메디칼타임즈=황병우 기자한국BMS제약은 스프라이셀(성분명 다사티닙) 복용 환자를 대상으로 카카오톡 채널 '마이가디언'을 오픈했다고 9일 밝혔다.스프라이셀 제품사진한국BMS제약이 오픈한 마이가디언은 만성골수성백혈병 질환 및 약제에 대한 정확한 정보를 제공하고 치료환경 개선을 도모하기 위해 마련됐다.특히, 디지털을 통한 질환관리 트렌드를 적극 반영해 만성골수성백혈병 치료의 핵심인 '복약순응도' 향상에 기여하고 유익한 정보와 편의를 제공하는 것이 목적이다.만성골수성백혈병(CML, Chronic Myeloid Leukemia)은 발병 후 지속적인 관리가 무엇보다 중요한 질환으로 표적항암제의 발전으로 꾸준히 약을 복용하면 관리 가능하지만 장기간 복용으로 인해 복약의 중요성을 간과하거나 임의로 복용을 중단하는 경우 급성기로 악화될 수 있다.부산대병원 혈액종양내과 신호진 교수는 "만성골수성백혈병은 담당 주치의의 진료에 따라 정확히, 빠지지 않고 약을 복용하는 것이 매우 중요하다"며 "환자의 라이프스타일에 맞춰 복약편의성이 높은 치료제를 선택하는 것이 치료 효과를 높일 수 있는 방법"이라고 강조했다,이어 신 교수는 "디지털을 이용해 복약순응도를 향상시킬 수 있다면 환자 치료 환경에 더욱 도움이 될 거라 기대한다"라고 전했다.마이가디언은 '마이 가디언', 'CML 질환정보', '스프라이셀 정보', '복약 관리', '진료 관리', '어라이즈 게임', '궁금해요' 등 총 7개 카테고리의 메뉴로 구성돼 있다.각 메뉴는 담당 주치의 정보 기입, 개인별 내원 일정 관리, 복약 기록과 복약 알람 설정 등 복약 관리 및 진료 관리에 도움이 되는 유용한 기능으로 구성돼 있다.이외에도 질환과 약제에 대한 상세한 정보 제공과 함께 OX퀴즈로 구성된 게임으로 정보와 재미를 모두 제공할 예정이다.한편, 한국BMS제약의 다중표적치료제 스프라이셀은 만성골수성백혈병 치료제로 2세대 티로신 키나제 억제제(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)다.2006년 FDA로부터 만성골수성백혈병 2차 치료제로 승인받은 데 이어 2010년, 2011년 각각 FDA, 식품의약품안전처로부터 만성골수성백혈병 1차 치료제로 확대 승인을 받은 바 있다. 

메디칼타임즈=문성호 기자건강보험 급여가 확대된 주요 품목들이 하반기 건강보험 청구액 모니터링 대상에 포함된다.7월 사용량-연동협상 모니터링 대상에 포함된 주요 품목들이다.21일 제약업계에 따르면, 최근 국민건강보험공단은 '2022년 7월 사용량-약가 연동 협상(유형 가, 나) 모니터링 대상 약제'를 선정, 이를 안내했다.사용량-약가연동협상 제도는 사용량이 일정수준 이상 증가한 약품의 가격을 건보공단이 제약사와 협상을 통해 최대 10% 인하하는 제도다. 각 유형별 사용량 증가 정도를 모니터링해 협상 대상으로 선정한다.즉, 모니터링을 통해 예상보다 사용량이 급증했을 경우 제약사와 약가인하를 위한 협상을 벌이게 된다는 의미다.모니터링 대상에 포함된 주요 품목을 보면 최근 건강보험 급여 확대된 품목이 눈에 띄었다.대표적인 품목은 지난해 상반기 건강보험 급여 등재된 황반변성 치료제 한국노바티스 비오뷰프리필드시린지(브롤루시주맙)다. 등재된 지 1년이 조금 넘어서자마자 약가인하 레이더에 걸린 셈이다.여기에 최근 소아 환자에까지 급여확대에 성공한 한국BMS제약의 만성골수성백혈병치료제 스프라이셀정(다사티닙)도 모니터링 대상에 포함됐다.국내사 품목으로는 최근 급성장하는 시장으로 평가받는 성장호르몬 시장을 주도하고 있는 LG화학 유트로핀이 모니터링 명단에 들었다. 구체적으로 ▲유트로핀주 ▲유트로핀플러스주 ▲유트로핀펜주 등 LG화학 주요 성장호르폰 품목들이 모두 명단 포함되면서 약가인하 여부를 놓고 건보공단이 모니터링할 것으로 보인다.제약업계 관계자는 "국내에서 출산율이 사회적인 문제로 여겨지고 있는데 반해 성장호르몬 주사제 시장은 계속 커지고 있는 기이한 상황"이라며 "비급여 시장이 워낙 크지만 보험 급여 확대의 영향도 있을 것"이라고 모니터링 배경을 예상했다.이 밖에 건보공단은 ▲아스트라제네카 임핀지주(더발루맙) ▲한국얀센 스텔라라(우스테키누맙) 등도 청구액을 모니터링해 약가인하 여부를 검토할 예정이다.건보공단 측은 "모니터링 대상 약제의 청구액을 분석해 협상 기준에 해당될 경우, 사용량-약가 연동 협상(유형 가, 나) 대상으로 선정될 것"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=박양명 기자백혈병치료제 스프라이셀이 소아 환자까지 급여가 확대될 예정이다.건강보험심사평가원은 18일 제5차 중증암질환심의위원회(이하 암질심)를 열고 스프라이셀정 등 암 환자에게 사용되는 약제에 대한 급여기준 심의 결과를 공개했다. 제5차 중증암질환심의위원회 결과한국BMS제약의 만성골수성백혈병치료제 스프라이셀정(다사티닙)은  소아 환자에까지 급여기준 확대에 성공했다. 구체적인 적응증은 새롭게 진단받은 만 1세 이상의 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 소아환자에서 항암화학요법과의 병용요법이다.반면, 한국노바티스 자카비정(룩소리티닙인산염)은 골수성 유화증 중간위험군 또는 고위험군 골수성 유화증 치료에까지 사용할 수 있도록 급여기준 확대를 시도했지만 실패했다.암질심은 급여권 진입을 노렸던 한국릴리 레테브모캡슐(셀퍼카티닙), 한국화이자제약 마일로탁주(겜투주맙오조가마이신)에 대한 급여기준도 설정하지 않았다.레테브모캡슐은 ▲전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암 ▲이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있는 전신요법을 요하는 RET 융합-양성 갑상선암 ▲전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암에 대한 급여 결정 신청을 했지만 미설정에 그쳤다.화이자는 마일로탁주에 대한 '새로이 진단된 CD33-양성의 급성골수성백혈병(AML) 성인환자의 치료'에서 급여기준 결정을 신청했지만 불발됐다.약제의 급여기준은 식품의약품안전처 허가사항의 효능 효과 범위에서 임상문헌, 국내 및 외국 가이드라인, 전문가 의견에 따라 다르게 설정될 수 있다. 후속절차 진행 과정에서 급여여부 및 급여기준이 변경될 수 있다. 암질심의 심의를 통과한 항암제는 약제급여평가위원회, 건강보험공단과의 약가 협상 단계를 거친 후 건강보험정책심의위원회에서 급여가 최종 결정된다.

