메디칼타임즈=최선 기자제2형 당뇨병 및 비만약으로 사용되는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제를 두고 학회들의 대립각을 세우고 있다.GLP-1의 대표적인 부작용으로는 메스꺼움이나 구토, 위염 등이 거론되는데 이같은 부작용이 수술 시 부정적인 영향을 미칠 수 있어 수술 대기 환자들에게 일정 기간 사용 중단이 필요하다는 것.반면 내분비 계열 학회들은 부정적 영향 가능성은 이해하지만 이를 뒷받침할만한 의학적 증거가 없는 한 이는 기우에 불과하다고 선을 그었다.11일 미국소화기학회(AGA), 미국간학회(AASLD), 미국 소화기협회(ACG), 미국 위장내시경학회(ASGE), 북미소아소화기학회(NASPGHAN)는 공동 성명서를 내고 "수술 전 GLP-1 작용제 중단에 대한 데이터가 없다"고 목소리를 높였다.GLP-1을 둘러싼 갈등이 시작은 6월로 거슬러 올라간다. 미국마취과협회(ASA)가 GLP-1 수용체 작용제에 대한 수술 전 관리 합의 기반 지침을 발표, 도화선에 불을 당겼다.GLP-1 작용제는 메스꺼움, 구토 및 음식물의 위 배출 지연과 같은 위장 부작용과 관련이 있다.미국소화기학회 등 5개 단체는 공동 성명서를 내고 수술 전 GLP-1 제제 투약 중단 지침에 대해 반대하기로 입장을 정리했다. ASA는 "GLP-1 작용제의 위 비우기 지연은 전신 마취와 깊은 진정 과정에서 위 속 내용물의 역류와 폐흡입의 위험을 증가시킬 수 있다는 우려가 있다"며 "GLP-1 작용제를 복용하는 환자에서 구토, 구토, 소화불량, 복부 팽창은 위 잔류 내용물의 증가를 불러올 수 있다"고 지적했다.이어 "소아과에서 GLP-1 작용제는 제2형 당뇨병과 비만에서 주로 사용됐고, 우려 사항은 성인에서 보고된 것과 유사하다"며 "전신 마취나 심한 진정을 시행하는 동안 GLP-1 작용제를 복용한 소아들은 성인과 유사한 속도로 위장 부작용을 일으킨다"고 경고했다.위 비우기 지연 및 위 내용물의 역류, 폐흡입의 높은 위험성을 고려할 때 매일 GLP-1을 투약하는 환자의 경우 시술/수술 당일 GLP-1 작용제를 중단하고, 매주 투약하는 환자의 경우 시술/수술 일주일 전에 GLP-1 작용제를 중단해야 한다는 것.심한 메스꺼움/기침, 복부 팽만 또는 복통과 같은 위장 증상이 있는 경우 시술 연기를 고려하고, 위장 증상은 없지만 GLP-1 작용제를 권고대로 하지않은 경우 예방 조치를 진행하거나 가능하면 초음파로 위 용적을 평가해야 한다.이와 관련 AGA 등 5개 단체는 위장 장애 우려는 이해하지만 위험이 과장돼 있을 수 있다고 진단했다.학회는 성명서를 통해 "현재 당뇨병 및 체중 감소의 치료에 사용되는 세마글루타이드, 티르제파타이드, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 알비글루타이드, 둘라글루타이드 및 리시네이드와 같은 GLP-1 수용체 작용제는 위를 비우는 것을 지연시킬 수 있다"며 "이는 진정 및 내시경 검사와 관련된 안전 문제와 관련이 있을 수 있다"고 말했다.이어 "증가된 위 관련 위험은 용량에 따라 다르거나 당뇨병 조절이나 체중 감소 용도 여부에 따라 달라질 수 있다"며 "다만 폐흡입으로 인한 합병증의 상대적 위험과 관련된 데이터가 거의 없거나 전혀 없다"고 선을 그었다.상부 위 내시경 등을 위해 중간에서 깊은 진정 절차를 받기 전에 이러한 치료를 중단하는 것과 관련된 영향은 현재 알려지지 않아 임상적 절차를 마련할 수 없다는 것.학회는 "임상 전문의로서 응급 상황에서 설명할 수 없는 메스꺼움, 구토 및 상복부 통증뿐만 아니라 위염을 앓고 있는 환자의 내시경 수행과 관련된 안전 문제에 매우 익숙하다"며 "이러한 약물이 내시경 검사 전에 언제 투약돼야하는지 이해하기 위해 더 많은 데이터가 필요하다"고 제시했다.학회는 새로운 화합물의 사용에 관한 추가 데이터의 필요성을 고려해 마취과, 내분비학 및 업계와 협력해 내시경 검사 전에 약물 조정을 적절하게 알리는 데 필요한 증거 개발을 권장한다는 입장이다.

메디칼타임즈=최선 기자최근 비만약으로 사용되던 리라글루타이드, 세마글루타이드에서 자살 충동이 보고된 가운데 이번엔 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1 RA) 전반적으로 당뇨 망막병증의 위험을 높인다는 연구 결과가 나왔다.위약 대비 GLP-1은 당뇨 망막병증의 위험을 약 30% 올렸지만 인슐린과 비교해서는 위험이 62% 가량 줄여들어 약제 사용에 따른 상대적인 위험과 혜택의 판단이 중요한 포인트로 부상하고 있다.이같은 내용의 연구 결과가 29일부터 30일까지 진행된 미국 망막전문가협회 2023년 연례회의(ASRS 2023)에서 공개됐다(doi.org/10.1016/j.survophthal.2023.07.002).당뇨망막병증(DR)은 당뇨병의 3대 합병증의 하나로 망막의 혈관이 손상되며 발생하며, 당뇨병의 유병기간이 길어지거나 나이가 들수록 증가한다. 당뇨병 발병 후 20년이 지나면 제1형 당뇨병환자의 99%, 제2형 환자의 60%에서 망막병증이 생기고 제1형은 86%가, 제2형은 약 33%에서 실명을 초래한다.GLP-1는 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 사용되는데 지난 10년간 저혈당의 위험이 낮으면서도 HbA1c 수준을 낮추고 체중 감소를 촉진하는 것으로 입증돼 제2형 당뇨병 치료의 주요 옵션으로 부상하고 있다.미국 망막전문가협회 2023년 연례회의는 메타분석 결과를 토대로 GLP-1 제제의 당뇨 망막병증 위험도 상승 가능성을 제기했다.문제는 GLP-1가 DR에 미치는 영향은 잘 알려져 있지 않고 일부 임상 시험에서는 GLP-1 투약 후 DR 위험이 증가하는 것으로 나타났다는 점.SUSTAIN 심혈관 임상시험(CVOT)에서는 위약 대비 세마글루타이드 그룹에서 DR 위험이 유의하게 증가한 바 있다.연구진은 GLP-1이 DR 유발에 영향을 미칠 수 있는지 확인하기 위해 FDA가 승인한 GLP-1 제제를 위약, 인슐린 또는 경구 항당뇨병 약제와 비교하는 위해 ClinicalTrials.gov에 등록된 임상 시험을 메타분석했다.총 10만 6819명이 포함된 93개의 임상 시험을 대상으로 코호트 간에 DR, 안구 부작용(AE), 인구 통계 및 임상 특성의 비율을 비교했다.분석 결과 GLP-1 사용은 위약에 비해 초기 단계 DR(RR = 1.31) 및 초기 단계 망막 AE(RR = 1.29)의 위험 증가와 유의한 관련이 나타났다.다만 인슐린과 비교할 경우 GLP-1은 후기 DR로부터 보호 효과를 나타냈다(RR = 0.38).개별 GLP-1 성분을 분석한 결과 알비글루타이드는 위약에 비해 초기 DR 위험이 가장 높았지만(RR = 2.18), 이 역시 후기 DR 위험은 인슐린 대비 낮았다(RR = 0.25).이어 DR 위험도는 연령, HbA1c, 체중, BMI, 당뇨병 지속 기간, 성별, 인종 및 민족성 등 인구통계학적 특성에 따라 상당한 차이가 발생했다.연구진은 "이번 메타 분석을 통해 알비글루타이드는 위약에 비해 초기 단계 DR의 위험이 증가하고 인슐린에 비해 후기 DR의 위험이 감소하는 것과 관련이 있었다"며 "DR 및 눈에 대한 GLP-1의 영향은 특정 환자 인구 통계학 및 임상 특성에 따라 달라질 수 있다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 다처방약제 대형품목들이 올해 마지막 의약품 안전성 평가보고서에 새로운 약물 부작용을 보고하면서, 안전성 평가 결과에 이목이 쏠릴 전망이다. 심혈관계 혜택을 검증한 당뇨병 주사제로 높은 시장 점유율을 보이고 있는 'GLP-1 수용체 계열' 약제부터, 위장병에 기본 약제로 처방되는 '프로톤펌프억제제(PPI)', 성인 편두통 표적치료제로 처방권에 진입한 'CGRP 항체의약품'까지 약물 이상반응 평가 대상에 이름을 올렸기 때문이다. 통상적으로 미국FDA의 안전성 평가 대상에 포함된 약제들의 경우, 추후 이상사례 조사결과에 따라 사용 제한조치 및 시장 퇴출까지 고려한다는 측면에서 귀추가 주목된다. 미국FDA가 올해 4분기 약물안전성 평가조사 보고서를 새롭게 업데이트해 공개했다. 