메디칼타임즈=최선 기자유럽심장학회 연례회의(ESC Congress 2023)에서 중국 전통의학 기반의 칠리창신(qili qiangxin)이 한약 기반 심부전 약의 가능성을 확인한 데 이어 다른 전통의약품 역시 급성 심근경색에 효과를 나타냈다.주요 심혈관 사건 및 사망 위험을 크게 낮춘 데다가 생약 성분이라는 점에서 부작용 위험도 낮아 향후 보조 치료 요법으로써 효용성이 높다는 게 전문가들의 진단이다.중국 베이징 푸와이병원 심장내과 양위진 교수 등이 진행한 중국 전통의약품 화합물(Tongxinluo)의 급성 심근경색 환자에 대한 효과 임상 결과가 국제학술지 JAMA에 24일 게재됐다(doi:10.1001/jama.2023.19524).중국에선 기존 치료제에 한약 기반 합성물을 보조제로 사용하는 임상이 활성화되고 있다.  관상동맥성 심장질환 환자에서 통신루오와 스타틴 병용이 혈중 지질 및 염증 인자에 미치는 영향을 살핀 중국 저널 표지(Chinese Journal of General Practice).중국에선 기존 치료제에 한약 기반 화합물을 병합하는 치료가 활발히 전개되고 있다. 식물성 한약은 상대적으로 부작용 발현 빈도가 낮은 반면 기존 치료제의 효과를 배가시키기 때문에 제한된 심장 치료제에 부가시켜볼 수 있는 치료 옵션이라는 것.실제로 올해 8월 개최된 유럽심장학회 연례회의에서도 첫번째로 시도된 식물성 한약 기반 심부전 약 칠리창신 임상 결과가 공개돼 이목을 끈 바 있다. 기존 치료제에 대한 간단한 병용만으로 주요 임상 지표에서 호전이 관찰됐기 때문.QUEST 임상은 중국 본토의 133개 병원과 홍콩 특별행정구에서 좌심실 배출 비율이 40% 이하, NT-proBNP가 450pg/ml 이상인 HFrEF 환자 3110명에 표준 약물 치료와 칠리창신 4캡슐 일 3회 또는 위약을 추가한 결과 심부전 악화 또는 사망으로 인한 재입원률은 위약군이 467명(30.03%), 칠리창신 투약군이 389명(25.02%)으로 효과를 확인했다.새로 공개된 CTS-AMI 임상은 한약 합성물 통신루오를 대상으로 ST분절 상승 심근경색(STEMI) 환자에 대한 임상 결과 개선 여부를 조사했다.연구진은 중국 124개 병원에서 STEMI 증상 발생 24시간 이내 환자를 대상으로 무작위 이중맹검 위약 대조 방식 임상을 실시했다. 환자는 2019년 5월부터 2020년 12월까지 등록했고, 마지막 추적 관찰 날짜는 2021년 12월 15일이었다.환자들을 1:1로 무작위 할당해 STEMI 표준 치료법에 부가적으로 12개월 동안 통신루오 또는 위약을 경구(초기 로딩 용량 2.08g, 유지 용량 1.04g, 하루 3회) 투약한 후 심장 사망, 심근 재감염, 응급 관상동맥 재관류 및 뇌졸중으로 정의된 30일간의 주요 심장 및 뇌혈관 이상 사건(MACCEs) 발생률을 비교했다.총 3777명(통신루오 1889명, 위약 1888명)을 대상으로 분석한 결과 30일간 MACCEs 발생률은 통신루오 투약군에서 64명(3.4%), 위약군에서 99명(5.2%)이 발생해 통신루오 투약군의 상대 위험도(RR)가 36% 낮았다.이어 심장 관련 사망은 56명(3.0%) 대 80명(4.2%)으로 위험도는 30% 낮아졌으며 추적 관찰 1년까지 MACCE 발생률은 100명(5.3%) 대 157명(8.3%), 심장 관련 사망은 85명(4.5%) 대 116명(6.1%)으로 지속적인 효과를 보였다.다만 30일 뇌졸중, 30일, 1년째 주요 출혈, 1년간 모든 원인 사망률, 스텐트 내 혈전증 등을 포함한 다른 이차 연구 종말점에서는 유의한 차이가 없었다.부작용은 주로 위장 장애로 통신루오 투약군이 40명(2.1%), 위약군이 21명(1.1%)이었다.