치료제에 반응하지 않는 환자들에게 사용할 수 있도록 했지만 국내는 '기존 치료제에 반응하지 않는'으로 한정해 TNF억제제 이후에 사용하는 것으로 제한하지 않았다.지난 8월 기준 EMA는 안전성 이슈가 불거진 토파시티닙에만 해당 내용을 적용한 상태로 나머지 치료제에 대한 부분을 리뷰 중이라는 전제로도 FDA 대비 기준이 낮을 것으로 예상됐으나 결론적으로 JAK억제제 이전에 다른 치료제 사용을 권고한 만큼 기존 예상보다 강한 조치가 이뤄진 것으로 보인다.이와 관련해 지난 유럽류마티스학회(EULAR 2022 Congress)에서 발표된 가이드라인에서는 JAK억제제를 TNF억제제 뒤에 사용하지 않는 것으로 명시한 바 있다다만, 일부 연구에서 JAK 억제제의 경우 일괄적인 안정성 규제 적용이 아닌 표적특이성에 따른 차이점을 둬야한다는 근거도 나오고 있어 이 같은 규제가 동일하게 유지될지는 두고봐야할 것으로 전망된다.한편, 젤잔즈는 FDA의 경고 이후 올 상반기 매출이 8억200만달러로 29% 급감했지만 린버크의 경우 3분기 매출이 54% 급증해 6억9500만달러로 나타났다.

메디칼타임즈=황병우 기자안전성 이슈가 불거진 JAK(야누스키나제) 억제제 계열 치료제가 허가 변경을 앞두면서 이후 급여 기준과 실제 처방에 미칠 파장에 관심이 쏠리고 있다.본격적인 급여 기준 논의는 허가변경 사항이 적용된 이후 실시될 예정인 만큼 아직 예상 단계에 머무르고 있는 상황.하지만 전문가들은 JAK억제제 안전성 의견 조회 당시 허가 변경을 통한 제한보다 주의를 통한 관리를 언급했던 만큼 이러한 의견이 반영될 수 있다는데 무게를 두고 있다.14일 제약산업계에 따르면 식품의약품안전처(이하 식약처)는 JAK 억제제의 의약품 허가 변경 명령 사전 예고 기간을 가지고 8월 1일부터 본격적인 명령을 공시했다.이에 따라 JAK 억제제 계열 치료제를 가진 제약사는 이에 맞춰 허가 변경 절차를 밟고 있는 상태로 오는 9월 1일부터 관련 내용이 본격적으로 적용되게 된다.허가변경 대상성분은 ▲토파시티닙(한국화이자, 젤잔즈) ▲아브로시티닙(한국화이자, 시빈코) ▲바리시티닙(한국릴리, 올루미언트) ▲필고티닙(한국에자이, 지셀레카) ▲유파다시티닙(한국애브비, 린버크) 등 5개성분 67개 품목.여기에 ▲65세 이상 환자 ▲심혈관계 고위험군 환자 ▲악성종양 위험이 있는 환자 등 3개 환자군에게 '기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해' 치료제를 사용할 수 있도록 변경되는 것이 핵심이다.FDA보다 '낮고' EMA보다 '높은' 국내 JAK억제제 허가변경 이번 허가변경을 두고 전문가들은 미국 식품의약국(FDA)보다는 약하고 유럽 의약품청(EMA)보다는 강도 높은 조치로 바라보고 있다.FDA의 경우 JAK억제제의 사용은 TNF억제제 등의 치료제에 반응하지 않는 환자들에게 사용할 수 있도록 했지만 국내는 '기존 치료제에 반응하지 않는'으로 한정해 TNF억제제 이후에 사용하는 것으로 제한하지 않았다.하지만 EMA는 안전성 이슈가 불거진 토파시티닙에만 해당 내용을 적용한 상태로 나머지 치료제에 대한 부분을 아직 리뷰 중이라는 점을 전제했을 때도 국내 허가 변경보다는 약한 조치라는 평가가 우세하다.실제 유럽류마티스학회(EULAR 2022 Congress)에서 발표된 가이드라인에서는 JAK억제제를 TNF억제제 뒤에 사용하지 않는 것으로 명시한 상태다.그럼에도 불구하고 처음 허가 사항보다 처방 폭이 줄어드는 만큼 임상 현장에서의 처방패턴 변경은 불가하다는 게 전문가의 견해다.대한류마티스학회 홍승재 보험이사(경희대병원 류마티스내과)는 "허가 변경은 결정 났지만 현재 사용하고 있는 환자에게 어떻게 적용될지에 대해서는 아직 들은 것이 없다"며 "변경된 지침대로라면 기존 환자에게 처방이 쉽지 않을 것으로 보이며 특히 신규 환자에게는 진입 장벽이 생길 수 있다"고 설명했다.JAK 억제제 계열 치료제 제품사진현재 JAK억제제 치료제 중 하나인 린버크의 급여기준을 살펴보면 'ACR/EULAR 진단기준(2010년 제정)에 부합하는 성인 류마티스 관절염 환자 중 DAS28이 5.1 초과나 DAS28이 3.2 ∼ 5.1이고 영상 검사 상 관절 손상의 진행이 있는 경우 중 한 가지에 해당한다.또한 두 가지 종류 이상(MTX(methotrexate) 포함)의 DMARDs(Disease Modifying AntiRheumatic Drugs)로 6개월 이상(각 3개월 이상) 치료했으나, 치료효과가 미흡하거나 상기 약제들의 부작용 등으로 치료를 중단한 환자'라고 명시돼 있다.'기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해'라는 허가 사항에 부합하는 급여 기준이지만 향후 급여 논의 과정에서 TNF 억제제 이후 사용할 것인지 아닐지에 대해서는 현재로선 판단하기 어렵다는 의미다.JAK 억제제의 허가사항이 변경된다 하더라도 MTX(methotrexate와 같은 치료제 사용 이후에 TNF억제제가 아닌 JAK억제제를 바로 사용해도 될 것인지와 같은 고민이 발생할 수 있는 셈이다.급여기준따라 처방 제한 불가피…"임상현장 의견 반영 필수"하지만 이와 별개로 현재 65세 이상 환자나 악성종양 위험이 있는 환자와 같은 기준점은 처방에 제한으로 이어질 수 있다는 시각이다.상급종합병원 류마티스내과 A교수는 "65세 이상이라고 일괄적으로 묶였기 때문에 해당 환자는 일단 처방 자체가 제한될 수밖에 없다"며 "또 현재로선 심혈관계 고위험군 환자나 악성종양 위험이 있는 환자라는 기준은 모호한 측면이 있어서 향후 상황을 예상하기 어렵다"고 밝혔다.그는 이어 "류마티스 관절염 환자들이 주사제를 기피하는 경우도 있어 경구형 JAK 억제제의 역할 또한 무시할 수는 없다"며 "물론 위험성 있는 환자는 가급적 피하거나 다른 방법을 고려해야겠지만 득보다 실이 큰 만큼 좀 더 지켜볼 필요는 있어 보인다"고 말했다.결국 임상 현장에서 처방을 내는데는 급여가 가장 큰 요소인 만큼 향후 건강보험심사평가원에서 어떤 결정을 내릴지가 향후 처방에 큰 영향을 미칠 수 밖에 없다는 의미다.다만, 통상적으로 급여 기준 논의는 허가 변경 절차가 완료된 이후 진행되는 만큼 일부 간극이 발생할 가능성도 있다.심평원 관계자는 "허가변경 완료 이전까지 기준 문구의 변경 등이 발생할 수 있는 만큼 통상적으로 치료제가 허가 변경이 완료된 이후 급여 기준도 확정된다"며 "현재 여러가지 사항을 고려해 검토중에 있다"고 밝혔다.일부에서는 허가사항 변경 이후 급여 기준과의 차이로 인한 간극이 있을 것이란 우려도 존재하지만 허가사항이나 급여 기준이 소급적용 방식이 아닌 고시 이후 적용된다는 점을 고려했을 때 이전에 처방을 받는 환자에게까지 영향을 미치진 않을 것이라는 전망도 있다.AK 억제제 토파시티닙 허가변경 신구 변경대비표(식약처 발표자료 일부 발췌)하지만 신규 환자의 경우 이러한 부분에 해당하지 않은 만큼 처방 제한에 따른 반발이 있을 가능성도 존재한다.