메디칼타임즈=황병우 기자릴리의 RET 유전자 변이 표적항암제 레테브모(성분명 셀퍼카티닙)가 급여권에 한발 다가선 가운데 로슈의 가브레토(성분명 프랄세티닙) 역시 보험급여 신청을 제출했다.특히, 두 치료제가 순차적으로 허가 소식을 알리며 경쟁을 예고한 만큼 급여권 내에서의 처방 경쟁도 예상된다.16일 제약업계에 따르면 한국로슈는 최근 RET 유전자 융합 표적항암제 가브레토의 보험급여 신청을 제출했다.앞서 보험급여를 신청한 레테브모는 지난 5월 이후 재도전 끝에 건강보험심사평가원 암질환심의위원회를 통과한 상태로 급여권 진입을 목전에 두고 있다.구체적으로 ▲전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암 ▲이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있는 전신요법을 요하는 RET 융합-양성 갑상선암 ▲전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암에 대한 급여기준을 만들었다.다만, 가브레토의 급여 신청이 레테브모보다 늦었지만 극소수 환자를 타깃하는 첨단 신약인 만큼, 정부가 2개 약물의 급여 등재를 함께 논의할 가능성도 배제할 수 없는 상황이다.또 가브레토의 급여진입이 한발 늦더라도 레테브모가 암질심을 통과한 만큼 상대적으로 암질심 통과가 수월할 수도 있다는 게 업계의 시각이다.현재 두 치료제는 RET 변이 환자의 치료 옵션이 항암화학요법이 전부라는 점에서 두 치료제의 등장은 긍정적이라는 게 전문가들의 평가를 받고 있다.다만 두 약물 중 어느 약이 우위를 보일지는 미지수다. RET 유전자 변이 표적항암제 허가 당시 전문가들도 선택을 가를 만큼의 차이가 없다는 입장이기 때문이다.레테브모 암질심 심의 결과이로 인해 전문가들은 조만간 처방 옵션이 2가지로 늘어난다면 효과 보다는 부작용 이슈가 더 크게 작용할 것으로 내다봤다.연세암병원 종양내과 홍민희 교수는 "두 약제 선택에 있어서 효능 차이는 거의 없고 이상반응의 측면에서 차이가 있다"며 "레테브모는 위장관계 부작용, 가브레토는 골수억제 부작용이 좀 더 많은 것으로 보여 이에 맞춰 환자군을 선택할 것 같다"고 설명했다.또 양산부산대 호흡기내과 윤성훈 교수는 "개인적으로는 약 수급 등의 문제로 가브레토의 동정적 사용이 안 되고 있다는 점에서 처방 경험은 레테브모만 존재한다"며 "결국 처방은 리얼월드데이터에 달려 있는 만큼 실제 처방 경험과 부작용 데이터가 중요해질 것으로 본다"고 말했다.

메디칼타임즈=황병우 기자RET 유전자 변이 표적항암제가 연달아 품목 허가를 획득하며 국내에 상륙하면서 처방 경쟁 역시 본격화되고 있다.질환 특성상 환자군은 적지만 이미 일부 병원은 처방을 앞둔 환자까지 존재한다는 점에서 임상 현장의 기대감이 높은 상황. 하지만 현재 비급여 처방으로 비용의 부담이 있다는 점에서 급여 진입 여부와 부작용이 처방의 고려 요소가 될 것으로 보인다.가브레토, 레테브모 로고16일 제약계에 따르면 현재 국내에서 허가를 받은 RET(REarranged drug Transfection) 표적치료제는 릴리의 레테브모(성분명 셀퍼카티닙)와 로슈의 가브레토(성분명 프랄세티닙)가 꼽힌다.출시 소식을 먼저 알린 것은 레테브모로 한국릴리는 지난 14일 레테브모의 국내 출시를 대내외에 알렸다.