해당 보고서에 이름을 올린 25개 약제 및 계열 약제들을 대상으로, 새롭게 보고된 잠재적인 이상반응과 함께 심각한 부작용 발생 정보에 대한 임상평가에 착수한다는 계획이다. 이번 FDA 이상사례보고시스템(FDA Adverse Event Reporting System, 이하 FAERS)이 발간한 보고서는, 올해 4월부터 6월까지 접수된 자료를 기준으로 이달 5일 최종 입장을 담았다. 특히 업데이트 보고서에 안전성 문제를 지적받은 품목에는 제2형 당뇨병 분야 대형 품목인 GLP-1 수용체 작용제 계열 약제들과, 위장관질환 분야 다처방약제인 프로톤펌프억제제(PPI)가 대거 포함됐다. 이에 따르면, GLP-1 계열약제 12개 품목에서는 잠재적인 이상반응으로 약물 사용에 따른 저혈당증이 문제로 지적됐으며, PPI 품목 11개의 경우 지난 분기에 이어 이번 분기에서도 저칼슘혈증 및 부갑상선호르몬(PTH) 장애에 대한 안전성 평가가 진행될 예정이다. 추후 안전성 평가 결과에 따라 추가적인 제제조치에 대한 입장도 내비쳤다. FDA는 보고서를 통해 "이번 평가결과는 잠재적인 이상신호들을 확인한 것으로, 추가적인 위험도 평가결과에 따라서는 제품의 라벨변화나 사용제한 조치, 시장 퇴출 명령 등을 포함한 제제 조치를 내릴 수 있다"고 밝혔다. 시장 첫 진입 편두통 표적신약부터 당뇨병, 위장약 대거 포함 세부사항을 살펴보면, 치료제 시장 대형품목으로 평가받는 CGRP 계열 편두통 표적 항체약품들과, 최근 당뇨병 분야 심혈관 혜택을 검증받으며 주요 옵션으로 등극한 GLP-1 작용제 계열약제들, 소화기질환분야 다처방약제인 프로톤펌프억제제(PPI) 계열약제들이 대거 포함됐다. 먼저 CGRP 계열약 중 에이모빅(에레뉴맙)은, 잠재적인 중증 이상반응 및 새로운 안전성 정보로 잘못된 근력(Wrong strength)이 포함됐다. 이에 대해 FDA는, 아직 추가적인 조치를 결정한 것은 아니지만 추후 안전성 평가 결과에 따라 해당 내용에 대한 제품 정보를 반영한다는 입장이다. 엠겔러티. 또한 '아조비(프레마네주맙)'와 '엠겔러티(갈카네주맙)', '바이앱티(Vyepti, 엡티네주맙)', 에이모빅 등 전체 CGRP 계열약들에선 약제나 병원미생물 감염 등 여러 가지 유발요인에 의해 일어나는 피부알레르기 질환인 '스티븐스존슨증후군(Stevens-Johnson syndrome)'이 안전성 이상신호로 지적됐다. 현재 당국은 제한조치를 내릴지 여부를 두고 안전성 평가를 진행 중인 상황으로 전했다. 당뇨병 치료제인 GLP-1 작용제 계열 역시 안전성 문제가 대거 지적을 받았다. 약물 사용으로 인한 저혈당증이 이상신호로 감지된 것. 여기엔 '릭시세나타이드'를 비롯한 릴리 둘라글루타이드(제품명 트루리시티)' 아스트라제네카 '엑세나타이드(제품명 바이듀리언, 바이에타 등)', 노보 노디스크의 '세마글루타이드(제품명 오젬픽, 리벨서스 등)', 리라글루타이드(제품명 삭센다 및 빅토자), 익시세나타이드와 인슐린 글라진 복합제인 '솔리쿠아', 알비글루타이드(제품명 탄제움), 리라글루타이드와 인슐린 데글루덱 복합제인 '줄토피' 등이 해당된다. 다처방 위장약인 프로톤펌프억제제(PPI) 계열약제들도 저칼슘혈증 및 부갑상선호르몬(PTH) 장애가 안전성 이상반응이 문제가 됐다. '에소메프라졸'을 비롯한 '라베프라졸' '란소프라졸' '오메프라졸' '판토프라졸' '에소메프라존 마그네슘' 등 오리지널 약들과 제네릭 약제들이 모두 해당됐다는 점이 주목할 부분이다. 유방암 및 전립선암, 혈액암 등 표적약 문제 "SMA 신약 졸겐스마 부작용 언급" 이밖에도 다수의 표적항암제들과 고지혈증 치료제, 지방간염 치료제, 척수성 근위축증 신약, 진통제 등에서도 안전성 문제가 제기됐다. 키스칼리. 유방암 분야 CDK4/6 계열 표적항암제인 노바티스 '키스칼리(리보시클립)'와 노바티스 '입랜스(팔보시클립)는, 피부알레르기질환인 스티븐스존슨증후군 이상신호가 보고되며 안전성 평가가 진행 중이다. 로슈의 다발성경화증 치료제 '오크레버스(오크렐리주맙)'에서는 투약한 인원에서 B형간염이 재활성화되는 이상신호가 새롭게 포착됐다. 전립선암 분야 항암제인 아스텔라스제약의 '엑스탄디(엔잘루타마이드)'가 중증피부유해반응(severe cutaneous adverse reactions, 이하 SCARs)이 안전성 정보에 업데이트됐다. 이와 관련 한국의약품안전관리원에 따르면, 약물에 의한 중증피부유해반응(SCARs)은 연간 발생률은 낮으나 발생 시 생명을 위협할 정도로 심각한 증상과 후유증을 남길 수 있는 중증의 과민반응에 속한다. 여기엔 '스티븐스-존슨 증후군(SJS)'과 '독성표피괴사용해(TEN)' '호산구증가와 전신반응을 동반한 약발진(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, 이하 DRESS)' 등이 대표적 이상반응으로 포함됐다. 이 밖에도 재발형 다발성 경화증의 재발 빈도 감소 및 장애 지연에 사용되는 사노피 '오바지오(테리플루노미드)'와 동일 성분을 함유한 제네릭 품목들에 대해선, 호산구증가증 및 전신반응에 대한 약물상호작용을 평가하고 있다. 다잘렉스. 또 다발골수종 피하주사제인 얀센 '다잘렉스(다라투무맙)'와 '다잘렉스 파스프로(다라투무맙/히알루로니다제-fihj)'는 리스테리아 모노키토게네스(Listeria monocytogenes )에 의해 전염되는 리스테리아병 관련 이상신호가 포착되며 제제조치를 평가하는 상황. 얀센 전립선암 치료제 '얼리다(아팔루타마이드)'는 대부분이 의약품에 의한 부작용으로 일어나는 피부점막장애 가운데 가장 중증에 해당하는 중독성표피박리증(toxic epidermal necrolysis, 이하 TEN)이 안전성 정보에 추가됐다. 로슈 유방암 표적항암제인 '캐드실라(아도-트라스투주맙 엠탄신)'는 모세혈관확장증 및 거미상혈관확장증 등 피부혈관장애(Skin vascular abnormalities)이 보고됐으나, FDA는 아직 제제조치에 대해서는 어떠한 결정도 내리지 않았다. 이상지질혈증 분야에 스타틴 병용 약제로 많이 사용된 '피브린산(fibric acid)' 계열 약제들도 대거 이름을 올렸다. 약물 사용에 따른 간손상 문제가 제기된 것인데, 품목으로는 페노피브레이트 성분의 '안타라' '리포펜' '페노글라이드' '트리글라이드' '트리코' 등과 페노피브린산 성분의 '피브로코', 콜린 페노피브레이트 등이 해당됐다. 더불어 이상지질혈증 치료제 분야 베스트셀링 품목인 화이자 '리피토(아토르바스타틴)'는 아토르바스타틴과 C형간염 바이러스(HCV)의 NS5A/NS5B 억제제와의 약물 상호작용에 대한 안전성 평가를 진행할 필요가 있다는 입증을 분명히 밝혔다. 비알코올성지방간염(NASH) 치료제인 '오칼리바(오베티콜릭산)'는 간장애 이상신호가 포착되면서 안전성 평가 자료제출이 요구될 상황이다. 졸겐스마. 노바티스의 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, 이하 SMA) 치료신약인 '졸겐스마(onaseminal abeparvovec-xioi)'도 이번 안전성 평가목록에 추가됐는데, 새로운 안전성 평가로 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic microangiopathy) 문제가 지적됐다. 여기서 혈전성 미세혈관병증은 혈소판 감소 및 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 신경학적 증상과 신장 침범을 특징으로 하는 질환으로서 혈전혈소판감소자반증과 용혈요독증후군을 포함한다. 한편 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸 등의 말라리아약 성분에서는 심독성(Cardiotoxicity) 문제가 지적되며 제제조치를 위한 안전성 평가가 진행중이다. 메타돈과 같이 아편중독에 의한 금단증상을 완화해 주는 효과가 있는 길항성 진통제인 '부프레놀핀(buprenorphine)'은 주사부위 괴사작용이, 에자이제약의 재발 이장성 다발성 경화증약 '티사브리(나탈리주맙)'가 신생아혈소판감소증(Neonatal thrombocytopenia)이 안전성 평가가 진행 중인 상황이라 결과에 따라 제품정보에 반영될지 귀추가 주목된다.