홍 보험이사는 "일선 진료 현장의 상황을 고려하지 않은 조치라고 생각하며 향후 급여 기준을 논의할 때 전문 학회와 전문가, 진료현장의 현실을 반영한 요양 급여 기준 재설정이 필요할 것으로 본다"며 "심평원에서 전향적으로 논의 자리에서 다양한 의견을 듣기를 희망하고 있다"고 말했다.이어 그는 "아직 여러 JAK억제제가 허가 받은지 얼마 되지 않았고 국내 환자에 부작용이 있다고 판단할만한 근거는 부족하다"며 "향후에 리얼월드데이터가 쌓여서 문제가 없다는 사실이 밝혀진다면 허가사항을 다시 확대할 필요가 있어 보인다"고 언급했다.제약업계의 시선에서 보면 매출의 상당 부분을 차지하는데다 고령 환자가 많은 류마티스 질환에 주요 처방 품목에 제한이 걸린다는 점에서 매출에 제동이 걸릴 것을 우려하고 있다.일례로 의약품 시장조사 기관 아이큐비아 자료를 기준으로 젤잔즈의 지난 5년간 매출 추이를 살펴보면 ▲2016년 약 23억 원 ▲2017년 약 43억 원 ▲2018년 약 95억 원 ▲2019년 약 147억 ▲2020년 162억 원으로 꾸준히 상승한 바 있다이 같은 매출 상승에는 지난 2015년과 2017년 류마티스 관절염에 대한 급여 허가와 지난 2019년 궤장성 대장염으로 적응증을 넓힌 것이 주요 요인으로 꼽히는 만큼 급여 기준 변경이 있을 경우 젤잔즈를 포함해 대부분 치료제에서 처방 감소를 피할 수 없을 것이라는 분석이 가능해진다.다만, 급여 기준 변경시 처방 패턴을 바꿔야 하는 류마티스 관절염 진료과에서는 득보다는 실이 많을 것이라는 시각이 우세하다.건국대병원 이상헌 교수(전 대한류마티스학회장)는 "당연히 급여 기준이 변경된다면 임상 현장에서 혼선이 많을 것으로 예상된다"며 "해당 안전성 이슈가 이미 인지하고 있던 부분이기 때문에 경고를 하고 환자 상황에 따라 의사에게 전권을 맡겨야한다는 게 개인적인 생각"이라고 말했다.이어 이 회장은 "류마티스 관절염 환자들이 주사제를 기피하는 경우도 있어 경구형 JAK 억제제의 역할 또한 무시할 수는 없다"며 "물론 위험성 있는 환자는 가급적 피하거나 다른 방법을 고려해야겠지만 득보다 실이 큰 만큼 좀 더 지켜볼 필요는 있어 보인다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=박양명 기자류마티스관절염, 루프스, 강직성척추염, 베체트병 등 류마티스 질환 환자는 코로나19 예방접종을 3차까지 맞았더라도 오미크론 변이 바이러스에 대한 중화 항체 반응은 충분치 않다는 연구결과가 나왔다.중앙대병원은 감염내과 최성호·정진원 교수와 류마티스내과 최상태 교수팀이 최근 이같은 내용의 연구결과를 유럽류마티스학회지(Annals of the Rheumatic Diseases, IF 27.973) 최신호에 발표했다고 8일 밝혔다.왼쪽부터 감염내과 최성호·정진원 교수, 류마티스내과 최상태 교수연구진은 코로나19 부스터 백신(mRNA vaccine booster)을 맞은 건강한 의료인 94명과 면역억제제나 항류마티스 치료를 받고 있는 류마티스 질환자 149명의 혈청을 수집해 오미크론 변이 바이러스를 억제하는 중화 항체 반응을 측정하고, 중화 항체 반응과 돌파 감염 발생의 관계를 조사했다.그 결과 3차 백신 부스터 접종 후 기존 코로나 바이러스에 대한 중화 항체 반응은 의료인의 97.2%에서 류마티스 질환 환자의 88.1%에서 나타나 좋은 예방 효과가 예상되었으나, 오미크론 변이 바이러스에 대한 중화 항체 반응은 의료인에서는 50.3%, 류마티스 질환 환자에서는 26.8%로 나타났다.이를 통해 3차 접종까지 하더라도 류마티스 질환자의 오미크론 변이 바이러스에 대한 중화 항체 반응은 기존 코로나 바이러스 보다 낮고, 건강한 의료인에 비해서도 낮은 것을 알 수 있었다.특히 시간이 지날수록 3차 접종의 효과는 더 감소하는데, 3차 접종 후 시간에 따른 오미크론 변이에 대한 중화 항체 반응은 하루 0.351%씩 감소했다.연구진은 중화 항체 반응과 돌파 감염 관계를 확인하기 위해 연구에 참여한 류마티스 질환자를 대상으로 오미크론 돌파 감염을 조사 분석했다.  돌파 감염자는 그렇지 않은 환자 보다 중화 항체 반응이 낮게 측정되어 중화 항체 반응이 약하면 돌파 감염이 쉽게 발생한다는 점 또한 확인했다.  정진원 교수는 "이번 연구를 통해 면역억제제나 항류마티스 약물을 복용하고 있는 류마티스 질환자는 부스터 접종만으로는 오미크론 돌파 감염을 예방하기 쉽지 않다"라며 "기존 백신을 한 번 더 맞거나(4차 접종) 변이 바이러스를 타깃으로 한 새로운 백신 접종이 필요할 것"이라고 설명했다.그러면서 "류마티스 질환 환자처럼 면역력이 저하된 환자에 대한 지속적인 백신 효과 연구 및 새로운 백신 개발에 대한 연구가 필요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자얀센은 활동성 건선성 관절염(PsA) 환자를 대상으로 한 트렘피어(성분명 구셀쿠맙) 치료 시 2년간 장기적인 효능을 확인한 3상 연구 데이터를 발표했다고 12일 밝혔다.트렘피어 제품사진이번에 발표된 3상연구는 DISCOVER-1, DISCOVER-2 및 COSMOS 임상의 새로운 데이터로 지난 6월 1일부터 4일까지 열린 '2022 유럽류마티스학회(European Congress for Rheumatology, EULAR) 연례 총회'에서 발표된 38건의 연구 초록 중 하나이다.데이터 분석 결과 트렘피어는 환자 기저 특성과 무관하게 관절, 피부, 골부착부위염, 지염, 척추 통증 및 질병 중증도 평가 변수에서 일관된 효과를 보였다.또한 추가 분석에서 트렘피어는 환자의 피로도, 통증, 업무 생산성 등과 같은 '건강 관련 삶의 질'(Health-related quality of life, HRQoL) 지표에서도 지속적인 개선을 보여주었다.연구 저자인 미국 워싱턴주립대학 필립 미즈 박사는 "건선성 관절염은 다양한 관절, 피부, 축 증상이 발현돼 광범위하게 효능을 보이는 장기적인 치료제가 필요하다"며 "이번에 발표된 새로운 자료는 트렘피어의 지속적인 효능을 입증한 이전 연구 결과를 뒷받침하고 건강 관련 삶의 질에 대한 영향을 보여줬다"고 설명했다.이어 그는 "이번 연구는 향후 건선성 관절염으로 일상생활에 지장을 받는 환자들에게 중요한 자료가 될 것"이라고 밝혔다.한편, 트렘피어는 인터루킨-23(IL-23) 억제제로 지난 2018년과 2019년에 식품의약품안전처로부터 각각 광선 요법 또는 전신치료요법을 필요로 하는 성인 중등도 및 중증 판상형 건선(PsO)과 보편적인 치료에 반응이 불충분한 중등도에서 중증의 성인 손발바닥 농포증(PPP) 으로 승인을 받았다.또한 지난해 3월에는 이전에 DMARDs(disease-modifying anti-rheumatic drug)에 대한 반응이 적절하지 않거나 내약성이 없는 성인 활동성 건선성 관절염(PsA) 치료제로 승인을 받고 현재 3가지 적응증 모두 허가사항 범위 내에서 정해진 급여 기준에 부합하는 환자에게 건강보험급여가 적용되고 있다. 