레테브모의 적응증은 ▲전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 성인 환자 ▲전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암이 있는 성인 및 만 12세 이상 소아 환자 ▲방사선 요오드에 불응하고, 이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있으며 전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 갑상선암 성인 환자 등이다.가브레토는 ▲RET 융합 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 성인 환자 ▲전법을 필요로 하는 RET 변이 국소 진행성 또는 전이성 갑상선 수질암 성인 환자 치료제로 국내 허가됐다.아직 가브레토는 출시 일정이 공개되진 않은 상태. 이에 대해 로슈 관계자는 "가브레토의 출시와 관련해 곧 좋은 소식이 있을 것"이라고 밝혔다.다만, 레테브모와 비슷한 시기에 허가를 받은 만큼 출시일 역시 큰 차이를 보이지 않을 것으로 예측하고 있다.현재 두 치료제가 가장 많이 처방될 것으로 예상되는 적응증은 비소세포폐암이다. RET 변이를 보유한 환자는 전체 환자의 1~2%에 불과할 것으로 전망되지만 갑상선과 비교하면 더 많은 환자군이 있을 것으로 예측되고 있는 상황.특히, 지금까지 RET 변이 환자의 치료 옵션이 항암화학요법이 전부라는 점에서 두 치료제의 등장은 긍정적이라는 게 전문가들의 평가다.다만 두 약물 중 어느 약이 우위를 보일지는 미지수다. RET 유전자 변이 표적항암제 허가 당시 전문가들도 선택을 가를 만큼의 차이가 없다는 입장을 보인바 있기 때문이다. 이로 인해 전문가들은 조만간 처방 옵션이 2가지로 늘어난다면 효과 보다는 부작용 이슈가 더 크게 작용할 것으로 내다봤다.연세암병원 종양내과 홍민희 교수는 "두 약제 선택에 있어서 효능 차이는 거의 없고 이상반응의 측면에서 차이가 있다"며 "레테브모는 위장관계 부작용, 가브레토는 골수억제 부작용이 좀 더 많은 것으로 보여 이에 맞춰 환자군을 선택할 것 같다"고 설명했다.또 양산부산대 호흡기내과 윤성훈 교수는 "개인적으로는 약 수급 등의 문제로 가브레토의 동정적 사용이 안되고 있다는 점에서 처방 경험은 레테브모만 존재한다"며 "결국 처방은 리얼월드데이터에 달려 있는 만큼 실제 처방 경험과 부작용 데이터가 중요해질 것으로 본다"고 말했다.이같은 점을 고려했을 때  환자군이 적은 RET 유전자 변이 표적항암제 특성상 먼저 시장에 등장해 경험이 쌓인 치료제가 시장 선점의 효과를 누릴 가능성도 존재한다.레테브모 제품사진.이밖에도 가브레토가 하루 1회 투약하기 때문에 상대적으로 사회활동을 하는 젊은 환자군에 조금 더 유리한 측면을 있을 것이라는 시각도 있다.다른 측면에서 바라보면 여전히 레테브모와 가브레토가 급여권에 진입하지 못해 비용적인 문제도 처방의 걸림돌이 될 것으로 전망된다.레테브모는 지난 5월 급여 기준 심의에서 첫 관문인 암질심을 통과하지 못했다. 현재 레테브모의 가격은 한 달에 약 700만 원 선으로 알려져 있다.서울 상급종합병원 종양내과 A교수는 "RET 유전자 변이 표적항암제 사용을 기다리는 환자가 있지만 비용적인 문제나 기간 등이 환자마다 다르다"며 "고가이기 때문에 추후 사용 여부는 환자와 논의가 필요한 상황이다"고 말했다.