메디칼타임즈=문성호 기자글로벌 제약‧바이오 업계의 항암제 개발 트렌드를 확인할 수 있는 미국암연구학회 연례학술대회(AACR 2024)가 현지시각으로 10일 내년을 기약하며 막을 내렸다.지난 5일(현지시간)부터 10일까지 미국 샌디에이고에서 개최된 행사에는 전 세계 기업과 임상 연구진들은 그동안 진행해 온 항암제 초기 연구 결과를 발표하며 미래 청사진을 제시한 상황.행사 이전부터 주목받았든 주요 약물들의 경우 희망적인 결과를 발표하며 성공 가능성을 점쳤으며, 항체약물접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC)와 이중항체로 대표되는 항암제 치료제 개발 트렌드도 재확인 했다.국암학회 연례학술대회(AACR 2024)가 지난 5일(현지시간)부터 10일까지 미국 샌디에이고에서 개최됐다.허가 기대 '크라자티‧린보셀타맙'이번 AACR에서 주목받은 약물이 있다면 올해 허가를 기대 받고 있는 '크라자티'와 '린보셀타맙'이다. 이들 두 치료제는 각각 '대장암'과 '다발골수종'에서 희망적인 연구 결과를 발표하며 큰 주목을 받았다.우선 브리스톨마이어스스큅(BMS)은 KRAS G12C 억제제 크라자티(아다그라십)와 전이성 대장암 표적치료제로 쓰이는 '세툭시맙'과 병용 효과를 확인한 임상1/2상 KRYSTAL-1 연구 업데이트 결과가 공개했다.이번 연구는 KRAS G12C 유전자 변이 대장암 환자 94명을 대상으로 크라자티와 세툭시맙 병용요법의 효능과 안전성을 평가한 것이다. 여기서 'KRAS G12C 돌연변이'는 대장암의 약 4%에서 발생하며 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다.연구 결과를 살펴보면, 1차 평가변수였던 객관적 반응률(ORR, overall response rate)은 34%였다. 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 6.9개월, 전체생존기간 중앙값(mOS)은 15.9개월로 나타났다.기존 표준 치료요법의 ORR이 1~6%, mPFS와 mOS가 각각 1.9~5.6개월, 4~10.8개월인 점을 고려했을 때 개선된 데이터다. FDA로부터 처방자 수수료법(PDUFA)에 따라 오는 6월 22일 허가 여부가 결정될 예정인 가운데 발표된 내용이라 희망적으로 해석된다. MD앤더슨 암센터 스콧 코펫츠(Scott Kopetz) 교수발표를 맡은 텍사스대 MD앤더슨 암센터 스콧 코펫츠(Scott Kopetz) 교수는 "이전에 치료를 받은 KRAS G12C 유전자 변이 대장암 환자에 대한 치료 옵션은 제한적"이라며 "크라자티와 세툭시맙의 병용요법은 이전에 치료를 받은 KRAS G12C 변이 대장암 환자를 위한 잠재적인 새로운 표준 치료법이 될 수 있다"고 시사했다. 크라자티와 마찬가지로 오는 8월 허가 여부가 결정될 예정인 미국 리제네론의 '린보셀타맙'도 AACR을 통해 희망적인 임상 데이터가 공개되며 기대감을 키웠다. 현재 린보셀타맙은 FDA로부터 패스트트랙 지정을 받아 다발골수종 치료에 대한 우선 심사를 받고 있다. 현재 허가 검토 발표는 오는 8월로 예정돼 있다.AACR을 통해 리제네론은 재발·불응성(R/R) 다발골수종 환자를 대상으로 한 임상1·2상(LINKER-MM1)을 공개했다. 린보셀타맙은 다발골수종 세포의 B세포 성숙 항원(BCMA)과 CD3 발현 T세포를 표적으로 한 이중항체다.  재발·불응성 다발골수종 환자 117명을 대상으로 11개월 간 추적 관찰한 결과 ORR이 71%로 1차 평가 변수를 충족했다. 임상에 참여한 환자 중 46%가 종양이 완전히 소실된 '완전관해(CR)'에 도달했다.전체 환자 중 62%가 '매우 우수한 부분관해(VGPR)' 이상을 달성했다. 중앙 반응 기간(DoR), 중앙 무진행 생존(PFS) 및 중앙 전체 생존(OS)에는 도달하지 못했다. 다만, 치료 12개월 시점에서 DoR 예상 확률은 78%, PFS 비율 69%, OS 예상 비율은 약 75%로 평가됐다.뉴욕 마운트시나이병원 순다르 자간나스(Sundar Jagannath) 다발골수종센터 소장은 "최소 24주 동안 치료를 받은 환자들 중 대다수가 매우 좋은 부분 반응을 보여 2주 간격에서 4주 간격으로 투여를 전환할 수 있었다"며 "이는 임상시험을 통해 직접 확인한 성과로 오는 8월 FDA의 결정이 기대된다"고 말했다.