메디칼타임즈=최선 기자 한미약품 파트너사 사노피가 당뇨병 신약 에페글레나타이드의 권리를 반환하겠다는 의향을 통보했다. 한미약품에 대한 권리 반환은 이번까지 5번째. 기술수출과 반환은 한미약품에 국한된 이야기가 아니다. 대부분 계약조건에 마일드스톤을 명시하는 것도 단계별 임상 결과를 토대로 반환할 수 있다는 여지를 둔 셈. 그런데도 한미약품은 사노피를 상대로 소송까지 검토하고 있다. 어떻게 된 일일까. 사노피의 반환 이유 및 글로벌 임상 지속 여부, 동일 계열 GLP-1 경쟁 약물 등장에 따른 에페글레나타이드의 시장성 등에 대해 짚었다. ▲기술 반환 결정…한미약품 '소송 카드' 검토 한미약품은 14일 파트너사 사노피가 당뇨병 신약 에페글레나타이드의 권리를 반환하겠다는 의향을 통보했다고 공시했다. 당뇨병 치료 신약 에페글레나타이드는 2015년 사노피는 ▲지속형 GLP-1 계열 에페글레나타이드 ▲주 1회 제형의 지속형 인슐린 ▲에페글레나타이드와 인슐린을 결합한 주 1회 제형의 인슐린 콤보로 구성된 퀀텀 프로젝트의 권리를 인수한 바 있다. 한미약품의 기술 반환 사례는 총 5번이다. 2016년 올무티닙과 지속형 인슐린 후보물질 일부가 반환된 데 이어 2019년 BTK억제제, 비만·당뇨치료제 HM12525A의 권리가 반환됐다. 기존 4번의 권리반환에서는 침묵했던 한미약품은 이번에 소송카드를 만지고 있다. 주요 이유는 전례없는 방식의 반환이라는 것. 한미약품 관계자는 "과거에도 사전 협의없는 반환 통보 사례가 있었다"며 "하지만 기존에는 임상이 종료된 이후 결과를 보고 판단한 것이었지만 사노피는 그렇지 않다"고 설명했다. 그는 "글로벌 임상이 진행되던 도중에 목표치 도달 여부도 확인하지도 않고 일방적으로 반환한 것은 전례가 없다"며 "4월까지 임상 3상을 완료하겠다고 공언했기 때문에 임상 약속은 지켜야 한다"고 신뢰 준수를 촉구했다. 한미약품은 필요할 경우 손해배상 소송 등을 포함한 법적 절차를 진행하겠다는 입장이다. 실제로 불과 5개월 전 사노피는 "에페글레나타이드의 성공적인 개발을 위해 현재 진행 중인 다양한 3상 임상 프로그램의 완수에 전념할 것"이라며 "한미와의 공고한 파트너십을 지속적으로 유지하면서 에페글레나타이드의 성공적인 상용화를 위한 최선의 노력을 다하겠다"고 밝힌 바 있다. ▲사노피의 일방적 '스톱'…원인은 시장성? 구체적인 반환 이유가 명시되지 않아 여러 설들이 나온다. 이번 통보는 사노피의 사업계획 변경에 따른 일방적 결정이라는 것이 한미약품 측의 입장. 사노피는 작년 9월 CEO 교체 뒤 기존 주력 분야였던 당뇨 질환 연구를 중단하는 내용 등이 담긴 'R&D 개편안'을 공개했다. 작년 말부터 조짐은 있었다. 사노피는 에페글레나타이드'의 글로벌 임상 3상 완료한 후, '굳이' 자체 판매 대신 글로벌 판매를 담당할 최적의 파트너를 물색할 계획이라고 밝혔기 때문이다. 직접 판매하지 않는 이유는 자사 항암 분야 신약 파이프라인 프로그램의 시너지를 높이기 위한 전략적 선택이며, 에페글레나타이드의 성공적인 상용화 및 판매를 위한 최선의 결정이라고 설명했다. 특히 이런 방침이 효능과 안전성과는 무관한 선택이라는 점은 눈길을 끄는 대목. 기술 반환에는 약제가 가진 효능/안전성과 같은 본질적 요소보다 다른 이유가 작용했다는 해석이 가능하다. 일각에서는 글로벌 임상 3상까지의 투자액 대비 비용 회수가 어려운 시장 상황 변화와 밀접한 관련이 있다는 이야기가 나온다. 인슐린은 보통 매일 주사해야 한다. 에페글레나타이드는 주 1회 투약할 수 있다는 점을 강점으로 보유하고 있지만 경쟁약물의 등장으로 이런 장점이 희석됐다. 사노피가 에페글레나타이드 3종에 대한 권리를 인수한 2015년 사노피의 GLP-1 계열 라인업은 ▲GLP-1 유사체 '릭수미아(릭시세나티드)' ▲기저인슐린 '란투스·투제오(인슐린글라진)' ▲두 약을 합친 콤보 제형 '릭실란'으로 모두 1일 1회 제형이었다. 2015년 당시 지속형 제제에 대한 수요로 에페글레나타이드에 대한 권리를 획득했지만 시장 지형은 많이 변했다. 에페글레나타이드와 같은 GLP-1 계열에서 이미 2014년 주 1회 제형인 트루리시티가 나온 데 이어 비슷한 유형의 세마글루타이드도 등장했다. 조영민 서울대병원 내분비내과 교수는 "사노피가 항암 분야쪽에 집중하겠다고 발표했다"며 "표면적으로 밝히진 않았지만 항암 분야에 집중하겠다는 것 자체가 (다른 분야에) 투자한 만큼 비용 회수가 어려울 수 있다는 의미가 아닐까 한다"고 말했다. 그는 "조직 효율성 측면에서도 한쪽 분야에 특화하는 것이 낫다고 판단했을 수도 있다"며 "실제로 알비글루타이드의 효능을 살핀 하모니(HARMONY) 임상 결과가 좋게 나왔지만 시판되지 않은 것도 비슷한 이유로 보인다"고 덧붙였다. GSK는 알비글루타이드와 관련 자사의 홈페이지를 통해 시장 경쟁력 저하로 2018년 7월 이후 생산 및 판매를 중단할 것을 예고한 바 있다. 에페글레나타이드의 글로벌 임상의 종료 시점은 2021년 말로 예정돼 있다. 사노피 입장에서는 임상을 근거로 허가를 신청하고 최종 시제품의 출시까지 투자액, 소요 시간 대비 비용 회수가 어려울 수 있다는 셈법이 가능하다. 이미 경쟁 약물이 출시돼 선점 효과를 누리고 있는 마당에 비슷한 컨셉의 약물로는 시장성이 약하다는 게 전문가들의 평. ▲진행되던 글로벌 임상 어떻게 되나? 현재 에페글레나타이드는 글로벌 임상 5건이 진행중이다. 3건은 환자모집이 완료돼 있고, 2건은 환자를 모집중이다. 한미약품은 계약에 따라 120일간의 협의 과정을 통해 글로벌 임상 관련 세부 내용을 최종 확정하겠다는 계획이다. 한미약품 관계자는 "급작스런 반환 통보로 인해 진행되는 글로벌 임상을 어떻게 마무리할 지 논의된 바 없다"며 "120일간의 협의를 통해 투약 비용 부담 및 진행 일정 등에 대해 조율하겠다"고 말했다. 그는 "글로벌 임상의 최종 결과는 2021년 말에 나온다"며 "제2형 당뇨병 환자에서 에페글레나타이드의 심혈관계 영향을 평가하는 연구에만 4000명이 넘게 등록돼 비용적인 문제를 고려하지 않을 수 없다"고 지적했다. 한미약품은 마무리 단계에 접어들은 글로벌 임상 3상을 완료하기 위해 새로운 글로벌 파트너사를 찾는다는 계획. 문제는 진행에 돌입한 글로벌 임상이 재정 부담으로 작용할 수 있다는 것이다. 2016년 사노피는 한미약품과 에페글레나타이드 개발과 관련 마일스톤 감액과 개발 비용 일부를 한미가 부담하게 된다는 내용으로 계약 일부를 수정했다. 글로벌 진출을 위해서는 파트너사의 선정이 필요한 만큼 임상 3상 최종 결과가 필요하다. 임상 3상 파트너사 물색이 어려워 자체적으로 임상을 진행하는 경우 이미 수령한 계약금 약 2643억원이 개발 비용으로 고스란히 재투자될 수 있다. 한미약품은 "(권리 반환은) 전세계적인 코로나 펜데믹 상황에서 임상 진행의 어려움 등이 표출되며 발생한 측면도 있다"며 "라이선스 아웃 전략 기반의 신약개발 과정에서 일어날 수 있는 여러 변수들 중 하나일 뿐이지만, 사노피가 그동안 공언해 온 글로벌 임상 3상 완료에 대한 약속을 지키리라 기대한다"고 덧붙였다 ▲에페글레나타이드 기사 회생 요건은? '장기 지속성' 시장성 때문에 알비글루타이드가 시장에서 중도 하차했다는 점에서 에페글레나타이드의 생존 요건은 장기 지속성 달성에 달려있다고 봐도 과언이 아니다. 에페글레나타이드에는 바이오 의약품의 약효지속 시간을 연장해주는 한미약품의 독자 기반기술인 랩스커버리(LAPSCOVERY, Long Acting Protein/Peptide Discovery) 기술이 사용됐다. 1일 1회 주사 제형인 리라글루타이드 출시 당시만 해도 에페글레나타이드의 개발은 유망한 가능성을 내포하고 있었지만 주 1회 트루리시티가 시장을 재편한 만큼 비슷한 컨셉으로는 역부족이라는 게 전문가의 평. 