메디칼타임즈=문성호 기자 기존 표적항암제의 한계를 뛰어넘기 위해 개발 중인 4세대 표적항암제인 '애시미닙'의 1상 연구 결과가 발표됐다. 연구에 참여한 국내 연구진은 1상 연구에서 안전성과 효능이 입증됐다는 평가를 내렸다. 김동욱 서울성모 혈액병원장 가톨릭대 서울성모병원 혈액병원장인 김동욱 교수팀은 26일 최소 2가지 이상의 표적항암제에 내성을 보인 150명의 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 4세대 표적항암제 '애시미닙(Asciminib)'의 안전성과 효능을 입증하는 1상 연구결과를 발표했다. 김동욱 교수팀이 책임저자로 참여한 이번 연구는 전세계 11개국의 공동 연구팀이 함께 참여했으며, 스위스 노바티스사의 지원으로 수행됐다. 만성골수성백혈병은 2001년 세계 최초의 표적항암제인 이매티닙(글리벡)이 도입된 후 이매티닙의 내성 환자가 증가하면서 이를 극복하기 위한 다사티닙(스프라이셀), 닐로티닙(타시그나), 라도티닙(슈펙트), 보수티닙(보슬립) 등 2세대 표적항암제의 개발이 이어졌다. 최근에는 1/2세대 표적항암제에 모두 내성을 보이는 T315I 돌연변이에 대한 3세대 표적항암제 포나티닙(이클루시그)까지 개발되며 장기간 생존율이 점차 증가하는 추세를 보여 왔다. 하지만 문제는 이들 표적항암제가 일정 수준의 효과를 지속적으로 보이고 있으나 공격부위에 또 다른 돌연변이가 발생하며 효능을 잃어버리거나 장기간 사용에 의한 심혈관계 부작용이 증가하는 점이다. 이를 해결하기 위해 개발이 진행되고 있는 애시미닙인데 김 교수팀은 표적항암제에 내성을 보이거나 심각한 부작용으로 치료를 지속할 수 없었던 150명의 만성기와 가속기 환자를 대상으로 14개월간 추적·관찰하는 방법으로 1상 연구를 진행해왔다. 그 결과, 141명의 만성기 환자 중 혈액학적 재발 상태였던 환자의 92%가 완전 혈액학적 반응을 보였고, 완전 염색체 반응이 없었던 환자의 54%가 완전 염색체 반응을 다시 얻은 것으로 평가됐다. 4세대 표적항암제 애시미닙의 작용기전 : 애시미닙에 의한 BCR-ABL1 단백질의 Myristoyl 부위 결합 패턴 12개월까지 주요 유전자 반응은 평가가 가능한 환자의 48%에서 얻어졌으며, 특히 3세대 표적항암제 포나티닙에 내성 또는 불내약성을 가진 환자의 57%(14명 중 8명)에서 주요 유전자 반응을 획득했다. 용량 제한 독성은 리파아제의 무증상 상승과 췌장염이었으며 흔한 부작용으로는 피로감, 두통, 관절통, 고혈압과 혈소판감소증이었으나 대부분이 경증 부작용이었다는 것이 김 교수팀의 설명이다. 김 교수는 "이번 연구 결과로 향후 성공적인 개발 가능성을 높인 애시미닙은 기존의 표적항암제와 달리 암 단백질의 전혀 다른 표적을 공격하기 때문에 기존 항암제와의 병용요법 가능성을 높여 만성골수성백혈병의 완치 가능성을 더욱 높였다"고 말했다. 이어 김 교수는 "대부분의 환자가 평생 복용해야 할 것으로 예상된 기존 표적항암제 단독요법의 문제점을 극복해 단기간의 병합치료 후 성공적인 치료 중단 가능성을 보여 줬다"며 "향후 다양한 표적항암제 병용요법 및 치료 용량 조절 임상연구가 진행될 것"이라고 전망했다. 한편, 이번 연구는 세계 학술지인 '뉴잉글랜드 저널 오브 메디신'(NEJM/IF=70.670)’ 2019년 12월 12일자에 게재됐다. 스위스 노바티스사가 개발한 4세대 표적항암제 애시미닙은 기존 1, 2, 3세대 표적항암제의 결합 부위와는 전혀 다른 위치(ABL1 단백질의 myristoyl 결합부위)에 선별적으로 결합한다. 만성골수성백혈병의 발생에 중요한 역할을 하는 BCR-ABL1 단백질을 비활성형 상태로 고정시켜 치료 효능을 보다 더 높일 수 있고, 기존에 문제가 된 부작용을 줄일 수 있을 것으로 예상된다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 펜타입의 인슐린 자가 주사제부터 류마티스 관절염약까지, 최신 부작용 이슈가 불거졌다. 이례적으로 '트레시바' '투제오' '란투스' 등의 인슐린 주사제 대형품목들에서는 기기 사용 오류에 따른 문제점이 지적되며 향후 보완작업이 불가피한 상황이다. 최근 미국FDA가 계열약을 포함한 총 27개 품목들에 의약품 안전성 정보를 새롭게 업데이트했다. 여기엔 이전에 보고되지 않았던 심각한 부작용도 일부 포함됐다. 이번 유해 사례 보고서는, 2017년 10월부터 올해 3월까지 수집된 최신 조사 결과로 무엇보다 13개의 인슐린 펜 주사제가 대거 이름을 올리며 관심이 쏠렸다. 여기엔 ▲트레시바(인슐린 디글루덱) ▲투제오(인슐린 글라진) ▲줄토피(인슐린 디글루덱/리라글루타이드) ▲솔리쿠아(인슐린 글라진/릭시세나타이드) ▲리조덱(인슐린디글루덱/인슐린 아스팔트) ▲노보로그(인슐린 아스팔트) ▲란투스(인슐린 글라진) ▲휴마로그(인슐린 리스프로) ▲베이사글라(인슐린 글라진) 등의 대형 품목들 모두가 포함된 것. 이에 따르면 "해당 인슐린 펜 제형의 경우, 내부 바늘 덮개를 제거하지 않고 사용하는 등 제품을 제대로 사용하지 않는 환자가 보고돼 문제가 된다"는 설명이다. 현재 FDA는 언급된 인슐린 제품에 제제 조치가 필요한지 내부적으로 평가를 진행 중이라고 밝혔다. 또 메트포르민과 SGLT2 계열 당뇨 신약 및 복합제들에서도 이상반응 정보가 추가됐다. 