메디칼타임즈=황병우 기자JAK억제제 린버크(성분명 유파다시티닙)가 적응증을 확장해나가는 가운데 유럽류마티스학회에서도 류마티스관절염을 비롯해 다수의 데이터를 발표하며 존재감을 각인시켰다.2022년 유럽류마티스학회(EULAR 2022 Congress)가 지난 6월 1일부터 4일까지 덴마크 코펜하겐에서 개최됐다.애브비는 지난 1일부터 4일(현지시간)까지 개최된 2022년 유럽류마티스학회(EULAR 2022 Congress)에서 린버크 관련 류마티스관절염, 축상척추관절염, 강직척추염, 건선관절염에 대한 데이터를 발표했다.대표적인 연구발표는 린버크의 주요 적응증인 류마티스관절염에 대한 효능과 안전성을 입증한 임상연구결과. 린버크의 허가 임상인 제3상 SELECT-COMPARE 연구에 대해 세부 임상 데이터와 독일에서 진행된 시판 후 관찰연구데이터 UPwArds 연구 등을 발표해 주목을 받았다.먼저 이번 학회 0643번 포스터에 수록된 연구결과로 유파다시티닙+MTX(메토트렉세이트)군은 MTX로 치료 효과가 불충분한 중등도 중증 류마티스관절염 환자 대상의 SELECT-COMPARE 3상 연구에서 아달리무맙+MTX군과 비교해 최초 치료 후 3년 동안 지속적으로 더욱 유의한 관해 및 질병활성도 개선을 보였다.또한 SELECT-COMPARE 30개월 시점에서 유파다시티닙15mg+MTX군과 아달리무맙 40mg+MTX군의 CDAI(clinical disease activity index) 2.8이하 관해 지속률은 19% 대 10%였고, CDAI 10이하의 낮은 질병 활성도는 42% 대 30%로 나타났다.이와 함께 SELECT-COMPARE 3상 연구의 하위 그룹 대상 프로테오믹스(Proteomics, 단백질체학) 분석도 발표됐다.해당 연구는 초기 치료에 불응해 치료법을 바꾼 환자들 가운데 아달리무맙에서 유파다시티닙으로 전환한 환자가 유파다시티닙에서 아달리무맙으로 전환한 환자보다 더 큰 임상적 개선을 나타냈다.유파다시티닙으로 전환한 아달리무맙 불응군은 40%가 26주차에 낮은 질병활성도(CDAI≤10)를 달성했고 아달리무맙으로 전환한 유파다시티닙 불응군의 낮은 질병활성도는 17%였다.린버크 제품사진애브비가 휴미라(아달리무맙)의 대체 약물로 린버크를 개발한 만큼 이러한 지표 변화는 향후 약물 교체에 긍정적인 지표가 될 것으로 보인다.이밖에 환자 평가 방식의 '환자 보고 지표(Patient Reported Outcome, PRO)'에서 삶의 질 개선을 확인한 시판 후 데이터 연구결과도 발표됐다.독일에서 중등증에서 중증의 성인 류마티스관절염 환자를 대상으로 진행된 UPwArds 연구이다. 올해 0684번 포스터에 수록됐으며 해당 연구에 따르면 유파다시티닙 복용 환자 군에서 PRO 점수가 3개월째에 상당 부분 개선된 것으로 나타났다.걷기, 씻기, 식사, 옷 입기 등 일상 속 환자의 신체 기능을 평가하는 'HAQ-DI(Health Assessment Questionnaire Disability Index) 지표'는 3개월째 기저점 대비 –0.2점을 보였고, 통증 지표인 PAIN은 -2.5점을 보였으며 그 결과가 6개월까지도 유지됐다.마찬가지로 피로증상과 관련한 Fatigue지표에서 3개월 차 기저점대비 -1.6점 개선돼 6개월까지 유지됐다.아침에 관절이 뻣뻣해서 펴지지 않는 조조강직 증상의 경우에도 치료 시작 시점 환자들은 평균 68.9 분의 조조 강직 시간을 겪었으나, 치료 3개월 차에 29.6분, 6개월 차 31.6분씩 조조강직을 겪는 시간이 줄어들었다. 

메디칼타임즈=황병우 기자 휴미라의 후속으로 등장한 애브비의 린버크(성분명 유파다시티닙)가 병용 요법을 통해 휴미라 대비 높은 임상적 관해를 재검증했다. 린버크 제품사진. 애브비는 홈페이지를 통해 유럽류마티스학회(EULAR) 학술대회에서 린버크와 메토트렉세이트(MTX) 병용요법의 임상효과를 발표했다고 지난 3일(현지시간) 밝혔다. SELECT-COMPARE 연구에 따르면 린버크와 메토트렉세이트 병용요법으로 치료 받은 중등도 내지 중증 성인 류마티스관절염 환자군에서 3년 간 임상적 관해 및 낮은 질병 활성도를 유지한 비율이 휴미라 대비 높게 나타났다. 또한 구제 요법 없이 3년 간 치료를 받은 환자 비율도 린버크 복용군 46%, 휴미라 치료군 34%로 린버크 복용군이 더 높은 것으로 확인됐다. 이와 함께 연구에서 보고된 린버크의 3년 동안의 안전성 프로파일은 이전에 보고된 안전성 프로파일 및 제3상 통합적 안전성 분석 결과와 일치했다. 애브비 발표내용(홈페이지 일부 발췌) 주의가 필요한 이상반응 발생률의 경우 린버크와 휴미라가 전반적으로 유사한 수준이었으며 대상포진, 림프구감소증, 간질환 및 혈중 CPK 수치 상승의 발생이 린버크에서 더 많이 보고됐다. 심각한 이상반응의 경우 100인년(100 patient-years)당 린버크에서 10.9건, 휴미라14.1건이 발생했으며, 중대한 감염 발생률은 100인년당 ▲린버크에서 3.0건 ▲휴미라3.5건 이었다. 이밖에 치료제와 관련 없는 사망 사례를 포함한 사망률은 ▲린버크 0.6건 ▲휴미라 0.9건 순이었으며, 주요 심혈관계 이상반응(MACE) 발생률은 린버크와 휴미라 모두에서 100인년당 0.4건으로 확인됐다. 애브비는 유럽류마티스학회(EULAR) 학술대회에서 린버크와 메토트렉세이트(MTX) 병용요법의 임상효과를 발표했다고 밝혔다. 애브비 글로벌 의학부 류마티스 부문 무드라 카푸어대표 무드라 카푸어 박사는 "이번에 발표된 데이터는 류마티스관절염 치료에 있어 린버크의 장기 유효성 및 안전성 프로파일을 재확인했다"며 "중등도 내지 중증 류마티스관절염 환자를 돕는데 있어 린버크의 역할에 대한 소중한 식견을 쌓은 연구를 지속해 나갈 계획"이라고 말했다. 한편, 앞서 애브비는 SELECT-COMPARE 연구의 주요 데이터를 통해 린버크의 12주차 결과가 위약군 대비 ACR20 및 임상적 관해로 정의된 1차 평가변수 충족은 물론 위약군과 휴미라 대비 모든 주요 평가변수를 만족시켰다고 발표했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 류마티스관절염 치료제 시장에 주사제(생물학적제제)와 경구제들의 한판 승부가 거세질 전망이다. 주사제(생물학적제제)에 대체 선택지로 '젤잔즈(화이자제약)'를 필두로 한 '올루미언트(릴리)' '린버크(애브비)' 등의 JAK 억제제 계열약들은 '휴미라(아달리무맙)' '오렌시아(아바타셉트)' 등의 시장 대형품목들과 직접 임상경쟁 결과를 내놓으면서 열기를 더하고 있다. 특히 올해 6월 국내 허가 5개월 여만에 후발 계열약으로 이달부터 급여권에 입성한 애브비 '린버크'의 경우, "단일제 성분 유지요법으로는 기대가 크다"는 전문가 평가를 받으면서 향후 처방 경쟁에도 관심이 쏠리는 이유다. 다만, 현행 허가 급여 기준상 다른 JAK 억제제들과의 교체(약제 스위칭)가 안 된다는 점은 남겨진 숙제로 평가된다. 최근 국내에서는 JAK 억제제 계열 류마티스약 후발품목 한국애브비의 선택적 JAK1 억제제 '린버크(유파다시티닙)'가 이달부터 중등증 내지 중증의 성인 활동성 류마티스관절염 치료제로 급여권에 진입했다. 일단 급여 적용기준에 따르면, 미국류마티스학회(ACR) 및 유럽류마티스학회(EULAR) 진단 기준에 부합하는 성인 류마티스관절염 환자로 질병 활성도 지수(DAS28)가 5.1을 초과하거나, 3.2 이상 5.1 이하이지만 영상 검사에서 관절 손상이 진행된 환자가 해당된다. 