모 내분비내과 교수는 "이미 주 1회 제형 트루리시티가 나왔고 시장도 선점한 상태"라며 "최소 2주에 한번 혹은 한달에 한번 맞는 지속 효과가 없다면 트루리시티 대비 경쟁력을 가지기 어렵다"고 진단했다. 긍정적인 점은 일부 임상에서 에페글레나타이드가 월 1회 투약할 수 있는 가능성을 보였다는 점이다. 제2형 당뇨병 환자 209명을 대상으로 16주 동안 에페글레나타이드 8mg, 12mg, 16mg를 각각 투여한 임상 2상에서는 혈당조절 능력(HbA1c가 7% 이하로 감소) 및 체중감소에서 월 1회 가능성이 확인된 바 있다. 임수 분당서울대병원 내분비내과 교수는 "시장 출시가 늦었다는 지적이 있지만 에페글레나타이드는 충분한 시장성이 있다고 본다"며 "동일 계열이라도 약물마다 세분화된 효능과 부작용에서 차이가 있을 수 밖에 없다"고 말했다. 그는 "마찬가지로 당뇨병약 SGLT-2와 DPP-4 계열에서도 수 많은 약들이 나와 서로의 장점을 내세우고 있다"며 "따라서 주 1회 이상이라는 것을 전제로 에페글레나타이드가 나온다면 수요는 충분히 있을 것으로 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이인복 기자 "일석삼조(一石三鳥)는 굉장히 매력적인 옵션이다. REWIND 연구로 심혈관 질환 예방 혜택에 방점이 찍히면서 이제는 옐로우칩에서 블루칩으로 완전히 자리를 잡았다." 항당뇨병약인 GLP-1 RA 제제(Glucagon-Like Peptide-1 RA)를 바라보는 전문가들이 하나 같이 입을 모은 공통된 의견이다. SGLT-2 억제제가 대세로 굳어지고 DPP-4 억제제가 심혈관 안정성을 입증하며 구관의 자존심을 지키고 있는 가운데 다크호스로 여겨졌던 GLP-1 제제가 3중 효과를 바탕으로 무섭게 성장하고 있다. 불과 몇 년전만 해도 심혈관 질환 예방 효과를 앞세운 SGLT-2 억제제의 성장을 지켜만 봐야했던 이유인 심혈관 질환 예방 효과에 대한 엇갈린 연구들이 이제 방향을 잡아가고 있기 때문이다. 전문가들이 하나 같이 기대감을 드러내고 있는 것도 같은 이유에서다. 혈당 강하 효과는 모두가 확실하게 입증된 가운데 심혈관 혜택에 대한 약물간 경쟁력이 둔화된다면 결국 체중 조절이라는 하나의 옵션을 더 가진 GLP-1 제제가 주목받을 수 밖에 없다는 것이다. 그만큼이나 3~4개의 연구로 사실상 정리가 끝난 DPP-4 억제제나 SGLT-2 억제제에 비해 GLP-1 제제는 최근까지도 대규모 연구가 이어지고 있다. 하지만 최근 발표된 HARMONY와 REWIND 연구로 이제는 확실하게 방향성이 잡혔다는 분석이 우세하다. #i5#심혈관 혜택 논란 ELXIA에서 EXSCEL까지 이어지는 여정 2007년 항당뇨병약을 이끌던 로지글리타존에 대한 심근경색 위험 이슈가 의학계를 달구면서 심혈관 안전성 연구(CVOT)가 필수 요소가 된 이래 DPP-4와 GLP-1 제제는 늘 이 논란에 휩쌓여야 했다. GLP-1은 항당뇨병 약제중 CVOT 연구가 가장 활발하게 이뤄지고 있다. 확고하게 심혈관 질환 예방 효과가 입증된 SGLT-2 억제제와 달리 GLP-1 제제와 DPP-4 억제제는 엇갈린 연구 결과들로 인해 대규모 연구가 나올때마다 논란을 피할 수 없었기 때문이다. 신약에 대한 기대감으로 승승장구하던 2015년 발표된 ELIXA가 대표적인 경우다. 릭시세나타이드(Lixisenatide)를 대상으로 25개월간 진행된 이 연구는 4가지의 주요 심혈관 이상반응(MACE)을 종합적으로 검토한 최초의 보고다. 특히 이 연구는 비열등성과 우월성을 모두 점검할 수 있도록 설계됐고 무작위 이중맹검으로 이뤄진 최초의 연구라는 점에서 더욱 기대감을 높였던 것도 사실이다. 하지만 결과는 참담했다. 투약군(13.4%)과 대조군(13.2%) 사이에 유의미한 차이가 없었던 이유다. 또한 심부전 발생 등도 마찬가지로 차이는 없었다. 그나마 체중 조절에 효과를 보였다는 점은 위안을 삼을만한 부분이다. 이후 나온 2017년에 나온 EXSCEL 연구도 마찬가지다. 엑세나타이드(Exenatide)를 대상으로 3가지의 MACE를 분석한 이 연구는 지금까지 진행된 모든 연구중에서 가장 많고 포괄적인 환자(1만 4752명)을 대상으로 했다는 점에서 역시 기대감을 모았다. 하지만 역시 결과는 유사했다. 그나마 투약군(11.4%)이 대조군(12.2%)보다 조금은 위험을 낮추는데 성공했지만 HR값이 0.91로 사실상 의학적으로는 유의미한 결과로 인정되지 못했다. 인제의대 내분비내과 박정현 교수는 "릭시세나타이드와 엑세나타이드는 GLP-1 제제 중에서도 속효성 약물로 작용시간이 매우 짧았다"며 "또한 심혈관 안전성 연구에서도 비열등성에 초점이 맞춰졌다"고 풀이했다. 이어 그는 "최근에 나온 REWIND 연구 등에서 볼 수 있듯 장시간 지속형 약물들은 비열등성은 물론 추가 심혈관 예방 효과도 입증했다"며 "적어도 장시간 지속형 제제는 심혈관 질환 예방 효과를 주장할 수 있다는 의미"라고 덧붙였다. 논란 뒤짚은 SUSTAIN-6, LEADER, HARMONY 연구 하지만 이러한 암울한 분위기는 그리 오래 가지 않았다. LEADER, SUSTAIN-6, HARMONY로 이어지는 장시간 지속형 제제들의 연구들이 우수한 성적표를 받으며 그간의 논란을 잠재웠기 때문이다. 전문가들은 GLP-1이 1석 3조의 효과로 효율적인 옵션이 될 수 있다고 기대한다. 실제로 LEADER 연구는 리라글루타이드(Liraglutide)를 대상으로 9340명에게 무작위 이중맹검 대조 임상을 진행한 대규모 연구다. 가장 먼저 GLP-1 제제의 심혈관 질환 예방 혜택 가능성을 밝힌 연구이기도 하다. 총 3.8년간 3가지의 주요 심혈관 이상반응을 조사한 이 연구에서 리라글루타이드를 처방받은 환자들은 이 3가지 모두가 감소했다. 종합적 평가에서 투약군이 13.0%로, 위약 대조군이 14.9%, HR 0.87(95% CI 0.78–0.97)로 심혈관 질환 예방 혜택을 증명한 것이다. 심혈관 사망율 또한 4.7%대 6%로 크게 낮추는데 성공했다. 특히 항당뇨병약의 주요 부작용중의 하나인 신장 질환도 투약군이 대조군에 비해 크게 낮아지면서(HR 0.78%) 추가적인 혜택도 증명했다. 이후 연구들도 마찬가지로 판세를 계속해서 뒤짚어갔다. 총 3297명을 대상으로 세마글루타이드(Semaglutide)의 심혈관 안전성을 조사한 SUSTAIN-6 연구도 LEADER의 결과를 뒷받침했다. 비열등성을 평가하기 위해 고안된 연구였지만 마치 우월성 연구라고 해도 믿을 수 있을 만큼 심혈관 질환 위험성이 크게 낮아졌기 때문이다. 실제로 세마글루타이드를 처방받은 환자군은 심혈관 사건 발생율이 6.6%로 위약 대조군 8.9%에 비해 크게 낮아졌다. (HR 0.74, 95% CI 0.58–0.95) 그나마 최근의 연구인 HARMONY 또한 마찬가지의 성과를 얻어냈다. 알비글루타이드(Albiglutide)의 심혈관 안전성을 조사한 이 연구는 1.6년이라는 기간 동안 9463명을 대상으로 진행됐다. 다른 연구와 마찬가지로 3가지의 주요 심혈관 이상반응을 조사한 결과에서 투약군은 7.1%, 대조군은 9%로(HR 0.78, 95% CI 0.68–0.90) 뛰어난 심혈관 질환 예방 효과를 보여준 것이다. 특히 이 연구는 심혈관 질환 발생 위험을 22% 감소시킨데 이어 사망율도 7% 가량(HR 0.93)낮추는데 성공했다. 또한 심근경색의 경우도 무려 25%나 줄이는데 성공했으며(HR 0.75) 뇌졸중도 14%를 감소시켰다.(HR 0.86%) 1. 6년이라는 짧은 기간동안 이뤄진 연구였지만 GLP-1 제제가 주요 심혈관 질환에 예방 효과가 있다는 것을 종합적으로 보여준 연구였던 셈이다. 