메디칼타임즈=문성호 기자알츠하이머 치료 신약으로 기대 받던 레켐비(레카네맙)의 실적이 기대에 못 미치는 모양새다. 실제 투여환자가 기대 이하이기 때문인데 회사 측은 낙관적인 반응을 내놨다.바이오젠 알츠하이머 치료제 레켐비 제품사진.15일 제약업계에 따르면, 최근 바이오젠은 실적발표를 통해 지난해 4분기 매출이 전년 동기 대비 6.2% 감소한 23억 9000만달러(약 3조 1900억원)를 기록했다고 발표했다. 연간 총 매출은 3% 감소한 98억 달러(약 13조원)로 집계됐다.이 가운데 관심을 끄는 부분은 알츠하이머 치료 신약으로 불리는 '레켐비'의 성과다. 바이오젠과 에자이가 공동 개발한 레켐비는 알츠하이머병 치료를 위한 아밀로이드 베타 항체 기반 치료제다. 알츠하이머병 환자의 뇌속에서는 신경독성을 가진 아밀로이드 베타(Aβ) 축적이 일어나는데 레켐비는 이런 응집을 막는 방식으로 작용한다. 지난해 7월 미국식품의약국(FDA)이 레켐비를 정식 승인하면서 사실상 첫 치매 신약이 탄생했다는 평가가 나오기도 했다.이에 따라 바이오젠은 최근까지 레켐비를 처방받았거나 처방 받을 환자가 3800명으로 추정된다고 설명했다. 올 3월까지 미국에서 레켐비 처방 환자 수 목표를 1만명으로 잡았던 것을 고려하면 기대보다 투여 환자가 적다는 평가가 나올 수 있는 부분이다.임상현장에서는 이 같은 레켐비의 투여에 있어 '가격' 장애물이 발생했다는 평가를 하고 있다.A대학병원 신경과 교수는 "아두카누맙이 처음 등장했을 때 연간 약제비가 약 6600만원으로 책정됐고 이어 반값으로 낮췄지만 상업적 성공은 거두지 못했다"며 "레카네맙의 연간 약제비는 연간 약 3300만원 수준이 될 것으로 전망되는데 이마저도 효과에 비하면 과도한 측면이 없잖아 있다"고 지적했다.그는 "연간 수 천만원을 지불할 능력이 있는 환자군은 많지 않기 때문에 보험 등재 시 약가 조정이 처방 활성화의 관건"이라며 "합리적인 가격으로 국내에 들어온다면 처방 수요는 충분하다고 본다"고 전망했다. 하지만 바이오젠 측은 향후 레켐비의 활용이 늘어날 것이란 전망을 내놨다.바이오젠 비바커(Viehbacher) CEO는 "치료제 수요가 있다는 것은 분명하다"며 "레켐비 판매는 점진적으로 올라갈 것이며, 이는 장기적으로 봤을 때 매우 중요하다"고 평가했다.이어 "2023년은 치료제 4종을 승인받았고, 비용 구조를 재조정했다"며 "최근 신제품을 출시하고 있는 상황으로 효율적인 운영으로 성과를 창출하겠다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자주사제 형태의 알츠하이머 치료제 아두카누맙, 레카네맙이 상용화된 가운데 경구용으로 개발중인 신약 후보물질 T3D-959의 임상 2상 결과가 공개됐다.임상에서 설정된 주요 연구 종말점인 알츠하이머 질병 평가 척도(ADAS-Cog11) 및 환자 변화 평가 척도(CGIC)에서 위약 대비 통계적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았다.T3D 테라퓨틱스가 개발중인 경구용 알츠하이머 치료제 T3D-959의 임상 2상 탑라인 결과가 25일 알츠하이머병 임상시험(CTAD) 국제 컨퍼런스에서 공개됐다.T3D-959는 알츠하이머나 기타 신경퇴행성 장애에 존재하는 포도당 및 지질 대사 장애를 개선하기 위해 설계된 작은 분자, 경구 전달된 뇌 투과성 PPAR 델타/감마 이중 핵 수용체 작용제다.경구용 제제로 관심을 끈 알츠하이머 신약 후보물질 T3D-959이 임상 2상에서 효과 입증에 실패했다. 다만 고위험군에서 일정 효과를 확인해 향후 추가 임상의 가능성을 열어뒀다.임상 2상 PIONEER 연구는 경도-중등도 알츠하이머병 환자를 대상으로 위약과 T3D-959를 이중맹검 방식으로 효능과 안전성을 비교하도록 설계됐다.MMSE 14~26, 임상 치매 등급(CDR)-글로벌 0.5~2.0, CDR-SB 3.0) 이상을 가진 환자 총 250명을 대상으로 24주에 걸쳐 3가지 용량의 T3D-959 (15mg, 30mg, 45mg) 중 하나 또는 위약을 매일 한 번씩 경구 투여해 변화를 살폈다.분석 결과 모집단에서 주요 연구 종말점인 ADAS-Cog11 및 임상 글로벌 변화(CGIC)가 충족되지 않았다.연구진은 "임상 참여자 중 ApoE4 양성의 수가 적고, 45%는 낮은 pTau-217 비율을 가지고 있었다"며 "알츠하이머의 병리적인 바이오마커가 적었다는 점이 임상에 영향을 미쳤을 수 있다"고 해석했다.혈장 pTau-217 비율은 알츠하이머 위험 및 심각도와 상관 관계가 있으며 병리학의 지표 역할을 한다. 실제로 pTau-217 비율이 높은 환자군을 따로 분석한 결과 30mg T3D-959 투약군에서 ADAS-Cog11 지표 충족뿐 아니라 혈장 아밀로이드-베타 42/40 비율 변화도 관찰됐다.알츠하이머 고위험 지표를 가진 환자군에서 T3D-959는 6개월 만에 아밀로이드-베타 42/40 변화에서 레카네맙과 비슷한 정도의 효과를 나타낸 만큼 환자군 선별을 통한 추가 임상이 필요하다는 것이 연구진의 판단.연구진은 초록에서 "임상 2상에서 T3D-959의 강력한 안전 프로파일을 확인했다"며 "추후 연구에서 pTau217과 non-pTau217의 비율이 0.015 이상인 알츠하이머 환자를 대상으로 T3D-959 30mg을 평가할 필요성이 있다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자효과 논란을 씻어내며 사실상 첫 알츠하이머 치료 신약으로 레카네맙이 등장했지만 그림의 떡에 불과할 수 있다는 우려 목소리가 나오고 있다.연간 약제비는 약 3300만원 수준이 될 것으로 전망되는 데다가 임상 치매 등급 등 레카네맙의 임상시험 적격성 기준을 적용해본 결과 최악의 경우 실제 투약 가능군은 8%에 불과한 것으로 나타났다.20일 의학계에 따르면 미국 메이요클리닉 리오그나 R 피트록(Rioghna R Pittock) 등 연구진이 진행한 항아밀로이드 신약 치료의 적격성 연구 결과가 국제학술지 Neurology에 게재됐다(doi.org/10.1212/WNL.0000000000207770).메이요클리닉 연구진의 분석 결과 레카네맙의 투약 적격 환자군은 최대 47.3%, 최저 8%에 그쳤다.알츠하이머병 환자의 뇌속에서는 신경독성을 가진 아밀로이드 베타(Aβ) 축적이 일어나는데 레카네맙이나 도나네맙, 아두카누맙과 같은 항아밀로이드 계열 약제는 이런 응집을 막는 방식으로 작용한다.7월 미국 FDA는 레카네맙(상품명 레켐비)을 알츠하이머 치료제 신약으로 승인한 바 있다. 2021년 첫번째 승인된 아두카누맙이 효과와 부작용 논란에 시달린 것과 달리 레카네맙은 임상시험 과정에서 두 가지 요건을 충족해 임상 현장에서 활용 가능한 약제로 기대감을 키우고 있다.문제는 레카네맙 투약 당시 적용했던 임상 적격성 기준을 적용할 경우 실제 투약 가능한 환자 수가 제한된다는 것.연구진은 항아밀로이드 신약의 자격 기준에 대한 연구가 부족하다는 점에 착안, 치료 대기자들에게 레카네맙 임상시험 과정에서 사용됐던 적격성 기준을 적용할 때 치료 가능 투약군이 어느 정도되는지 분석했다.레카네맙의 투여 가능 기준은 ▲50~90세 사이 ▲양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 뇌척수액(CSF) 검사에서 아밀로이드 축적 확인 ▲인지기능 검사(MMSE) 22~30점 사이 ▲임상 치매 평가 글로벌 점수(CDR) 0.5~1점, CDR 메모리 박스 점수가 0.5 이상 ▲체질량 지수 17~35 ▲Wechsler Memory Scale IV 측정을 통한 기억력 문제 확인 ▲도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 또는 메만틴 등 치매 약물 복용 시 12주 동안 안정적인 경우 등이다.경도인지장애 또는 경도 치매를 앓고 있으며 PET에 의해 뇌 아밀로이드 축적이 입증된 메이요 클리닉에 등록된 237명(평균 연령 80.9세, 남성 54.9%)에게 투약 가능 기준을 적용한 결과 투약 가능군은 112명(47.3%)으로 줄어들었다.