차세대 PARP억제제 사루파립아스트라제네카의 PARP(다중 ADT당 중합효소) 저해제 후보물질 '사루파립'도 이번 AACR에서 주목받은 것 중에 하나다.AACR에서는 상동재조합복구결함(Homologous Recombination Repair-deficient, 이하 HRD) 유방암 환자에서의 효과를 확인한 1/2상 임상 PETRA 연구 결과가 공개됐다.MD 앤더슨 암센터의 티모시 얍(Timothy A. Yap) 교수PETRA 연구는 이전 치료 경험이 있는 306명의 환자를 대상으로 사루파립의 안전성, 내약성, 유효성을 평가하는 다기관 1/2상 임상시험이다. 환자들은 매일 10~140mg의 사루파립을 투여 받은 가운데 추가 임상 개발을 위해 매일 60mg을 투여하는 것을 권장 복용량으로 정했다. 사루파립 60mg으로 치료받은 유방암 환자 31명 중 ORR은 48.4%, 반응 지속기간 중앙값(mDOR)은 7.3개월, mPFS는 9.1개월로 나타났다.모든 암종에 걸쳐 60mg 용량을 투여한 141명 환자 중 92.2%에서 이상반응이 관찰됐고, 12.1%의 환자가 심각한 이상반응을 경험한 것으로 나타났다. 사루파립과 관련된 부작용은 환자의 76.6%에서 관찰됐으며, 2.1%의 환자는 약물과 관련된 심각한 부작용을 겪었고, 3.5%의 환자는 치료를 중단했다.텍사스대 MD 앤더슨 암센터의 티모시 얍(Timothy A. Yap) 교수는 "HRR 결핍 돌연변이가 있는 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암의 전임상 모델에서 유망한 종양 성장 억제를 보여줬다"며 "사루파립은 다른 PARP 억제제보다 독성이 낮기 때문에 더 높은 용량으로 투여할 수 있다"고 설명했다.이어 "사루파립에서 관찰된 낮은 용량 감소율은 관리하기 쉬운 안전성 프로파일을 시사한다"며 "환자가 최적의 용량에서 더 오래 투여 받을 수 있도록 해 장기적 혜택의 기회를 극대화할 수 있다"고 기대했다.차세대 ADC 약물 탄생할까여기에 최근 글로벌 항암제 시장에서 트렌드로 부상한 ADC 약물 후보의 임상결과도 공개됐다. 가장 관심을 모은 것은 미국 머크(MSD)의 TROP2 ADC '사시투주맙 타루모테칸(MK-2870)'이다. 해당 약물은 MSD가 중국 켈룬 바이오텍(Kelun Biotech)에 14억 1000만 달러 규모로 중국을 제외한 글로벌 권리를 사드린 차세대 ADC 후보물질이다.이번 AACR에서는 글로벌 항암제 트렌드로 부상한 ADC와 이중항체 기반 치료제가 각광을 받았다.(사진 출처  AACR)이번 AACR에서는 치료경험이 있는 진행성 위·위식도접합부(G/GEJ) 암 환자 41명을 대상으로 한 임상 2상 결과로, ORR 22%, 질병 통제율(DCR) 80.5%, DoR 7.5개월로 나타났다.3차례 이상 치료경험이 있는 환자들에 대한 하위분석 결과에서 PFS은 3.7개월, OS은 7.6개월이었다. 12개월간의 전체생존율은 32.6%였다.이 같은 결과에 바탕으로 MD 앤더슨 암센터(MD Anderson Cancer Center) 위 또는 위식도 접합부 선암종으로 이전에 최소 3개 라인의 치료를 받은 환자를 대상으로 사시투주맙 타루모테칸을 현재 표준 치료와 비교‧평가하기 위한 글로벌 3상 연구를 진행하기로 했다.

메디칼타임즈=문성호 기자길리어드가 유방암 치료제 트로델비(사시투주맙 고비테칸)로 항암제 시장에 본격 뛰어들었다.최근 항암제 시장에서 주목을 받는 항체약물접합체(antibody-drug conjugate, ADC)인 트로델비는 그동안 치료옵션이 많지 않던 전이성 삼중음성 유방암 치료 시 임상현장의 새로운 무기로 활용될 전망이다.하지만 새로운 치료옵션인 만큼 국내 임상현장 활용에 있어 가장 큰 장애물인 '급여' 적용은 길리어드가 해결해야 할 최우선 과제로 꼽힌다.연세암병원 손주혁 교수는 길리어드 트로델비가 전이성 삼중음성 유방암 치료에서 새로운 임상현장 무기가 될 것임을 기대했다.연세암병원 손주혁 교수(종양내과)는 지난 7일 길리어드가 개최한 트로델비 국내 출시 간담회에 참석해 치료제 국내 허가에 따른 임상현장의 기대와 과제를 언급했다.