메디칼타임즈=최선 기자무발라플린(muvalaplin)이 동맥경화증 및 대동맥협착증의 원인으로 지목된 리포단백질(Lp(a))을 효과적으로 줄이는 것으로 밝혀지면서 신약 후보군에 이름을 올렸다.대표적인 이상지질혈증 치료제 스타틴으로도 효과를 보지 못해 지금까지 치료 수단이 마땅치 않았지만 무발라플린 등 다양한 신약 후보군이 효과를 나타내고 있어 리포단백질 정복이 머지않았다는 게 전문가들의 전망이다.현지시간 28일 유럽심장학회 연례회의(ESC 2023)에서 경구용 무발라플린 투약 임상 1상 결과가 공개됐다(doi:10.1001/jama.2023.16503)리포단백질은 아포지단백질(a)과 아포B 100의 결합에 의해 형성되는데 혈중 농도가 높으면 관상동맥 심장질환, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 뇌졸중 발생률을 높인다.아직 1상에 불과하지만 경구용이라는 이점 때문에 무발라플린의 리포단백질 신약 가능성에 이목이 집중되고 있다.특히 스타틴을 사용해 나쁜 콜레스테롤로 일컬어지는 LDL-C를 적정 수준으로 낮춰도 다양한 심혈관 사건의 발생 위험이 잔존하는데 학계는 이의 원인으로 리포단백질을 지목, 효과적인 치료제 개발에 매진해왔다.무발라플린은 아포지단백질(a)와 아포B 100 상호 작용을 차단하는 기전으로 작용한다.앞서 RNA 간섭을 사용하는 신약 후보물질이 2상에서 최대 98% 리포단백질을 줄이는 것으로 나타나 상용화에 가장 근접했지만 주사제라는 한계가 있었던 반면 무발라플린은 경구용으로 개발되고 있어 임상적 활용도는 더 높은 것으로 평가된다.아직 1상에 불과하지만 임상 전문가들이 주목하는 것도 비슷한 이유다.네덜란드에서 시행된 임상은 총 114명을 대상으로 무발라플린 1 mg에서 800 mg 범위의 상승 용량을 14일간 경구 투여해 위약과 리포단백질 농도를 비교했다.진행 결과 무발라플린은 내성 문제나 임상적으로 유의한 부작용과 관련이 없이 유의미한 리포단백질 감소 효과를 나타냈다.14일간 30~800 mg 경구 투여군에서 무발라플린 혈장 농도가 증가하고 이는 70~414 시간의 반감기를 거쳐 줄어들었다.첫 번째 투여 후 24시간 이내에 리포단백질 혈장 수치는 낮아졌고 반복 투여 시 농도는 추가로 낮아졌다.위약 대비 감소율율은 63~65%였고 그 결과 참가자의 93%가 리포단백질 혈장 수준 50mg/dL 미만을 달성했다.연구진은 "리포단백질 형성의 선택적 소분자 억제제인 무발라플린을 14일 동안 매일 투여한 결과 내성 우려와 관련 없이 리포단백질 수치를 최대 65%까지 낮췄다"며 "이는 심혈관 결과에 대한 무발라플린의 안전성, 허용 가능한 최대 용량, 효과를 추가로 평가하기 위한 추가 임상시험의 필요성을 뒷받침한다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자고령층에서 칼슘 보충제의 복용이 모든 원인 사망률 증가와 같은 부정적 결과를 초래한다는 연구 결과가 나왔다미국 클리브랜드 임상 재단 소속 니콜라스 카시스 등이 진행한 비타민D와 칼슘 보충제 병용에 따른 임상적 결과 연구가 국제학술지 BMJ에 25일 게재됐다(dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2021-320215).칼슘 신진대사는 대동맥 협착증(AS)과 관련돼 있었지만 고령층에서 칼슘 또는 비타민D의 복용 증가 추세에서 장기적 안전성을 평가하는 연구는 드문 편이다.자료사진연구진은 칼슘 보충제와 비타민D 복용이 어떤 임상적 영향을 끼치는지 확인하기 위해 2008년부터 2016년까지 클리블랜드 임상 심장초음파 데이터베이스에서 중등도 이하의 60세 미만의 대동맥 협착증 2657명을 선정해 2018년까지 추적했다.집단은 보충제 미복용, 비타민D만 복용, 칼슘+비타민D 보충으로 계층화했다.1차 평가변수는 사망률(전체 원인, 심혈관 CV 등), 2차 평가변수는 대동맥 판막 면적과 피크, 대동맥 협착증 진행 여부였다.대상자 중 49%는 칼슘이나 비타민D 보충제를 전혀 섭취하지 않았으며 12%는 비타민D만 섭취했으며 1033명(39%)은 비타민D와 칼슘 보충제를 섭취했다.분석 결과는 칼슘 보충제 복용자는 비타민D 보충제 복용 유무와 상관없이 심혈관 사망의 절대 위험은 1000명당 13.7이었고, 비타민D만 복용한 사람들은 1000명당 9.6명, 반면 아무 것도 복용하지 않은 사람들은 1000명당 5.8명이었다.모든 원인 사망률 또한 칼슘 보충제 복용군에서 현저하게 높았다.대동맥 판막 치환술은 칼슘을 섭취하는 환자의 거의 절반에서 실시됐는데, 이는 보충제를 복용하지 않는 환자에선 11%에 불과했다.대동맥 판막 치환술을 받지 않은 환자들에서도 칼슘을 복용하는 경우 심혈관 원인 사망 위험이 높았다.연구진은 "비타민D 함유하거나 함유하지 않은 칼슘 보충제는 경증 대동맥 협착증을 가진 노인들의 생존율 저하를 불러온다"며 "또 대동맥 판막 치환술 위험 증가와 관련성이 있었다"고 경고했다.