또 MTX를 포함한 두 종류 이상의 항류마티스제제로 각 3개월 이상 총 6개월 이상을 치료해 효과가 미흡하거나, 약제 부작용 등으로 치료를 중단한 환자 등으로 보험 급여 적용 약가는 15mg 1일 1회 투여 기준 2만1085원으로 책정된 상황. 이와 관련 지난 25일 보험급여 출시 온라인 기자간담회에 발제자로 참석한 경희의대 류마티스내과 홍승재 교수는 린버크의 유효성과 안전성에 대해서는 이같이 밝혔다. 일단 바리시티닙, 토파시티닙 등 먼저 허가된 JAK 억제제보다 린버크에서 기대할 수 있는 부분은 충분하다는 평가다. 홍 교수는 "유파다시티닙은 임상을 통해 기존 JAK 억제제 대비 관해 달성, 통증 감소 및 피로, 신체 기능 개선 등 다양한 지표에 효과가 있는 것으로 나타났다"며 "안전성 관련해서도 충분히 관리가 가능한 수준의 안전성 프로파일을 보유하고 있는 것으로 확인됐다"고 말했다. 무엇보다 헤드투헤드 임상자료와 관련, "주로 MTX-IR 환자를 대상으로 JAK 억제제와 아달리무맙의 효과를 비교한 임상이 진행됐는데, 유파다시티닙의 경우 DAS28, SDAI, CDAI, Boolean 등 다양한 관해 지표를 포함한 다양한 지표에서 기존 치료 요법 대비 효과를 입증했다"며 "임상에서 나타난 전반적인 경향성을 확인한 결과, 다른 JAK 억제제와 달리 아달리무맙 대비 효과가 좋은 것으로 나타났다는 것은 차별점"이라고 밝혔다. 다만 "유파다시티닙은 다른 JAK 억제제 대비 허가를 획득한지 얼마 되지 않았고, 급여 적용도 이번달부터 시작돼 실제 임상 현장에서 사용하면서 효과나 안전성 등을 경험해야 한다"는 점과 "다른 JAK 억제제와의 교체가 안 된다는 점은 관계 부처 논의를 통해 풀어야할 숙제"라고 지적했다. 홍 교수는 "임상 결과 확인된 안전성 프로파일도 스크리닝과 모니터링 등을 통해 충분히 관리가 가능할 뿐만 아니라 하루 한 번 먹는 약제라 복용 편의성도 가지고 있다. 다만, 단일제제라 환자가 관해에 도달하더라도 감량이 어렵다는 점이 아쉬운데, 관해를 달성하고 유지요법을 시행하기에는 매우 좋은 약제가 될 것"이라고 덧붙였다. 생물학적제제 직접비교 임상 순항 "추후 아토피, 크론병 영역 확대 준비 중" 올해 유럽류마티스학회(EULAR) 연례학술대회에서도 기존 생물학적주사제들과 류마티스관절염에 질환 개선효과를 직접비교한 후발 JAK 억제제들의 최신 후기임상 결과가 대거 공개됐다. 특히 이번 학회에 풀데이터를 내놓은 애브비 후발 JAK 억제제 린버크(유파다시티닙)의 'SELECT-CHOICE 연구'는 애브비가 현재 진행 중인 6건의 3상임상 가운데 마지막 임상 업데이트로도 이목이 쏠린다. 국내에서는 올해 6월 식약처 허가는 중등증에서 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자 4,443여 명이 참여한 5개의 3상임상 'SELECT 연구(SELECT-NEXT, SELECT-BEYOND, SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-COMPARE, SELECT-EARLY)'를 근거로 했다. 여기에 최신 업데이트 임상자료를 한 차례 추가한 것이다. 관전 포인트는 린버크가 생물학적주사제 휴미라(아달리무맙)에 이어 '오렌시아(아바타셉트)'와의 헤드투헤드(직접비교) 3상임상인 SELECT-CHOICE 연구 결과를 내놓았다는 대목. 그 결과 질환개선 정도를 놓고 비열등성을 보이거나 효과가 일정 부분 앞서는 우월한 데이터를 확보했다. 하루 한 번 먹는 경구약제로 주사제인 오렌시아에 필적하는 혜택을 제시한 것으로 풀이된다. 세부 결과를 보면 린버크 15mg 용량은 치료 12주차, 일차 평가변수로 잡힌 28개의 관절에서 질환개선정도를 평가한 'DAS28-CRP' 지표를 두고 비열등한 효과를 나타냈다. 더욱이 이차 평가변수였던 치료 12주차 DAS28-CRP 변화와, DAS28-CRP가 2.6 미만으로 조절된 환자들에서 임상적 관해율을 놓고 오렌시아에 앞서는 우월성을 확인한 것이다. 한편 경구용 JAK 억제제들은 류마티스관절염 외에도 건선성 관절염, 축성 척추관절염, 크론병, 아토피피부염, 궤양성대장염, 거대세포혈관염 등 다양한 질환에서 적응증 임상을 진행 중인 상황이라 추후 처방범위도 생물학적제제 수준으로 넓어질 전망이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 경구용 류마티스 표적치료제로 처방권에 진입한 JAK 억제제 후발약제인 '린버크'가 보험급여권에 안착했다. JAK 억제제 계열 류마티스약 후발품목 한국애브비의 선택적 JAK1 억제제 '린버크(유파다시티닙)'가 이달부터 중등증 내지 중증의 성인 활동성 류마티스관절염 치료제로 급여권에 진입한다. 급여 적용기준에 따르면, 미국류마티스학회(ACR) 및 유럽류마티스학회(EULAR) 진단 기준에 부합하는 성인 류마티스관절염 환자로 질병 활성도 지수(DAS28)가 5.1을 초과하거나, 3.2 이상 5.1 이하이지만 영상 검사에서 관절 손상이 진행된 환자가 해당된다. 또 MTX를 포함한 두 종류 이상의 항류마티스제제로 각 3개월 이상 총 6개월 이상을 치료해 효과가 미흡하거나, 약제 부작용 등으로 치료를 중단한 환자 등으로 보험 급여 적용 약가는 15mg 1일 1회 투여 기준 21,085원이다. 한양대류마티스병원 류마티스내과 김태환 교수는 "류마티스 관절염은 만성 염증성 전신질환이자 자가면역질환으로 통증, 관절 손상으로 인한 기능 장애 등 환자의 일상 전반에 걸쳐 삶의 질에 심각한 영향을 미치는 파괴적인 질환"이라며 "다양한 치료 옵션이 개발되어 치료가 많이 발전했음에도 불구하고 아직 많은 환자들이 치료 목표인 관해 및 낮은 질병 활성도에 도달하지 못하고 있다"고 설명했다. 이어 "관해를 달성한 경우에도 여전히 상당수의 환자들이 통증을 호소하고 있는 상황"이라면서 "린버크는 다양한 환자군 대상 임상 연구를 통해 기존 치료 요법 대비 개선된 임상적 관해 도달율을 보였고, 통증 개선 효과를 입증한 치료제로, 이번 급여 적용으로 보다 많은 환자들이 통증과 관절 손상으로 인한 기능 장애에 대한 걱정에서 벗어나고 관해에 도달해 자유로운 일상생활을 영위할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다. 이번 보험 급여 적용 결정은 중등증에서 중증의 활동성 류마티스관절염 환자 대상의 3상 'SELECT 연구' 프로그램인 SELECT-COMPARE, SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT, SELECT-BEYOND 자료를 근거로 했다. 여기서 린버크는 단독 투여를 비롯한 MTX 또는 csDMARD 병용군에서 위약, MTX 또는 아달리무맙군 대비 낮은 질병 활성도(DAS28-CRP 3.2 이하)와 개선된 임상적 관해(DAS28-CRP 2.6 미만) 도달율은 물론 통증 관련 지표도 개선시킨 것으로 확인됐다. 한편, 린버크는 4,443명의 류마티스관절염 환자가 임상 시험에 참여했으며 다섯 건의 3상 SELECT 임상시험에서의 연구 데이터를 근거로 올해 6월 하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증 내지 중증의 활동성 류마티스관절염 치료제로 식품의약품안전처의 승인을 받았다. 특히, 선택적 가역적 JAK 억제제로 JAK2와 JAK3에 비해 JAK1을 더 강력하게 저해하는 작용 기전을 갖추고 있는데, 1일 1회 경구 투여가 가능하면서 단독 요법이나 메토트렉세이트(MTX) 또는 다른 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와 병용해 사용할 수 있는 상황이다.