그는 이어 "환자군이 적어 급여기준에 필요한 데이터 제출을 할 수 있을지 모르겠지만 NTRK 변이 치료제를 봤을 때 급여 진입이 불가능할 것 같지는 않다"며 "당장은 급여 진입이 불가능 할 수 있지만 향후 긍정적인 소식을 기대하고 있다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=황병우 기자릴리와 로슈가 연달아 RET 유전자 변이 표적항암제 품목허가를 획득하면서 처방 경쟁 역시 초읽기 단계에 들어갔다.아직  환자군이 적다는 제한점은 있지만 기존에 뚜렷한 치료제가 없었다는 점에서 기대감이 높은 상황.이에 대해 전문가들은 두 치료제간 우위를 결정하기엔 시기상조라고 말을 아끼면서도 실제 임상 현장에서의 경험과 부작용이 선택을 가르게 될 것이라고 전망하고 있다.4일 제약계에 따르면 정면 승부에서 한발 먼저 나간 곳은 바로 릴리다. 릴리의 레테브모(성분명 셀퍼카티닙)가 지난 달 14일 식품의약품안전처의 허가를 받으며 국내 최초 RET(REarranged drug Transfection) 표적치료제 타이틀을 차지했기 때문이다.레테브모의 적응증은 ▲전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 성인 환자 ▲전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암이 있는 성인 및 만 12세 이상 소아 환자 ▲방사선 요오드에 불응하고, 이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있으며 전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 갑상선암 성인 환자 등이다.이어 로슈의 카브레토(성분명 프랄세티닙)가 지난 달 29일 품목허가를 획득하면서 같은 달에 2개의 RET 표적 항암제가 시장에 등장하게 됐다.가브레토는 ▲RET 융합 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 성인 환자 ▲전법을 필요로 하는 RET 변이 국소 진행성 또는 전이성 갑상선 수질암 성인 환자 치료제로 국내 허가됐다.지금까지 RET 변이 환자가 쓸 수 있는 약제는 항암화학요법이 전부인 상황에서 두 치료제의 등장은 긍정적이라는 평가. 레테브모와 가브레토의 등장으로 치료 전략이 획기적으로 개선될 것으로 기대된다. 약제의 활용 범위도 넓다.조병철 연세암병원 폐암센터 교수는 "그동안 RET 유전자 돌연변이 암 환자들을 위한 항암 치료 옵션이 없어 일반 암 환자들과 동일하게 항암화학요법을 진행할 수밖에 없었다. 레테브모의 승인은 기존 항암화학요법 치료 효과가 상대적으로 낮으면서 항암 독성으로 어려움이 있던 환자들에게 대안이 될 수 있다"고 말했다.현재 적응증 범위는 레테브모가 약간 더 넓다. 가브레토가 성인 환자로 처방이 제한된 반면 레테브모는 만 12세 이상 갑상선 수질암 소아 환자에게도 쓸 수 있다. 또 가브레토는 RET 융합-양성 갑상선암 적응증을 추가로 갖고 있다.그러나 이러한 차이가 발생한 적응증이 갑상선이라는 점을 고려했을 때 임상현장의 선택이 갈릴 정도의 차별성을 부여하지는 않을 것으로 전망된다.이에 대해 연세암병원 종양내과 홍민희 교수는 "두 치료제의 적응증 차이는 임상연구의 디자인에 따라 차이가 있는 것으로 본다"며 "소아 갑상선 환자에 RET 변이까지 고려하면 큰 차이를 주진 않을 것으로 본다"고 설명했다.