제2형 당뇨에 1차 옵션으로 사용되는 메트포르민 성분에는 심각한 피부 이상반응이 보고되며, 유해 보고 사례에 처음 등장했다. 체중 감소 효과 및 심혈관 혜택을 앞세워 처방 점유를 늘려나가는 SGLT-2 억제제들에서 우려되는 부작용 정도는 더 컸다. 포시가(다파글리플로진)을 비롯한 자디앙(엠파글리플로진), 인보카나(카나글리플로진)와 메트포르민 복합제, 서방정 제형 모두가 언급된 상황. 이들 약물에선 향후 제제 조차가 필요한 이상반응으로, 희음부 괴저(Fournier's gangrene) 증상을 지적했다. 유산 유도제 40도 넘는 고열 라벨 변경…아뎀파스 '실신' 관절염약 '폐질환' 다양 이외에도 유산 유도제 및 알레르기 비염약, 폐동맥 고혈압약, 백혈병약 등에서도 이상반응 정보가 더해졌다. 일명 낙태약으로 불리는 유산 유도제 미소프로스톨은, 40도가 넘는 고열 증상이 지적되며 현재 제품 내 주의사항에 고혈 이상반응 관련 업데이트가 이뤄졌다. 기관지 천식이나 알레르기성 비염에 사용되는 MSD제약의 싱귤레어정(몬테루카스트나트륨)은 신경정신학적 이상반응이 지적됐는데, 검토를 통해 제제 조치가 필요할 수 있다고 밝혔다. 또 바이엘 폐동맥 고혈압약 아뎀파스(리오시구앗)에서는 실신 부작용이, 백혈병약 치료 옵션인 TKI 제제들에는 줄줄이 혈전성 미세혈관병증이 문제로 거론됐다. 글리벡(이매티닙) 및 스프라이셀(다사티닙), 타시그나(닐로티닙), 보술리프(보수티닙)는 제제 결정을 내리기에 앞서 평가가 진행 중이다. 류마티스관절염약인 악템라(토실리주맙), 자가면역질환 치료제인 노바티스 일라리스(카나키누맙), 사노피 케브자라(살리루맙) 등에서는 IL-1 및 IL-6 억제제와 폐동맥 고혈압, 간질성 폐질환, 폐포단백증 사이에 연관성이 보고됐다. 협회는 "리스트에 포함된 대다수의 약물들은 사례별로 제제 조치를 고려하고 있다"면서 "일부 품목의 경우엔 잠재적인 위험 정도를 따져보고 라벨 변화까지 고려하고 있다"고 입장을 밝혔다. 한편 새롭게 업데이트된 유해 사례 보고서는, 약물의 이상반응 라벨 변경과 관련 보건당국의 최종 결정은 아니다. 따라서 당장 약물 처방에 제제가 따른다거나, 해당 약제를 투약하는 환자에서 안전성 우려를 이유로 임의로 복용을 중단해서는 안 된다는 설명이다.

메디칼타임즈=최선 기자일양약품(사장 김동연)이 개발한 아시아 최초 백혈병 신약 “슈펙트(성분명: 라도티닙 RADOTINIB)”의 임상결과를 아일랜드 학회에서 발표했다. 지난 6월 11일~13일 3일간, 아일랜드 더블린에서 개최 된 ‘2nd Edition of International Conference on Clinical Oncology and Molecular Diagnostics'에서 계명대학교 동산의료원 도영록 교수(혈액종양내과)가 ‘슈펙트 3상 36개월 결과’를 구두 발표했다. 특히, 본 학회발표는 2017년 9월 포르투갈에서 열린 ESH (European School of Hematology)에서 ‘슈펙트 3상의 24개월 결과’를 발표한 도영록 교수를 아일랜드 학회 측에서 직접 초청하여 진행 된 것으로 “슈펙트(라도티닙)”에 대한 더욱 자세한 소개를 메인으로 알릴 수 있게 한 뜻 깊은 학회다. 기조연설자로 선 도영록 교수는 “슈펙트에 초첨을 맞춘 현 CML치료제 현황에 대해 발표면서 최근 ‘CML 치료’는 약물을 중단해도 재발 없이 약효가 지속되도록 ‘깊은 분자유전학적반응’에 도달하는 ‘기능적 완치(Treatment Free Remission)’에 초점’을 맞추는 것”이라고 밝혔다. 또한, ‘기능적 완치(Treatment Free Remission)’에 대한 여러 연구결과를 설명하며, “’슈펙트’도 36개월 동안 장기 추적한 환자 사례에서 깊고 빠른 초기 치료 반응률을 획득함으로써 ‘기능적 완치(Treatment Free Remission)’의 가능성을 확인하였음”을 전하고 이에 대한 “슈펙트 3상의 48개월 결과 분석이 완료되어 올해 안에 발표할 것”을 밝혔다. 더불어, 이번 발표에서는 “이미 시판되었거나 개발중인 CML 치료 약물들에서 확인된 약제별 특징적인 부작용에 대해 비교 언급하며, 약물들마다 가진 부작용에 대한 profile이 다르기에 CML의 치료는 각 환자별 특성에 맞게 “맞춤형 치료”로 이루어져야 한다”고 전했다. 한편, 일양약품 ‘슈펙트’는 노바티스 ‘닐로티닙’, 브리스톨 ‘다사티닙’과 함께 진일보한 2세대 약물이며, 차세대 표적항암제 중 가장 저렴한 ‘경제적인 약가’로 국가보험 재정에도 많은 긍정적인 영향을 미쳐, 백혈병 치료제 처방이 힘든 국내 및 전세계 환자들에게 환영 받고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 심혈관계 약물과 항암제의 안전성 이슈가 새해부터 도마에 올랐다. 최근 미국식품의약국(FDA)이 공개한 약물 안전성 감시리스트에 이름을 올린 약물 14종 대부분은 신규경구용항응고제(NOAC) 및 심부전약, 백혈병 치료제 등이었다. FDA는 이들 약물에 제품 라벨링 업데이트를 비롯한 규제조치의 필요성을 검토 중인 것으로 알려졌다. ▲엘리퀴스, 프라닥사, 릭시아나, 자렐토 "혈관염 부작용?" 이번 감시목록은 FDA 의약품 유해사례 보고시스템(FAERS) 2016년 3분기까지 접수된 신규 안전성 정보와 중증 이상반응 징후들을 토대로 작성됐다. 