메디칼타임즈=최선 기자 류마티스관절염 치료제의 면역 억제 기능이 코로나19 치료에 도움이 된다는 내용이 연구에서 속속 드러나고 있다. 특히 사이토카인 폭풍 환자들만을 대상으로 했을 때 면역 억제제는 병원내 사망률을 65%까지 줄이는 효과를 나타냈다. 국제학술지 유럽류마티스학회(European League Against Rheumatism, EULAR)는 네덜란드 자우더란드 병원 연구진이 진행한 연구 결과를 21일 발표했다(doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218479). 코로나19 바이러스 감염 시 과도한 면역 반응인 사이토카인 폭풍이 발생할 수 있다. 다양한 연구진들은 주로 자가면역질환이나 류마티스관절염 치료용도로 사용되는 인터루킨(IL-6) 수용체 억제제가 코로나19 치료제로 사용될 수 있는 가능성에 대해 연구해왔다. 실제로 로슈의 류마티스관절염 치료제 악템라(성분명 토실리주맙)는 3월부터 코로나19 환자대상으로 임상 3상에 착수한 상태다. 이번 연구에서 연구진은 사이토카인 폭풍 신드롬(cytokine storm syndrome, CSS) 증상을 가진 환자군만을 선별해 연구를 진행했다. 염증을 줄여주는 스테로이드 제제 글루코코르티코이드와 면역 억제제 IL-6를 투약받은 환자들과 보조 치료만 시행한 환자들을 비교하는 방식으로 연구가 진행됐다. CSS 증상을 가진 86명은 환자들은 글루코코르티코이드와 IL-6로 4월부터 치료를 시작했고 보조 치료만 받은 환자군과 비교를 했다. 그 결과 면역 억제제 치료군의 병원 사망률은 65%까지 줄어들었다. 또 임상적인 호흡 상태는 79% 개선됐고, 입원 중 인공호흡기의 필요성은 71%까지 감소했다. 연구진은 "이번 연구는 사이토카인 폭풍의 징후가 있는 환자들이 글루코코르티코이드와 IL-6로 극적인 효과를 가졌다는 것을 보여 준다"며 "특히 다른 연구들과 달리 이번엔 사이토카인 폭풍 증상환자만을 대상으로 한 것이 특징"이라고 밝혔다. 이어 "이 연구는 특정 환자군에 집중적인 면역 억제 치료 및 다분야 팀의 조기 개입의 필요성을 설명한다"며 "다만 이러한 결과가 무작위 대조군 임상 시험(RCT)의 확인을 거치지 않았다는 점에서 한계가 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 류마티스 관절염 분야 생물학적제제인 '오렌시아'의 새로운 스위칭(약제전환) 임상결과가 공개되면서 지속적인 치료효과가 확인됐다. 18일 한국BMS제약(대표 김진영)은 오렌시아(아바타셉트)와 아달리무맙(Adalimumab) 간 차이를 탐색한 새로운 4상임상인 'Early AMPLE 연구'를 발표했다고 밝혔다. 올해 유럽류마티스학회(EULAR) 2020 온라인 학술대회에서 주요 내용이 발표된 해당 임상에는, 특정 자가항체에 양성 반응을 보인 중등도 및 중증의 초기 류마티스 관절염 환자의 질환 진행을 억제하는 효과를 비교한 오픈라벨 데이터가 담겼다. 특히 Early AMPLE 연구는 메토트렉세이트(MTX)를 기본으로 한 오렌시아와 아달리무맙의 효능에 대한 직접비교(Head-to-head) 연구로, 이번에 발표된 데이터는 오픈라벨로 아달리무맙에서 오렌시아로 전환한 전환군과 오렌시아 치료를 지속한 비전환군의 임상 효능을 48주간 비교했다. 연구를 살펴보면, 생물학적 제제로 치료를 받은 경험이 없으며 자가항체인 항시트룰린펩티드 항체(ACPA, Anti-citrullinated protein antibody)와 류마티스 인자(RF, Rheumatoid Factor)에 양성인 중등도에서 중증의 초기(증상 발현 후 12개월까지) 류마티스 관절염 환자들이 대상이었다. 해당 환자들은 활성도가 높고 진행성 류마티스 관절염 환자로서 질환 예후가 좋지 않은 것으로 평가되는 상황. 그 결과, 오렌시아로 치료 받은 혈청양성반응의 초기 류마티스 관절염 환자들이 48주차에서 상당한 임상적 호전(clinical improvement)을 보이며 아달리무맙 대비 24주차에서 달성했던 반응 수준을 유지한 것으로 나타났다. 아달리무맙에서 오렌시아로 전환한 혈청양성반응 환자의 경우, 임상적 효능은 48주차까지 오픈라벨 기간동안 대체적으로 증가했다. 세부적으로도 혈청양성반응의 류마티스 관절염 환자 76명에서 오렌시아로 치료 시 24주차에 관찰된 임상적 효능이 오렌시아 치료를 유지한 환자에선 48주차에도 지속됐다. 48주차에는 오렌시아 치료 비전환군의 ACR20(미국 류마티스학회 평가기준 20% 개선) 반응률이 78%로 나타났고, ACR50/70 반응률도 각각 63%, 50%로 나타났다. 24주차에서 오렌시아 치료군의 ACR 20/50/70 반응률은 각각 83%, 73%, 50%로 확인됐다. 아달리무맙 치료군의 24주차 ACR 20/50/70 반응률은 각각 63%, 45%, 30%로 나타났다. 이번 연구가 치료제간 우월성이나 비열등성을 확인하기 위해 진행된 것은 아니지만, 아달리무맙에서 오렌시아로 전환한 환자의 ACR 20/50/70 점수는 48주차에서 각각 75%, 63%, 38%로 확인된 것은 주목할 점으로 분석했다. 특히 류마티스 관절염의 예후를 판단하는 유전자 마커로 알려져 있는 'Shared Epitope(SE, 공유 에피토프)'를 지닌 환자의 경우 48주차에서 여타 혈청양성반응 환자군보다 수치상으로 더 높은 반응을 보여 오렌시아에 대한 반응성을 예측할 수 있는 인자로서 SE의 잠재적 중요성을 확인했다. 오렌시아 치료를 지속한 SE 양성 환자에서 ACR 20/50/70 반응률은 각각 77%, 67%, 53%로 나타났다. 전반적인 안전성 프로파일은 이전 연구와 일관성을 보였으며, 새로운 안전성 관련 반응은 발견되지 않았다. 연구를 발표한 뉴욕 특수외과병원 비비안 바이커크(Vivian P. Bykerk) 박사는 "ACPA 양성이거나 SE 유전형을 지닌 류마티스 관절염 환자에선 질환 진행 과정이 보다 심각하고 치료 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다"며 "Early AMPLE의 1차 결과 및 오픈라벨 전환 기간의 결과는 혈청양성반응 초기 류마티스 관절염 환자에서 아바타셉트의 임상 반응이 지속성을 보일 수 있음을 의미하며, 이들 바이오마커가 조기 질환 발견에 도움이 되는 동시에 환자를 위한 맞춤형 치료 계획을 도출하는 데 유용할 수 있음을 시사한다"고 말했다. 다만, 이번 연구는 소규모로 진행됐기 때문에 이번 결과를 확증하기 위해선 추가적인 연구가 필요하다는 점을 덧붙였다. 한편 BMS는 이번 학회에 총 27개의 논문 초록을 제출했으며, 류마티스 관절염 분야 선택적 티로신 키나제(TYK2) 억제제 'BMS986165'에 대한 연구 결과도 공유됐다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 루푸스 치료제 시장에 60년만에 진입한 신약으로 주목받은 '벤리스타'가, 대규모 루푸스신염 임상데이터까지 확보하게 됐다. 루푸스 발생과 연관성을 보이는 'BAFF'를 직접 타깃하는 작용으로, IgG1 람다 단클론항체 약물인 벤리스타를 기존 표준약물 치료와 병용했을때 신장 치료반응률을 10% 이상 끌어올리는 뚜렷한 개선효과를 검증해냈기 때문이다. 