메디칼타임즈=문성호 기자브리스톨마이어스스큅(BMS)의 KRAS G12C 억제제 크라자티(아다그라십)가 대장암 치료옵션 확장 가능성을 확인했다.전이성 대장암 표적치료제로 쓰이는 세툭시맙과 병용했을 때 개선된 효과를 입증하면서 허가 기대감을 키웠다.BMS는 미국 샌디에이고에서 개최 중인 AACR에서 크라자티의 임상1/2상 KRYSTAL-1 연구 업데이트 결과를 공개했다.5일부터 10일까지(현지 시간) 미국 샌디에이고에서 열리고 있는 미국암연구학회(AACR 2024)에서 BMS 크라자티의 임상1/2상 KRYSTAL-1 연구 업데이트 결과가 공개됐다.이번 연구는 KRAS G12C 유전자 변이 대장암 환자 94명을 대상으로 크라자티와 세툭시맙 병용요법의 효능과 안전성을 평가한 것이다. 여기서 'KRAS G12C 돌연변이'는 대장암의 약 4%에서 발생하며 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다.연구 결과를 살펴보면, 1차 평가변수였던 객관적 반응률(ORR, overall response rate)은 34%였다. 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 6.9개월, 전체생존기간 중앙값(mOS)은 15.9개월로 나타났다. 기존 표준 치료요법의 ORR이 1~6%, mPFS와 mOS가 각각 1.9~5.6개월, 4~10.8개월인 점을 고려했을 때 개선된 데이터다. 안전성 관련해서는 환자의 27.7%에서 3등급 이상의 치료 관련 이상반응이 발생한 것으로 나타났다. 이상반응으로 인해 환자의 29.8%가 크라자티 용량을 감량했다.발표를 맡은 텍사스대 MD앤더슨 암센터 스콧 코펫츠(Scott Kopetz) 교수는 "이전에 치료를 받은 KRAS G12C 유전자 변이 대장암 환자에 대한 치료 옵션은 제한적"이라며 "해당 연구는 크라자티 단독요법과 크라자티, 세툭시맙 병용요법을 비교하기 위해 설계한 것은 아니다. 크라자티, 세툭시맙 병용요법이 과거 데이터에 비해 좋은 결과를 보였다"고 설명했다.이어 스콧 코펫츠 교수는 "크라자티와 세툭시맙의 병용요법은 이전에 치료를 받은 KRAS G12C 변이 대장암 환자를 위한 잠재적인 새로운 표준 치료법이 될 수 있다"고 시사했다.한편, BMS가 지난해 이를 보유한 미라티를 인수하면서 치료제 라인업에 추가한 '크라자티'는 KRAS G12C 돌연변이 표적치료제인 암젠 루마크라스(소토라십) 대항마로 꼽히는 약물이다.  BMS는 지난 2월 크라자티와 세툭시맙 병용요법을 과거 치료경험이 있는 KRAS G12C 변이 국소진행성 또는 전이성 결장직장암 치료에 사용할 수 있도록 FDA가 적응증을 추가로 접수한 바 있다. 이번 AACR에서 발표된 KRYSTAL-1 연구가 바탕이 됐다는 점에서 비소세포폐암에 이어 추가적인 적응증 확대가 기대되고 있다.