대표적인 약물은 NOAC 4종으로 혈관염이 문제됐다. BMS·화이자 엘리퀴스(성분명 아픽사반), 베링거인겔하임 프라닥사(성분명 다비가트란), 다이이찌산쿄 릭시아나(성분명 에독사반), 바이엘 자렐토(성분명 리바록사반)가 그 주인공. 4개 NOAC 가운데서 프라닥사만이 직접 트롬빈 억제제로, 나머지 3개 항응고제는 혈액응고인자Xa를 억제하는 기전의 약물이었다. 이외 2개 심혈관약물에도 안전성 이슈가 제기됐다. 만성 심부전에 적응증을 가진 암젠의 코라노(성분명 이바브라딘)와 기립성 저혈압 치료제인 샤이어의 프로아마틴(성분명 미도드린)을 복용한 환자에선 심실부정맥의 이상징후가 포착됐다. 특히 이들 약물 성분은 우울증에 사용되는 모노아민산화효소억제제(MAOI)와의 상호작용으로 뇌졸중을 촉발할 수 있다는 보고가 있어, 현재 정밀조사에 착수한 것으로 나타났다. FDA는 "이번 FAERS 분기 안전성 보고서에 이름을 올린 약제들은, 약제와 이상반응에 인과관계가 명확히 밝혀진 것은 아니다"라면서 "문제가 된 이상반응에 자료를 면밀히 검토해 규제조치의 필요성을 평가하고 있다"고 밝혔다. 향후 해당 약물의 이상반응에 연관성이 파악되면, 제출된 임상자료를 근거로 '의약품 위해관리제도(Risk Evaluation and Mitigation Strategy, 이하 REMS)'에 따라 제품 라벨을 변경하거나, 드물게는 시장에서 퇴출 절차를 밟게 된다. ▲TKI 표적치료제 'B형간염 바이러스의 재활성' 이슈는 여전 2개의 항암제도 새롭게 언급됐다. 악성 흑색종 치료 신약인 암젠의 임리직(성분명 탈리모젠 라허파렙벡)은 수술적 절제가 불가능한 환자의 흑색종 부위에 접종하는 주사제로, 파종성 헤르페스 감염증(disseminated herpetic infection) 이상반응이 제기됐다. 또한 백혈병에 적응증을 가진 3개의 타이로신 키나제 억제제(TKI) 역시 이상반응 감시대상에 여전히 이름을 올렸다. 노바티스 글리벡(성분명 이마티닙)과 타시그나(성분명 닐로티닙), BMS 스프라이셀(성분명 다사티닙)에선 B형간염 바이러스의 재활성되는 이상반응이 보고된 것. 이미 글리벡과 타시그나, 스프라이셀에는 해당 이상반응에 대한 의혹이, 제품 경고문에 업데이트를 마친 상태다. 한편 존슨앤존슨(J&J)의 건선약 스텔라라(성분명 우스테키누맙) 피하주사제에선 '혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP)'이, 비수술적 이중턱 치료제인 키벨라(성분명 디옥시콜린산) 주사제는 주사부위 탈모 현상이 제기됐다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 화이자의 혈액암 신약 보술리프(성분명 보수티닙)가 노바티스 글리벡의 효과를 앞질렀다. 보술리프의 단순한 효과 검증이 아닌, 글리벡 대비 '우월성'을 보였다는 분석치였다. 이는 비정상적인 백혈구가 생성되는 혈액 및 골수암 환자, 특히 만성골수성백혈병(CML)을 타깃한 후기 임상 결과에 따른다. 화이자는 "1차 옵션인 노바티스의 글리벡과 비교한 백혈병약 보술리프의 후기 임상 결과 앞선 효과를 나타냈다"고 밝혔다. 이를 바탕으로 추후 규제 당국과 적응증 절차를 논한다는 계획이다. 3~6일 미국 샌디에이고에서 진행 중인 미국혈액학회(ASH) 연례학술대회 기간에 발표된 임상 성적에, 화이자의 주가은 미국에서 0.3%가 뛰었다. 보술리프 겨냥 CML 1차 옵션 시장 "4가지 답안지" 보술리프는 최소 한 가지 이상의 티로신 키나제 저해제(표적치료제)를 사용한 환자를 대상으로, 지난 2013년 유럽지역에서 조건부 허가를 받은 약물. 특히 하루 한 번 용법으로, 적응증에는 글리벡(이매티닙)이나 타시그나(닐로티닙), 스프라이셀(다사티닙) 등의 치료에도 반응이 좋지 않은 성인 만성기, 가속기 및 급성기 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 만성골수성백혈병 환자가 대상이 됐다. 해당 만성 백혈병 환자의 대부분은 필라델피아 염색체에 변이를 가지는데, 이로 인해 골수에서 비정상적이거나 건강하지 않은 백혈구가 만들어지는 것으로 알려졌다. 현재 이들 환자에 사용 가능한 1차 옵션은 네 가지다. 노바티스의 글리벡, 타시그나와 BMS 스프라이셀 및 올해 2월 1차 약제로 급여가 적용된 일양약품의 슈펙트(성분명 라도티닙)가 선택지인 것. 굳이 세대를 가르자면, 1세대 표적항암제인 글리벡을 필두로 효과와 부작용을 개선한 2세대 표적항암제 타시그나와 스프라이셀, 슈펙트가 포진해 있다. 이들 표적항암제의 1년 약제비는 1600만원부터 2800만원까지 다양한 약가를 형성했다. 2013년 6월 특허만료를 겪은 글리벡은 1600만원, 슈펙트는 1900만원 수준. 스프라이셀과 타시그나는 각각 2400만원, 2800만원이 1년 약제비로 잡혔다. 한편 올 초엔 만성골수성백혈병 시장에 글리벡 제네릭이 등장하면서 눈길을 끌기도 했다. 올해 2월 인도의 대표제약사인 선파마(Sun Pharmaceutical Industries)가 미국 시장을 겨냥해 글리벡의 제네릭을 론칭한 것. 해당 제네릭 약물은 연간 9만달러의 비용이 드는 오리지널 약물보다 약가가 30% 싸다.