더욱이 약물 병용에 따른 안전성에서도, 심각한 부작용 발생률이 위약군보다 더 적게 나오면서 추후 처방 전략의 패러다임 변화에도 적잖은 영향을 미칠 전망이다. 코로나19 대유행 여파로 온라인 방식으로 치뤄진 올해 유럽류마티스학회(EULAR) 연례학술대회에서는 벤리스타(벨리무맙)의 대규모 3상임상들이 잇따라 공개됐다. 'BLISS-52 연구'와 'BLISS-76 연구' 결과로 기존 표준치료에 벤리스타를 추가로 병용했을때 루푸스신염 환자에 신장 치료 반응률을 유의하게 개선하는 효과를 제시했다는 것이다. 일단 루푸스신염(lupus nephritis)은 전신홍반루푸스(SLE)가 신장의 사구체를 침범해 염증을 일으키는 질환으로, SLE 환자에 약 60%에서 동반하는 것으로 조사되는 상황이다. 임상저자인 노스웰헬스 리차드 퓨리에(Richard Furie) 박사는 "두 건의 임상 모두에서 성공적인 혜택을 확인했다"며 "해당 3상임상들의 사후분석 결과 신장지표를 개선하는 효과가 두드러졌는데, 사구체 신염 환자에서 신장내 BAFF 생성을 강화하면서 루푸스신염 환자에도 혈청 BAFF 수치를 올리는 임상적 근거를 보여주고 있다"고 밝혔다. 결과적으로 BAFF 수치를 중화시키고, 신장에서 자가 반응성 면역 B세포의 하향조절작용을 일으키는 전략이 루푸스신염의 새 치료방안으로도 분명한 개선효과를 가진다는 분석이었다. 더불어 활동성 루푸스신염 환자를 대상으로 잡은 3상임상 'BLISS-LN 연구'의 세부 결과에서도 이러한 혜택은 일관된 결과를 보여주고 있다. 104주간 최장 추적관찰이 진행된 해당 임상에는, SLE와 함께 조직생검상 루푸스신염이 확진된 성인 448명이 등록됐다. 이들에 표준요법에 벤리스타 10mg/kg을 병용투약케 하거나, 위약을 병용토록해 효과와 안전성을 각각 평가했다. 여기서 일차 평가지표는 '소변내 단백질/크레아티닌 비율 0.7 미만'으로 정의된 주요효과-신장반응(PERR)이었으며 사구체여과율이 20% 이내이거나 60mL/min/1.73m2 또는 이상인 경우, 104주 추적관찰기간 응급치료가 필요치 않은 경우 등이 잡혔다. 이차 평가지표는 치료 104주차 완전신장반응(complete Renal Response)과 치료 52주차 PERR 및 신장과 관련한 사건 또는 사망 발생이었다. 주요 결과를 보면, 벤리스타 병용군에서 치료 104주차 PERR에 도달한 환자군은 43%로 표준요법에 위약을 병용한 환자군 32.3%와는 비교되는 효과차이를 보였다. 더불어 이차 평가지표와 관련해서도 벤리스타 병용군에서는 위약군 병용대비 유효성과 안전성을 각각 입증한 것이다. 한 가지 이상의 이상반응 발생률이 벤리스타 병용군에서 95.5%로 위약군 94.2%보다는 높았지만, 중증 이상반응 발생을 놓고는 오히려 벤리스타 병용군에서 25.9%로 위약 병용군 29.9%보다는 낮았다. 프레드니솔론 및 스테로이드 의존, 국내 벤리스타 퇴출 위기도 거론 학회는 "루푸스신염 환자에 대규모 임상분석에서 벤리스타 병용전략은 지속적인 개선효과와 더불어 수용할 수 있는 안전성 프로파일을 확보했다는데 주목할만하다"고 평가했다. 한편 국내에서는 사뭇 다른 분위기가 전개되고 있다. 2013년 6월 처음으로 전신홍반루푸스(SLE) 치료제로 국내 승인된 벤리스타(벨리무맙)의 재심사(Post Marketing Surveilance, 시판 후 조사)기간이 작년 중순경 만료되면서 국내 시장 퇴출 위기론까지 거론된 바 있다. 표준요법으로 치료중인 자가 항체 양성인 활동성 전신홍반루푸스 성인 환자의 치료에 처방하는 벤리스타는 그간 2015년 12월, 2018년 11월 두차례의 건강보험심사평가원 산하 약제급여평가위원회에서 비급여 판정을 받았다. '프레드니솔론' 등 코르티코스테로이드제제, '하이드록시클로로퀸', '아자티오프린' 등 올드드럭(Old drug)이 대체약제인 만큼 비용효과성 입증이 어려웠기 때문으로 풀이된다. 따라서 개발사인 GSK는 타개책으로 위험분담계약제(RSA)의 적용을 희망했지만, 정부는 벤리스타가 RSA 조건 중 '희귀난치성질환'과 '대체약제가 없는 경우'는 충족하지만 '생명을 위협하는 중증 질환'에 해당하지 않는다고 판단해, 적용이 어렵다는 입장을 보이며 평행선을 그렸다. 이와 관련해 벤리스타는 현재 청와대 국민청원에도 이름을 올리고 있다. 국내 2만명의 루푸스 환자에서 유일하게 효과가 있는 치료제로는 벤리스타가 거론되는데 당장 보험급여가 적용되지 않아 1년에 2600만원이라는 비용 부담을 고스란히 떠안고 있다는 지적이 나오는 상황이다. 벤리스타 이외 개발중이던 루푸스 신약후보물질들이 기대를 모았던 임상연구들에서 줄줄이 실패하면서, 추후 시장 처방 상황에도 귀추가 주목되고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 통풍 등에 널리 처방되는 경구용 항염증약인 '콜키친'이 심혈관질환과 골관절염을 두고 상반되는 개선효과를 보여 귀추가 주목된다. 작년 심장학계에서는 콜키친의 허혈성 심혈관질환 예방효과를 공론화시키며 혜택에 방점을 찍는 듯했지만, 최근 류마티스 전문가들은 정작 기대를 모았던 손가락 골관절염에서는 예방 및 치료효과가 모두 떨어진다는 평가를 내놓고 있기 때문이다. 올해 유럽류마티스학회(EULAR) 연례학술대회에서는 항염증약 콜키친을 이용해 손가락 골관절염 개선효과를 평가한 'COLAH 연구' 데이터가 처음 공개됐다. 주요 내용을 보면, 증상성 손가락 골관절염(hand osteoarthritis) 환자에서 12주간 하루 콜키친 1mg 용량 투여하는데에는 손의 악력이나 관절의 부종 및 통증을 개선하는데 효과적이지 않다는 결론을 내렸다. 책임저자인 호주 애들레이드의대 코트니 데이비스(Courtney Davis)는 "현재 골관절염에 치료 및 예방 약물 옵션은 충분히가 않은 상황"이라며 "불행하게도 기대를 모았던 콜키친의 손가락 골관절염 증세 개선효과는 확인하지 못했다"고 평가를 내렸다. 이번 COLAH 연구에는 48세~79세까지의 성인 손가락 골관절염 환자들이 등록됐다. 이들을 하루 두 번 콜키친 0.5mg을 투약한 환자군(27명)과 위약군(31명)으로 구분해 통증 개선 정도를 비교했다. 그 결과, 통증점수 개선이나 혈액내 염증상태를 대변해주는 C-반응성단백(CRP), 관절 부종, 손의 악력 개선에는 유의한 차이를 보이지 않았다. 통증평가척도인 VAS(Visual analogue scale) 통증 점수를 비교했을때 콜키친과 위약군 모두에서는 치료 6주차 및 12주차에 유의한 개선효과를 보이다 약물치료를 중단하고 나서 다시 통증점수가 올라가는 경향까지 비슷하게 보고됐다. 콜키친 치료군에서 VAS 점수는 연구시작시, 치료 6주차, 12주차, 치료 16주차 중단 이후 각각 71.4, 53.5, 57.1로 줄어들다 중단 이후 62.0로 다시 증가한 것이다. 이러한 경향성은 위약군에서도 각각 65.4, 53.9, 48.4, 61.6로 관찰되며 유사했다. 이 밖에도 치료 12주차 CRP 지표는 콜키친 치료군 4.5mg/L과 위약군 4.0mg/L이었으며, 악력은 콜키친 치료군 14.4kg과 위약군 15.3kg으로 보고돼 어떠한 혜택도 확인하지 못했다. 