길리어드가 처음 국내에 선보이는 항암제인 트로델비는 최초이자 유일한 Trop-2 표적 ADC로, 지난 5월 식품의약품안전처 허가를 받아 10월 국내 출시됐다.세포독성 항암제를 제외하고 유전자 변이나 바이오마커와 관계없이 전이성 삼중음성 유방암환자의 2차 이상 치료에 식약처의 허가를 받은 치료제는 트로델비가 유일하다.트로델비는 유방암을 포함한 다양한 암종에서 높은 발현을 보이는 Trop-2 단백질과 결합해 종양세포 내부로 약물을 방출함으로써 건강한 세포에 대한 영향을 최소화하면서도 종양세포뿐만 아니라 종양미세 환경까지 파괴하는 효과를 지녔다. 연세암병원 손주혁 교수는 "트로델비가 임상3상 ASCENT 연구를 통해 뇌전이가 없는 전이성 삼중음성 유방암 2차 이상 치료 환자군에서 단일 항암화학요법군 대비 59% 개선된 무진행생존기간(5.6개월 vs 1.7개월, HR: 0.41) 및 52% 개선된 전체생존기간(12.1개월 vs 6.7개월, HR: 0.48) 혜택을 보여주었다"고 강조했다. 이에 따라 임상현장에서는 치료옵션이 마땅치 않았던 전이성 삼중음성 유방암 환자 2차 치료에서 새롭게 활용할 수 있는 '무기'로 트로델비를 평가했다. 행사에 함께 자리한 강남세브란스병원 김지형 교수(종양내과)는 "전이성 삼중음성 유방암 환자의 경우 초반 1~2년 내외 평균 생존율을 진료실에서 먼저 말한다"며 치료옵션이 마땅치 않았던 그동안의 임상현장의 미충족 수요(unmet needs) 현실을 전했다.김지형 교수는 "삼중음성 유방암은 절반 이상의 환자가 진단 후 3~5년 이내 재발을 경험하며 뇌나 폐로 최초 원격 전이되는 비율이 약 70%로 유방암 중에서도 예후가 좋지 않다"며 "항암화학요법이 표준요법으로 사용되나 잦은 다약제 내성, 낮은 반응률 등의 한계가 있고,특히 항암화학요법으로 1차 치료에 실패했을 경우 무진행 생존기간이 3~4개월에 불과하다"고 설명했다. 그는 "표적치료제, 면역항암제 등 효과를 입증한 신약이 등장했지만 특정 유전자 변이여부, PD-L1 발현율 등에 따른 사용제한이 있다"며 "1차 치료에 실패한 전이성 삼중음성 환자에게 효과적인 치료제가 필요하다"고 트로델비 활용 필요성을 말했다.항암제사업부 출범 속 '급여' 과제로트로델비 출시로 길리어드도 국내 항암제사업부를 출범시키고 본격적인 국내 처방시장 공략에 나섰다. 하지만 항암제 사업을 본격 시작하는 만큼 길리어드의 과제 명확하다. 국내 임상현장에서 환자 접근성 개선을 위해선 허가만이 아닌 급여 적용이 필수적이기 때문이다. 길리어드 최재연 대표는 트로델비 출시에 따라 항암제사업부를 본격 출범시켰다고 밝혔다. 하지만 임상현장에서의 활용을 늘리기 위해선 급여 문제를 해결해야 하는 과제가 남았다.비급여로 환자가 투여받기 위해선 한 사이클 당 1000만원에 육박하는 비용 부담이 뒤 따르는 만큼 환자 접근성 개선과 임상현장 활용을 위해선 급여 적용을 받아야 하는 과제가 길리어드 항암제사업부에 놓인 첫 번째 과제다.이를 모를 리 없는 길리어드 측도 건강보험심사평가원 측에 급여 신청을 하는 동시에 환자 지원 프로그램을 운영한다는 방침이다.길리어드 허재원 상무는 "국내 환자들이 빠르게 혜택을 받을 수 있도록 급여를 신청했다"며 "급여가 될 때까지도 환자의 부담을 고려해 환자지원 프로그램 계획과 관련 정보를 임상현장을 통해 안내할 계획"이라고 전했다.하지만 급여 논의에 있어 항암화학요법과 함께 1차 치료로 활용되는 키트루다(펨브롤리주맙)도 비급여인 상황에서 2차 치료로 활용되는 트로델비가 급여로 적용받기 위해선 쉽지 않은 논의가 될 수밖에 없다. 참고로 전이성 삼중음성 유방암 치료의 경우 1차 치료로는 항암화학요법 혹은 키트루다와 티쎈트릭(아테졸리주맙), 2차 치료제로 PARP억제제 린파자(올라파립)에 2차 이상으로 트로델비가 최근 추가됐다.연세암병원 손주혁 교수는 "키트루다가 트로델비와 경쟁한다고 볼 수 없다. 모두 환자들에게 도움이 되는 약들로 삼중음성 유방암에 있어 모두 급여가 됐으면 한다"며 "트로델비가 무진행 생존기간이 항암화학요법 대비 5개월 연장했다. 환자에게 5개월은 소중한 데다 치료제 반응이 좋은 환자는 10~15개월 늘어나는 데이터도 존재하기 때문에 임상적 의의가 있다"고 평가했다.