메디칼타임즈=이석준 기자 유독 라이벌 제품이 많은 제약사가 있다. 어찌보면 불운이지만 남들이 갖지 못한 뛰어난 품목들이 많다는 반증이기도 하다. 메디칼타임즈는 연초 '라이벌은 내 운명'이라는 주제로 제약사별 경쟁 관계를 시리즈 형태로 짚어본다. -편집자주- BMS 제품 라인업을 보자. 하나같이 알짜 품목이다. 이미 시장에서 성공을 거둔 B형간염약 '바라크루드(엔테카비르)'는 물론 C형간염치료제 '다클린자+순베프라(다클라타스비르+아수나프레비르, 닥순 요법)도 간질환 부문에서 쓰임새가 점차 커지고 있다. 류마티스관절염치료제 '오렌시아(아바타셉트), 백혈병약 '스프라이셀(다사티닙), 항응고제 '엘리퀴스(아픽사반), 면역억제제 '여보이(이필리무맙)'와 '옵디보(니볼루맙)' 등 특수질환 치료제도 마찬가지다. BMS 주요 품목 라이벌 현황. 애석하다면 BMS 라이벌 제품도 알짜가 많다는 것이다. '바라크루드-비리어드(테노포비르)', '닥순요법-소발디(소포스부비르) 및 하보니(소포스부비르+레디파스비르)', '오렌시아-휴미라(아달리무맙)' 등 TNF 억제제, '스프라이셀-타시그나(닐로티닙)' 등, '엘리퀴스-자렐토(리바록사반)' 등, '옵디보-키트루다(펨브롤리주맙)' 등이 그렇다. 경쟁자는 몇 없지만 그 네임밸류 자체가 위압감을 준다. 실제 '오렌시아', '스프라이셀', '엘리퀴스' 등은 좋은 약임에도 라이벌에 밀려있는 형국이다. 낙담할 필요는 없다. '비리어드'가 나오기 전 연간 처방액 1500억원을 돌파한 '바라크루드'처럼 '닥순' 요법도 시장 선점 효과를 톡톡히 누릴 수 있다. 길리어드 C형간염약이 급여 절차에 발목이 잡혀있어서다. 이 사이 지난해 8월 급여 출시된 닥순 요법은 작년만 100억원을 기록했다. 길리어드 C형간염치료제는 2월 심평원 경제성평가를 받는다. 업계는 이르면 6월 보험 여부를 점치고 있다. 바꿔말하면 적어도 이때까지 닥순 요법은 독점이라는 소리다. 엘리퀴스, 오렌시아, 스프라이셀 점유율 확대 호시탐탐 '엘리퀴스'도 아직 시장이 전열되지 않았다는 점에서 포스트 와파린 후보로 충분하다. '자렐토(리바록사반)'와 '프라닥사(다비가트란)' 쌍용에 2월부터 또 하나의 경쟁자 '릭시아나(에독사반)'가 가세했지만 성장률 만큼은 으뜸이기 때문이다. 공동 판매사 화이자와의 유기적인 영업 및 마케팅 작전이 승패를 좌우할 것으로 보인다. 한국BMS제약 박광규 상무는 “엘리퀴스는 지난해 하반기 급여 확대 이후 NOAC 중 가장 빠르게 성장하고 있다. 올해는 NOAC 중 1등을 해보겠다는 것이 목표"라고 말했다. 1차약으로 격상된 '스프라이셀'과 '오렌시아'도 처방 점유율 확대를 노린다. '스프라이셀'은 식사와 무관하게 하루 한 알로 관리가 가능하다는 점 등을, TNF 억제제와 동급으로 평가된 '오렌시아'는 초기 류마티스관절염(RA) 환자에게 안성맞춤이라는 데이터 등을 어필할 계획이다. '옵디보'는 '키트루다'와 면역억제제 선두두자다. 흑색종을 시작으로 폐암 등 다수 적응증 획득에 열을 올리고 있다. 향후 항암 치료 미래가 될 것이 자명하다. 단 천문학적인 약값 등이 해결되지 않아 적극적인 처방이 시작되기는 시간이 아직 필요하다. 다국적제약사 관계자는 "BMS는 알짜 제품이 많은 만큼 라이벌도 알짜가 많다. 닥순 요법은 길리어드 약이 나오면 반응률 및 내성 문제 등에서 밀릴 수는 있지만 그 전에 리바비린 없이 유일한 먹는 약이다. 엘리퀴스는 아직 관련 시장에서 기선 잡기가 한창인 만큼 거대 품목 가능성도 있다"고 진단했다.