메디칼타임즈=정희석 기자 메드트로닉은 대동맥 판막 치환술(TAVI)에 사용하는 ‘코어밸브 에볼루트 R 시스템’이 개심수술에 대한 중등도 위험군에 해당하는 대동맥협착증 환자 대상 사용과 관련해 유럽 CE 마크를 획득했다고 17일 밝혔다. 에볼루트 R 시스템은 유럽에서 적응증 확대를 승인 받은 최초의 대동맥 판막 치환술 제품이다. 독일 본(Bonn) 대학병원 구조적 심장질환 프로그램(The Structural Heart Program) 디렉터 에베르하트 그루베(Eberhard Grube) 교수는 “자가 팽창방식으로 독특하게 디자인된 에볼루트 R 시스템은 밸브의 정확한 안착을 위해 시술 도중 위치 조정이 가능한 제품으로 수술에 대한 중등도 위험을 가진 환자군에도 적용할 수 있게 됐다”고 밝혔다. 그러면서 “적응증 확대로 젊고 질환의 심각성이 상대적으로 덜한 환자들도 안전하게 대동맥 판막 치환술 치료 혜택을 볼 수 있게 됐다”고 평가했다. 중등도 위험 환자에 대한 이번 적응증 확대는 NOTION(Nordic Aortic Valve Intervention) 연구와 미국 내 허가를 위한 고위험군 대상 임상연구(CoreValve U.S. High Risk Pivotal Trial) 결과를 바탕으로 이뤄졌다. 연구 결과 코어밸브 에볼루트 R 시스템을 사용했을 때 수술에 비해 사망률과 심각한 뇌졸중 발생 가능성이 감소한 것으로 나타났다. 더불어 시술 후 합병증 발생률은 낮아진 반면 혈류 상태는 우수한 것으로 밝혀졌다. 특히 NOTION 연구에 따르면 수술 효과가 높을 것으로 예상되는 환자들을 대상으로 코어밸브를 사용한 결과 수술 결과와 대등한 것으로 드러났다. 메드트로닉 심장 판막 치료부문 론다 롭(Rhonda Robb) 부사장은 “메드트로닉은 대동맥 판막 치환술 최초로 적응증 확대를 승인 받으며 경피적 밸브시장에서의 리더십을 보여주고 있다”며 “엄격한 임상시험과 우수한 의료진 교육을 통해 환자들에게 새로운 치료옵션을 제공하는데 노력하고 있다”고 강조했다. 이어 “메드트로닉은 최소침습적 치료인 에볼루트 R 시스템 접근성을 높이기 위해 다양한 노력을 지속해 나갈 예정”이라고 덧붙였다. 한편 에볼루트 R 밸브는 최소 크기(1/5 인치 이하)의 인라인 쉬스(InLine Sheath)를 적용한 인베오 R 딜리버리 카테터 시스템(EnVeo R Delivery Catheter System)을 통해 시술 부위에 전달된다. 대퇴동맥을 통해 접근할 경우 쉬스 크기가 작을수록 혈관이 좁은 환자들에서도 높은 효과를 기대할 수 있고 혈관 합병증도 최소화할 수 있다. 이를 기반으로 코어밸브 에볼루트 R 시스템과 인베오 R 딜리버리 카테터 시스템은 수술에 대한 ▲초고위험군 ▲고위험군 ▲중등도 위험군에 해당하는 환자 대상으로 유럽 CE 인증을 인정하는 국가들에서 사용이 가능해졌다. 앞서 미국의 경우 수술에 대한 고위험군·초고위험군에 해당하는 심각한 대동맥협착증 환자를 대상으로 2015년 6월 FDA 승인을 받았다.