판세 굳힌 REWIND 연구 심혈관 질환 예방 혜택 정립 이러한 연구 성과들에 쇄기를 박은 것은 지난 6월 미국당뇨병학회(ADA)에서 발표된 REWIND 연구다. 9901명에게 둘라글루타이드(Dulaglutide)를 대상으로 진행한 이 연구는 역시 무작위 이중 맹검 위약 대조 실험으로 진행됐다. 특히 이 연구는 그간의 연구들 중 가장 긴 5.4년(중간값)의 추적 관찰 기간동안 진행된데다 연구 중 처음으로 심혈관 질환이 없는 환자를 대상으로 예방 효과를 살폈다는 점에서 주목을 받았다. 결과는 대성공이었다. 투약군에서 주요 심혈관 이상반응을 12%까지 낮추는데 성공했기 때문이다. 특히 심혈관 질환이 없는 환자군도 모두 동일하게 위험성이 낮아졌다는 점에서 관심을 끌었다. 구체적으로 심근경색 위험을 4% 줄이는데 성공했으며 심혈관 사망 위험은 9%, 뇌졸중은 24%를 줄이는데 성공했다. 특히 심혈관 질환이 없는 환자군도 모두 동일하게 위험성이 낮아졌다는 점에서 의미를 더했다. 당화혈색소와 체중 감소라는 GLP-1 제제의 경쟁력도 다시 한번 확인했다. 투약군에서 체중이 2.95kg이 줄으며 위약군 1.49kg에 비해 거의 두배 가까이 효과를 보였기 때문이다. 아직까지 모든 GLP-1 제제가 인정받은 것은 아니지만 적어도 장기 지속형 제제만큼은 혈당 강화와 더불어 심혈관 질환 예방 효과와 체중 감소 효과를 확실하게 증명한 셈이다. 상반되는 연구들로 인해 SGLT-2 억제제와 비교해 심혈관 질환 예방 혜택을 강조하지 못했던 설움을 HARMONY와 REWIND를 통해 판세를 굳혔다는 의미다. 강동경희대병원 내분비내과 정인경 교수는 "REWIND 연구는 GLP-1 제제가 혈당 강화와 더불어 심혈관 질환 예방 혜택과 체중 조절 효과까지 1석 3조를 기대할 수 있다는 것을 보여준 의미있는 연구"라고 풀이했다. 이어 그는 "대한당뇨병학회에서도 심혈관 질환 예방 효과를 들어 GLP-1 제제를 우선 권고했듯 이번 연구 결과가 반영된다면 매우 효율적인 약물 옵션으로 올라설 것"이라며 "지침 또한 계속해서 GLP-1 제제의 순위를 상향 조정하게 될 것으로 본다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자|메디칼타임즈 원종혁 기자=미국 샌프란시스코| GLP-1 작용제에서 인슐린글라진 고정비율통합제제인 '솔리쿠아'로의 스위칭 전략이 당화혈색소 조절에 합격점을 받았다. 기존 GLP-1 작용제 치료에도 불구 혈당조절이 충분치 않던 환자에서 당화혈색소(HbA1c) 강하효과가 앞선 것으로 나타났다. 9일 제79차 미국당뇨병학회 정기학술회(ADA 2019) 최신 치료제 임상세션에서는 기존 GLP-1 작용제에서 '솔리쿠아(인슐린글라진, 유전자재조합 100U/mL 및 릭시세나티드)'로 스위칭하는 전략을 평가한 첫 무작위임상 결과가 공개됐다. 이날 학회장에서 3상 전체 데이터가 발표된 솔리쿠아의 'LixiLan-G 연구' 결과에 따르면, 지속적인 GLP-1 작용제 치료전략과 비교해 솔리쿠아로 스위칭한 환자군에서는 26주 후 평균 당화혈색소를 유의하게 개선시킨 것으로 나타났다. 관건은 임상에 등록된 환자들이 GLP-1 작용제 사용에도 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 성인 당뇨병 환자들이었다는 점이다. 따라서 연구에는 대조군을 위해 하루 한 번 또는 주1회 GLP-1 작용제를 처방받는 환자군이 포함됐다. 임상을 발표한 오스너메디칼센터 로렌스 블론드(Lawrence Blonde) 교수는 "제2형 당뇨병 관리에 당화혈색소 목표치 조절이 주요해지는 가운데 이번 결과 GLP-1 작용제만으로 혈당조절이 어려운 환자들에는 대안 옵션으로 고려할 수 있을 것"으로 평가했다. 세부적인 임상을 보면, 전체 환자 514명에는 GLP-1 작용제로 1일 1회 옵션인 '리라글루타이드' 또는 '엑세나타이드' 주1회 GLP-1 작용제인 '엑세나타이드 연장 방출' '알비글루타이드' 또는 '둘라글루타이드' 등을 투여하던 환자가 들어갔다. 또 경구제로 '메트포르민'을 비롯한 '피오글리타존' SGLT2 억제제 사용 환자군도 일부 포함됐다. 임상 참가자들은 무작위로 배정되어 솔리쿠아로 전환(스위칭)하거나 이전의 GLP-1 작용제 치료를 계속했고, 연구시작 전 사용하던 당뇨병 치료제를 지속 투여했다. 연구의 일차 평가변수는 치료 26주 후 GLP-1 작용제 유지요법과 비교해 당화혈색소 감소효과를 검증하는 것이었다. 이차 평가변수로는 각 치료군에서 전반적인 효능과 안전성을 비교했다. 그 결과, 26주 후 솔리쿠아로 전환한 환자는 GLP-1 작용제를 계속 사용한 환자 대비 당화혈색소가 0.6% 더 감소했다. 더불어 솔리쿠아 스위칭군에서는 GLP-1 작용제 유지군에 비해 학회가 권장하는 '당화혈색소 7% 목표 기준 미만'을 달성한 환자가 36% 차이를 보이며 유의한 개선혜택을 확인했다. 이외에도 증상성 저혈당(각각 54mg/dL 미만 또는 70mg/dL 이하)없이 당화혈색소 7% 미만에 도달한 환자 비율도 높았다. 한편 안전성과 관련해선 오심 및 구토 비율이 GLP-1 작용제 유지군에 비해 높았지만, 저혈당 발생 비율은 이전 진행된 연구결과와 일치하는 결과를 보였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 국내 당뇨병 전문가들이 제2형 당뇨병 치료제 선택지를 놓고 '심혈관질환 예방효과'를 주요 키워드로 꼽았다. 때문에 강력한 혈당강하효과를 기본기로, 장기적인 심혈관 보호효과를 추가한 'SGLT-2 억제제'나 'GLP-1 수용체 작용제'로의 처방 패러다임 변화를 인정했다. 다만 제2형 당뇨병에 1차약제로 광범위하게 처방되는 '메트포르민'의 경우도, 제한적인 심혈관질환 예방효과만큼은 재조명을 했다. 지난 주말 경희대학교 청운관에서 열린 한국당뇨병예방연구(KDPS) 사업단 춘계심포지엄에서는 약물중재 전략에 최신 지견을 논의했다. 메트포르민의 심혈관질환 예방효과를 언급한 아주의대 내분비대사내과 김대중 교수(사진)는 "메트포르민의 심혈관질환 예방효과는 1998년 발표된 UKPDS 34 연구 결과가 대표적 임상으로 꼽힌다"고 설명했다. 이에 따르면, 비만을 동반한 2형 당뇨병 신환 1704명을 대상으로 약물치료 없는 대조군과 메트포르민군, 설폰요소제/인슐린군으로 구분해 효과와 안전성을 저울질 한 것이다. 그 결과 메트포르민군이 대조군 대비 당뇨병 관련 이벤트 발생을 32% 감소시켰으며 당뇨병 관련 사망을 42%, 전체 사망을 36% 줄였다. 더욱이 설폰요소제나 인슐린으로 치료한 환자군에 비해 메트포르민 투약군에서 심혈관질환 발생위험이 더 적은 것으로 나타났다. 김 교수는 "해당 연구가 종료된 후 10년 추적관찰 결과에서도 메트포르민 투약군에서는 당뇨병 관련 이벤트 21%, 심근경색 33%, 전체 사망 위험을 27% 감소시켰다"며 "비만한 당뇨병 환자에서는 메트포르민이 심혈관질환 예방효과가 뛰어남을 확인한 것"으로 강조했다. 하지만 메트포르민의 경우 UKPDS 임상을 제외하고는 이후 심혈관질환 예방효과와 관련해 비교 임상 자료가 다양하지 않은 것으로 전했다. 김 교수는 "심혈관 혜택이 제한적으로 보고된 UKPDS 임상 이후 제대로된 임상시험을 통해 메트포르민의 효과를 보려는 시도가 적었다는 것도 주목해야 한다"고 평가했다. 김 교수는 "국제적으로도 메트포르민의 장점으로 인해 일차 약제로 광범위하게 사용되는 상황에서 혈당개선효과 이외 심혈관질환에 예방효과를 추가적으로 검증하기 위해 임상을 진행하기란 현실적으로 어려울 것"으로 언급했다. "치료제 선택, 심혈관 보호효과로 패러다임 변화" 제2형 당뇨병 치료제의 심혈관계 혜택이 크게 주목받기 시작한 것은 SGLT-2 억제제들의 대규모 심혈관 임상이 속속 공개되면서 부터다. 