메디칼타임즈=이석준 기자 일양약품 '슈펙트(라도티닙)'는 2월부터 노바티스 '글리벡(이매티닙)'과 '타시그나(닐로티닙)', BMS '스프라이셀(다사티닙)' 등 유명 다국적제약사 백혈병치료제와 어깨를 나란히 하게 됐다. 숙원인 1차(표준)약으로 급여 출시됐기 때문이다. 국산 췌장암 면역치료제 젬백스&카엘 '리아백스주(테르토모타이드염산염)'도 신촌 세브란스병원 등에서 지난해 말부터 처방이 시작됐다. 국내 제약사 항암제 개발 현황(KTB투자증권). 항암제 개발은 더 이상 다국적제약사 얘기가 아니다. 작년 업계를 떠들썩하게 만들었던 한미약품 신약후보물질은 베링거인겔하임이 시장성 냄새를 맡고 8500억원에 사가 공동 임상을 진행 중이다. 그렇다면 한미약품 등을 필두로 한 토종 항암제 개발은 어디까지 왔을까. 상위사부터 보면 녹십자는 유방암(MGAH22, 국내 3상 진행)과 대장암(GC1118A, 국내 1상 진행) 바이오베터를 개발 중이다. 오리지널은 각각 로슈 '허셉틴(트라스투주맙)'과 머크 '얼비툭스(세툭시맙)'이다. 녹십자 계열사 녹십자셀은 간암 항암면역세포치료제 '이뮨셀-LC'를 국내 시판했고 뇌종양 적응증 추가 확대를 노리고 있다. 종근당 고형암 경구용 표적항암제(CKD-516) 주사제형은 국내 1상을 완료했고, 경구제는 국내 1상을 진행 중이다. 올 하반기 병용 1/2상에 진입 예정이다. 다발성골수종 HDAC 억제제(CKD-581)는 국내 1상을 진행 중이다. 이 후보 물질은 작년 미국과 유럽에서 허가된 경쟁제품 노바티스 '파리닥(farydak)'에 비해 내약성이 월등히 뛰어난 것으로 알려졌다. 한미약품은 잘 알려진대로 폐암/유방암 다중 표적 치료제(포지오티닙)가 미국 2상을 진행 중이며, 베링거에 팔려간 T790 내성 표적 비소세포폐암약 'HM61713'은 글로벌 2상을 하고 있다. 국내 제약사 항암제 개발 현황(KTB투자증권). 상대적으로 매출 규모가 작은 제약사도 항암제 개발에 힘을 내고 있다. JW크레아젠은 수지상세포항암 면역 기전 간암약(CreaVax HCC)을 국내 3상 진행 중이다. 2014년 12월 일본 면역치료제 2위 기업 테라와 공동개발 MOU 맺고 상품화에 박차를 가하고 있다. 대화제약도 주목할 만하다. BMS 위암치료제 '탁솔(파클리탁셀)'의 세계 최초 경구용 개량신약(DHP107)이 국내 3상을 마쳤다. 회사는 올 하반기 국내 출시 및 상반기 미국 FDA 승인 신청을 목표로 하고 있다. 유방암 적응증 확대도 노리고 있다. HLB 자회사 LSKB는 경구용 표적항암제 '아파티닙'을 위암 적응증으로 중국에 시판 허가를 받고 간암, 대장암 등 5개 고형암은 미국 2a상을 완료했다. 3차 치료제인 '아파티닙'은 미국에서 전무한 상태로 희귀의약품 지정에 따라 2b상 생략된 상태다. 미국, 유럽, 한국 등 동시 3상 임상이 진행될 예정이다.

메디칼타임즈=이석준 기자 일양약품 백혈병치료제 '슈펙트(라도티닙)'이 초기 환자부터 사용이 1차 치료제 승인을 받았다. 노바티스 '글리벡(이매티닙)'과 '타시그나(닐로티닙)', BMS '스프라이셀(다사티닙)'에 이어 4번째다. 28일 식품의약품안전처에 따르면 '슈펙트'는 새로 진단된 만성기 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+CML) 성인 환자의 치료에 사용할 수 있다. 기존에는 '글리벡' 치료가 되지 않는 환자에 한해 2차약으로 쓰였다. '글리벡'은 관련 질환에 대표약으로 사용되는 1세대 약물이다. 일양약품은 1차약 진입을 목표로 지난 2011년부터 240명 피험자를 대상으로 국내외 24개 대형병원과 필리핀, 인도네시아, 태국 등에서 임상을 진행했다. 회사는 기존 1차약보다 저렴한 가격으로 '슈펙트'를 환자에게 제공한다는 방침이다. 관련 시장은 1000억원 규모다.

메디칼타임즈=이석준 기자 '스프라이셀(다사티닙)' 라벨에 7년 2차 치료 추적 데이터가 반영됐다. 이는 '글리벡(이매티닙)' 등 모든 만성골수성백혈병(CML) 치료제 중 최장 기간 연구 자료다. BMS는 미국 식품의약국(FDA)가 '스프라이셀 ' 제품 라벨에 만성기 CML에 대한 5년 1차 치료 및 7년 2차 치료 효과와 안전성 데이터 포함을 승인했다고 최근 밝혔다. 이로써 현재 '스프라이셀' 라벨에는 새로이 진단받은 만성기 필라델피아 염색체-양성(Ph+) CML 성인 환자의 5년 효능 및 안전성 데이터가 포함됐다. 또 '글리벡'을 포함한 선행 치료에서 저항성 또는 불내성을 보였던 Ph+ CML 환자들의 7년간 자료도 제시됐다. BMS 미국 의학부 대표, 로라 베슨 부사장(Laura Bessen, MD)은 "이번 라벨 변경은 장기간에 걸친 스프라이셀 치료의 전체적인 효과 및 안전성에 대한 제품 특성을 더 강화할 수 있는 발전"이라고 전했다. 한편 '스프라이셀'에는 골수억제, 출혈 관련 질환, 체액 저류, 심혈관 질환, 폐동맥 고혈압, QT 연장, 심한 피부 반응, 종양용해 증후군, 배아-태아 독성 등에 대하 경고 및 주의 사항이 있다.