임상 배제 요건 역시 까다롭다. 지난 1년 이내에 뇌졸중, 일시적 허혈성 발작 또는 발작이 발생한 경우나 환각, 주요 우울증 또는 망상과 같은 정신과 진단이 있는 경우, 노인 우울 척도(GDS) 점수가 8점 이상인 경우, 심박조율기를 장착한 경우, 심장, 호흡기, 위장, 신장, 면역 질환 또는 출혈 장애 등이 있으면 배제된다.임상시험에 사용된 배제 기준을 적용해본 결과 투약 가능 환자 수는 19명(8%)으로 더욱 줄었다.기준을 완화해서 경도인지장애를 가진 모든 참가자를 포함하도록 수정한 결과 경도인지장애를 가진 참가자의 17.4%가 레카네맙 투약 가능군으로 분류됐다.연구진은 "이번 연구를 통해 항아밀로이드 치매 신약의 적격성 문제를 진단했다"며 "분석 결과 상당 수의 환자들이 치료 투약 가능군에서 제외됐다"고 지적했다.A대학병원 신경과 교수는 "레카네맙은 완치의 개념으로 접근하는 약제가 아니기 때문에 인지 저하 속도를 늦춰주는 효과를 가진다"며 "연간 약제비는 3000만원 이상으로 전망되는데 판단하기에 따라 약가가 과도하다고 볼 수도 있다"고 말했다.그는 "일부 유전자형에서 뇌부종 발병률이 상승하기도 해 학계에선 부작용을 낮추면서 효과를 최대화하는 투약 가이드라인 마련에 관심이 크다"며 "투약 가능한 임상적 조건뿐 아니라 환자의 경제적 여건과 같은 격차가 허들이 되기 때문에 보험 적용이 필요해 보인다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자항아밀로이드 기반의 치매 신약 솔라네주맙이 결국 임상 3상에 실패하며 개발에 종지부를 찍었다.성공적인 임상 결과를 내놓은 레카네맙, 도나네맙과 동일한 기전이었다는 점에서 같은 계열 약제라도 성분, 작용 범위마다 성패가 다를 수 있다는 교훈을 남긴 셈.전세계적으로 아밀로이드 축적을 막는 기전의 후보 물질 파이프라인이 30여개가 가동 중인 상황에서 이번 실패로 해당 약제에 대한 낙관론 보다는 신중론이 힘을 얻을 전망이다.자료사진미국 브리검 여성병원 알츠하이머연구센터 레이사 스펠링 등 연구진이 진행한 무증상(preclinical) 알츠하이머병 환자에 대한 솔라네주맙 투약 임상 결과가 국제학술지 NEJM에 17일 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJ Moa2305032).릴리사가 개발 중인 솔라네주맙은 신경 세포 파괴의 주 원인으로 지목되는 아밀로이드 단백질을 표적으로 하는 항체 신약이다.앞서 상용화된 아두카누맙, 레카네맙에 이어 도나네맙도 아밀로이드 축적을 저해하는 기전으로 임상적 지표 개선 효과를 확인했지만 솔라네주맙은 그렇지 못했다.연구진은 단분자 아밀로이드를 표적으로 하는 솔라네주맙을 인지 저하 증상이 나타나기 전 극초기 환자를 대상으로 투약해 예방 효과가 있는지 확인하는 임상을 기획했다.참여자들은 65세에서 85세 임상 치매 등급 점수가 0점(인지 장애 없음 0점, 중증 치매 3점)이고 최소 정신 상태 검사 점수가 25점 이상(0~30점, 낮은 점수는 인지 저하를 나타냄), PET 촬영에서 높아진 뇌 아밀로이드 수치의 환자를 참여자로 등록했다.참가자들은 무작위로 1:1 비율로 배정돼 4주마다 최대 1600mg의 솔라네주맙(n=578) 또는 위약(n=591)을 투여받고 240주의 기간 동안 전임상 알츠하이머 인지 종합 점수(PACC)의 변화를 측정했다.분석 결과 240주에서 PACC 점수의 평균 변화는 솔라네주맙 투약군이 -1.43, 위약군이 -1.13으로 통계적 유의성 달성에 실패했다.뇌 PET 촬영을 통한 평균 아밀로이드 수치는 솔라네주맙 군이 11.6 센티로이드, 위약군이 19.3 센티로이드 증가했다.부종을 동반한 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)은 각 그룹의 1% 미만에서 발생했으며, 소출혈 등을 동반한 ARIA는 솔라네주맙 군의 29.2%, 위약군의 32.8%에서 발생했다.연구진은 "뇌 아밀로이드 수치가 상승한 무증상 알츠하이머병 환자들에 단분자 아밀로이드를 표적으로 하는 솔라네주맙을 투약한 후 240주 동안 위약과 비교한 결과 인지 감소 지연이 나타나지 않았다"고 결론내렸다.릴리사는 이번 임상 결과를 바탕으로 10년간 지속했던 솔라네주맙 개발을 포기하기로 결정했다.

메디칼타임즈=최선 기자레카네맙이 미국 FDA로부터 두번째 치매 신약으로 승인받은지 불과 11일만에 도나네맙의 임상 3상 데이터가 공개되면서 벌써부터 치매 신약 간 경쟁 구도가 형성되고 있다.레카네맙과 도나네맙이 아밀로이드 베타(Aβ) 축적을 저해하는 같은 기전의 항체신약이라는 점, 비슷한 평가 척도의 사용 및 같은 기간인 18개월간 인지 기능 변화를 살폈다는 점에서 동일선상의 비교가 불가피해진 것.도나네맵의 경우 초기 경도 인지장애를 가진 사람들의 경우 인지 감소 속도가 최대 60%까지 지연되고 뇌의 아밀로이드 제거율이 90%에 달해 지표상으로는 레카네맙에 승기를 잡은 것이 아니냐는 평이 나온다.특히 환자의 상태에 따라 효과도 변한다는 점에서 무엇보다 효과가 최대화되는 적정 대상군 선별이 도나네맙과 같은 항아밀로이드 계열 약제의 관심사로 떠오르고 있다. 임상 전문가들이 본 두 약제별 기전의 차이 및 장단점 등에 대해 정리했다.▲레카네맙 vs 도나네맙…임상 3상 맞불2021년 최초로 승인된 아두카누맙을 비롯해 레카네맙과 도나네맙 모두 뇌에서 끈적끈적하고 신경 독성을 유발, 뉴런을 손상시키는 단백질인 아밀로이드를 표적(항아밀로이드)으로 하는 항체 신약이다.기전이 같은 만큼 아밀로이드 플라크 제거 효과뿐 아니라 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 부작용까지 공유한다. 아밀로이드 베타 가설에 기반한 신약간 비교는 태생적으로 불가피하다는 뜻.먼저 바이오젠과 에자이 사가 공동 개발한 레카네맙은 알츠하이머병 환자 1795명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약 대조 방식의 3상 임상 CLARITY AD 임상 결과를 토대로 가벼운 인지 장애 또는 가벼운 치매 단계를 가진 환자에게 투약할 수 있도록 승인됐다.위약 대비 도나네맙의 평가 척도별 상대적 속도 저하율3상은 아밀로이드 베타의 병리학 축적이 확인된 가벼운 인지 장애 또는 초기 치매 단계 환자로 이들을 1:1로 무작위 할당해 2주에 한 번씩 10mg/kg 용량으로 레카네맙이나 위약을 투약했다.연구 종말점은 임상 치매 등급 척도 합계 점수(CDR-SB)에서 기준치에서 18개월째 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 감소로 설정됐는데 레카네맙 투약군에서 위약군 대비 인지 기능 저하 속도의 27% 지연 효과가 확인됐다.릴리사가 개발중인 도나네맙의 임상 3상 풀데이터는 17일 네덜란스 암스테르담에서 개최된 알츠하이머협회 국제회의(AAIC 2023)에서 공개됐다.TRAILBLAZER-ALZ 2 임상은 초기 증상성 알츠하이머병(MCI 또는 알츠하이머병으로 인한 가벼운 치매)을 앓고 있는 60~85세 참가자 1736명의 참가자에서 한달 간격(처음 3회 투여 시 700mg, 이후 1400mg)으로 정맥 주사해 18개월까지 알츠하이머 평가 척도(iADRS) 및 CDR-SB로 변화를 평가했다.분석 결과 중간 수준의 타우를 가진 참가자 중 도나네맙 투약군은 위약군 대비 iADRS에서 35%, CDR-SB에서 36%까지 감소를 크게 둔화시켰고 특히 경도인지장애를 가진 참가자들은 iADRS에서 60%, CDR-SB에서 46%까지 감소했다.▲다 같은 Aβ 항체 신약 아냐…효과부터 부작용까지 차이Aβ 가설에 기반한 신약들은 엄밀히 말해 진행되는 질병의 속도를 늦출 뿐 알츠하이머병을 원래대로 복원시키는 개선 효과는 없다.레카네맙 임상은 1차 연구 종말점 지표로 CDR-SB를 사용했고, 도나네맙은 1차 지표로 iADRS를, 2차 지표로 CDR-SB를 사용했다.CDR-SB 기준으로 두 임상 결과를 비교하면 레카네맙이 인지 기능 저하 속도의 27% 지연, 도나네맙이 36% 지연으로 도나네맙이 효과 면에서 우위를 가진 것으로 평가된다.