메디칼타임즈=이지현 기자고령으로 심장판막 이식술을 받기 부담스러웠던 환자들이 심장판막을 이식받을 수 있는 길이 열렸다. 가슴을 열지 않고 심장판막을 이식할 수 있는 '경-도관 대동맥판막 거치술'이 그 방법이다. 왼쪽: 서울대병원 김효수 교수(순환기내과) 오른쪽: 안삼문 환자 서울대병원 대동맥판막 치료팀은 지난 2011년 7월 '경-도관 대동맥판막 거치술(Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI)'을 실시한 결과 현재까지 20여건의 시술을 성공적으로 마쳤으며 시술과 관련된 사망 및 합병증이 없었다고 6일 밝혔다. '경-도관 대동맥판막 거치술'은 환자 사타구니의 피부를 통해서 다리 동맥을 통해 넣은 도관을 이용하여 인공 대동맥판막을 이식하는 시술로 수술 없이 가슴을 열지 않고 인공 판막을 이식할 수 있어 환자의 고통이나 합병증을 최소화할 수 있다. 서울대병원 의료진이 시술한 20여건을 살펴보면 대부분 80세 이상의 고령이고 96세의 최고령 환자도 포함돼 있었다. 지금까지 전신 마취 후 가슴을 열고 좁아진 대동맥판막을 인공판막으로 교체하는 판막 대치 수술은 수술의 위험도가 높은 고령자, 폐, 간 등의 동반된 질환을 갖고 있는 환자들은 제대로 치료를 받지 못하고 사망하는 경우가 많았다. 하지만 서울대병원 의료진이 실시한 '경-도관 대동맥판막 거치술'은 가슴을 열지 않은 채 실시해 고령의 환자도 치료받을 수 있게 됐다. 실제로 뇌졸증 병력에 고혈압, 고지혈증을 앓고 있는 안삼문(86세·남)씨는 지난 2010년 등산을 하다 가슴에 극심한 통증을 느껴 관상동맥성형술을 받던 중 대동맥협착증이 발견됐다. 이후 대동맥판막 협착증 상태가 점점 심각해지고 관상동맥 상태도 악화돼 대수술이 불가피한 상황이었다. 서울대병원 순환기내과, 흉부외과, 마취통증의학과, 영상의학과의 전문의로 구성된 의료진은 고령의 나이를 감안해 경-도관 대동맥판막 거치술을 하기로 선택했고, 1시간 만에 시술을 마치고 6일째 합병증 없이 퇴원했다. 이에 대해 순환기내과 김효수 교수는 "경-도관 대동맥판막 거치술은 지난해부터 국내에 본격적으로 도입해 활성화하고 있다"면서 "연약한 고령 환자라도 합병증 없이 심장판막을 이식받고 건강한 삶의 유지할 수 길이 열렸으니 증상이 있다면 빨리 병원을 방문해 상담하는 것이 안전하다"고 전했다.

메디칼타임즈=이창진 기자 박승정 교수. 서울아산병원 심장병원과 심혈관연구재단은 오는 7일과 8일 양일간 서울 쉐라톤 그랜드 워커힐 호텔에서 '제2회 경피적 대동맥판막 치환술 국제학술회의'(TAVI Summit 2012)를 개최한다. 이번 행사는 전 세계 400여 명의 심장 전문가가 참석해 대동맥판막 치료의 최신 지견과 발전 방향에 대한 심도 깊은 논의를 진행한다. 특히 경피적 대동맥판막 치환술(TAVI)의 세계적 대가인 프랑스의 알랭 크리비에 교수, 영국의 장 클라우드 라보데 교수가 참석해 박승정 교수팀과 함께 직접 라이브 시연을 펼칠 예정이다. 또한 국내 시술 연구결과를 바탕으로 점차 확대되고 있는 경피적 대동맥판막 치환술의 적응증에 대한 이해와 더불어 시술을 새롭게 시작하는 팀에게 필요한 기술과 노하우 전수법 등 다양한 발표도 이어진다. 그동안 대동맥판막 협착증은 가슴을 절개하는 수술을 통해 인공판막을 삽입하는 것이 주된 치료법이었으나, 환자들 대부분이 고령이고 다른 질환을 동반하는 경우가 많아 위험부담이 크며 부적합한 경우가 많다는 문제점이 있었다. 하지만 2010년 4월 박승정 교수팀이 처음으로 수술 없이 그물망 시술을 이용 대동맥협착증을 치료하는 경피적 대동맥판막 치환술에 성공해 이런 문제점을 해결했으며 현재 시술 대상과 범위도 점차 넓어지고 있다. 박승정 심장병원장은 "세계적 석학들이 참석하는 이번 국제학술회의를 통해 아시아 태평양 지역에 그물망을 이용한 경피적 대동맥판막 치환술이 더욱 성공적으로 자리잡았으면 한다"고 말했다.