더불어 안전성과 관련해서는 콜키친 치료군에서 구역 및 구토, 설사, 복부팽만 등이 관찰됐다. 한편 콜키친의 재평가는 다양한 분야에서 이뤄지는 분위기다. 최근 대규모 심혈관임상을 통해, 심근경색을 경험한 환자를 대상으로 허혈성 심혈관 사건 발생을 뚜렷이 개선하는 효과를 검증했기 때문이다. 작년말 미국심장협회(AHA) 연례학술대회 최신임상발표세션(late breaking session)에서는 콜키친의 대규모 심혈관 임상(CVOT)인 'COLCOT 연구' 결과를 놓고 전문가 논의가 심도깊게 진행됐다. 일단 해당 임상이 몬트리얼 심장연구소(Montreal Heart Institute, 이하 MHI) 주도로 12개 국가 167개 의료기관에서 진행된 대규모 글로벌 임상연구라는데 이목이 쏠린 것이다. 여기서 콜키친은 심각한 이상반응 없이 심혈관 사망 및 심근경색, 뇌졸중 등의 첫 발생과 재발률을 30% 웃돌게 줄이며 강력한 예방효과를 나타냈다. 세부 데이터를 보면, 콜키친은 현행 표준요법 대비 최근 심근경색을 경험한 환자에서 허혈성 심혈관 사건을 예방하는 효과를 보였다. 허혈성 심혈관 사건의 첫 발생과 전체 발생률을 각각 23%, 34%까지 유의하게 감소시킨 것이다. 결과적으로, 하루 0.5mg의 콜키친을 복용한 환자군에서는 첫 발생과 재발을 포함한 전체 허혈성 심혈관 사건을 위약 대비 통계적으로 의미있게 줄이며 골관절염과는 달리 예방효과를 입증했다는 평가였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 먹는약으로 류마티스관절염 시장에 선발품목으로 진입한 '젤잔즈'와 '올루미언트'를 잇는 JAK 억제제 후발약제들이 '휴미라' '오렌시아' 등의 현행 생물학적제제(주사제)들과 직접비교 임상데이터를 발표하면서 우월성 검증에 집중하고 있다. 이번달 국내 론칭을 완료한 애브비 '린버크' 고용량의 경우 오렌시아와의 비교에서 질환활성도를 낮추며 주목을 받았으며, 승인신청 막바지 작업에 돌입한 길리어드 '필고티닙' 고용량의 경우도 휴미라와의 효과 비교에서 비견될만한 임상성적표를 내놓았다. 특히 필고티닙은 앞서 보고된 임상에서 정맥혈전색전증 등의 부작용 이슈가 불거진 바 있으나, 새로운 분석자료에서는 안전성에 파란불을 켰다. 올해 유럽류마티스학회(EULAR) 연례학술대회에서는 기존 생물학적주사제들과 류마티스관절염에 질환 개선효과를 직접비교한 후발 JAK 억제제들의 최신 후기임상 결과가 대거 공개됐다. 특히 이번 학회에 풀데이터를 내놓은 애브비 후발 JAK 억제제 린버크(유파다시티닙)의 'SELECT-CHOICE 연구'는 애브비가 현재 진행 중인 6건의 3상임상 가운데 마지막 임상 업데이트로도 이목이 쏠린다. 지금껏 린버크의 글로벌 SELECT 임상프로그램과 관련해서는 'SELECT-NEXT 연구' 'SELECT-BEYOND 연구' 'SELECT-MONOTHERAPY 연구' 'SELECT-COMPARE 연구' 'SELECT-EARLY 연구' 등 주요 데이터들이 앞서 공개된 바 있다. 관전 포인트는 린버크의 경우 생물학적주사제인 '오렌시아(아바타셉트)'와의 헤드투헤드(직접비교) 3상임상인 SELECT-CHOICE 연구 결과, 질환개선 정도를 놓고 비열등성을 보이거나 효과가 일정 부분 앞서는 우월한 데이터를 확보했다. 하루 한 번 먹는 경구약제로 주사제인 오렌시아에 필적하는 혜택을 제시한 것으로 풀이된다. 세부 결과를 보면 린버크 15mg 용량은 치료 12주차, 일차 평가변수로 잡힌 28개의 관절에서 질환개선정도를 평가한 'DAS28-CRP' 지표를 두고 비열등한 효과를 나타냈기 때문이다. 더욱이 이차 평가변수였던 치료 12주차 DAS28-CRP 변화와, DAS28-CRP가 2.6 미만으로 조절된 환자들에서 임상적 관해율을 놓고 오렌시아에 앞서는 우월성을 확인한 것. 해당 임상은 중등증 이상의 활동성 류마티스관절염 환자를 대상으로 한 연구로, 임상에 등록된 환자들 대부분이 기존 항류마티스약제(DMARDs) 사용에도 치료반응이 좋지 못했던 이들이었다. 애브비 본사는 "류마티스관절염 환자의 약 70%는 여전히 여러 치료제 사용에도 임상적 관해 상태에 도달하지 못하는 것으로 조사된다"며 "마지막 3상결과 이전 생물학적제제 치료에 실패한 환자에서도 임상적 관해에 도달한 비율이 더 좋게 나타난 것은 주목할 만한 부분"이라고 입장을 밝혔다. 임상의 책임저자인 세인트갈렌칸토날병원 안드레아 루버트 로스(Andrea Rubbert-Roth) 교수는 "임상적 관해 여부를 놓고 아바타셉트와의 비교에서 우월성을 확인했다"며 "생물학적제제 실패 환자를 대상으로 헤드투헤드로 비교한 첫 번째 연구자료로 실제 임상현장에서도 활용할 수 있는 중요한 데이터가 될 것"이라고 평가했다. 이와 관련 이번 임상에서 린버크 치료군에서는 30%의 환자가 치료 12주차 임상적 관해상태(DAS28-CRP 2.6 미만)에 도달한 반면, 오렌시아 치료군은 13%로 보고됐다. 더불어 ACR20/50/70 반응률과 관련해서도 린버크 치료군은 각각 76%, 46%, 22%로 나타나 오렌시아 치료군 66%, 34%, 14%와는 통계적으로도 유의한 차이를 보였다. 이러한 질병 활성도 개선효과 및 관해율은 치료 24주까지도 계속 유지됐다는 점은 주목할 대목이다. 안전성과 관련해서는 린버크 15mg 용량은 앞서 보고된 5건의 임상들과 다르지 않았으며, 새롭게 보고된 이상징후는 없었다. 다만, 치료 24주차까지 중증 이상반응 발생과 관련해 오렌시아 치료군 1.6%와 달리 린버크 치료군에서는 3.3%로 다소 높게 관찰됐다. 3상임상과 관련 애브비는 현재 류마티스관절염외에도 건선성 관절염, 축성 척추관절염, 크론병, 아토피피부염, 궤양성대장염, 거대세포혈관염 등에 적응증 임상을 진행 중인 상황이다. 국내에서는 경구용 류마티스약으로 선발품목인 '젤잔즈' '올루미언트'를 잇는 후발 JAK 억제제 신약으로 지난 4일 식품의약품안전처로부터 하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증 활동성 류마티스 관절염 치료제로 허가를 승인했다. 서울성모병원 류마티스내과 박성환 교수는 "류마티스 관절염 치료는 환자를 관해 또는 낮은 질병 활성도 상태에 이르게 함으로써 염증을 억제하고, 질병의 진행을 막아 관절의 손상 및 기능장애를 방지하고, 통증을 완화시켜 환자의 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 한다"고 설명했다. 길리어드 기대주 필고티닙, MTX 사용여부 관련없이 혜택 검증 길리어드 사이언스가 준비 중인 '필고티닙'의 3상임상 두 건도 이번 학회에서 모두 풀데이터를 발표했다. 특징적으로 올해 학회에서는 필고티닙을 류마티스관절염에서 평가한 총 15건의 임상연구를 발표하며 공격적인 행보를 이어가고 있다. 52주간의 추적관찰이 진행된 'FINCH-1 연구' 및 'FINCH-3 연구'는 후발 JAK1 억제제로 모두 현행 표준약제인 메토트렉세이트(MTX) 사용 여부에 관계없이 일관적인 개선효과와 안전성 프로파일을 모두 확인했다는 것이다. 