현재 두 치료제가 가장 많이 처방될 것으로 예상되는 적응증은 비소세포폐암이다. RET 변이를 보유한 환자는 전체 환자의 1~2%에 불과할 것으로 전망되지만 갑상선과 비교하면 더 많은 환자군이 있을 것으로 예측된다.레테브모는 허가 기반이 된 LIBRETTO-001 임상에서 이전 치료 경험이 없는 비소세소폐암 환자군의 객관적 반응률 85%를 기록했다. 79%는 지속적인 반응을 보였다. 치료 경험이 있는 환자군의 객관적 반응률은 64%, 반응지속기간 중앙값은 17.5개월로 나타났다. 환자들의 절반 가량이 경험하는 뇌 전이와 관련해 11명 중 10명에서 중추신경계 객관적 반응을 보였다.가브레토는 허가 기반이 된 ARROW 임상 결과, 치료 경험이 없는 비소세포폐암 환자에서 70%의 객관적 반응률을 나타냈다. 이전에 백금 항암화학요법으로 치료받은 환자군, 전신치료를 받은 환자군에서는 모두 58% 반응률을 보였다.이에 대해 홍 교수는 "두 스터디의 경우 규모가 크지 않기 때문에 연구결과가 더 쌓여야 할 것으로 보고 이는 실제임상의 데이터도 마찬가지"라며 "RET 변이 자체가 드문 변이이기 때문이 임상시험 단계에서도 경험이 부족하다는 점도 시간이 필요한 이유다"고 밝혔다.또 서울 상급종합병원 혈액중양내과 A교수는 "치료제를 사용할 때와 사용하지 않을 때의 환자의 운명이 달라지기 때문에 패러다임을 바꾼 약인 것은 맞다"며 "하지만 아직 처방이 불가능 한 상황에서 임상 등을 이유로 사용해본 경험이 있는데 이러한 부분이 처방에도 반영이 될 것으로 본다"고 말했다.다만 두 치료제 모두 암종불문 항암제로 사용 환자를 발굴하기 위해서는 국내에서 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, 이하 NGS) 등의 진단검사 시행을 보편화라는 허들도 존재한다.RET변이의 경우 NGS검사가 RET 유전자 융합과 변이를 한 번에 발견할 수 있는 적합한 바이오마커 시험이지만 현재는 급여와 검사를 받기까지 시간 등의 이유로 모든 환자에 적용하기에는 한계가 존재한다.홍 교수는 "RET 치료제 뿐만 아니라 KARS 등을 표적으로 하는 약재들이 허가를 받으면서 NGS의 필요성은 더 증가하고 있다"며 "이런 부분에서 급여가 더 늘어나면 좋겠다는 생각이고 조직이 아니라 피를 이용하는 것과 같이 NGS의 범위를 확대하는 노력이 필요해보인다"고 말했다.이어 양산부산대 호흡기내과 윤성훈 교수는 "NGS가 아직 비용적인 부담이 있고 일부 큰 기관 외에는 DNA 레벨로 검사하기 때문에 해외로 보내야만 확인이 가능한 부분도 있다"며 "치료제 허가와 급여 진입도 필요하지만 치료제를 적용할 환자를 찾을 수 있는 고민도 있어야할 것으로 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자 박상준 기자 : 한주간의 이슈를 점검하는 메타 포커스 시간입니다. 암 치료분야는 전 세계적으로 가장 활발한 연구가 이뤄지고 있는 영역 중 하나입니다. 이번 메타 포커스에서는 미국암연구학회 연례학술대회에서 발표된 각종 연구 소식을 알아보겠습니다. 어떤 내용이 발표됐는지 의약학술팀 황병우 기자와 함께 이야기를 나눠보겠습니다. ▲미국암연구학회 연례학술대회가 진행됐는데 어떤 학회인가요? 