메디칼타임즈=황병우 기자"전체적인 난소암 치료 패러다임에 있어서 PARP 억제제는 확실히 패러다임 변화를 가져왔다. HRD 양성에 급여가 적용될 것으로 전망되는 만큼 앞으로의 역할이 기대된다."신규 표적 항암제의 진입이 더딘 난소암 분야에는 최근 PARP 억제제를 활용한 치료 패러다임 변화가 이뤄지고 있다.처방권 진입 초창기 바이오마커로 잡혔던 BRCA 유전자 변이 환자들로 시작해, 이제는 보다 상위 개념인 HRD 변이에 이르기까지 처방 범위를 지속적으로 확대해나가는 분위기.지난 2월에는 암질환심의위원회에서 HRD 양성환자에 대한 제줄라(성분명 니라파립)의 1차 유지요법 급여기준 확대안이 통과되면서 치료 환경 개선이 기대되고 있다.서울아산병원 산부인과 이신화 교수PAPR 억제제가 최종적으로 급여권에 들어올 경우 의미가 크다는 게 서울아산병원 산부인과 이신화 교수(대한부인종양학회 부인암예방위원회 위원장)의 평가. 이외에도 PARP 억제제 급여기준 이후 1년 반이 지난 시점에서 후속 치료에 대한 고민도 필요성을 강조했다.PARP 억제제 등장 전 난소암은 타 암종 대비 개발이 매우 더딘 질환으로 옵션이 적다는 점에서 임상현장에서는 치료에 장벽이 있었다.이러한 분위기는 바꾼 것이 새롭게 등장한 PARP억제제. 손상된 DNA를 복구하는 PARP 효소를 막아 암세포의 사멸을 유도하는 기전을 바탕으로 난소암 치료 패러다임 변화를 가져왔다.이 교수는 "폐암이나 유방암 등에서는 여러 표적치료제나 면역억제제가 성공적으로 도입된 데에 비해 난소암에서는 그런 치료 옵션의 도입이 거의 없었다"며 "이런 상황에서 PARP억제제가 난소암 임상연구 및 현장에서 유의한 치료 효과를 보였고 난소암 치료 패러다임에 있어 큰 변화였다"고 말했다.또 그는 "더 나아가 PARP 억제제가 BRCA 변이에만 국한된 것이 아니라 그와 유사한 유전자 돌연변이인 HRD 양성 환자까지도 치료의 대상이 될 수 있다는 가능성 보였기에 기존 항암화학요법에서 크게 한발 더 나아가는 치료 패러다임의 전환이었다고 평가된다"고 밝혔다.PARP억제제와 관련해 국내에서 최근 큰 변화 중 하나는 지난 2021년 10월부터 적용된 1차 유지요법에서의 급여 적용.이 교수는 "난소암은 치료가 잘 된 것 같아도 재발이 잦은 암으로 이를 고려했을 때 1차 유지요법은 환자의 예후 개선에 매우 중요한 치료법이다"며 "현재 국내 및 해외 난소암 가이드라인에서도 표준 치료에서 반응이 좋았던 환자들에게 1차 유지요법을 우선 권장하고 있다"고 언급했다.여기에 PARP 억제제가 또 한 번의 급여 확장이 예고되는 상황. 올해 2월 암질환심의위원회에서 HRD 양성 환자에 대한 제줄라의 1차 유지요법 급여기준 확대안이 통과된 상태다.보험급여 기준이 확대된다면 지금보다 더 많은 환자가 치료 혜택을 받을 수 있을 것이라는 게 이 교수의 평가.이 교수에 따르면 국내에 HRD 검사가 보편화된 지 오래되지 않아 HRD 양성 환자 비율을 정확히 알기는 어렵지만 해외 통계를 봤을 때 50%가 조금 넘을 것으로 추정되고 있다.다만, 여기에는 BRCA 변이 환자를 포함한 수치로, 국내 난소암 유병연구에서 BRCA 변이를 가진 환자 비율이 25~26%라고 보고된 것으로 고려했을 때 BRCA 변이가 없으면서 HR 양성인 환자는 전체 환자의 25% 정도로 예상해 볼 수 있다.이 교수는 "PAPR 억제제라는 치료제의 약물 기전과 제줄라 임상 연구에서 HRD 양성 환자를 대상으로 한 데이터를 따져봤을 때, HRD 양성 환자에게도 분명한 도움이 된다는 것을 알 수 있다"며 "다만 임상적 효능과 별개로 비용 측면에서 경제적 부담이 있기에 전문의 입장에서 고민이 있었던 만큼 좋은 소식이 들려오길 기다리는 중이다"고 설명했다.특히, 최근에는 국내에서도 HRD 검사법이 잘 정립된 만큼 HRD 양성 환자에 대한 급여가 이뤄진다면 빠르게 적용이 가능하다는 게 이 교수의 시각. 하지만 HRD 검사 결과 기준을 어디까지 인정할 것인지에 대한 논의는 필요할 것으로 전망했다.그는 "HRD 양성이라는 기준 외에도 여러 요소들이 있어서 같이 논의돼야 한다고 보는데, 최대한 많은 환자에게 치료 혜택이 돌아가길 바라는 마음이다"고 말했다."제줄라 PRIME 연구 개별 맞춤 용량 투여법 주목"이와 별개로 최근 제줄라는 주요 학술대회에서 임상데이터를 발표하며 적응증 및 임상현장의 역할 확장이 기대되고 있는 상황.최근 중국에서 진행된 PRIME 연구는 개별 맞춤 용량 투여법 (ISD, individualized starting dose) 이 적용돼 임상현장에서 주목하고 있다.이 교수는 "ISD는 치료적 측면에서 매우 중요한 개념으로 글로벌 연구에서는 인종 간 차이를 일일이 고려하기 어렵지만 PRIME 연구는 아시아권 난소암 환자를 중심으로 진행된 연구"라며 "PRIMA 연구 대비 투여하는 약물 용량이 줄어들었음에도 유의미한 치료 효과가 확인됐다는 점에 주목하고 있다"고 밝혔다.