연세의대 내분비내과 강은석 교수는 "기존 당뇨병약제의 조건은 혈당을 강하시키고 장기적으로 혈관 합병증 예방효과를 보여주는 것이었다"며 "최근 각광받는 당뇨병약제는 GLP-1 수용체 작용제와 SGLT-2 억제제와 같이 혈당강하 효과뿐아니라 장기적으로 심장 및 신장 보호효과, 나아가 환자 사망을 감소시키는 약제로 패러다임이 변하고 있다"고 강조했다. 이어 "당뇨병 환자에서 심혈관질환은 매우 중요하기 때문에 이들 치료제 사용에 환자의 사망률이 감소할 수 있다면 향후 당뇨병약제의 표준으로 위상이 더욱 커질 것"으로 예상했다. 이와 관련해 SGLT-2 억제제에서는 '자디앙(엠파글리플로진)'의 EMPA-REG OUTCOME 임상에서 보여진 심혈관 혜택을 필두로 '카나글리플로진'의 CANVAS 임상, '포시가(다파글리플로진)'의 DECLARE-TIMI 58 임상 등이 대표적으로 꼽힌다. 심혈관 임상을 가장 최근에 공개한 다파글리플로진의 경우, 앞선 두 임상과 달리 죽상경화성 심혈관 질환이 동반된 환자가 상대적으로 적은 41%만이 참여했고 사구체여과율도 90 이상인 환자가 절반 정도 참여해 심혈관질환에 일차예방 효과를 저울질했다는 것도 주목할 점으로 평가받는다. 다만 심혈관계 안전성은 검증했지만, 일차예방 관점에서 우월성을 입증하지는 못했다. 강 교수는 "무작위대조군임상(RCT)은 심혈관질환 병력이 있는 고위험 환자가 많아서 이차 예방효과를 본다는 측면에선 연구 디자인이 유리하지만, 심혈관질환 병력이 없는 당뇨 환자에서 일차 예방효과를 보는데 한계가 있다"고 설명했다. 때문에 이런 경우에는 다수의 환자를 대상으로 리얼월드 임상이 이뤄지며 SGLT-2 억제제에서도 CVD-REAL 및 33만명의 한국인 데이터가 포함된 CVD-REAL 2 등의 임상연구가 대표적 근거라고 전했다. 강 교수는 "SGLT-2 억제제는 기존 타 당뇨병약제에 비해 우수한 심혈관 질환 개선 효과를 보였고 이러한 효과는 약제의 계열 전반에 걸쳐 확인되고 있다"며 "다만 임상 환자의 특성이나 연구 디자인 차이에 따라 예후에는 조금씩 차이가 있다"고 평가했다. 경희의대 심장내과 우종신 교수는 "2015년 EMPA-REG 임상 결과에 심혈관 혜택을 보면서 스타틴의 혜택을 떠올리기도 했다"며 "실제 심혈관 보호효과를 기대해 기존 치료옵션보다 SGLT-2 억제제를 선택하게 된다. 기본적으로 진료 특성상 이차 예방효과를 고려해 처방하지만 드물게는 고혈압이 있는 환자에서 당뇨를 동반한 환자의 경우엔 일차 예방효과를 기대하기도 한다"고 생각을 전했다. KDPS 국내자료 확보 "병원 및 지역기반 당뇨예방 기틀" 이외 GLP-1 작용제의 심혈관질환 예방효과도 임상근거를 쌓고 있다. GLP-1 유사체로는 exendin-4를 기반으로 한 '엑세나타이드' '릭시세나타이드'가 있고 사람 GLP-1 구조를 기반으로 한 '리라글루타이드' '세마글루타이드(피하주사제 및 경구제)' '알비글루타이드' '둘라글루타이드' 등이 있다. 서울의대 내분비내과 조영민 교수는 "GLP-1은 포도당 대사를 개선할 뿐만 아니라 체중 감소, 중성 지방 감소, 혈압 감소, 내피세포 기능 개선, 염증 감소 등의 작용을 통해 심혈관계에도 이로울 것으로 추정된다"고 설명했다. 최근까지 GLP-1 제제의 심혈관 안전성과 관련해 ELIXA, EXSCEL, LEADER, SUSTAUN-6, PIONEER-6, HARMONY, REWIND, FREEDOM-CVD 등 다양한 임상이 심혈관질환 예방력을 놓고 평가가 진행 중이거나 근거를 만들고 있는 것이다. 조 교수는 "LEADER, SUSTAUN-6, HARMONY, REWIND 등 4건의 연구에서 만큼은 심혈관 사건(MACE)을 유의하게 감소시켰을 뿐만 아니라 심혈관질환에 의한 사망, 모든 원인에 의한 사망까지 개선해 주목할 옵션으로 기대한다"고 평가했다. 한편 한국당뇨병예방연구사업(KDPS)은 보고 세션에서는 당뇨병 예방 가능성이 제시됐다. 이날 중간 결과를 발표한 경희대병원 내분비내과 전숙 교수는 "KDPS 연구를 통해 다학제기반의 생활습관중재법과 메트포르민 중재법을 통해 당뇨병 예방 가능성을 확인했다"고 결론내리면서 "향후 결과가 확실해지면 이를 토대로 주요 임상진료지침 및 교육자료 개발에 활용이 가능할 것"이라고 말했다. 이어 "장기지속 관찰을 통해서 심혈관질환 및 사망률 감소에 대한 효과와 경제성 평가 등이 시행된다면 범국가적 차원의 당뇨병 예방 및 심혈관질환 예방을 위한 정책마련에 기반 자료가 될 것"으로 기대했다. 한편 보건의료평가연구원은 2016년부터 대한당뇨병학회와 함께 한국형 당뇨병예방중재연구를 진행했으며, 현재 추적 관찰 중이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 주1회 주사하는 장기 지속형 당뇨주사제 '세마글루타이드' 시장 진입의 가부가 내달 5일 결정된다. 주 1회 접종이라는 강점을 내세운 GLP-1 유사체 트루리시티(둘라글루타이드)가 시장 절반 이상의 점유율을 나타내는 상황에서, 심혈관 혜택을 무기로 장착한 맞수의 진입이 일주일 앞으로 바싹 다가온 것이다. 첫 타석이 되는 미국FDA의 승인 시한은 오는 12월5일까지로, 기간내 노보 노디스크의 세마글루타이드 시판허가를 결정지을 방침이다. 이번 시판허가 결과에 순항이 예고되는 것은, 지난달 중순 이뤄진 자문위원회 패널 투표 결과를 토대로 한다. 당시 논의에선 장기 지속형 GLP-1 유사체 세마글루타이드는 참석한 패널들의 만장일치로 승인 판정을 받았기 때문. 특히 제2형 당뇨병 성인 환자의 혈당 조절을 위해 식이습관과 운동요법에 더한 주 1회 용법으로, 세마글루타이드0.5mg과 1.0mg 용량 두 가지 품목 모두가 허가 권고됐다. 이제부터 주1회 주사하는 GLP-1 유사체 시장에는 본격 경쟁구도가 그려진다는 대목이다. 현재 국내의 경우 ▲사노피 릭수미아(릭시세나타이드) ▲아스트라제네카 바이에타(엑세나타이드) ▲노보 노디스크 빅토자(리라글루타이드) ▲릴리 트루리시티(둘라글루타이드) 등 4종의 GLP-1유사체가 경쟁을 벌이고 있다. 해외에서는 주1회 접종하는 GLP-1 유사체로 트루리시티 이외 아스트라제네카 엑세나타이드 서방형과 GSK 알비글루타이드 등이 있지만 트루리시티와의 점유 격차는 큰 편이다. 때문에 주1회 접종이라는 타이틀을 놓고 트루리시티와의 직접적인 경쟁은 불가피한 상황으로 풀이된다. 분당서울대병원 임수 교수는 "실제 환자들은 매일 주사를 맞아야 한다는데 큰 부담을 느끼고 있다"며 "내년에 진입할 것으로 기대되는 주1회 GLP-1 유사체 신약인 세마글루타이드의 경우, 이런 부분에 기대를 해볼 수 있을 것"이라고 밝혔다. '매일'->'주1회' 스위칭 낙관적, 주1회 주사제 경쟁 서막 주1회 주사제의 경쟁이 실제 진료현장에 어느 정도의 파급력을 가질지엔 귀추가 주목되는 상황. 최근 이와 관련한 흥미로운 조사 결과가 나왔다. 세마글루타이드의 처방권 진입이 초읽기에 들어간 미국 시장의 경우, 처방 전환에 있어 낙관전인 평가가 우세했다. 스위칭의 가장 중요한 이유로는 SUSTAIN 임상에서 나타난 유효성 프로파일과 주1회 투여라는 주사 스케쥴에서 강점이 꼽혔다. 지난 11월7일~14일까지 내분비내과 전문의를 대상으로 진행된 미의료전문지 메드스케이프의 리서치 결과에 따르면, 세마글루타이드 진입시 주사제 스위칭에 있어 긍정적인 반응을 보였다. '세마글루타이드를 처방하겠다'는 응답자 비율은 92%로, 이중 절반 가량이 세마글루타이드가 승인을 받은 지 한달 이내 처방을 진행할 의사임을 밝혔다. 또 약 30%는 '처방에 앞서 2개월~6개월을 지켜본다', 5%는 '승인 후 7개월~9개월까지는 처방을 보류하겠다'고 답했다. 