미국암연구학회 줄여서 AACR(American Association for Cancer Research)이라고 부릅니다. 1907년에 설립돼 만들어져 100년이 넘는 긴 역사를 가지고 있는데요. AACR은 127개 국가의 회원 4만8000여명을 보유한 것은 물론 미국임상종양학회(ASCO)와 함께 종양학 분야 세계 최대 국제학술행사 중 하나로 꼽히고 있습니다. 학술대회의 발표를 통해 향후 항암 신약의 방향을 점쳐 볼 수 있는 것은 물론 국내 기업의 경우 글로벌 기술수출의 기회를 삼거나 이미 기술이전 한 파이프라인의 성과를 공개해 성공에 대한 기대치를 끌어올리는 계기로 삼고 있습니다. ▲미국암연구학회가 지난해 학술대회를 온라인으로 진행하면서 주목받았는데 올해도 마찬가지인가요? 여전히 코로나 대유행이 가시지 않으면서 지난해에 이어 온라인 방식의 버추얼 미팅 형태로 진행했습니다. 지난해 당시에는 실험적인 시도에 대규모 학회다 보니 우려와 가능성의 시각이 공존했는데 2년째를 맞이하면서 부족한 점을 보완해 온라인 학회가 자리 잡은 모습입니다. 특히, 온라인방식이 전세계적으로 익숙해진 만큼 코로나 상황과 별개로 기대 받는 신약 주요 데이터 발표와 새로운 기전 후보물질 상용화 가능성 등 활발한 논의가 이뤄졌습니다. ▲눈여겨 봐야할 연구를 소개해 주시죠. 네. 최근 암종 불문 항암제가 하나의 흐름으로 자리 잡은 상황에서 기존에 확보한 적응증 외에 새로운 암종에서의 가능성을 엿볼 수 있는 발표가 이뤄졌습니다. 먼저 릴리의 경우 레티브모가 2상 임상연구에서 폐와 갑상선 이외의 신체 부위에서 발생하는 RET 융합 양성 암 환자의 성과를 공개했는데요. 해당 암 환자 중 47%에서 종양을 축소했다고 발표했습니다. 특히, 13개월 중간 추적 결과 절반 이상의 환자에게 효과가 있다는 점을 강조했습니다. 현재 레티브모는 RET 유전자 변이가 있는 폐암과 갑상선암에 적응증을 가지고 있는데요. 이번에 발표된 데이터를 기반으로 암 위치와 무관한 치료제 개발의지를 밝혔습니다. ▲기존 치료제와 새롭게 조합된 병용요법에 대한 발표도 이뤄진 것으로 알고 있는데요. 네. 기존의 면역항암제와 병용요법을 통해 새로운 치료기전에 대한 확장성을 어필하는 모습이었습니다. 먼저 BMS의 PD-1계열 면역항암제 선발품목 중 하나인 니볼루맙(옵디보)이 절제 가능한 비소세포폐암 수술 전 보조요법의 효과에 대한 3상 연구를 발표해 주목받았습니다. 비소세포폐암 수술 전 보조요법으로 니볼루맙과 백금화학요법 병용을 실시하면 병리학적 완전관해를 크게 개선시켰다는 결과를 얻었기 때문인데요. 니볼루맙과 백금기반화학요법군 그리고 백금기반화학요법 단독군 각각 179명에게 1대 1 무작위 배정을 실시한 결과 병용요법을 한 경우에 재발 징후가 나타나지 않을 가능성이 14배 가까이 높은 것으로 나타났습니다. ▲혈액암 치료분야에서 기대를 모았지만 실패했던 PI3K 억제제의 새로운 가능성도 제시됐죠? PI3K 억제제 같은 경우 혈액암 치료에 있어 블록버스터가 될 것으로 기대를 모았었는데요. 하지만 이델라리십, 두벨리십 등 경구용 PI3K 억제제는 혈액암 분야에서 임상연구 중 심각한 독성을 유발이 확인되면서 연구가 조기 종료된 바 있습니다. 하지만 바이엘의 코파리십(알리코맙)과 로슈의 리툭시맙(맘테라) 병용요법을 통해 최소 한 번의 치료 후 재발한 저등급 비호지킨 림프종 일명, iNHL이라고 부르는데 해당 질환에 효과가 있다고 발표해 눈길을 끌었습니다. 이러한 발표의 기반이 된 3상연구에서 iNHL 환자를 코판리십과 리툭시맙 병용요법 또는 위약과 리툭시맙 병용요법으로 각각 307명과 151명에 무작위로 배정했습니다. 