이 교수는 "투여 용량에 따라 약제 효과도 차이가 날 것으로 생각해 300mg 대비 200mg는 효능이 떨어지지 않을까 우려하는 의견도 있었지만 실제로는 그렇지 않았다"며 "또 약제 효능 측면 뿐만 아니라 실제 임상 현장에서 약물에 대한 독성, 즉 이상반응 관리 측면에서 굉장히 주목할 만한 데이터였다"고 평가했다.특히, 기존에 제줄라가 임상연구 구조상 고위험 환자군에 더 효과가 좋다는 시각도 존재했지만, PRIME 연구의 경우 저위험군 환자가 비교적 많이 포함돼 제줄라가 고위험군과 저위험군 환자에 대한 데이터를 가졌다는 점도 이 교수가 바라본 시사점 중 하나다.서울아산병원 산부인과 이신화 교수그는 "지금도 워낙에 잘 설계된 임상 연구이기 때문에 충분히 현장에서 반영할 수 있을 만한 데이터라고 본다"며 "현재는 확실히 수술 후 잔존암이 있고 진단 시부터 고위험에 속했던 환자들에 대한 1차 유지요법으로 제줄라를 선택하는 경향이 있긴 하지만 PRIME 연구를 기반으로 조금 더 처방 대상을 넓혀서 고려해 볼 수 있는 기회가 늘어날 것으로 본다"고 전했다.현재 난소암 치료 패러다임이 변화하고 있지만 역설적으로 이 교수가 고민하는 부분은 PARP 억제제에 대한 후속치료다.PARP 억제제에 대한 급여기준이 마련되고 2년이 다가오는 시점에서 PARP 억제제에 저항성을 보이는 환자도 나타날 수 있는 만큼 이후 치료에 대해 학계에서도 가장 큰 이슈라는 설명.이 교수는 "PARP 억제제 치료 이후에 약제 효과가 떨어지거나 질병 진행 속도가 더 빨라진다는 연구 보고도 공개되고 있어서 조기에 암의 성질을 바꿀 수 있을지, 또는 PARP 억제제가 아닌 다른 계열의 치료제와 병용함으로써 저항성을 극복할 수 있는지 등 아직까지 시도되지 않은 치료법에 관한 연구나 비임상 시험도 많이 이루어지고 있다"고 말했다.끝으로 그는 "좋은 치료 옵션이 소개됐고 좋은 임상 연구들도 활발히 진행 중이지만 더 많은 환자에게 더 좋은 기회를 제공하기가 현실적으로 어려워 아쉬움이 남을 때가 많다"며 "새로운 약제에 대한 허가나 보험급여도 물론 중요하지만 기존 약제에 대한 새로운 임상데이터를 비롯한 임상 연구에도 더 많은 관심을 가져줬으면 좋겠다는 생각이다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자PARP억제제 제줄라(성분명 니라파립)가 지난 9월 미국에서 난소암 4차 치료 적응증을 뺏긴데 이어 이어 2차 유지 요법 적응증마저 제한된다.제줄라 제품사진GSK는 미국 식품의약국(FDA)의 요청에 따라 미국 내에서 제줄라에 대한 2차 유지요법 적응증을 줄인다고 14일 밝혔다. 이에 따라 제줄라는 유해하거나 유해할 것으로 의심되는 BRCA 변이를 가진 난소암 환자로 처방 대상이 제한된다.이번 결정은 2차 유지요법 적응증 승인의 근거가 됐던 ENGOT-OV16/NOVA 3상 시험에서 나온 최종 전체 생존(OS) 분석으로 이뤄졌다.NOVA는 백금 민감성 재발성 난소암 환자의 유지요법에 대해 경구 1일 1회 PARP 억제제인 제줄라를 평가한 무작위, 이중맹검, 위약대조 임상 3상이다.앞서 제줄라는 지난 2020년 4월 난소암 1차 약제 유지요법 적응증을 추가로 승인받은 바 있다. ENGOT-OV16/NOVA 연구는 제줄라의 2차 약제 유지요법 허가에 근거가 된 임상이다.NOVA 연구에서 총 생존기간을 분석한 결과를 보면 생식세포 BRCA 유전자 변이를 동반하지 않은 코호트 그룹에서 2차평가변수인 전체 생존기간 위험비(HR)는 1.06으로 나타나 제줄라 치료군의 사망 위험이 더 높은 것으로 분석됐다.다만, 일차 평가변수인 BRCA 유전자 변이 동반 코호트 그룹과 비 BRCA 변이 코호트 그룹을 대상으로 한 무진행 생존기간 평가도 영향을 미쳤다.연구 결과 두 코호트 그룹과 BRCA 유전자 변이를 동반하지 않는 코호트 그룹의 상동 재조합 결핍(HRD) 세부 그룹 비교에서 제줄라 복용 그룹에 대한 통계적인 유의성이 입증됐다.GSK는 향후 전 세계 보건당국들과 새로운 전체 생존기간 데이터에 대해 지속적으로 논의한다는 계획.GSK는 "현재 이용 가능한 전체 연구 근거에서 비 BRCA 변이 환자의 유익성과 안정성 프로파일에는 변화가 없다"며 "이번 제한은 FDA의 요청에 따른 것일 뿐"이라고 밝혔다.현재 제줄라는 백금 기반 항암화학요법에 완전반응 또는 부분반응을 나타낸 진행성 상피성 난소암, 난관암, 일차 복막암 성인 환자의 유지요법을 위한 1차 적응증은 지켜냈다.한편, 지난 9월 제줄라는 미국에서 이전에 3회 이상의 항암요법을 받았고, 상동재조합결핍(HRD) 양성 상태인 진행성 난소암, 나팔관암, 원발성 복막암 성인 환자에 대한 적응증을 자발적으로 철회한 바 있다.해당 적응증 철회 결정은 QUADRA 연구 사후분석 결과에 대한 미국식품의약국(FDA)과의 논의에 따른 것으로 제줄라는 BRCA 변이가 없는 환자에서 항암화학요법보다 전체생존(OS) 기간이 짧은 것으로 나타났다. 