메디칼타임즈=황병우 기자KRAS 변이 비소세포폐암 표적치료제 경쟁이 심화되고 있는 가운데 미라티 테라퓨틱스의 크라자티(성분명 아다그라십)가 유럽 경쟁의 장벽에 부딪혔다.크라자티 제품사진유럽 의약품청(EMA) 약물사용자문위원회(CHMP)는 지난 21일(현지시간) 크라자티의 조건부 허가에 대해 부정적인 입장을 발표했다.이번에 신청된 크라자티의 적응증은 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자를 위한 표적 치료로 CHMP는 크라자티가 가진 위험성 대비 효과에 대해서는 인정했지만, 조건부 마케팅 허가에 대한 요구사항을 충족하지 못했다고 밝혔다.크라자티는 KRYSTAL-1 연구의 임상 2상 등록 가능 코호트를 통해 긍정적인 유익성-위험성 프로파일이 입증됐다.이 시험에서는 이전에 백금 기반 요법 및 면역관문 억제제로 치료받은 적이 있는 KRAS G12C 변이 진행성 비소세포폐암 환자 116명을 대상으로 1일 2회 경구 복용하는 크라자티 600mg 캡슐을 평가했다.시험 결과 독립중앙심사위원회(BICR)가 평가한 고형암 반응평가 기준(RECIST v1.1) 객관적 반응률이 43%로 나타났고 환자의 80%는 질병 조절에 도달했다. 반응 지속기간 중앙값은 8.5개월이었다.또한 KRYSTAL-1 연구에서 임상 1/1b상 비소세포폐암 및 임상 2상 비소세포폐암 코호트를 포함한 통합 효능 분석 결과 크라자티 치료군의 객관적 반응률은 44%, 질병조절률은 81%, 반응 지속기간 중앙값은 12.5개월, 전체 생존기간 중앙값은 14.1개월로 분석됐다.미라티는 임상에서 환자 혜택을 검증한 만큼 이번 결정을 두고 "의견에 동의하지 않는다"는 입장을 밝힌 상태. 추후 공식 재심사를 신청한다는 계획이다.특히, 이미 암젠의 KRAS 억제제 루마크라스가 유럽에서 조건부 마케팅 승인을 받은 만큼 현재 크라자티의 임상결과로 조건부 허가를 받을 수 있다는 입장이다.이밖에도 EMA의 거부와 별개로 현재 일부 유럽 환자에게 의료전문가들의 개별요청으로 크라자티를 제공하고 있는 만큼 EU 회원국 환자들에게 조기접근을 위한 공급을 지속한다는 게 미라티의 입장이다.미라티 데이비드 믹(David Meek) CEO는 "유럽연합의 환자들에게 희망을 제공할 수 있는 크라자티의 잠재력에 대한 믿음을 변함없이 유지하고 있다"며 "환자들에게 크라자티를 제공하기 위해 EMA 및 CHMP와 계속 긴밀히 협력할 것"이라고 말했다.한편, 크라자티는 유럽 허가의 장벽에 부딪힌 것과 별개로 지난해 12월 미국 식품의약국(FDA)허가 이후 시장에서 영향력을 넓히고 있다.미라티에 따르면 크라자티는 지난 1분기 630만 달러의 매출을 올리며 기존 시장 예상치인 340만 달러를 넘겼다. 같은 기간 루마크라스는 2022년 4분기보다 23% 낮은 1400만 달러를 기록했다. 

메디칼타임즈=황병우 기자암젠과 미라티가 이끌고 있는 KRAS 억제제 시장에 릴리가 새로운 가능성을 바탕으로 도전장을 내미는 모습이다.릴리 CI릴리는 지난 17일(현지시간) 미국암연구학회(AACR 2023) 연례학술대회에서 KRAS G12C 억제제 후보물질 LY3537982 임상 1상 결과를 공개했다.이번 연구는 KRAS G12C 돌연변이 진행성 고형암에 대해 LY3537982 단독 또는 키트루다와 같은 PD-1억제제와 병용투여하는 방식으로 이뤄졌다.연구결과 총 84명의 환자가 참여한 단독투여 시험에서 LY3537982는 다양한 종양 유형에서 예비 효과성을 나타내며, 기존의 KRAS 억제제와 비교해 비슷한 효과성 결과를 보여준 것으로 분석됐다.키트루다와 병용투여의 경우 9명의 환자가 KRAS 억제제를 처음 투여 받았을 때 78%의 객관적반응률(ORR)을 보였으며, 4명 중 1명의 환자는 25%의 ORR을 나타냈다.또 릴리는 LY3537982의 안전성이 KRAS G12C 억제제를 이전에 복용한 환자들에서도 우수한 결과를 보였다고 설명했다.릴리의 종양학 부서 록소 온콜로지를 이끌고 있는 반 나든(Van Naarden) 박사는 "LY3537982가 더 높은 효능을 나타내는 이유가 10배 더 강한 효능으로 같은 클래스의 다른 약물보다 낮은 용량으로 투여할 수 있기 때문"이라며 "안전성프로파일 역시 기존의 약물보다 향상돼 더 많은 환자들이 장기간 치료를 받을 수 있을 것으로 예상된다"고 말했다.현재 릴리는  LY3537982의 좋은 결과가 지속될 경우, KRAS G12C 변이 폐암에서 일차 치료로 사용될 수 있을 것으로 전망하고 있다.이번 연구가 주목받는 이유는 암젠과 미라티도 개발에 어려움을 겪고 있는 KRAS G12C 억제제와 PD-1 억제제의 조합 치료에 대한 가능성을 언급했기 때문.기존에 KRAS 억제제와 PD-1 억제제의 조합 치료는 높은 안전성 문제를 가지고 있어 제한적인 효과를 보인다는 한계가 있었다.릴리는 LY3537982의 안전성이 우수하다는 점에서 KRAS 억제제와 PD-1억제제의 조합 치료에서 높은 효능을 보일 것으로 예상하고 있는 상태다.현재 릴리는 LY3537982의 대규모 임상 3상 연구를 계획하고 있으며, 이 연구를 통해 이 약물의 효과성과 안전성을 더 자세히 조사할 것으로 예상된다.이후 릴리는 KRAS G12C 변이 진행성 고형암의 일차치료로서 LY3537982의의 범위를 더욱 확대할 계획으로 아직 초기단계이지만 PD-1억제제와의 병용치료에서 높은 효과를 보일 경우 시장에서 차별성을 부여할 것으로 전망된다. 