연구진은 "STEMI 환자의 경우 STEMI 표준 치료에 덧붙여 보조 치료제로서 중국 전통의약품 통신루오가 30일 및 1년 임상 결과를 모두 크게 향상시켰다"며 "통신루오의 작용 기전을 설명하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자최근 폐(동맥)고혈압 치료와 관련해 초기 적극적인 병용요법이 예후에 긍정적이라는 연구가 축적되면서 이를 반영한 진료 지침이 많아질 전망이다.지난해 유럽이 초기 3제에 요법에 손을 들어준 데 이어 국내에서도 조만간 지침을 변경, 초기 신속 병용요법에 무게를 실어준다는 계획이다.26일 의학계에 따르면 대한폐고혈압학회가 최근 폐고혈압 관련 지침 개정 작업을 진행하고 조만간 공식 발표를 준비중인 것으로 파악됐다.폐고혈압 환자에 초기 적극 치료하는 것이 예후를 좋게한다는 연구 결과가 축적되면서 이를 반영한 지침이 늘어나는 추세다.폐고혈압은 폐동맥의 혈압이 비정상적으로 높은 상태를 뜻하는데 시간이 지남에 따라 우측 심실이 두꺼워지고 비대해져 폐성 심장이 발생하며, 심부전을 야기한다.우리나라 폐동맥고혈압 환자의 3년 평균 생존율은 절반에 그쳐 OECD 국가 중 최하위를 기록하면서 그 원인으로 약제를 순차적으로 추가해야 하는 급여 시스템이 거론된 바 있다.고위험군에서만 병용치료를 허용하는 것과 달리 초기부터 다약제를 사용하는 글로벌 진료 지침과 궤를 같이해야 한다는 것이 유관 학회측의 주장.실제로 초기 적극적인 병용 치료가 환자 예후를 보다 더 좋게 한다는 연구가 축적되면서 이를 반영한 지침이 늘어나고 있다.폐고혈압학회 관계자는 "작년 유럽에서 관련 지침을 개정해서 초기부터 3제를 사용하고 이를 유지하는 방향으로 가고 있다"며 "국내의 급여 기준이 다소 완화됐지만 지침과의 간극은 여전히 존재한다"고 말했다.유럽심장학회(ESC)와 유럽호흡기학회(ERS)의 2022년 지침은 평균 폐동맥압(mPAP) 기준을 기존 25mmHg 이상에서 20mmHg 초과로 낮춰 이상 조짐을 보이는 환자를 조기에 진단토록 했다.이어 낮은 위험도부터 중간 위험도를 보이는 환자의 경우 ERA 및 PDE5i를 사용한 초기 병용 치료를 권장하고 고위험군 환자에서는 프로스타사이클린 유사체를 포함한 초기 3제 병용 치료를 고려하라고 제시했다.국내에선 2022년 2월부터 병용기준이 완화됐지만 아직까지 초기 중증도 이상의 악화 환자에 대한 3제 사용은 제한적이다.폐고혈압학회 관계자는 "국내 급여 기준도 완화된 것이 맞지만 임상적 반응을 판단하는 기준이 완화된 측면이 크기 때문에 아직까지 3제 사용이 원활하지 않고 추가 때마다 보고가 필요하다"며 "현재는 환자 상태의 악화를 증명해야 다른 약제를 추가로 사용할 수 있는 구조"라고 지적했다.그는 "상태가 악화된 다음 약제를 쓰면 예후가 나빠지고 이를 증명하는 연구들이 축적되고 있다"며 "초기 3제 사용이 원활하도록 하는 내용으로 지침을 개정하고 있고 조만간 이를 발표하겠다"고 덧붙였다.실제로 초기에 3제를 병용하는 연구를 보면 WHO 기능등급 III~IV단계인 중증의 폐동맥고혈압 환자 19명에서 신속한 초기 3제병용요법의 장기적 효과에 대한 단서를 제공한 바 있다.이어 다국적 다기관 이중맹검 위약 대조 임상시험에서 새롭게 발생한 WHO 기능등급 II~III단계의 폐동맥고혈압 환자에서 타다라필을 이용한 단독요법, 암브리센탄 단독요법과 타다라필 및 암브리센탄을 이용한 '초기 신속 병용요법'을 비교한 결과 병용군의임상적 실패가 50% 감소하고 운동 능력 개선, 만족스런 임상 상태의 달성 비율 및 NT-proBNP 수치 개선 등의 임상 결과가 보고됐다.