메디칼타임즈=박양명 기자 건국대병원 흉부외과 송명근 교수의 ‘종합적 대동맥 근부 및 판막성형술(CARVAR·카바)'에 대한 전향적 연구가 시술자와 복지부의 대립으로 또다시 좌초될 위기에 처했다. 심평원 카바수술관리위원회가 카바수술 적응증을 대폭 제한하자 송 교수는 이를 수용할 수 없다며 신의료기술 신청 자체를 철회하겠다며 초강수로 맞서고 있다. 카바수술 안전성에 대한 논란이 본격화 된 것은 2007년 3월 송 교수가 심평원에 이 수술법을 신의료기술로 인정해달라고 신청하면서부터다. 그러자 심평원은 대한흉부외과학회에 수술법의 안전성, 유효성 자문을 구했다. 이에 대해 흉부외과학회가 신의료기술로 인정할 수 없다는 입장을 공식화하자 복지부는 2009년 8월 의료기기나 약물 등의 안전성과 유효성을 평가하기 위해 발족한 한국보건의료연구원에 이 수술의 안전성과 유효성을 평가하는 연구를 의뢰했다. 하지만 보건의료연구원과 송 교수는 전향적 연구보고서 작성 주체를 놓고 1년이 넘게 신경전만 거듭했고, 보의연은 후향적 연구 결과만 내놓았다. 보의연은 “2007년 3월부터 2009년 11월까지 카바수술 환자 397명의 의무기록을 분석한 결과 15명이 숨지고 절반이 넘는 202명에게서 심각한 부작용이 발견돼 수술을 중단해야 한다”고 결론 내렸다. 반면 송 교수는 "보의연 보고서는 사망률, 유해사례, 수술 적합성 등의 결과가 조작됐고, 근거가 없거나 불충분하고, 통계 처리에도 오류가 있다"고 반박했다. 이에 따라 복지부는 심평원 의료행위전문평가위원회 산하에 카바수술 전문가 자문단을 구성해 보의연의 후향적 연구결과와 시술자의 주장을 다시 검증하는 황당한 일이 벌어졌다. 전문가 자문단은 지난 1월 "카바수술이 기존 수술보다 안전성, 유효성이 낮은 것으로 보인다”며 “내년 6월까지 전문가 자문단이 정한 수술 적응증을 기준으로 수술을 엄격하게 제한해 전향적 연구를 실시토록 한다”고 입장을 정리했다. 이런 과정에 따라 심평원 산하에 꾸려진 카바수술관리위원회는 전향적 연구 대상 환자와 질환을 대동맥 판막이나 대동맥근부질환에 의해 중증의 만성 대동맥판막폐쇄부전이 진단된 환자로 결정했다. 이와 함께 ▲유의한 좌심실확장이 있거나 좌심실 구혈률이 50% 이하인 경우 ▲흉부 방사선촬영에서 폐울혈의 증가가 있는 경우로 한정했다. 심평원의 결정에 대해 송 교수 측은 적응증이 심하게 제한됐다며 신의료기술 신청 철회 카드까지 꺼내 들었다. 송 교수측은 22일 보도자료를 통해 “현재 적응증과 대상질환 개념을 혼돈하고 있는데 심평원이 말하는 질환은 전체 적응증의 1% 내외에 해당한다”며 “심평원은 개발자가 신청한 적응증의 범위를 마음대로 늘리거나 줄일 수 있는 권한이 없다”고 반박했다. ”적응증에 대한 논의가 이뤄져야 할 때” 그러나 관리위원회 한 위원은 “카바수술의 핵심은 대동맥 판막 근부가 늘어난 것을 줄여주는 것”이라며 “이 수술법이 모든 판막 근부 질환자에게 가치가 없는 것은 아니기 때문에 그 효과를 알아보기 위해 적응증을 엄격히 제한하는 것”이라고 환기시켰다. 그는 또 “안전성에 대한 논란이 몇 년 동안 계속되고 있는데도 지금까지 수술 적응증에 대한 근거는 시술자의 주장 밖에 없었다”면서 “적응증에 대한 논의가 꼭 이뤄져야 한다”고 강조했다. 그는 “대동맥협착증 환자 수가 많기 때문에 송 교수 측은 계속 적응증이 축소됐다고 주장하지만 이들 환자는 위험 부담을 감수하면서까지 카바수술을 받아야 할 이유가 없다”고 단언했다. 이어 그는 “심장 전문가라면 누가봐도 이 수술이 이 정도면 객관적으로 용납할 수 있겠다는 수준을 고려해서 정한 것”이라고 못 박았다. 한 대학병원 흉부외과 교수도 “신약도 개발단계에서는 적응증을 엄격히 제한해 임상연구를 진행하는데, 새로운 수술법에 대해 연구를 한다면 모든 질환에 적용된다고 주장하는 것보다는 적응증을 엄격히 제한해서 검증을 해야 한다”고 밝혔다. 그는 “그리고 나서 적응증을 서서히 확대하는 것이 연구자로서 당연한 절차”고 덧붙였다.