메디칼타임즈=이석준 기자 어느날 편지 한 통이 도착한다. C형 간염 환자였다. 사연은 절절했다. 현재의 C형간염치료제, 즉 인터페론 주사가 두려워 치료를 거부하다 간암까지 진행됐단다. 하루빨리 최근 허가된 당신네 약을 쓰고 싶다는 소망도 담겨 있었다. 제약사에 다닌다면 누구나 경험할 수 있는 너무 흔한 레퍼토리일까. 관련 업계는 아니라고 답한다. 대신 환자의 절절한 편지는 그 제약사의 혁신성을 보여주는 단면이라고 표현한다. 국내에서 B형간염치료제 '바라크루드(엔테카비르)'로 잘 알려진 BMS. 이 회사는 스페셜티케어를 추구한다. 흔한 질환이나 이미 약이 나와 있는 영역보다는 환자수가 적고 대안이 없는 치료제를 공급하는 비즈니스 모델이다. '플라빅스(클로피도그렐)', '탁솔(파클리탁셀)', '스프라이셀(다사티닙)' 등 BMS의 그간 제품 발자취를 보면 고개가 끄덕여진다. 이번에 BMS가 꺼내놓은 스페셜티케어 테마는 C형간염치료제다. '맞는' 인터페론 주사가 필요없는 국내 최초의 '먹는' C형간염약이다. 치료 반응도 기존 요법을 크게 웃돈다. 평생 복용이 아닌 완치 개념의 약이라서 의미는 더 크다. 최근 BMS Virology BU 배미경 상무를 만나봤다. BMS 기업 방향은 스페셜티 케어다. 정확한 개념은 무엇인가. 흔한 질환이나 이미 약이 나와 있는 영역보다는 환자수가 적고 대안이 없는 치료제를 공급하는 비즈니스 모델이다. 아무래도 질환에 대한 이해와 치료제 개발이 어렵다. 질환수 및 환자수도 적다. 희귀질환 보다는 약간 넓은 범위까지 포함된다고 볼 수 있다. 스페셜티케어는 곧 혁신성이라고 할 수 있겠다. BMS 혁신성을 논할 때 최근 허가받은 국내 최초의 먹는 C형간염약 얘기를 안할 수 없다. 기존 치료법(인터페론+리바비린)과 어떻게 다른 혁신적인 데이터를 보유하고 있는가. 국내 C형간염 중 GT(Geontype)-1B형이 50% 정도를 차지하고 나머지 50%가 GT-2형이다. 나머지 형은 다 합쳐도 2-3% 정도다. 1B형과 2형이 전부라고 볼 수 있다. GT-2형은 인테페론 요법에 의해 치료가 잘 되는 편이다. 반면 GT-1B형은 국내 의료진 연구에 의하면 인테페론 기반 치료 완치율(SVR, Sustained Viral Response)이 40~60% 정도다. 이 부분에서 BMS '다클린자(다클라타스비르)+'순베프라(아수나프레비르) 병용법은 약효가 혁신적이다. 이 병용법의 SVR은 치료 경험이 없는 환자 90%, 인터페론 치료 실패 또는 인터페론 금기 환자 83%다. 임상은 그야말로 잘 짜여진 모델이다. 인터페론 요법은 부작용 등으로 실제 현장에서 SVR이 더 낮을 수 있다는 생각이 든다. C형 간염 환자 중 다수가 노인이며 건강이 약하다. 이들은 매일 주사를 맞는 것에 부담을 가진다. 또 인터페론은 감기 증상, 리바비린은 용혈성 빈혈 또는 우울증 등의 부작용이 나올 수 있다. 이 때문에 실제 리얼 월드에서는 치료 기간을 끝마칠 수 없는 경우가 많다. 이런 점을 고려하면 인터페론 요법의 실제 현장 SVR은 30~40% 정도라고 한다. 물론 연구자에 따라 결과가 다르게 나온다. 반면 BMS 치료제는 경구용이기 때문에 중간에 탈락하는 환자가 적다. 또 인터페론 요법은 부작용 등의 부담감으로 시작도 전에 치료를 거부하는 환자가 많은데 BMS 약은 걱정이 없다. 치료 기간은 어떤가 BMS 약은 24주, 인터페론 요법은 48주다. 치료 기간을 반으로 줄였다. 다클린자+순베프라 요법 말고도 C형 간염 치료 병용법 개발이 많이 진행되고 있는가. 치료 효과가 잘 나타나지 않을 것으로 예상하는 환자 그룹에 대해 다클린자+소발디(소포스부비르) 병용법이 임상 시험 중이다. 이 요법은 곧 유럽과 미국에서 허가를 받을 것으로 예상한다. 3제 요법은 약효가 훨씬 높아 12주 대상 또는 특정 환자 그룹에서 최소 8주로도 임상 시험을 진행 중이다. 짧은 기간 내 더 뛰어난 효과를 내기 위해 연구가 진행되고 있다. 내성 환자에게는 치료율이 다소 떨어지는 것으로 알고 있다. 일부 환자에서 RAV(Resistance Associated Variant)가 발견됐다. 이 경우 약효가 조금 떨어지는 경향을 보였다. 내성 검사 후 RAV가 있는 환자를 제외하고 wild type에게만 투여했을시 치료 경험이 없던 환자는 96%, 인터페론으로 치료 실패를 했거나 금기였던 환자에게 91%, 92%의 굉장히 높은 효과를 보였다. 물론 '다클린자+순베프라'는 RAV 검사 결과와 상관 없이 모든 환자가 사용할 수 있다. 다만 RAV wild type 환자는 훨씬 더 좋은 효과를 기대할 수 있다. 다클린자+순베프라 요법을 기다리는 환자도 많을 것 같다. 익명의 C형 간염 환자가 최근 BMS C형간염치료제 허가 소식을 알고 편지를 보내왔다. 기존 C형간염 치료제, 즉 인터페론 치료가 두려워 치료를 거부하고 있다가 간암까지 진행된 상태라는 사연과 하루 빨리 새 약을 사용해보고 싶다는 바람도 담겨 있었다. 회사 생활 하다 보면 스트레스도 받지만 이런 편지는 큰 격려가 되고 사명감을 느끼게 한다. Virology BU를 맡고 있다. 향후 단기적 또는 중장기적 계획이 있는가. Hepatology 분야에서 바라크루드는 굴지의 1위 품목을 달성했다. BMS제약은 항상 굵직한 발자취를 남겼다. 바라크루드 이전에는 플라빅스, 플라빅스 전에는 탁솔로 전체 처방약 시장 1등을 기록했다. 이번에는 C형간염치료제가 목표다. B형과 C형간염약을 합쳐 Hepatology 분야에서 변함없는 1위 자리에 등극하고 싶은 것이 Virloogy BU 디렉터로서 목표다. 이를 위해서는 조직 역량을 강화해 나가고, 마켓에서 경쟁력을 높여야 한다. 높은 역량을 바탕으로 BMS 제품의 benefit을 환자와 의사분들에게 널리 알리겠다.