편의성 면에서도 도나네맙이 승기를 잡았다. 두 약 모두 정맥 주사를 방식이지만 레카네맙은 2주마다, 도나네맙은 4주마다 투약하기 때문에 거동이 불편한 고령의 인지장애 환자의 특성을 고려하면 편의성 면에선 도나네맙이 앞선다.도나네맙 관련 부작용 발생 비교효과 차이는 아밀로이드 작용 수준과 범위의 차이에서 발현된 것으로 풀이된다.레카네맙의 주요 타겟은 아밀로이드 베타 결합 초기의 원시섬유(protofibril)이고 올리고머에도 작용하지만 단백질이 서로 엉키면서 규칙적인 구조로 섬유화된 피브릴스(fibrils) 및 단량체(monomers)에는 상대적으로 효과가 떨어진다.도나네맙은 아밀로이드 단백질이 뭉친 플라크를 주요 타겟으로 하는데 이같은 작용 범위 차이는 다른 Aβ 항체 신약에서도 관찰된다. 플라크를 주 타겟으로 하는 아두카누맙은 올리고머에 대해선 작용하지 않고, 역시 플라크를 타겟으로 하는 칸테네루맙은 단량체와 원시섬유 대비 프브릴스에 친화력이 높은 특징을 보인다.치매학회 관계자는 "개발 중이거나 개발된 Aβ 항체 기반 약제만 해도 포네주맙, 크레네주맙, 도나네맙, 아두헬름, 레카네맙, 바피뉴주맙, 솔라네주맙 등 30여개가 넘는다"며 "기전이 미묘하게 달라 모두 동일한 효과와 안전성을 가진 것은 아니"라고 말했다.그는 "특히 치매 신약 후보물질들은 언제, 얼마나, 어떤 환자를 대상으로 투약했는지가 효과에 영향을 미쳐 각 업체들도 용량과 환자 중증도 별로 임상을 여러 갈래로 쪼개서 진행한다"며 "따라서 임상 설계에 따라 효과가 다르게 나올 수도 있다"고 설명했다.Aβ 항체 신약의 가장 큰 문제점으로 꼽히는 것은 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 부작용으로 때때로 치명적인 뇌출혈과 발작으로 이어질 수 있다. ARIA는 알츠하이머 발병 위험을 증가시키는 APOE4 유전자 변형을 가진 경우 더 빈번하게 발생하는데 효과와 마찬가지로 부작용도 각 성분마다 차이를 보인다.높은 부작용 발생률로 우려를 산 아두카누맙은 3상 임상에서 35%의 ARIA-E 발생률을 기록했고 레카네맙은 12.5%를 기록했다. 레카네맙 투약군 중 17%가 뇌출혈을 일으켰고 13%가 뇌부종을 일으켰다.도나네맙의 경우 임상 참가자의 24%에서 뇌가 붓고 31%에서 뇌출혈이 발생했다. 중증 ARIA 환자의 발생률은 1.6%로 총 세 명의 사망자가 발생했지만 ARIA 사례의 대부분은 경미하거나 중간 정도였으며 적절한 관리를 통해 안정화됐다.양동원 치매학회 이사장은 "APOE4 유전자를 가진 사람에서 치매 발병 확률이 높아지지만 항아밀로이드 약제의 효과와 부작용도 덩달아 커진다"며 "레카네맙의 경우 ApoE ε4 유전자형을 가진 환자에서 ARIA 발생률이 높아 FDA는 ApoE ε4 유전자형에 대한 테스트를 수행토록 했다"고 말했다.흥미로운 점은 도나네맙의 경우 ApoE4 대립 유전자 여부와 상관없이 효과가 일관됐다는 점. 도나네맙의 전반적인 치료 효과는 임상 기간 내내 계속 증가했으며, 위약과 비교했을 때 18개월 째에 가장 큰 차이가 나타났다.같은 기전이라는 점에 착안해 약제간 헤드 투 헤드로 직접 비교하는 임상은 이미 진행중이다.미국 브라운의대 신경과 스티븐 샐로웨이 등이 진행한 임상은 도나네맙과 아두카누맙 모두 아밀로이드 베타 단백질 제거 기전을 갖는다는 점에 착안, 두 약제간 아밀로이드 제거 효과를 비교토록 설정됐다.자료사진미국 31개 의료기관에서 진행된 임상은 50~85세의 초기 알츠알츠하이머 환자를 대상으로 매 4주마다 도나네맙 700~1400mg(n=74), 1~10mg/kg 아두카누맙(n=74)을 76주까지 투약한 후 결과를 살폈다.투약 6개월 후 비교 분석 결과 24.1 센틸로이드 미만으로 설정된 아밀로이드 제거 달성률은 아두카누맙이 64명 중 1명(1.6%)이었던 것에 반해 도나네맙은 25명(37.9%)이었고, PET으로 확인한 기저치에서 아밀로이드 센틸로이드 수치 변화는 아두카누맙이 17% 감소에 그친 반면 도나네맙은 65.2% 감소에 달했다.▲도나네맙 3상의 의미 "최적 환자에서 최대 효과"도나네맙이 환자를 연령, 증상별로 계층화한 임상을 설계, 환자별로 다른 효과를 증명하면서 최적의 효과를 보장하는 환자군 설정이 주요한 과제로 떠오르고 있다.도나네맙은 경도인지장애를 가진 경우 iADRS에서 60% 감소 효과를 나타낸 반면, 어느 정도 질환이 진행된 AD로 인한 경도 치매 환자들에선 iADRS에서 30% 감소로 효과가 반토막이 났기 때문이다.연령별 하위 분석에서도 비슷한 결과가 나타났다. 75세 미만 환자에서 도나네맙은 iADRS에서 48%, CDR-SB에서 45% 감소를 둔화시킨 반면 75세 이상에선 iADRS에서 25%, CDR-SB에서 29% 감소 지연으로 효과가 떨어졌다.최적 효과를 보기 위해선 증상이 시작되는 초기 환자 및 상대적으로 젊은 연령에 투약해야 한다는 것.양동원 치매학회 이사장은 "뇌 속 아밀로이드 단백질이 과도하게 축적된 상태에서 이를 제거해도 인지 기능 개선에 효과가 없어 다양한 임상들이 초기 환자를 대상으로 하도록 임상 설계를 바꿨다"며 "실제로 최근 항아밀로이드 기반 약제 임상 결과를 보면 질병 진행을 늦추는 효과는 병의 초기일수록 강한 것으로 나타났다"고 말했다.그는 "아밀로이드 축적이 표면화되기 10~15년 전부터 인지 기능에 영향을 미치기 때문에 축적이 진행되기 초기 환자를 대상으로 항아밀로이드 신약을 검증해볼 필요가 있다"며 "아직 증상이 발병하지 않은 사람들에게서 질병을 예방할 수 있는지 여부도 임상의 관점에서 중요한 관심사"라고 제시했다.한편 도나네맙 임상 3상은 투약 환자 선별에 있어 타우 수치의 판별 필요성을 제시한다.도나네맙 복용군 중 타우 수치가 낮거나 중간 수준인 사람들은 위약을 복용한 사람들보다 76주 동안 인지 저하 속도가 35% 더 느리게 감소했지만 타우 수치가 높은 사람들은 도나네맙 투약 여부에 상관없이 인지 저하 속도가 같은 비율로 감소했다.이 역시 최적 환자에서 최대 효과를 볼 수 있다는 의미로 향후 다양한 항아밀로이드 기반 약제가 상용화될 경우 학회 차원의 약제별 최적 환자 선별 기준이 제시될 것으로 전망된다.실제로 치매학회는 항아밀로이드 약제의 원활한 사용을 위한 움직임에 동참했다.치매학회는 "아두카누맙이 보여준 가능성에 이어서 레카네맙과 도나네맙이 좋은 임상 결과를 보임으로써, 환자와 가족, 그리고 의료진에게 희망을 주고 있다"며 "하지만 비싼 약값과 낮은 임상적 효과, 그리고 부작용에 대한 우려로 기뻐하기만은 힘든 상황"이라고 말했다.이어 "이런 상황에 대한 대응으로 미국에는 새로 개발된 약물의 적절한 사용을 위한 가이드라인과 함께 약물을 사용하는 환자에 대한 자료를 모으기 위해 ALZ-NET(Alzheimer’s Network for Treatment and Diagnostics) 이라는 등록 사업을 시작했다"며 "대한치매학회도 국제 ALZ-NET 의 한 축으로 참여하고 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자이달 미국 식품의약국(FDA)이 알츠하이머 치료제 레카네맙(상품명 레켐비)를 정식 승인하면서 사실상 첫 치매 신약이 탄생했다는 평가가 줄을 잇고 있다.기존에 승인된 아두카누맙이 효과와 부작용 논란에 시달린 것과 달리 임상에서 두 가지 요건을 충족해 임상적으로 활용 가능한 약제로 손색이 없다는 것.다만 레카네맙은 상대적인 인지 저하 속도 지연에 있어 효과를 증명했기 때문에 '완치' 개념과는 거리가 있고, 일부 유전자형에서 뇌부종 발병률의 상승, 가격까지 변수로 남아있어 과도한 기대는 금물이라는 게 전문가들의 판단이다.레켐비 제품 사진12일 의학계에 따르면 미국 식품의약국(FDA)이 알츠하이머병 항체 신약 레카네맙 승인한 것으로 확인됐다.바이오젠과 에자이 사가 공동 개발한 레카네맙은 알츠하이머병 치료를 위한 아밀로이드 베타 항체 기반 치료제다. 알츠하이머병 환자의 뇌속에서는 신경독성을 가진 아밀로이드 베타(Aβ) 축적이 일어나는데 레카네맙은 이런 응집을 막는 방식으로 작용한다.