메디칼타임즈=박진규 기자MSD 고지혈증 치료제 바이토린(성분명 심바스타틴+에제티미브)에 대한 SEAS 임상연구가 비록 1차 목표를 이루지 못했지만, 2차 목표인 허혈성 심혈관질환 효과 입증에서는 성과를 거둔 것으로 나타났다. 2일 열린 유럽심장학회에서 공개된 SEAS 임상 연구결과에 따르면 바이토린이 허혈성심잘징환 예방에 효과가 있는지 알아보기 위해 노르웨이, 스웨덴 등 7개국 170개 기관에서 대동맥협착증 환자 1873명을 바이토린10/40ml군과 위약군으로 나눠 4.5년간 관찰한 결과, 바이토린이 대동맥협착증 환자의 허혈성심장질환을 22%가량 더 억제해주는 것으로 나타났다. 또 판막수술을 시행한 환자에서 관상동맥우회로술의 시술율을 32% 줄이는 효과도 보였다. 그러나 SEAS 연구의 1차 목적인 바이토린이 대동맥 판막증과 대동맥 협착증의 진행을 늦추는데 영향을 줄 수 있는지 시험한 결과는 좋지 못했다. 바이토린은 8주 만에 LDL-콜레스테롤은 60%나 떨어뜨리는 등 높은 콜레스테롤 강하 효과를 발휘했지만 주요 심혈관계 질환 발생위험 감소 효과는 위약군보다 4% 높은데 그쳐 통계적 유의성을 찾을 수 없었다. 이번 연구에 대해 고대 구로병원 서홍석 교수는 "이번 임상이 1차 목표를 이루는데 실패했지만, 허헐성 심혈관질환 예방효과를 입증함으로써 ENHANCE 연구로 촉발된 바이토린의 약효논란을 어느 정도 잠재울 수 있게 됐다"고 평가했다. ENHANCE 연구는 이형접합 가족형 고콜레스테롤혈증환자를 대상으로 바이토린이 심바스타틴에 비해 경동맥의 내막과 두께를 줄이는지 알아보기 위해 진행됐는데, 심바스타틴과 차이를 입증하지 못했다. 서 교수는 또 SEAS 연구에서 불거진 바이토린의 암 발생 및 사망률 증가 위험에 대해서는 "원인이 확실히 드러나지 않았다"며 유보적인 입장을 취했다. 그는 "SEAS 임상에서 바이토린이 위약 보다 피부암 등이 많이 발생했고, 사망률도 높았다. 이 결과를 겸허히 받아들여야 하지만 아직 증거를 찾지 못했다"며 "미 FDA에서 3개월 이내에 리뷰 결과를 내놓는다고 하니 일단 지켜볼 필요가 있다"고 말했다. 이와 관련, 미국심혈관학회는 최근 성명을 통해 "바이토린 복용군의 암 발생 증가는 우연에 의한 가능성이 매우 크다"고 밝혔다. SEAS 결과가 발표된 뉴잉글랜드저널오브메디신도 추가 분석 논문을 통해 "SEAS를 포함하여 다른 장기간 바이토린의 임상효과 연구를 종합적으로 분석해 면밀히 검토한 결과 이제티미브가 암의 발생률에 부정적인 영향을 미친다고 주장할 수 있는 신뢰할 만한 증거를 찾지 못했다"고 했다. 바이토린은 최초의 콜레스테롤 이중억제제로 기존의 스타틴 제제인 '조코'와 소장에서 콜레스테롤을 막아주는 새로운 작용기전의 고콜레스테롤혈증 치료제 '이지트롤'의 복합제이다.