메디칼타임즈=황병우 기자새로운 KRAS 변이 비소세포폐암 환자를 위한 표적치료제가 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받으면서 암젠 루마크라스와 경쟁이 예고되고 있다..크라자티 제품사진미국 표적항암제 전문 제약사 미라티 테라퓨틱스는 FDA가 크라자티(성분명 아다그라십)를 이전에 최소 하나 이상의 전신요법을 받은 적이 있는 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자를 위한 표적 치료 옵션으로 신속 승인했다고 12일(현지시각) 발표했다.이 적응증은 객관적 반응률(ORR)과 반응 지속기간(DOR) 데이터를 기반으로 신속 승인됐다. 지속적인 승인 여부는 확증 임상시험에서 임상적 이점의 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있다.크라자티는 KRYSTAL-1 연구의 임상 2상 등록 가능 코호트를 통해 긍정적인 유익성-위험성 프로파일이 입증됐다.이 시험에서는 이전에 백금 기반 요법 및 면역관문 억제제로 치료받은 적이 있는 KRAS G12C 변이 진행성 비소세포폐암 환자 116명을 대상으로 1일 2회 경구 복용하는 크라자티 600mg 캡슐을 평가했다.시험 결과 독립중앙심사위원회(BICR)가 평가한 고형암 반응평가 기준(RECIST v1.1) 객관적 반응률이 43%로 나타났고 환자의 80%는 질병 조절에 도달했다. 반응 지속기간 중앙값은 8.5개월이었다.또한 KRYSTAL-1 연구에서 임상 1/1b상 비소세포폐암 및 임상 2상 비소세포폐암 코호트를 포함한 통합 효능 분석 결과 크라자티 치료군의 객관적 반응률은 44%, 질병조절률은 81%, 반응 지속기간 중앙값은 12.5개월, 전체 생존기간 중앙값은 14.1개월로 분석됐다.크라자티의 안전성 프로파일은 KRYSTAL-1과 KRYSTAL-12에 등록된 비소세포폐암 및 다른 고형종양 환자 366명에 대한 통합 모집단에서 평가됐다. 가장 흔한 이상반응은 오심, 설사, 구토, 근골격 통증, 간독성, 신장애, 부종, 호흡곤란, 식욕 감소 등이다. 이상반응으로 인해 약을 영구 중단한 환자 비율은 13%였다.미라티 테라퓨틱스의 데이비드 믹 CEO는 "FDA의 크라자티 승인은 KRAS G12C 변이를 가진 NSCLC 선암 조직 환자의 약 14%를 비롯해 KRAS G12C 변이를 가진 수많은 환자에게 긍정적인 발전"이라며 "KRAS G12C 변이 고형종양에 대한 다수의 단독요법 및 병용요법 연구를 포함한 크라자티 개발 프로그램을 계속 발전시키기를 기대한다"고 말했다.KRAS G12C는 비소세포폐암에서 가장 흔한 KRAS 변이이지만 환자를 위한 치료 옵션은 제한적이었다. 크라자티는 최초로 승인된 KRAS 억제제인 암젠의 루마크라스(성분명 소토라십)와 시장에서 직접 경쟁하게 될 예정이다.미라티는 크라자티 200mg 180정이 들어있는 한 병의 가격을 1만9750달러로 책정했다. 미라티는 유럽에서도 크라자티 판매 허가 신청서를 제출한 상태다.