이번 승인은 3상 임상시험인 CLARITY-AD의 결과를 기반으로 했다. 가벼운 인지 장애 또는 가벼운 치매 단계를 가진 1795명을 대상으로 레카네맙(10mg/kg) 또는 위약을 격주로 18개월 투약한 결과 인지기능 척도인 CDR-SB의 감소에서 레카네맵 투약군은 위약군 대비 27% 지연이 나타났다.EQ-5D-5L 및 QOL-AD 척도를 사용한 삶의 질 측정 분석 결과에서도 레카네맙 투약군은 18개월 동안 평균 50%의 개선이 나타났다.문제는 아밀로이드 베타 축적을 근원적으로 막는다는 점에서 레카네맙이 치매를 완치하는 약으로 호도되고 있다는 점. 게다가 저하된 인지 기능을 복원시키는 것이 아닌 저하 속도를 상대적으로 늦춘다는 점도 전문가들이 지적하는 주요 사항이다.D대학병원 신경과 교수는 "아두카누맙이 첫 치매 신약으로 나왔지만 FDA 내부 위원들까지 승인에 반대했을 정도로 효과 논란이 있었다"며 "승인 역시 치매 치료제가 없는 제한적인 상황을 고려한 임시변통의 의미가 강했다"고 말했다.그는 "반면 레카네맙은 아두카누맙에서 제기됐던 효과, 부작용 논란에서 어느 정도 자유로운 것은 맞다"며 "그렇지만 이를 완치 개념의 치매 신약으로 접근해선 곤란하다"고 지적했다.바이오젠이 공개한 레카네맙과 위약의 CDR-SB 점수 변화 그래프. 레카네맙 투약군은 위약 대비 인지 저하 속도의 지연이 관찰됐을 뿐 저하가 지속되는 경향성은 같다.그는 "CDR-SB 지표상 27% 지연은 위약 대비 상대적으로 효과가 있다는 의미일 뿐 그래프를 보면 두 군 모두 떨어지는 것(악화)은 똑같다"며 "18개월이라고 해 봤자 1년 6개월을 관찰한 것이기 때문에 10년 정도 추적관찰하면 결국 악화의 종착점은 같을 수 있다"고 설명했다.현재 치매 치료제로 사용되는 대다수 약제가 증상 완화에 초점을 맞추고 있기 때문에 보다 근본적인 아밀로이드 베타의 축적을 막는 치료제의 탄생은 상징적인 의미이자 치매 치료제 개발의 시작을 알린다는 것이 그의 판단.그는 "과거 임상에서 치매 발현 이후 아밀로이드 베타 단백질을 제거해도 증상이 호전되지 않아 아밀로이드 베타 가설이 위협받았다"며 "레카네맙은 아밀로이드 베타가 과도하게 축적되기 전 경증 환자를 대상으로 효과를 본 만큼 보다 초기에 투약하는 임상 진행이 필요해보인다"고 말했다.ARIA 부작용과 가격도 저항대로 작용할 전망이다.아밀로이드 베타 단백질 제거 기전 약물에서 공통적으로 ARIA(아밀로이드 관련 부종 영상 이미지) 부작용이 관찰되는데 특히 일부 유전자형에서 발현 빈도가 높다.ARIA의 대부분의 경우가 경미하거나 무증상이지만, 중증 ARIA는 CLARITY-AD에서 0.7%의 발병률을 나타냈다.ApoE ε4 대립 유전자 2개를 가진 경우 ApoE ε4 대립 유전자 1개만 가진 경우보다 ARIA 발생률이 훨씬 높고 항응고제 약물을 복용한 참가자들도 레카네맙 투약에서 더 많은 수의 뇌출혈을 경험했다.FDA 역시 ApoE ε4 유전자형을 가진 환자에서 ARIA 발생률이 높아 레카네맙 처방 정보에 치료 시작 전 ApoE ε4 유전자형에 대한 테스트를 수행토록 했다.A대학병원 신경과 교수는 "다양한 기전으로 수 많은 치매 신약이 개발되고 있지만 일반인이 기대하는 완치 개념으로 접근하진 않는다"며 "당장 임상 현장에서 기대하는 건 적절한 효과와 부작용, 가격의 절충점을 맞춘 신약"이라고 말했다.그는 "아두카누맙이 처음 등장했을 때 연간 약제비가 약 6600만원으로 책정됐고 이어 반값으로 낮췄지만 상업적 성공은 거두지 못했다"며 "레카네맙의 연간 약제비는 연간 약 3300만원 수준이 될 것으로 전망되는데 이마저도 효과에 비하면 과도한 측면이 없잖아 있다"고 지적했다.그는 "연간 수 천만원을 지불할 능력이 있는 환자군은 많지 않기 때문에 보험 등재 시 약가 조정이 처방 활성화의 관건"이라며 "합리적인 가격으로 국내에 들어온다면 처방 수요는 충분하다고 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자알츠하이머 치료제 레켐비(성분명 레카네맙)가 미국 내 완전승인을 받으면서 영향력 확장에 대한 기대감이 커지는 모습이다.레켐비 제품사진지난 6일 식품의약국(FDA)로부터 알츠하이머병 항체 신약 레켐비를 완전승인 했다고 발표했다. 레켐비는 지난 1월 가속승인(accelerated approval)을 받은 바 있다.바이오젠과 에자이가 공동 개발한 레켐비는 알츠하이머병 치료를 위한 아밀로이드 베타 항체 기반 치료제다. 알츠하이머병 환자의 뇌속에서는 신경독성을 가진 아밀로이드 베타(Aβ) 축적이 일어나는데 레켐비는 이런 응집을 막는 방식으로 작용한다.FDA는 알츠하이머병 환자 1795명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약 대조 방식의 3상 임상 CLARITY AD 임상 결과를 토대로 레켐비를 가벼운 인지 장애 또는 가벼운 치매 단계를 가진 환자에게 투약할 수 있도록 승인됐다.이번 승인으로 레켐비가 얻을 대표적인 효과는 임상적 이점에 대한 물음표를 해소했다는 점.앞서 허가받았던 아두헬름(성분명 아두카누맙)이 효과 논란에 시달리면서 레켐비 역시 시장의 보수적인 시각을 맞닥뜨려야 했다. 하지만 이번 승인으로 레켐비는 효과 면에서 우위를 보여 치료제가 제한적이었던 임상 현장에 유용한 처방 옵션으로 자리잡을 전망이다.특히, 레켐비가 완전승인 이전까지 미국 공공의료보험인 메디케어·메디케이드서비스센터(CMS)의 보장을 받는데 어려움을 겪으면서 완전승인이 필수적인 요소로 강조돼 왔다.현재 레켐비의 가격은 레켐비의 가격은 연간 2만6500달러(약 3400만원) 수준으로 아두헬름의 5만6000달러의 절반 수준이지만 매년 같은 비용이 소요된다는 점에서 보험의 도움이 없이는 활용하기 어려운 치료제다.실제 당시 미국 에자이의 이반 청 CEO는 "메디케어 환자들은 당분간 에자이와 바이오젠의 신약에 접근할 수 없고 이 기간에 매출이나 수요 창출을 기대하기 어려울 것"이라고 밝혔다.하지만 레켐비가 완전승인을 통해 그간의 임상적 이점에 대한 물음표를 해소하면서 빠르게 CMS 보장을 통과한다면 알츠하이머 시장에서 빠르게 매출을 올릴 가능성이 커졌다.미국 알츠하이머협회(AA)는 이번 완전승인이 "초기단계의 알츠하이머 환자들이 더 오랜 시간 동안 그들의 독립성을 유지할 수 있도록 하고, 그들이 사랑하는 사람들과 더 많은 일들을 하도록 도움을 줄 수 있을 것"이라고 밝혔다.이밖에도 FDA의 완전승인은 유럽 등 다른 나라의 규제기관의 승인에 긍정적인 영향을 미친다는 점에서 미국 외 시장의 영향력 확장도 기대해 볼 수 있는 상태다.아두헬름의 경우 FDA 허가에도 불구하고 유럽약물사용자문위원회(CHMP) 평가 결과 효과와 임상적 개선 사이의 연관성은 확립되지 않았다는 의견을 내린 바 있다.같은 상황에서 FDA의 경우 안전성에 대한 우려가 있으나 미충족 의료 수요를 해결하기 위한 약물의 이점이 더 크다는 판단을 내렸었다. 이 같은 경험을 바탕으로 유럽 의약품청(EMA)이 레켐비에 대해 보수적인 접근을 할 것이란 시각이 우세한 상황이다.다만, FDA가 완전승인을 통해 레켐비의 임상적 이점을 명확히 하면서 미국 외 국가에서도 레켐비의 승인이 수월해질 것으로 보인다.한편, FDA는 알츠하이머병 환자 1795명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약 대조 방식의 3상 임상 CLARITY AD 임상 결과를 토대로 레켐비를 가벼운 인지 장애 또는 가벼운 치매 단계를 가진 환자에게 투약할 수 있도록 승인됐다.3상은 아밀로이드 베타의 병리학 축적이 확인된 가벼운 인지 장애 또는 초기 치매 단계 환자로 이들을 1:1로 무작위 할당해 2주에 한 번씩 10mg/kg 용량으로 레켐비나 위약을 투약했다.레켐비의 연구 종말점은 임상 치매 등급 척도 합계 점수에서 기준치에서 18개월째 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 감소로 설정됐는데 레켐비 투약군에서 위약군 대비 인지 기능 저하 속도의 27% 지연 효과가 확인됐다.