응답자들 가운데에는 "모든 제2형 당뇨병 환자가 세마글루타이드의 처방 대상이 아니라, 이들 중 약 14% 정도가 주요 대상으로 기존 GLP-1제제에서 스위칭이 서서히 이뤄질 것"으로 예상했다. 특히 "이를 테면 기존에 1일 1회 주사제 빅토자(리라글루타이드)를 처방 받던 환자가 21%에서 16%로 주는 한편 세마글루타이드로 전환을 고려하고 있고, 같은 주1회 트루리시티에서 약 9%의 환자가 세마글루타이드의 스위칭이 일어날 수 있을 것"이란 답변이 나오는 것이다. 한편 해당 조사에 참여한 내분비내과 전문의들은 "세마글루타이드의 SUSTAIN 임상들을 살펴보면 비교대상이 위약부터 시타글립틴, 인슐린 글라진 U100, 엑세나타이드 서방형까지 비교가 됐다"며 "결과를 종합해볼 때 향후 과체중이나 비만인 환자에서 한 가지 경구용 제제로 혈당 조절이 잘 되지 않는 경우엔 세마글루타이드의 사용이 효과적일 수 있을 것"이라고 답했다. 다만 투표에 참여한 20%의 의료진의 경우, 세마글루타이드 임상에서 보여진 망막병증이나 과민반응 부작용에 대해서는 처방시 우려를 표했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 신규 경구용 당뇨약부터 최신 면역항암제까지, 총 14개 의약품에 최신 약물 이상반응 이슈가 도마에 올랐다. 포시가, 자디앙 등이 포진한 제2형 당뇨병약 SGLT-2 억제제에서는 '신장결석증'이, 국내 보험급여 첫 문턱을 넘어선 면역항암제 키트루다와 옵디보 등은 '망막 박리 및 시력소실 등의 안구독성'이 문제로 거론됐다. 미국FDA는 자체 부작용보고시스템인 FAERS(FDA Adverse Event Reporting System)를 통해 정기적인 약물 안전성 감시목록을 업데이트 발표하는데, 이번 개정판은 지난 6월말까지의 최신 보고서이다. 주목할 점은 FAERS가 정기적으로 발표하는 약물 감시목록이 FDA의 최종 입장은 아니라는 대목이다. 그럼에도 이를 근거로 추후 연구를 통해 해당 약물과 부작용 사이의 인과관계가 밝혀질 경우, 제품의 라벨 변경 조치 및 문제가 심각한 약물은 시장에서 퇴출 절차를 밟게된다. 이번 14개 의약품 및 계열약물에서 새롭게 수집된 안전성 정보와 중증 위험 신호들을 반영한 결과, 아직 데이터의 부족으로 즉각적인 조치는 뒤로 미룬 약물과 당장의 평가가 필요한 약물군으로 각각 구분했다. 그 중 제2형 당뇨병약 SGLT-2 억제제와 갑상선기능항진증 치료에 쓰이는 '메티마졸'은 "아직 실마리 정보 수준으로 즉각적인 조치가 필요한 수준은 아니다"라고 명시했다. 최근 심혈관계 안전성을 너머 혜택을 입증해 나가며 당뇨병 치료에 패러다임의 변화를 주도하고 있는 SGLT-2 억제제 계열 약물에는 새로운 안전성 정보가 보고됐다. 이들 계열 약물에서 신장결석증(nephrolithiasis)에 잠재적 발생 위험이 있다는 보고였는데 포시가(다파글리플로진), 자디앙(엠파글리플로진), 인보카나(카나글리플로진) 단일제를 비롯해 SGLT-2 억제제를 기반으로 섞은 복합제도 다양하게 이름을 올렸다. 엠파글리플로진과 리나글립틴을 섞은 복합제 글릭잠비, 신자디(엠파글리플로진+메트포르민) 정제와 서방형 제제, 직듀오(다파글리플로진+메트포르민) 서방형제제, 인보카메트(카나글리플로진+메트포르민) 정제 및 서방형제제 등이다. 또한 경구용 갑상선 억제제인 메티마졸은 근육조직이 파열되며 신장 손상을 유발하는 횡문근융해증(rhabdomyolysis)이 도마에 올랐다. 메티마졸의 경우 갑상선기능항진증을 비롯해 그레이브스병(Graves disease), 갑상선중독발작(thyrotoxic crisis) 등 다양한 질환에서 처방되는 상황이라 각별한 주의가 필요할 전망이다. 이외 시판후조사(PMS) 안전성 이슈로 라벨 변경이 조치된 약물도 있다. 항견련제로 널리 처방되는 레비티라세탐(제품명 케프라, 제조사 UCB)은 급성 신장손상(AKI)과 간질성 신장염 문제가 거론됐다. 해당 안전성 정보는 서방형제제에서도 라벨 변경이 이뤄졌다. 또한 슈퍼박테리아 항생제로 알려진 답토마이신(제품명 큐비신)은 빈번한 투약실수가 거론됐다. 이에 따라 큐비신과 큐비신RF 두 가지 정맥주사용 제형에 대한 용량 사용과 투약시 각별한 주의를 요구했다. 한편 추후 평가가 필요한 약물로 면역항암제도 언급됐다. PD-1/PD-L1 면연관문억제제인 키트루다(펨브롤리주맙), 옵디보(니볼루맙)와 CTLA-4 억제제 여보이(이필리무맙)에서는 망막 박리 및 시력소실을 포함한 안구독성(ocular toxicity)이 보고된 것. 더불어 건선치료제인 스텔라라(우스테키뉴맙)는 간질성 폐렴, 주 1회 투여하는 GLP-1 유사체 당뇨약 '트루리시티(둘라글루타이드)'와 '알비글루타이드'엔 심각한 과민반응이 보고됐다.

메디칼타임즈=원종혁 기자I메디칼타임즈 원종혁 기자I GLP-1 유사체 당뇨약인 트루리시티(둘라글루타이드)와 기저인슐린의 병용전략은 어떤 결과물을 내놓을까? 답이 될 만한 데이터가 곧 공개된다. 해당 인슐린 병용전략의 효과와 안전성을 검증한 릴리의 대규모 임상연구 AWARD-9의 최종 결과가 오는 6월, 미국당뇨병학회(ADA) 제 76회 연례학술대회에서 발표를 앞두고 있다. 한국릴리 의학부 한정희 전무가 17일 열린 트루리시티 급여출시 기념 간담회서 발표를 하고 있다. 17일 주 1회 투여하는 장기 지속형(long acting) GLP-1 유사체 작용제인 트루리시티의 급여 출시를 기념한 간담회에서도, 트루리시티와 기저인슐린 병용전략이 거론됐다. 한국릴리 의학부 한정희 전무는 “올해 ADA 연례학술대회에선 기저인슐린과 트루리시티 병용요법을 기저인슐린 단독치료와 비교한 AWARD-9 임상 결과가 발표될 예정”이라며 “병용전략의 유효성을 입증한 해당 임상 결과에 따라 향후 라벨 변경에도 영향을 미칠 것"으로 예상했다. 주 1회 투여만으로 DPP-4 억제제보다 당화혈색소 강하 효과가 강력하고 저혈당 발생 위험이 적다는 점, 체중 감소효과는 이미 앞선 연구 결과에서도 입증됐다. 그럼에도 인슐린과의 병용전략이 관심을 받는 데엔 그만한 이유가 있다. 지난 5월 1일 급여 발표를 살펴보면, 트루리시티를 인슐린과의 병용요법으로 사용할 경우 급여가 막혀있기 때문이다. 이유인 즉, 트루리시티의 허가 당시엔 AWARD-9 연구가 한창이었고, 당연히 결과는 반영되지 못했다. 함께 급여를 받은 GSK의 동일 계열 이페르잔(알비글루타이드)이 인슐린과의 병용요법을 비롯해, 메트포르민과 인슐린을 포함하는 3제요법 모두에서 급여를 받은 것과는 분명 비교되는 부분이다. 한 전무는 “트루리시티의 대규모 AWARD 임상 연구는 제2형 당뇨병 환자에서 단독요법부터 인슐린 병용까지 모든 치료 단계를 아우르고 있으며, 무엇보다 대조군으로 인슐린 및 기타 GLP-1 유사체와의 직접 비교를 통해 당화혈색소 감소 효과 및 안전성을 확인했다”고 강조했다. 이날 연자로 참석한 분당 서울대학교 병원 최성희 교수도 환자 맞춤 치료 전략에서 GLP-1 유사체의 위치를 분명히 했다. 그는 "장기 지속형 GLP-1 유사체인 트루리시티는 그간 단점으로 지적된 약물 반감기를 늘려 식사와 상관없이 주 1회 투여하면 되고, 항체생성 가능성을 낮춰 약물 투여 후 자가면역반응을 최소화시킨 것이 강점”이라며 “최근 학계에서도 이를 수용해 환자 맞춤 치료의 일환으로 GLP-1 유사체 단독요법 이외 병용전략을 가이드라인에서 추천하고 있다”고 말했다. 한편 트루리시티는 작년 5월 국내 식약처로부터 허가를 받았으며, 미국식품의약국(FDA)과 유럽의약국(EMA)엔 2014년 9월과 11월 각각 승인을 획득했다. 국내 허가 용량은 0.75mg와 1.5mg으로, 당뇨병 환자의 상태에 따라 맞춤 치료가 가능하다.