메디칼타임즈=이지현 기자암세포를 사멸시키는 표적 항암제 PARP 억제제를 복용한 BRCA 돌연변이 난소암 환자에게 암이 재발할 경우 다음 항암 치료에서 오히려 치료 효과가 낮다는 연구 결과가 나왔다.연세대 세브란스병원 산부인과 이정윤 교수, 의생명과학부 박준식 교수 연구팀은 다기관 후향적 연구를 통해 BRCA 돌연변이가 있는 상피성 난소암 환자에서 PARP 억제제를 사용했을 때 암이 재발할 경우 후속 치료에 있어 치료 효과가 떨어지는 것을 확인했다고 4일 밝혔다. 이번 연구 결과는 '미국부인종양학회지(Gynecologic Oncology)' 최신호에 게재됐다.최근 BRCA 돌연변이가 있는 상피성 난소암 환자의 재발을 막기 위해 PARP 억제제를 이용해 유지치료를 받는 환자가 증가하고 있다. PARP 억제제 유지치료는 대규모 3상 연구들을 통해 난소암 환자의 재발률 감소와 무병 생존 기간 연장의 유효한 효과가 있다고 알려져 있다.하지만 SOLO-2 임상 연구 사후 분석 결과, PARP 억제제 올라파립 복용 이후 암이 재발한 경우 올라파립을 복용한 적이 없는 환자군에 비해 후속 항암 치료 효과가 낮음이 2020년 유럽암학회 (ESMO)에 발표됐다.이에 따라 연구팀은 국내 다기관 후향적 연구를 통해 실제 임상 현장에서 분석 결과를 확인했다.연구팀은 2012년 1월부터 2020년 6월까지 세브란스병원, 서울대학교병원, 삼성서울병원에 내원한 2차 항암 치료를 받은 BRCA 변이가 있는 상피성 난소암 환자 197명을 대상으로 연구를 진행했다.3차 항암 치료 이후 다음 재발까지 기간을 나타내는 PFS2-PFS1이 올라파립군에서 대조군에 비해 약 5.6개월 정도 짧게 나타났다.연구팀은 대상자를 백금 기반 항암 치료 이후, 올라파립 유지치료를 받은 105명과 PARP 억제제 유지치료를 받지 않은 92명 두 군으로 나눠 비교분석했다. 두 군의 치료 이후 재발 여부와 재발 이후 받은 3차 항암치료에 대한 반응 및 다음 재발까지의 기간을 조사했다.  연구 결과, 올라파립 유지치료를 받은 군이 대조군에 비해 무병생존기간(PFS1)이 유의하게 연장됨을 확인했다. 기존에 알려진 것처럼 같이 올라파립 유지치료군은 무병생존기간이 17.8개월, 대조군은 10.8개월로 올라파립 유지치료가 대조군에 비해 7개월 정도 무병생존기간이 길게 나타났다.하지만 3차 항암 치료 이후 다음 재발까지의 기간(PFS2-PFS1)은 올라파립 유지치료를 받은 군이 7.9개월로 PARP 유지치료를 받지 않은 군 13.6개월과 비교해 짧게 나타났다. 또한 올라파립 유지치료를 받은 군에서 재발한 환자들의 3차 항암 치료에 대한 객관적 치료반응율이 20.4%로 대조군의 66.7% 비해 더 불량한 결과를 보였다.이정윤 교수는 "이번 연구는 PARP 억제제 복용 후 재발한 상피성 난소암 환자에게는 기존 백금 항암치료제보다 더욱 효과적인 치료법 개발이 시급히 필요함을 보여줬다"며 "점차 증가하는 PARP 억제제 저항-재발성 난소암 환자의 생존율을 높이기 위해 신약 임상시험과 중개 연구를 통해 최적의 치료법을 제시할 수 있도록 노력하고 있다"고 말했다. 