메디칼타임즈=이석준 기자 감추고 싶은 스포트라이트(spotlight)다. 처방액이 역주행한 전문약 얘기다. 올 1분기 어떤 처방약이 부진의 늪에 빠졌을까. 20일 메디칼타임즈가 살펴봤다. IMS 데이터 기준이다. 올 1분기 전년동기대비 10억원 이상 줄은 처방약 현황(단위:억원, %) 가장 큰 폭으로 처방액이 빠진 제품은 '리피토(아토르바스타틴)'와 대표 스타틴으로 꼽히는 '크레스토(로수바스타틴)'다. '크레스토'의 올 1분기 처방액은 170억원으로 전년동기(219억원) 대비 22.25% 감소했다. 감소액은 무려 49억원이다. 단순 계산으로 1년이면 200억원이 빠진다는 소리다. 작년 4월 특허 만료로 인한 약가인하와 복제약 공세가 원인으로 분석된다. 다만 '크레스토'에서 이름만 바꿔 파는 쌍둥이약 '비바코'가 오리지널 다음으로 큰 처방액을 내고 있어 실질적으로는 손해를 본 것은 아니라는 평가가 많다. '글리벡(이매티닙)', '스티렌(애엽 95% 등)', '엑스포지(발사르탄+암로디핀)' 등도 30억원 넘게 처방액이 줄었다. 각각 1분기 처방액은 전년동기대비 36억원, 33억원, 31억원 줄었다. 만성골수성백혈병치료제 1세대 '글리벡'의 부진은 2세대 '타시그나(닐로티닙)', '스프라이셀(다사티닙)' 등으로 처방 무게 중심이 옮겨가고 있기 때문이다. '스티렌'은 개량신약 출시, '엑스포지'는 계열내 치열한 경쟁이 원인으로 지목된다. 30억원이 빠진 천식 및 COPD 치료제 '세레타이드 디스커스(플루티카손+살메테롤)'는 복제약 출현으로 고전하고 있다. 이밖에 '아빌리파이', '헤파빅주'는 각각 26억원, 21억원, '가제트', '엘록사틴', '리피로우', '울트라비스트300', '노보세븐', '올메텍', '젤로다', '아모잘탄', '암비솜' 등도 올 1분기 처방액이 전년 같은 기간과 견줘 13억~18억원 가량 줄었다.

메디칼타임즈=이석준 기자|다국적제약사 처방약 진단⑥| 한국BMS제약 B형간염치료제 '바라크루드(엔테카비르)'. 수년간 독보적 처방액 1위 전문약이다. GSK가 '제픽스(라미부딘)'와 '헵세라(아데포비어)'로 만들어놓은 간염 시장을 소위 '약발'로 손 하나 안대고 꿀꺽 삼켰다는 얘기가 나올 정도로 관련 시장에서 압도적이었다. '바라크루드'는 한국BMS의 지난해 처방액(EDI 기준) 2356억원 중 1808억원을 기록해 76.74%라는 절대적인 존재감을 과시했다. BMS 처방약 현황(단위: 억원, %) 이런 '바라크루드'가 올해는 내리막이 기정사실화된다. 일부 간 전문의 사이에서 '바라크루드'보다 우월하다는 지지를 받고 있는 '비리어드(테노포비르)'의 기세가 무섭기 때문이다. 서울아산병원 소화기내과 임영석 교수는 지난해 간학회에서 "비리어드 없는 내성 치료는 의미가 없다"는 소신 발언으로 화제가 되기도 했다. 정부도 이를 인정하듯 5월부터 다약제 내성에 '비리어드' 단독 급여를 인정했다. 여기에 스테이블 스위치, 즉 잘 관리되고 있는 병용법도 '비리어드' 단독으로 충분하다는 데이터도 속속 나오고 있어 향후 '비리어드'의 쓰임새는 크게 늘 것으로 보인다. 제네릭 공세는 B형간염치료제라는 특성상 내성 등의 문제로 오리지널에서 복제약으로의 활발한 이동은 없을 것으로 보인다. 물론 특허만료로 인한 약가인하 자체는 '바라크루드'에게 큰 내상이다. 다만 신규환자 처방에서 '비리어드'보다 싼 가격은 기회가 될 수도 있다. 위기의 BMS호를 구원할 처방약은 무엇이 있을까. 항암제 '탁솔(파클리탁셀)', 만성골수성백혈병치료제 '스프라이셀(다사티닙)' 등이 꼽힌다. 이들 약물은 지난해 처방액이 전년보다 20% 안팎 성장했다. 류마티스관절염치료제 '오렌시아(아바타셉트)'와 항응고제 '엘리퀴스(아픽사반)' 등도 지난해 각각 30억원과 12억원의 처방액을 기록하며 존재감을 드러내기 시작했다. HIV/AIDS 치료제 '레야타즈(야타자나비르)도 100억원 언저리의 처방액을 내고 있다. 인터페론 필요없는 C형간염약 최초 국내 승인 BMS는 지난 29일 '다클린자(다클라타스비르)+순베프라(아수나프레비르)' 병용법을 시판 허가받았다. 대상성 간경변 환자를 포함해 유전자형 1b형 만성C형간염 바이러스(HCV) 감염 환자의 치료에 있어 인터페론과 리바비린 없이 경구 약물로만 이루어진 국내 최초의 치료법이다. 경쟁약물은 '바라크루드'와 마찬가지로 길리어드 '소발디(소포스부비르)'다. 글로벌 데이터 등을 보면 '소발디'가 효능면에서 앞서는 것으로 알려졌다. 실제 의료진들은 BMS C형간염약은 내성변이가 있는 환자들에 효과가 떨어지는 만큼 치료전 스크리닝을 해야한다는, 길리어드 약은 바이러스 억제효과가 내성유전자에 상관없이 일관하다는 평가를 내리고 있다. 문제는 가격이 될 것으로 보인다. BMS가 길리어드보다 혁신적(?)인 약값을 수용한다면 시장 우위를 점할 수 있을 것으로 보인다. C형간염치료가 지속이 아닌 완치 개념이기 때문이다. 24주 치료시 1300만원 이하로 점쳐지고 있다. 간학회 관계자는 "소포스부비르나 다클라타스비르 듀얼 요법 모두 효과가 뛰어나다. 다만 실제 임상에서는 가격이 많이 좌우하기 때문에 의사들이 선택이 갈릴 수 있다. 안전성은 유사하다"고 말했다.