메디칼타임즈=이석준 기자 유독 라이벌 제품이 많은 제약사가 있다. 어찌보면 불운이지만 남들이 갖지 못한 뛰어난 품목들이 많다는 반증이기도 하다. 메디칼타임즈는 연초 '라이벌은 내 운명'이라는 주제로 제약사별 경쟁 관계를 시리즈 형태로 짚어본다. -편집자주- 사노피가 2016년 숱한 도전에 직면한다. 기저인슐린 '란투스→투제오' 승계 작업 처리는 물론 독점 일색이던 젠자임(2월 사노피 BU로 출범) 품묵들은 후발주자와 본격적인 힘겨루기에 들어간다. 지난해 11월 한미약품 당뇨병약 신약후보물질 3종을 무려 5조원 규모에 사들인 사노피는 올해 자사 당뇨병치료제 수성 및 신제품 키우기에 나선다. 이중 '란투스' 업그레이드 약물로 평가받는 '투제오'는 사노피의 키플레이어다. 모두 인슐린글라진 성분으로 '투제오'는 '란투스' 명성 이어가기를 꿈꾼다. 사노피 주요 품목 및 라이벌 현황. 강력한 라이벌은 노보 노디스크제약 '트레시바(인슐린데글루덱)'다. '투제오'와 같이 롱 액팅 기저인슐린으로 두 제품 모두 '란투스'와의 직접 비교에서 저혈당 위험 등 줄이는 효과를 입증했다. 두 신제품은 지난해 허가와 발매 시기가 비슷했던 만큼 '란투스' 시장을 잡기 위해 활발히 대학병원 랜딩 작업을 펼치고 있다. '란투스' 첫 바이오시밀러 릴리·베링거인겔하임 '베이사글라' 출시는 늦어질 것으로 보여 사실상 '포스트란투스' 싸움은 '투제오'와 '트레시바'로 압축된 상태다. 1일 1회 GLP-1 유사체 '릭수미아(릭세나타이드)'는 최근 잇따라 허가받은 1일 1주 제형 도전을 받는다. 릴리 '트루리시티(둘라글루타이드)', 아스트라제네카 '바이듀리언(엑세나타이드)', GSK '이페르잔(알비글루타이드)'이 그것인데 1일 1회 또는 1일 2회 제형 아스트라 '바이에타(엑세나타이드)'와 노보 노디스크 '빅토자(리라글루타이드)'보다 신경써야할 존재들이다. 국내 승인 작업을 펼치고 있는 '플라빅스(클로피도그렐)'+'아스피린' 복합제 '플라빅스에이'는 관련 성분 복합제 시장에 뒤늦게 뛰어들었다. '플라빅스'는 사노피가 오리지널사지만 복합제 시장은 국내사에 비해 상대적으로 늦어 도전하는 모양새가 됐다. 젠자임 후발주자와 본격 힘겨루기 2월 사노피 그룹 '사노피젠자임' 사업부로 재탄생한 희귀질환 전문 젠자임도 후발주자와 본격 힘겨루기에 들어간다. 헌터증후군치료제 '엘라프라제(이두설파제)'는 녹십자 '헌터라제(이두설파제-베타)'와 파브리병치료제 '파브라임주(아갈시다제 베타)'는 샤이어 '레프라갈(아갈시다제 알파)'과 시장점유율을 다툰다. 두 제품 모두 시장에서 유일한 라이벌이다. 내세우는 차별성을 다르다. 파브리병약의 경우 샤이어는 상대적으로 저용량이어서 투약시간이 짧고 내약성 부담이 적다는 점 등을, 젠자임은 파브리병 원인이 되는 GL-3(글로보트리오실세라마이드)를 고용량이 더 효과적으로 제거한다는 점 등을 강조하고 있다. 다발성경화증(MS)에서는 '최초' 프리미엄을 단 1차약 '오바지오(테리플루노마이드)'와 2차약 '렘트라다(알렘투주맙)'가 시너지 효과를 노리고 있다. '오바지오'는 최초 먹는 1차약, '렘트라다'는 최초 1차약 실패 환자에 대한 2차약이다. 특히 '오바지오'는 작년부터 기존 인터페론 치료에서 잘 반응하는 환자도 교체 투여가 인정된 만큼 본격적인 점유율 확대에 나선다. 업계 관계자는 "사노피는 2016년 숱은 경쟁에 직면했다. 기존 품목은 물론 신제품도 마찬가지다. 큰 그림은 란투스 승계 작업 아래 젠자임 제품 수성 작전 정도가 될 것"이라고 지켜봤다.

메디칼타임즈=메디칼트리뷴 기자2형 당뇨병 치료의 제1선택제인 메트포르민에 GLP-1 아날로그인 알비글루타이드를 병용하면 DPP-4억제제(상품명: 자누비아)나 SU제의 효과를 능가한다는 연구결과가 나왔다. 스페인 바르셀로나에서 열린 제49회 유럽당뇨병학회(EASD)에서 글락소스미스클라인의 머레이 스튜어트(Murray Stewart) 박사는 HARMONY 3 시험 결과를 발표했다. HARMONY 3 시험은 메트포르민에 알비글루타이드를 추가했을 때 효과와 안전성을 3년간 검토한 제3상 임상시험. 이번 발표는 2년째 결과다. 대상자는 메트포르민 단독투여로는 혈당조절이 어려운 2형 당뇨병환자. 이들에게 위약, DPP-4 억제제 시타글립틴, 설포닐요소(SU)제 글리메피리드, 알비글루타이드 중 하나를 추가한 다음 104주째 HbA1c와 체중 변화를 비교했다. 그 결과, 위약 및 기존 2개 제제에 비해 알비글루타이드 병용시 HbA1c가 가장 크게 감소했으며, 체중도 줄어들었다. 혈당조절 안되는 환자 1,000례 대상 104주까지 결과 발표 대상 환자는 미국, 영국, 스페인 등 총 380개 이상의 병원에서 메트포르민 단제투여시 HbA1c가 7~10%인 혈당조절 불량 2형 당뇨병환자 약 1,000례. 시험 초기 환자는 평균 54.5세, 평균 BMI 32.6, 평균체중 90.7kg, 평균 HbA1c 8.1%, 평균 당뇨병 이병기간 6.0년. 메트포르민에 위약(104례, 주 1회 투여), 시타글립틴군(313례, 1일 100mg), 글리메피리드군(317례, 1일 2mg에서 4mg까지 증량), 알비글루타이드군(315례, 1주 30mg에서 50mg주 까지 증량)으로 무작위 배정하고 104주째 HbA1c와 체중 변화 등을 검토했다. HbA1c 감소효과 알비글루타이드군에서 최고 그 결과, 각 군의 시험초기 후 104주째 HbA1c의 변화는 위약군 2.95%, 시타글립틴군 -3.06%, 글리메피리드군 -3.94%, 알비글루타이드군 -6.89%로 실약 3개군에서 HbA1c가 유의하게 낮아졌다. 그 중에서도 알비글루타이드군이 가장 많이 낮아졌다. 체중변화 글리메피리드 대비 -2.4kg 유의한 감소 체중 변화 역시 알비글루타이드군이 다른 약물군에 비해 유의하게 감소했다. 위약군 대비(-0.2kg), 시타글립틴군 대비(-0.4kg)로 비슷한 감소를 보였으나 글리메피리드군 대비에서는 유의하게 감소(-2.4kg)했다. 저혈당 발생은 위약군 59%, 시타글립틴군 36%, 글리메피리드군 33%였으나 알비글루타이드군은 26%로 가장 낮았다. 심각한 저혈당은 보고되지 않았다.