그 결과 약 19개월의 중간 추적을 해보니 코판리십-리툭시맙 병용요법이 암의 진행이나 사망 위험을 48% 감소시킨 것으로 분석됐습니다. ▲국내사 제약사의 이야기도 해보죠. 이번에도 여러 기업이 참여해 항암 파이프라인을 공개했는데요. 어떤 곳이 주목받았나요. 먼저 한미약품의 경우 차세대 다중표적 항암신약으로 평가받는 포지오티닙의 주요 임상 데이터를 발표했는데요. 파트너사인 스펙트럼은 EGFR과 HER2 exon 20 돌연변이 비소세포폐암 환자에서 1일 2회 포지오티닙 투여 용법이 안전성과 내약성을 증가시켰다는 임상2상 연구 결과를 공개했습니다. 이와 함께 JW중외제약은 STAT3을 억제하는 새로운 기전의 혁신신약 후보물질인 JW-2286에 대한 연구결과를 발표했습니다. 전임상 시험 결과STAT3 활성을 바이오마커로 갖는 다양한 고형암종에서 기존 표준요법 대비 높은 유효성과 정상세포에 대한 안전성을 확인했다는 게 핵심 내용입니다.‧ 이밖에도 레이저티닙의 성공가능성을 AACR을 통해 확인했던 유한양행이 항암 파이프라인 'YH29407'을 공개했고, 일동홀딩스의 자회사인 아이디언스가 표적항암제 베나다파립에 대한 성과와 임상 디자인을 포스터로 발표했습니다. 베나파립의 경우 PARP 억제제로 현재 유방암, 난소암 등의 암종에서 강점을 보이고 있는데 이번에 공개한 임상디자인은 이 외의 암 종에서 효과를 탐색한다는 점을 어필했습니다. ▲바이오사도 포스터 발표 등 활발한 연구공개가 있었는데요. 네 전통제약사 외에 바이오기업으로 눈을 돌려보면 메디팩토는 췌장암 대상으로 백토서팁과 오니바이드 병용요법 시 암 세포 전이를 현저히 줄이고 생존율 개선 결과를 발표했습니다. 또 에이비엘바이오가 공개한 차세대 면역항암제로 떠오르는 LAG-3 타깃을 포함한 이중항체 면역관문억제제 전임상 결과도 관심을 끌었습니다. 압타바이오의 경우 삼진제약과 공동 연구 중인 급성백혈병 치료제 SJP1604의 임상 1상 설계 디자인을 그리고 지놈앤컴퍼니는 개발 중인 신규타깃 면역항암제 후보물질 GENA-104(의 연구결과를 최초로 공개했습니다. 이밖에 파멥신은 면역항암후보물질 PMC-309의 전임상결과를 포스터 형식으로 발표했습니다. 파로스아이바이오는 AI 기반 신약개발 플랫폼 케미버스를 통한 신약재창출 기술로 발굴한 차세대 표적항암제 PHI-101의 비임상시험 결과 발표했습니다. 특히, 국내 바이오사들의 임상 단계는 주로 전임상 및 병용요법으로 가능성을 타진해보는 정도에 그치지만 일부는 기존 약제에 반응하지 않던 환자를 대상으로 반응률을 이끌어내 기대감을 모았다는 평가를 받았습니다. ▲AARC은 암기초연구학회인데 몇 해 전부터 국내사들이 대거 진출하고 있어요. 그 이유가 궁금합니다. 네. 최근 AACR에서 국내사들의 발표가 늘어나고 있는 추세인데요. 우선 암 신약개발에 뛰어든 국내사가 늘어나면서 과거 임상 결과만을 공개하기 위한 참여가 아닌 장기적으로 기술수출 성공사례의 배경이 됐다는 점도 주효하게 작용한 것 같습니다. 또 앞서 있었던 JP모건컨퍼런스 그리고 오는 5월 말 미국임상종양학회(ASCO) 까지 이어진다는 점도 고려됐을 것으로 생각됩니다. 박상준 기자 : 네, 잘 들었습니다. 암 정복을 위한 다양한 연구가 진행되는 만큼 신약 후보물질을 가능성을 엿볼 수 있었던 것 같습니다. 메디칼타임즈는 새로운 임상이 발표되면 다시 한 번 점검해보는 자리를 마련하겠습니다.