메디칼타임즈=황병우 기자 "일차 항암요법에 반응을 보인 진행성 난소암환자에서는 어떤 식으로든 PARP억제제 유지요법을 고려해 치료를 시작할 필요가 있다." 난소암 영역에서 PARP 억제제를 활용한 치료 패러다임 변화가 이뤄지고 있는 가운데 1차 치료제로 건강보험 급여가 확대되면서 처방 시장에 지각변동을 예고하고 있다. 진행성 난소암 환자 대부분이 2년 내 재발을 경험하는 만큼 1차 유지요법 시행이 가능한 경우 필수 고려사항이 될 것이라는 게 전문가의 평가. 기사의 이해를 돕기 위한 사진으로 기사내용과 직접적인 관련은 없습니다. 이 같은 내용은 7일 한국다케다제약이 주최한 '제줄라 BRCA 변이 난소암 1차 유지요법에서 급여 확대' 간담회에서 논의 됐다. 앞서 복건복지부는 제20차 건강보험정책심의위원회를 열고 PARP(poly ADP ribose polymerase)저해제인 제줄라(성분명 니라파립)와 린파자(성분명 올라파립)의 난소암 1차 유지요법 급여 확대를 결정했다. 이번 급여 확대를 통해 10월부터 제줄라는 1차 백금기반요법에 반응(CR 또는 PR)한 진행성 BRCA 변이 상피성 난소암, 난관암, 일차 복막암 환자의 유지요법에 급여 처방이 가능해졌다. 또 제줄라의 기존 급여 범위까지 감안하면 PARP 억제제 중 국내 최초로 BRCA 변이 난소암 환자의 모든 치료 단계에서 급여 혜택을 받을 수 있다는 게 다케다의 설명이다. 이날 발표를 맡은 서울대병원 산부인과 김재원 교수 역시 PARP 억제제의 1차 유지요법의 시행에 대해서 긍정적인 평가를 내렸다. 김 교수는 "진행성 난소암 환자 거의 대부분이 첫 2년 이내에 재발을 경험할 정도로 재발 위험이 매우 높고 예후가 좋지 않은 질환이다"며 "1차 유지요법의 시행이 굉장히 중요하고 이미 주요 가이드라인에서는 PARP 억제제를 통한 유지요법을 권고하고 있다"고 강조했다. 즉, 상대적으로 예후가 좋지 않은 난소암 특성상 치료 초기 단계부터 적극적으로 관리하는 것이 중요하다는 것. 이에 따라 김 교수는 그간 PARP 억제제 1차 유지요법을 선택할 수 없었던 환자군에서도 급여여건이 마련된 만큼 현장의 선택도 늘어날 것으로 전망했다. 제줄라 급역확대 간담회 모습. 이날 서울대병원 김재원 교수(가운데)는 급여확대를 통해 혜택을 볼 수 있는 환자가 늘어난 것에 대해 긍정적인 평가를 내렸다. 다만, BRCA변이 난소암 1차 유지요법 급여 확대와 관련해 한 가지 화두는 제줄라 외에도 린파자가 동시에 급여허가가 이뤄졌다는 점. 두 치료제가 동일선상에서 놓인 만큼 임상현장의 판단에 따라 선택이 갈릴 것으로 예측되고 있다. 이날 간담회에서도 급여사용 조건이 제줄라와 달리 린파자는 2년으로 허가받은 부분과 린파자가 5년 무진행 생존 지표에서 상대적으로 더 좋은 성과를 보인 것 등 두 치료제를 두고 임상 현장의 선택이 어떻게 갈릴지에 대한 질문이 이어졌다. 김 교수는 현재로선 각 치료제의 특징이 있는 만큼 특정 약제의 선호를 말하기에는 시기상조라는 입장. 그는 "PARP억제제의 평균 사용 기간은 2년 내외로 돼있지만 일부 환자의 경우 효과 지속이 필요한 경우가 있어 그 경우 급여 제한이 없는 점은 도움이 될 것"이라며 "5년 무진행 생존과 관련해서는 제줄라도 추후 데이터가 나올 것으로 보이기 때문에 안정성이나 개별 용량, 환자 선호도 등의 요소를 담아내야 할 것으로 본다"고 밝혔다. 한편, BRCA 변이와 HRd 여부와 상관없이 1차부터 4차 이상까지 난소암 치료의 모든 단계에서 국내 허가받은 제줄라 입장에서는 이번 급여 확대가 BRCA 변이 여부에 한정된 것은 아쉬운 부분. 이를 두고 BRCA 변이 음성에서 효과가 상대적으로 적기 때문에 급여에 신중해야 된다는 지적과 BRCA 변이와 상관없이 급여를 해줘야한다는 의견이 공존하고 있는 상태다. 김 교수는 "미국에서 유사한 일이 있었는데 난소암 환자의 특이성을 고려해 최종 생존율이 아닌 무진행 생존 기간을 기준으로 허가를 해주는 방향으로 전환됐다"며 "규제 기관의 고정관념일 수 있다고 생각하며 추후에는 보험으로 모드 커버해줘야 한다는 생각을 가지고 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자 신규 표적 항암제의 진입이 더딘 난소암 분야에는 최근 PARP 억제제를 활용한 치료 패러다임 변화가 이뤄지고 있다. 처방권 진입 초창기 바이오마커로 잡혔던 BRCA 유전자 변이 환자들로 시작해, 이제는 보다 상위 개념인 HRD 변이에 이르기까지 처방 범위를 지속적으로 확대해나가는 분위기. 특히, 최근에는 바이오마커와 무관하게 대부분 환자에게 효과를 보이면서 유지 요법을 넘어 치료제로서의 역할도 기대되는 모습이다. 브래들리 몽크 교수. 