회사측은 "류마티스관절염 환자에서 필고티닙의 실질적인 증세조절 효과를 평가하기 위해 진행한 FINCH 및 DARWIN 임상프로그램 결과에서도 모두 일관된 효과와 안전성을 보였다는 점은 눈여겨 볼 수있다"고 밝혔다. 세부결과를 보면, 먼저 MTX 치료반응이 부적절했던 중등증 이상의 환자(MTX-IR)들을 대상으로 잡은 FINCH-1 연구 결과 필고티닙 일부 용량은 위약군이나 휴미라(아달리무맙)와의 비교에서 일차 평가변수에 도달했다. 연구에는 200mg(1일1회)을 비롯한 100mg(1일1회)이 사용됐는데, 고용량 제형인 필고티닙200mg 치료군의 경우 일차 평가지표인 ACR20이 최소 20% 개선되는 결과를 보였다. 더불어 신체기능과 구조적 손상, 류마티스관절염 증세를 비교한 모든 이차 평가변수를 놓고 위약군 대비 우월성을 나타낸 것이다. 또한 치료 52주차 일차 및 이차 평가변수를 놓고도, 필고티닙200mg 치료군에서의 개선효과는 두드러졌다. 낮은 질병활성도와 관련 DAS28-CRP가 3.2 이하로 조절되거나 2.6 미만인 임상적 관해상태에 도달한 환자군의 비율이 아달리무맙 치료군에 비해 유의하게 높았기 때문이다. 이밖에도 CDAI가 2.8 이하로 관해된 비율도 아달리무맙 치료군 대비 높았으며, 심장평가설문지장애지표(Heath Assessment Questionnaire-Disability Index)를 놓고도 아달리무맙 대비 통계적으로 유의한 조절효과를 보였다. 다만 100mg 용량군의 경우 아달리무맙 치료군과 비교해 비슷한 수치를 나타냈다. 한편 MTX 치료경험이 없는 환자에서 평가한 'FINCH-3 연구' 결과에서도 이러한 효과는 비슷하게 확인됐다. 그 가운데, 필고티닙200mg에 MTX를 병용한 환자군에서는 MTX 단독요법 대비 치료 24주차 ACR20 개선지표를 두고 일차 평가변수에 도달한 비율이 높게 나타났다. 이외에도 100mg과 MTX를 병용하거나, 필고티닙 200mg을 단독요법으로 사용한 환자군에서도 치료 52주차 개선효과와 구조적 손상 및 질환 악화조절 혜택은 MTX 단독요법보다 유의하게 높게 확인됐다. 안전성과 관련해서도 새롭게 보고된 이상징후는 없었으며, 앞서 문제로 지적된 정맥혈전색전증 사례는 필고티닙 치료군에서 관찰되지 않았다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 대표적 면역질환인 판상 건선에 주요 치료 옵션으로 진입해있는 인터루킨(IL)-17A 억제제 '코센틱스(세쿠키누맙)'가 척추관절염 분야에도 지속적인 증상개선 효과를 검증하고 나섰다. 이미 글로벌 허가당국으로부터 중등증 이상의 판상 건선(PsO) 및 건선성 관절염(PsA), 강직성 척추염(AS)에 처방 적응증을 가진 상황에서, 신규 적응증으로 천장관절 및 척추를 주로 침범하는 축성 척추관절염(axSpA)에까지 영역을 넓혀나갈 전망이다. 코로나19 대유행 여파로 온라인 회의로 진행된 올해 유럽류마티스학회(EULAR) 연례학술대회에서는 코센틱스의 대규모 축성 척추관절염 3상임상인 'PREVENT 연구' 결가가 4일(현지시간) 공개됐다. 전체 52주차 분석결과, 코센틱스는 축성 척추관절염과 관련한 다양한 범위에서 지속적인 치료혜택을 확인한 것으로 나타났다. 특히, 코센틱스 150mg 용량 투약군의 경우엔 비방사선학적 축성 척추관절염(nr-axSpA)에 증세 개선효과가 뚜렷하게 보고된 것. 따라서 현재 미국 및 유럽 주요 지역의 경우 해당 척추관절염 환자의 유병률을 170만명 수준으로 추산하는 분위기에서, 추가 적응증 확대시 치료제 경쟁에서 우위를 점할 수 있을 것으로 분석된다. 책임저자인 보훔루르의대 류마티스내과 유르겐 브라운(Jürgen Braun) 교수는 "축성 척추관절염은 환자 삶의질에 가장 심각한 영향을 주는 질환으로 꼽힌다"며 "이번 결과 코센틱스는 비방사선학적 축성 척추관절염 환자에서 초기부터 주목할 만한 증세 개선효과를 보였다"고 평가했다. 세부 결과를 보면, 일차 평가변수였던 척추관절염 환자의 통증, 염증 같은 징후 및 증상, 기능을 평가하는 평가척도 'ASAS(Assessment of Spondyloarthritis International Society)' 지표 비교상 위약군 대비 치료 16주 및 52주차에 생물학적제제 사용경험이 없는 환자에서 40%의 개선효과를 확인했다. 16주차 코센틱스 치료군은 41.5%, 위약군 29.2%였으며 52주차에는 각각 35.4%와 19.9%로 확연한 차이를 제시한 것이다. 이차 평가변수와 관련해서도 통증 및 운동능력, 건강 관련 삶의질 평가에 있어 치료 52주차에 유의한 개선혜택을 나타냈다. 안전성을 놓고서는 이번 장기 임상결과, 새롭게 보고된 이상징후는 없는 것으로 분석했다. 노바티스 본사측은 "최근 해당 임상결과를 근거로 비방사선학적 축성 척추관절염 적응증과 관련해 유럽지역에서 혁신신약으로 지정을 받았다"며 "이는 코센틱스가 획득한 네 번째 적응증"이라고 밝혔다. 한편 코센틱스는 올해 4월, 유럽연합(EC)로부터 nr-axSpA 적응증을 추가로 획득한데 이어 최근 미국FDA와 일본지역에도 적응증 확대신청서를 접수한 것으로 알려졌다.

메디칼타임즈=이인복 기자 중증 건선 치료제 시장에서 인터루킨 억제제의 경쟁이 가속화되고 있는 가운데 새로운 인터루킨17 억제제가 시장 진입을 앞두고 있어 주목된다. 바이오캐드의 네타키맙(Netakimab)이 그 주인공으로 임상 3상에서 좋은 성적표를 받으면서 후발 주자로의 출발에 청신호가 켜졌다. 새로운 인터루킨17 억제제의 시장 진입에 청신호가 켜졌다. 5일 온라인으로 진행중인 유럽류마티스학회(EULAR 2020)에서는 네타키맙에 대한 이중 맹검 무작위 대조 임상 3상 결과가 공개됐다. 네타키맙은 중증 건선 치료를 목적으로 하는 인터루킨 17A 억제제로 이번 임상은 24주간의 추적 관찰을 기반으로 하는 대조 임상으로 진행됐다. 총 194명의 환자를 대상으로 네타키맙 120mg을 24주간 투여한 군과 위약 군으로 나눠 ACR20(미국 류마티스학회 기준 증상 20% 개선점) 등 지표 변화를 추적 관찰한 것. 그 결과 24주차에 네타키맙을 처방한 환자는 82%가 ACR20에 도달한 것으로 분석됐다. 위약군은 9%에 불과했다. 특히 네타키맙을 투여한 환자 중에는 무려 70%가 ACR50(미국 류마티스학회 기준 증상 50% 개선점)까지 도달해 기대감을 높였다. 건선의 대표적 합병증의 하나인 건선성 관절염도 개선 효과가 나타났다. 네타키맙 처방군에서 87%의 환자가 PsARC(건성성 관절염 기준) 반응이 나타났기 때문이다. 최종적인 DAPSA(건선성 관절염 질병 활동 지수) 완화율도 36%를 기록했다. 건선으로 인한 또 다른 대표적 부정적 증상인 피부질환도 상당히 개선됐다. 기준선에서 3%까지 신체 표면이 침범당한 건선성 피부염을 완전히 개선하는 효과가 나타났기 때문이다. 하지만 부작용 측면에서도 중증은 타나나지 않았으며 대부분이 경미한 구역감 정도만을 호소했다. 한편, 네타키맙은 2020년 3월 러시아 식품의약국으로부터 강직성 척추염 및 건선성 관절염 치료제 허가를 받았으며 현재 미국 식품의약국에 품목 허가를 신청해 놓은 상태다.