메디칼타임즈=최선 기자현지시간 6일 미국 식품의약국(FDA)이 알츠하이머병 항체 신약 레켐비(성분명 레카네맙)를 승인했다.앞서 승인된 아듀헬름(성분명 아두카누맙)이 효과 논란에 시달렸던 것과 달리 레켐비는 효과 면에서 우위를 보여 치료제가 제한적이었던 임상 현장에 유용한 처방 옵션으로 자리잡을 전망이다.바이오젠과 에자이 사가 공동 개발한 레켐비는 알츠하이머병 치료를 위한 아밀로이드 베타 항체 기반 치료제다. 알츠하이머병 환자의 뇌속에서는 신경독성을 가진 아밀로이드 베타(Aβ) 축적이 일어나는데 레켐비는 이런 응집을 막는 방식으로 작용한다.레켐비 제품 사진FDA는 알츠하이머병 환자 1795명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약 대조 방식의 3상 임상 CLARITY AD 임상 결과를 토대로 레켐비를 가벼운 인지 장애 또는 가벼운 치매 단계를 가진 환자에게 투약할 수 있도록 승인됐다.3상은 아밀로이드 베타의 병리학 축적이 확인된 가벼운 인지 장애 또는 초기 치매 단계 환자로 이들을 1:1로 무작위 할당해 2주에 한 번씩 10mg/kg 용량으로 레켐비나 위약을 투약했다.레켐비의 연구 종말점은 임상 치매 등급 척도 합계 점수에서 기준치에서 18개월째 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 감소로 설정됐는데 레켐비 투약군에서 위약군 대비 인지 기능 저하 속도의 27% 지연 효과가 확인됐다.FDA는 신경계 약물자문위원회를 소집, 알츠하이머병 치료에 레켐비가 임상적 이점에 대한 증거를 제공했는지 여부를 논의한 결과 모든 위원들은 연구 결과가 임상적 이점을 검증했다는 것에 긍정적이라고 판단했다.앞서 아듀헬름의 경우 FDA 자문위원들이 일관되지 않은 3상 임상의 효과 등을 이유로 승인에 부정적 입장을 냈던 것과 달라 레켐비는 임상 결과로써 확실한 효과를 나타낸 것.레켐비의 가장 일반적인 부작용은 두통, 주입 관련 반응 및 아밀로이드를 표적으로 하는 항체에서 주로 발생하는 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)이다.ARIA는 뇌 표면에 작은 출혈을 동반하거나 뇌의 일시적인 붓기가 발생하는데 보통 시간이 지남에 따라 해결된다.특히 ApoE ε4 유전자형을 가진 환자에서 ARIA 발생률이 높아 처방 정보에는 치료 시작 전 ApoE ε4 유전자형에 대한 테스트를 수행하도록 했다.

메디칼타임즈=최선 기자릴리사가 개발한 도나네맙의 임상 3상 탑라인 결과가 공개되면서 아두카누맙, 레카네맙에 이은 세번째 알츠하이머 치료제 탄생이 임박했다는 관측이 나오고 있다.초기 알츠하이머병(AD)을 가진 성인을 대상으로 진행한 임상에서 도나네맙은 인지 기능 저하 속도를 크게 둔화시켰다.미국 현지시간 3일 릴리사가 도나네맙 임상 3상(TRAILBLAZER-ALZ 2) 탑라인 결과를 공개했다.도나네맙은 앞서 승인된 신약과 같이 뇌 속 아밀로이드 단백질 축적이 신경 독성을 유발, 치매의 주 원인이 된다는 아밀로이드 베타 가설에 기반해 개발됐다.단일클론항체인 도나네맙이 아밀로이드 베타와 결합해 뇌에 아밀로이드 플라그 형성 및 축적을 저해한다.임상은 초기 증상성 알츠하이머병을 앓고 있는 60~85세를 대상으로 도나네맙의 안전성과 효능을 평가하기 위한 이중맹검 위약 대조 연구로 설계됐다.위약 대비 도나네맙의 평가 척도별  상대적 속도 저하율참가자들은 알츠하이머병 진행의 예측 바이오마커인 뇌 단백질 타우 수준에 따라 계층화한 후 중간 수준의 타우를 가진 사람들(n = 1182)로 구성했다.약제의 효과는 투약 18개월 째 iADRS(통합알츠하이머병 평가 척도) 및 CDR-SB(임상치매척도)로 평가했고, 사전 지정된 수준의 아밀로이드 플라크 제거율을 달성할 경우 투약 과정을 중단했다.분석 결과 도나네맙 투약군은 위약군 대비 iADRS 진행 속도가 35% 감소했고, CDR-SB 역시 18개월 동안 36% 속도가 감소했다.도나네맙 투약군의 52%가 투약 12개월째에 목표 아밀로이드 플라그 제거율에 도달했고, 72%가 18개월째에 목표 제거율에 도달했다.이어 도나네맙 투약군은 18개월 시점에서 위약 대비 일상생활 활동 수행 능력 저하가 40% 더디게 진행됐고, 다음 단계의 질병으로 진행될 위험도 39% 낮아졌다.아밀로이드 베타 기전 치료제의 주요 부작용으로 거론되는 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)의 발생률은 2상 연구와 일치했다. 중증 ARIA 발생률은 1.6%로 ARIA로 인한 사망자 2명, 심각한 ARIA 사고 후 사망자 1명이 발생했다.ARIA-H(뇌 미세출혈)는 도나네맙 투약군에서 31.4%, 위약 그룹에서 약 14%에서 발생했다. 대부분의 ARIA 발생 사례는 경미하거나 중간 정도였으며 적절한 관리로 안정화됐다.이어 주사 주입 관련 이상 반응은 참가자의 8.7%에서 발생했으며 대부분 경증에서 중등도에 그쳤다.릴리사는 "도나네맙은 임상 당시 설계된 1차, 2차 연구 종말점을 모두 충족하고 통계적으로 유의미한 임상적 이점을 보여줬다"며 "이번 임상 결과를 바탕으로 미국 식품의약국(FDA)과 승인 여부에 대해 논의하겠다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=최선 기자일라이릴리가 개발중인 알츠하이머 신약 도나네맙의 효용 및 안전성을 확인할 수 있는 지표가 공개됐다. 앞서 승인된 아두헬름(성분명 아두카누맙)과의 헤드 투 헤드 연구에서 더 강화된 아밀로이드 감소 효과를 보이며 승인 가능성에 기대감을 높였다.15일 대한치매학회는 백범김구기념관에서 춘계학술대회를 개최하고 최근 주목받고 있는 알츠하이머 신약 도나네맙의 승인 가능성을 점검했다.뇌 속 아밀로이드 단백질 축적이 신경 독성을 유발, 치매의 주 원인이 된다는 아밀로이드 베타 가설에 기반한 다양한 알츠하이머 치료제 신약이 개발되고 있다.2021년 아밀로이드 베타 제거 기전의 아두카누맙이 미국 FDA의 문턱을 넘어선 이후 지속적인 효과 논란에 시달리면서 오히려 비슷한 기전의 치료제에 평가 척도로 활용될 수 있는 가능성이 제기되고 있다.아두카누맙과 도나네맙의 아말로이드 단백질 완전 제거 달성률 비교 표.아두카누맙과의 비교에서 강화된 효과 및 안전성의 입증을 통해 규제기관의 승인을 가능성을 가늠해볼 수 있다는 것.이날 치매학회는 도나네맙과 아두카누맙을 비교한 TRAILBLAZER-ALZ4 임상 탑라인 결과를 공개하며 도나네맙 승인 가능성에 무게감을 실어줬다.미국 브라운의대 신경과 스티븐 샐로웨이 등이 진행한 해당 임상은 도나네맙과 아두카누맙 모두 아밀로이드 베타 단백질 제거 기전을 갖는다는 점에 착안, 두 약제간 아밀로이드 제거 효과를 비교토록 설정됐다.미국 31개 의료기관에서 진행된 임상은 50~85세의 초기 알츠알츠하이머 환자를 대상으로 매 4주마다 도나네맙 700~1400mg(n = 74), 1~10mg/kg 아두카누맙(n = 74)을 76주까지 투약한 후 결과를 살폈다.분석이 가능한 풀 데이터는 도나네맙이 66명, 아두카누맙이 64명이었다.