메디칼타임즈는 최근 미국 애리조나 주립대 의과대학 브래들리 몽크 교수를 통해 난소암 치료에서 PARP 억제제의 역할에 대해 들어봤다. PARP 억제제 등장 전 난소암은 타 암종 대비 개발이 매우 더딘 질환으로 치료제 개수가 적어 임상 현장에서 느끼는 치료 환경의 장벽이 있었다. 이러한 분위기는 바꾼 것이 지난 2014년 등장한 PARP억제제. 손상된 DNA를 복구하는 PARP 효소를 막아 암 세포의 사멸을 유도하는 기전을 바탕으로 난소암 치료 패러다임 변화를 가져왔다. 이중 핵심이 되는 것이 유지 요법이라는 개념으로 난소암 환자들의 생존기간 증가와 삶의 질의 개선에 도움이 됐다는 게 몽크 교수의 설명이다. 몽크 교수는 "PARP 억제제는 최근 난소암 치료 환경을 개선한 가장 핵심적인 약제"라며 "현재는 바이오마커와 관계없이 난소암 치료 전 과정에서 꼭 필요한 약제로 쓰이고 있다"고 강조했다. 난소암 치료에서 유지 요법이 중요시 되는 이후는 난소암 환자의 80% 이상이 재발을 경험하기 때문이다. 환자는 암이 재발 할 때마다 무진행생존기간(PFS)이 짧아져 경과가 좋지 않은 것으로 알려져있다. 몽크 교수는 "난소암 환자는 항암화학요법에 반응해 암을 치료할 수 있지만 문제는 재발률"이라며 "항암화학요법을 통해 치료하고 이후 유지 요법을 통해 관해 상태를 최대한 오래 유지하는 것이 주요 치료 전략 중 하나다"고 밝혔다. 그는 이어 "PARP 억제제 등장 전에는 환자들은 표적 치료를 받기 위해 규칙적으로 내원해야 한다는 점도 어려움 중 하나였다"며 "현재는 유지 요법이 시작되면서 환자들은 '더 오랫동안 더 나은 삶'이라는 치료 목표가 가능해졌다"고 말했다. 특히, 최근에는 PARP 억제제가 가진 바이오마커라는 한계를 넘어서면서 치료의 확장성도 기대되고 있는 상황. 기존의 1세대 PARP 억제제가 BRCA 변이 유전자를 보유한 소수의 난소암 환자만 복용할 수 있었다면 최근 등장한 2세대 PARP 억제제는 바이오마커와 관계없이 모든 환자에게 사용할 수 있는 가능성을 보여주고 있다. 이중 두각을 보이고 있는 PARP 억제제는 제줄라(성분명 니라파립). PRIMA 임상을 바탕으로 HRd, BRCA 관계없이 난소암 1차 유지요법에서 유의미한 치료 효과를 보이며 현재 바이오마커와 관계없이 난소암 전 차수에서 사용 가능한 유일한 PARP억제제이기도 하다. 기사의 이해를 돕기 위한 사진으로 기사내용과 직접적인 관련은 없습니다. PRIMA 3상 임상 연구를 살펴보면, 난소암 1차 유지요법으로 HRd 및 BRCA 변이 환자군에서는 위약 대비 질환 진행 또는 사망 위험률을 60% 감소시켰다. 또 무진행생존기간 중앙값이 22.1개월로 위약 대비 두 배 이상 연장시킨 것으로 나타났다. 즉, 제줄라가 미충족 치료 수요가 높은 난소암 환자군에서도 바이오마커와 관계없이 유의미한 임상적 혜택을 보인다는 것을 확인한 것이다. 이와 관련해 몽크 교수는 바이오마커 여부와 관계없이 누구나 유지 요법을 선택 할 수 있다는 점에 주목했다. 그는 "난소암에서 BRCA 변이를 보이는 환자는 전체의 15~20%로 이젠 BRCA 변이가 없는 환자도 유지요법을 선택 할 수 있게 된 것"이라며 "더 많은 환자가 효과적인 치료 혜택을 경험할 수 있게 됐다는 점에서 매우 고무적인 일"이라고 평가했다. 현재 NCCN 가이드라인에 따르면 제줄라는 1차 치료에서 베바시주맙으로 치료되지 않은 경우 BRCA 변이와 관계없이 사용할 수 있는 PARP 억제제로 권고된 상태. 몽크 교수는 최근 암 치료 트렌드에 맞춰 효과적인 약을 가장 빠른 단계에서 사용하는 전략이 필요하다고 강조했다. 그는 "암 치료는 가능하다면 1차 치료에서 가장 효과적인 약제를 사용해 재발할 수 있는 확률을 최대로 낮추는 것이 중요하다"며 "PARP 억제제 유지 요법도 관해 상태를 유지시키고 암의 재발을 막는 것이 목적인 만큼 1차 치료부터 진행하는 것이 좋다는 생각"이라고 언급했다. PARP 억제제가 바라보는 궁극적인 지향점은 유지 요법이 아닌 치료제로서의 역할. 실제로 제줄라는 난소암 4차 이상에서 치료 요법으로도 사용되고 있다. 이에 대해 몽크 교수는 "PARP 억제제가 치료 요법에서도 임상적 혜택을 보여 항암화학요법보다 적은 부작용으로 장기 생존을 가능하게 만들 것"이라며 "독성 강한 항암화학요법을 진행하며 재발 기간 감소와 체력 저하를 겪은 환자가 삶을 연장할 수 있다는 것만으로도 가치가 있다"고 전망했다. 끝으로 그는 "결국 난소암으로 어려움을 겪는 환자들에게 더욱 필요한 치료 기회와 혜택이 제공되는 것이 중요하다"며 "가치 있는 약제가 필요한 환자에게 적합하게 사용될 수 있도록 세계의 많은 연구진들과 함께 더욱 노력하겠다"고 덧붙였다.