투약 6개월 후 비교 분석 결과 24.1 센틸로이드 미만으로 설정된 아밀로이드 제거 달성률은 아두카누맙이 64명 중 1명(1.6%)이었던 것에 반해 도나네맙은 25명(37.9%)로 확연한 차이를 보였다.이어 PET으로 확인한 결과 기저치에서 아밀로이드 센틸로이드 수치는 아두카누맙이 17% 감소에 그친 반면 도나네맙은 65.2%가 감소했다.알츠하이머 위험군에서 인지 저하 가능성을 예측, 진단하는 바이오마커 p-tau217 역시 차이가 분명했다. 투약 6개월 후 아두카누맙 투약군은 오히려 2.8% 증가했지만 도나네맙은 25% 감소하며 승기를 잡은 것.아두카누맙에서 아밀로이드 관련 영상 이상 부종(ARIA-E)이 주요 부작용으로 보고된 가운데 두 약제간 평가에선 근소하게 도나네맙이 더 안전한 것으로 나타났다.아두카누맙의 ARIA-E는 16명, 도나네맙은 15명이 발생했고 아밀로이드 관련 미세출혈(ARIA-H)은 두 약제 모두 10명으로 같았다.이날 탑라인 결과를 발표한 스테판 에펠바움(Stephane Epelbaum) 릴리 부사장은 "투약 6개월 비교 분석에서 도나네맙은 아두카누맙 대비 아밀로이드 축적 제거에서 우월한 효과를 나타냈다"며 "도나네맙의 빠르고 강한 아밀로이드 제거 효과는 알츠하이머의 핵심 바이오마커인 p-tau 지표 개선과도 연결된 것으로 보인다"고 설명했다.그는 "특히 빠르고 강한 효과에도 불구하고 아밀로이드 베타 가설 기반 약제의 주요 부작용인 ARIA 발생에서도 도나네맙은 상대적으로 안전했다"며 "TRAILBLAZER-ALZ 4 임상은 현재 진행중으로 12개월, 18개월째의 추가 분석이 예정돼 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자바이오젠과 에자이의 두 번째 알츠하이머 치료 신약 레켐비(성분명 레카네맙)가 아두헬름이 유럽 허가에 도전한다.레켐비 제품사진바이오젠과 에자이는 초기 알츠하이머 치료제 레켐비의 허가신청서가 유럽 의약품청(EMA)에 의해 접수됐다고 지난 27일(현지시간) 발표했다.EMA는 레켐비의 허가신청에 따라 허가 승인 유무를 결정하기 위한 심사절차에 돌입했다. 이번 심사는 표준심사 대상으로 지정됐다.앞서 레켐비는 지난 6일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 초기 알츠하이머 치료제로 가속승인(accelerated approval)을 받은 바 있다.승인에 근거가 된 연구는 초기 알츠하이머병을 지닌 50~90세 환자 1795명을 대상으로 레카네맙과 위약을 비교 연구한 Clarity AD 3상 연구다.연구에 따르면 레켐비는 18개월 시점에서 임상치매평가척도(CDR-SB) 점수가 1.21을 기록해 위약 1.66 대비 기능 저하 속도를 27% 지연시켰다. 지연 효과는 빠르면 6개월 시점부터 나타났다.주요 2차변수에서도 위약 대비 통계적으로 유의미한 결과를 얻었다. 아밀로이드 PET 하위 연구에서 레카네맙군은 3개월 시점부터 뇌 아밀로이드 축적이 통계적으로 유의하게 감소했다상급종합병원 신경과 A교수는 "알츠하이머 질환을 가지고 있는 젊은 환자이고 향후 치매가 진행될 것 같은 사람에게는 도움이 될 것으로 보고 있다"며 "의사로서 환자에게 당연히 추천할 것 같다"고 말했다.이번 레켐비의 EMA 허가승인 도전이 주목받는 이유는 지난 2021년 알츠하이머 신약인 아두헬름(성분명 아두카누맙)이 EMA 시판허가에서 부정적 의견이 채택되면서 허가 문턱을 넘지 못했기 때문.당시 유럽약물사용자문위원회(CHMP) 아두헬름이 질병 과정의 초기 단계에서 알츠하이머 환자의 뇌에 축적되는 특징적인 단백질 중 하나인 아밀로이드를 표적으로 작용하도록 설계돼 뇌의 아밀로이드를 일정 부분 감소시켰지만 효과와 임상적 개선 사이의 연관성은 확립되지 않았다는 의견을 밝힌 바 있다.같은 상황에서 FDA의 경우 안전성에 대한 우려가 있으나 미충족 의료 수요를 해결하기 위한 약물의 이점이 더 크다는 판단을 내렸었다.이를 고려했을 때 레켐비 역시 EMA가 보수적인 판단을 할 가능성도 존재한다. 실제 레켐비는 뇌부종과 출혈을 동반하는 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)에 대한 안전성 이슈가 존재하는 상황이다다만 레켐비는 유효성과 관련된 임상지표에 대한 부분은 이견이 크게 없다는 면에서 아두헬름과 비교해 무난한 허가가 이뤄질 수도 있다.한편, 바이오젠과 에자이는 레켐비 정식 허가를 위해 조건부 허가가 내려진 날 FDA에 추가 생물의약품 허가 신청서(sBLA)를 제출한 상태다.이에 대해 이반 청 CEO는 "레켐비 출시와 관련해 단계접근을 계획하고 있으며 본질적으로는 완전승인을 통해 미국 전역 의료 시스템에 공급하는 데 초점을 맞추고 있다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자바이오젠과 에자이의 두 번째 알츠하이머 치료 신약 레카네맙이 미국 식품의약국(FDA) 조전부 허가(가속승인)를 받은 가운데 임상적 활용성에 대한 관심이 집중되고 있다.위약 대비 임상치매평가척도(CDR-SB)에서 인지기능 저하 속도를 27% 지연시켰지만 뇌출혈, 뇌부종 관련 3명의 사망자가 발생하면서 제한적인 활용도를 가질 것이란 우려가 나온 것.이달 초 미국 식품의약국(FDA) 조전부 허가를 받은 레카네맙(상품명 레켐비) 제품 사진전문가들은 뇌출혈과 같은 해당 부작용이 주로 APOE4 유전자형에서 발견된다며 약제 가이드라인에서 고위험군을 배제하는 방식으로 충분히 활용성이 있다는 데 방점을 찍고 있다.레카네맙은 베타-아밀로이드를 표적으로 하는 항체 신약으로 알츠하이머병으로 인한 경도인지장애 및 초기 알츠하이머병을 대상으로 한다.9일 레카네맙이 FDA 문턱을 넘었지만 처방 정보에는 아밀로이드 관련 영상 이상(amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) 부작용 경고가 포함됐다.같은 기전의 치매신약 아두카누맙 역시 고용량 투약자에서 ARIA 발생률이 40%를 넘기면서 베타-아밀로이드 기반 신약의 '고질병'이 아니냐는 의혹이 제기된 것. 레카네맙 투약군에서 2명의 다발성 뇌출혈 사망자까지 나오면서 이런 의혹에 불을 지폈다.이달 초 국제학술지 NEJM은 레카네맙 임상 3상 풀데이터 공개와 함께 별도로 다발성 뇌출혈 사례를 게재했다. 연구진은 사망 사례 외에도 "정맥내 레카네맙을 3회 투여받은 환자에서 발생한 수많은 급성 뇌내 출혈 사례를 보고한다"고 언급해 다수의 급성 뇌출혈 사례가 있었음을 시사했다.이와 관련 베타-아밀로이드 기반 치매 신약 임상에 참여한 A 신경과 교수는 "여러 연구를 보면 APOE δ4 유전자를 가진 환자들에게 ARIA 부작용이 자주 발생한다"며 "ARIA가 발생한다고 해서 무조건 중증으로 가는 것은 아니기 때문에 ARIA 발생 여부 자체가 약제의 활용성을 결정 짓는 것은 아니"라고 설명했다.그는 "임상 과정에서 ARIA를 경험한 환자들이 몇몇 있었지만 금방 회복했고 이후 별다른 증상이 이어지진 않았다"며 "베타-아밀로이드를 타겟으로 하는 치매신약이 같은 기전을 가졌다고 해도 모두 같은 방식으로 작동하는 것도 아니"라고 강조했다.실제로 공개된 레카네맙 사망 사례에서 해당 환자는 APOE δ4 대립 유전자를 가진 것으로 나타났다. 인지 저하 초기 단계에 있던 65세 환자는 세 번의 정맥 내 레카네맙 주입(2주에 한 번 주입)을 받았고, 뇌졸중 81일 전에 수행된 자기공명영상(MRI)에서 미세출혈, 부종, 아밀로이드 관련 영상 이상이 없었다.A 교수는 "레카네맙은 단백질 피브릴을 제거하지만 아두카누맙은 좀 더 진행된 형태의 단백질 덩어리 플라크를 제거해 임상적인 효과뿐 아니라 부작용에서도 차이가 발생할 수 있다"며 "따라서 아두카누맙에서 ARIA 부작용이 빈번해 레카네맙도 비슷한 부작용을 가질 것으로 예단하는 것은 성급하기 때문에 추가 데이터가 필요하다"고 제시했다.그는 "해외에서 특정 APOE 유전자형에서 뇌 관련 부작용이 빈번하다는 점에 착안해 국내에서도 APOE 특정 유전자형에서만 부작용 발생 여부를 확인한 바 있다"며 "국내 조사에선 발생률이 특별히 더 높지 않아 뇌 관련 부작용이 APOE 유전자형에 기인한 것인지, 인종별 차이인지는 불분명하다"고 말했다.이어 "신약이 FDA 문턱을 넘으면서 활용성에 대해 관심이 집중되는 것은 이해하지만 모든 약제는 이익과 불이익의 균형을 찾는 게 중요하다"며 "임상의 관점에서 봤을 때 레카네맙의 부작용 위험은 APOE δ4 유전자형 보유자나 항혈전제 투약자를 배제하는 방식으로 충분히 현장에서 관리가 가능한 수준으로 보인다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=황병우 기자올해 초 허가받은 알츠하이머 치료제 레켐비를 필두로 알츠하이머 시장의 확장이 기대되는 모습이다.이미 높은 성장세를 기록하고 있는 비만 시장 역시 마운자로의 비만 적응증 확장에 따른 또 한 번의 도약이 예상되는 상황.  한국바이오협회는 27일 2023년 비만 및 알츠하이머 시장 보고서를 통해 미래 시장 상황을 분석했다.레켐비(성분명 레카네맙)는 바이오젠과 에자이가 공동 개발한 알츠하이머 치료제로 지난 1월 6일 미국 식품의약국(FDA)이 가속 승인했다.이는 앞서 2021년 6월 출시될 때 논란이 됐던 아두헬름(성분명 아두카누맙)에 이어 알츠하이머병에 대해 승인된 두 번째 약물이자 인지 기능 저하를 늦추는 첫 번째 알츠하이머병 치료제다.레켐비는 아두카누맙과 같이 치료법이 거의 없는 질병 치료를 위한 FDA 승인 절차인 가속 승인에 따라 허가됐다. 가속 승인 당시 임상 3상 시험의 데이터는 고려되지 않았고 임상 2상 데이터를 기반으로 승인이 이뤄졌다.다만, 레켐비는 지난해 11월 발표된 증상이 있는 알츠하이머병 초기단계(경도인지장애 또는 경도치매) 환자 1795명을 대상으로 진행된 3상 시험(Clarity AD) 결과에서 임상치매평가척도(CDR-SB) 점수를 측정한 결과, 치료 18개월 동안 인지 및 기능 저하를 27% 지연시키는데 성공했다.그러나 레켐비가 가진 효과와 별개로 안전성이나 보험적용 등 시장 확장에 여러 변수가 존재하는 상황이다.레켐비는 뇌부종, 뇌출혈 등 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 발생률은 약 10%로 아두헬름 대비 40% 개선됐으나, 레카네맙 임상에서 3명의 환자가 사망하며 여전히 안전성에 대한 우려가 존재한다.또 미국 공공의료보험기관(CMS)은 지난 6일 배포자료를 통해 레켐비가 정식 승인을 받기 전까지 보험 적용 범위 확대는 없을 것이라고 언급한 상황이다. 현재 레카네맙의 연간 약가는 2만6500 달러로 추정된다.이런 상황에서 미국 정부 임상시험등록사이트인 크리니컬트라이이얼(clinicaltrials) 등록 기준(2022년 1월 25일) 알츠하이머병 치료를 위해 143개 신약 후보물질에 대해 172개 임상시험이 진행되고 있어 레켐비의 성공이 이들 후보물질의 시장 진입에도 영향을 줄 것으로 전망된다.구체적으로 임상은 ▲1상 30개 물질 31개 임상 ▲2상 82개 물질 94개 임상 ▲3상에 31개 물질 47개 임상이 진행되고 있다.앞서 임상 3상 시험 신약후보물질 중 가장 승인에 근접해 있는 것은 2021년 가속승인받은 아두카누맙 이외에 도나네맙(donanemab)과 레카네맙이 존재했지만 도나네맙은 지난 19일 가속승인이 거절됐다.한국바이오협회는 "레카네맙 가속승인으로 임상 3상에 있는 물질들의 가속 승인 신청이 잇따를 것으로 예상된다"며 "FDA가 도나네맙의 가속 승인을 거절하면서 레카네맙의 초기 시장 확보가 더 유리해질 것으로 전망된다"고 말했다.이미 뜨고 있는 비만 치료제 시장의 경우 노보노디스크의 위고비와 릴리의 마운자로를 필도로 더욱 커질 것으로 예측된다.이들 기업은 제2형 당뇨병 및 비만 치료제 높은 수요로 인해 큰 매출 상승이 예상되며, 기존 당뇨 치료제로 사용되고 있는 약물도 종종 처방의사의 전문적 판단 하에 오프라벨(off label)로 비만치료 처방이 이뤄지고 있는 상황이다.그러나 최근 허가된 비만치료제의 우월한 임상 결과에도 불구하고 비만치료제는 몇 가지 극복해야 할 과제가 존재한다는 지적이다.비만치료제 개발 연혁(한국바이오협회 자료 발췌)한국바이오협회가 꼽은 향후 과제는 ▲복용기간 ▲약물반응률 ▲과체중-건강 인과성 논란 ▲비싼 약가 등이다.협회는 "연구자들이 직면하고 있는 가장 큰 문제는 체중을 유지하기 위해 평생 약물을 복용해야 하는지 여부다"며 "실제로 세마글루티드 복용을 중단한 참가자는 1년 후 감소된 체중의 약 3분의2를 회복한 바 있다"고 설명했다.또 약물반응률의 경우 리얼월드데이터가 더 쌓여야 하지만 현재까지 분석된 바로는 제 2형 당뇨병이 있는 사람이 없는 사람보다 덜 효과적인 것으로 알려져 있다.이밖에도 날씬함을 중시하는 사회에서 치료제를 제공함으로써 약물이 과체중과 건강 사이의 연관성을 의도치 않게 강조할 수 있다는 우려도 존재한다. 이는 체중 이외에 건강에 영향을 미치는 다양한 요소를 간과할 수 있다는 지적이다.협회는 "위고비는 한 달에 약 1300달러에 달하며 미국의 많은 보험회사는 비만 치료제를 허영심 마약(vanity drugs)으로 치부해 보험적용을 거부하고 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이지현 기자뇌를 보호하는 뇌혈관장벽(Blood brain barrier, BBB)을 일시적으로 열어 치매 항체 치료제의 전달률을 높일 수 있다는 연구 결과가 나왔다.연세의대 신경외과 장진우 교수 연구팀은 서울의대 약리학교실 김혜선 교수 연구팀과 치매 유발 생쥐의 해마 부위에 위치한 뇌혈관장벽을 고집적 초음파로 개방해 항체 치료제 전달률을 8.1배 향상시켰다고 13일 밝혔다.이번 연구 결과는 신경학 분야 저명 국제 학술지 (Translational Neurodegeneration, IF 9.883)에 게재됐다.치매는 독성 단백질 아밀로이드 베타가 뇌에 쌓이며 뇌세포를 파괴해 발생한다.최근 임상에서 사용되는 아두카누맙은 아밀로이드 베타를 제거하는 항체 치료제로 현재 미국 FDA 승인을 받은 유일한 약물이다. 하지만 치료 효과를 위한 고용량 투약 시에 다양한 부작용이 발생할 수 있어 임상에서 사용시 안전성과 유효성에 관한 논란이 제기돼 왔다.항체 치료제 등 약물을 고용량 투약해야 하는 이유는 뇌를 보호하는 뇌혈관장벽 때문이다. 인체 내에서 세균 등 독성 물질을 거르는 뇌혈관장벽의 역할이 오히려 치매 항체 치료제 약물 전달을 방해하는 역기능을 하는 것이다.장진우 교수팀은 2021년 광범위한 전두엽의 뇌혈관장벽을 초음파 수술로 안전하게 개방하는 수술법을 세계 최초로 보고했고 동시에 아밀로이드 베타 감소는 물론 행동심리검사에서도 일시적이지만 치매 환자의 증상 호전을 확인한 바 있다.후속 과제로 진행한 이번 연구에서는 치매 유발 생쥐를 통해 뇌혈관장벽 초음파 개방수술을 이용해 현재 임상에서 사용되고 있는 항체 치료제의 안전성과 효과를 증가시키는 방안을 조사했다.초음파 시술을 통한 치료 효과가 높다는 사실이 연구에서 확인됐다. 치매 유발 생쥐를 뇌혈관장벽을 초음파로 개방수술만 한 그룹, 항체 치료제인 아두카누맙 투약만 한 그룹, 뇌혈관장벽 초음파 개방수술과 아두카누맙 투약을 동시에 같이 한 세 그룹으로 나눠 실제 치매 증상의 치료 효과와 안전성을 검증했다.뇌의 해마부위로 아두카누맙이 전달된 양을 살핀 결과, 뇌혈관장벽 개방수술과 투약을 같이 한 그룹에서는 투약만 한 그룹보다 전달량이 8.1배 높았다.또 아두카누맙이 아밀로이드 베타를 제거한 양은 뇌혈관 장벽 개방수술과 투약을 같이 한 그룹에서 투약만 한 그룹보다 약 2배 높았다. 뇌혈관장벽 개방수술만 한 그룹은 투약을 하지 않았어도 아밀로이드 베타 감소를 보였다.이와 함께, Y-미로 검사를 통해서 뇌혈관장벽 개방과 함께 투약을 한 그룹에서는 대조군(치매 생쥐)에 비해 인지기능이 대략 40% 정도 호전된 것을 관찰했다. Y-미로 검사는 왔던 길로 되돌아가지 않는 쥐의 습성을 이용해 쥐가 세 갈래 길에서 얼마나 왔던 길로 되돌아가지 않고 새로운 길로 가는지를 관찰하는 인지기능 확인 실험이다.장진우 교수는 "임상적으로 안전성이 확보된 뇌혈관장벽 초음파 개방수술과 아두카누맙과 같은 새로운 치매 항체 치료제를 병행하는 임상 연구를 조만간 이어갈 계획"이라며 "치매를 근원적으로 치료할 수 있는 방법이 없는 가운데 고집적 초음파수술을 이용한 뇌혈관장벽 개방수술은 불치병으로 여겨지고 있는 치매 환자에게 희망을 줄 수 있는 획기적인 치료법으로 새로운 이정표를 만들 가능성이 있다"고 전했다. 

메디칼타임즈=황병우 기자바이오젠과 에자이의 두 번째 알츠하이머 치료 신약 '레켐비(성분명 레카네맙)'가 수많은 논란으로 얼룩진 아두헬름(성분명 아두카누맙)의 그늘을 지울 수 있을까?부작용에 대한 이슈가 여전히 남아있지만 현재까지 임상 현장에서 내린 평가는 긍정적이다. 향후 국내에 도입된다면 초기 알츠하이머 환자에게 권할 것이라는 게 전문가의 시각이다.(왼쪽부터) 라켐비, 아두헬름 제품사진지난 6일(현지시간) 미국 식품의약국(FDA) 초기 알츠하이머 치료제 레켐비를 가속 승인(accelerated approval) 했다고 발표했다.이번 승인은 초기 알츠하이머병을 지닌 50~90세 환자 1795명을 대상으로 레카네맙과 위약을 비교연구한 Clarity AD 3상 연구를 바탕으로 이뤄졌다.연구에 따르면 레켐비는 18개월 시점에서 임상치매평가척도(CDR-SB) 점수가 1.21을 기록해 위약 1.66 대비 기능 저하 속도를 27% 지연시켰다. 지연 효과는 빠르면 6개월 시점부터 나타났다.주요 2차변수에서도 위약 대비 통계적으로 유의미한 결과를 얻었다. 아밀로이드 PET 하위 연구에서 레카네맙군은 3개월 시점부터 뇌 아밀로이드 축적이 통계적으로 유의하게 감소했다.상급종합병원 신경과 A교수는 "알츠하이머 질환을 가지고 있는 젊은 환자이고 향후 치매가 진행될 것 같은 사람에게는 도움이 될 것으로 보고있다"며 "의사로서 환자에게 당연히 추천할 것 같다"고 말했다.이어 그는 "다만 식품의약품안전처의 허가와 더불어 비용적인 문제 등 국내 상황을 지켜봐야할 필요성은 있다"며 "이와 별개로 치료를 원하는 환자가 있다면 선택하지 않을 이유가 없다"고 밝혔다.특히, 전문가들이 레켐비를 아두헬름과 다른 선상에 두고 있는 이유는 임상 설계와 결과면에서 의문 부호를 해소했기 때문이다.이에 대해 대한치매학회 양동원 이사장은 "같은 아밀로드 베타 기전의 약물인 아두헬름 임상은 중간 분석 단계에서 중단됐다가 용량을 바꿔 추가 진행하는 등 우여곡절이 많았다"며 "반면 레카네맙은 같은 기전의 약물로 깔끔하게 임상을 마무리했고 기존 약제 대비 효과면에서 앞섰기 때문에 더할 나위 없는 결과"라고 설명한 바 있다.레카네맙의 임상에 참여중인 서울 상급종합병원 신경과 B교수는 "치료제의 효과성을 볼 때 아밀로이드 베타가 얼마나 감소하는지(wash out) 여부와 임상적 유지되는지가 중요했지만 아두헬름의 경우 임상적 부분에 있어서 추가적인 통계 과정이 있어야 했다"며 "레켐비의 경우 이러한 부분 없이 아미로이드 베타를 감소하는 바이오마커와 임상적 효과 모두 만족됐다"고 밝혔다.레켐비-위약군 1차 평가지표 임상치매평가척도(CDR-SB) 점수 변화(자료 바이오젠)다만 레켐비에도 변수는 존재한다. 레켐비는 현재 뇌부종과 출혈을 동반하는 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)에 대한 안전성 이슈가 존재하며 처방 정보에도 이에 대한 부작용 경고가 포함됐다.B 교수는 "다발성 뇌출혈이나 뇌졸중의 경우 사망까지 이어진 만큼 주요 리스크지만 특정 ApoE 유전자를 가진 환자에서 ARIA가 더 발생하는 현상 있어 추가 데이터 분석이 있어야할 것으로 본다"고 언급했다.아두헬름보다 낮지만 여전히 비싼 레켐비…가격 허들 문제는?바이오젠과 에자이는 레켐비가 임상적으로 우수한 성과를 거둔 만큼 아두헬름의 실패를 뒤집기 위해서라도 상용화 안착에 매진한다는 계획이다.문제는 여전히 비용측면에서 넘어야할 심리적 장벽이 존재한다는 점이다.에자이에 따르면 레켐비의 가격은 연간 2만6500달러(약 3400만원)로 아두헬름의 5만6000달러의 거의 절반 수준이지만 여전히 부담스러운 가격이라는 평가다. 이와 관련해 에자이는 "레켐비 치료로 기대할 수 있는 환자 당 연간 가치를 3만7600달러로 추정하지만 이보다 낮은 2만 6500달러로 책정하기로 결정했다"고 밝혔다.그러나 미국 공공의료보험인 메디케어·메디케이드서비스센터(CMS)가 아두헬름 임상에 참여한 환자 외에는 보험 급여를 제한한 것은 물론 항아밀로이드 항체에 대해 보장범위를 제한했다는 점에서 즉각적인 매출 성과를 거두기 어려운 상태다.미국 에자이의 이반 청 CEO "메디케어 환자들은 당분간 에자이와 바이오젠의 신약에 접근할 수 없고 이 기간 동안 매출이나 수요 창출을 기대하기 어려울 것"에자이의 계획은 레켐비의 완전 승인을 신청하는 것이다"고 전했다.즉, 레켐비가 CMS의 보장을 받기 위해서는 가속승인을 넘어 완전승인을 받아 항아밀로이드 항체의 메디케어 적용을 제한하는 미국 국가단위의 급여결정 절차인 국가보장결정(NCD)의 허들을 넘어야 한다는 의미다.이 같은 이유로 바이오젠과 에자이는 레켐비 정식 허가를 위해 조건부 허가가 내려진 날 FDA에 추가 생물의약품 허가 신청서(sBLA)를 제출한 상태다.이반 청 CEO는 "레켐비 출시와 관련해 단계접근을 계획하고 있으며 본질적으로는 완전승인을 통해 미국 전역 의료 시스템에 공급하는데 초점을 맞추고 있다"고 덧붙였다.