메디칼타임즈=최선 기자글루카곤 유사 펩티드 1 수용체 작용제(GLP-1)인 세마글루타이드가 비만약 최초로 박출률 보존형(HFpEF) 비만 관련 심부전에 효과를 나타내며 기대감을 모으고 있지만 막상 임상 현장의 반응은 시큰둥한 분위기다.STEP-HFpEF 임상시험 설계가 사망률이나 입원과 같은 중증 지표에 초점을 맞추는 대신 관련 증상 개선에 초점을 맞췄고, 주사제 특성상 경구용 약제 대비 선호도가 떨어질 수밖에 없다는 것.특히 경구용 SGLT-2 억제제가 이미 심부전 치료 클래스1 등급으로 상향된 만큼 세마글루타이드의 설자리는 비좁을 수밖에 없다는 진단이다.박출률 보전 및 비만을 동반한 심부전 환자에 대한 세마글루타이드 투약 임상 결과가 국제학술지 NEJM에 21일 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2306963).박출률이 보존된 심부전의 유병률은 증가하고 있으며, 특히 비만 환자의 경우 높은 증상 부담 및 기능 장애와 관련이 있다.박출률이 보존된 비만 관련 심부전을 표적으로 하는 치료법은 승인되지 않았다는 점에서 STEP-HFpEF 임상은 비만약 세마글루타이드를 기반으로 관련 환자들에게 효과가 나타나는지 확인하기 위해 진행됐다.ESC이 내놓은 2023년 심부전 치료 지침. 경구용 SGLT-2 억제제를 심부전 치료의 클래스 I로 상향시킨 까닭에 주사제형 세마글루타이드의 심부전 영역 임상적 활용성은 떨어질 수밖에 없다는 평가가 나온다.박출률이 보존되고 체질량지수(BMI) 30 이상인 심부전 환자 529명을 1:1로 무작위 할당해 주 1회 세마글루타이드(2.4mg) 또는 위약을 52주간 투약받게 했다.1차 연구 종료점은 캔자스시티 심근병증 설문지 임상 요약 점수(KCCQ-CSS)의 기준선 대비 변화와 체중 변화였고 2차 종료점은 6분 도보 거리의 변화였다.임상 결과 KCCQ-CSS의 평균 변화는 세마글루타이드군에서 16.6점, 위약군에서 8.7점(차이 7.8점)이었고, 평균 체중 변화 백분율은 세마글루티드의 경우 -13.3%, 위약의 경우 -2.6%였다.6분 걷기 거리의 평균 변화는 세마글루타이드군이 21.5m, 위약군에서 1.2m(차이 20.3m), C-반응성 단백질의 평균 변화는 각각 -43.5%, -7.3%, 심부전 검사 지표인 NT-proBNP의 변화는 각각-20.9%, -5.3%였다.성공적인 결과에도 불구하고 임상 현장의 기대감은 크지 않은 편이다.지난 달 개최된 유럽심장학회 연례회의(ESC 2023)에서 심부전 진료 지침에서 SGLT-2 억제제가 다양한 항목에서 클래스 I로 등급이 상향되며 심부전 치료제 지위를 공고히 했기 때문.정욱진 대한심부전학회 학술이사는 "GLP-1 계열 세마글루타이드가 비만약이기 때문에 투약하면 체중이 감소하면서 심부전 관련 증상을 개선한 것으로 보인다"며 "문제는 임상 설계대로 52주간에 걸쳐 맞아야 하는데 주사 제형이라 손쉬운 선택은 아니다"라고 말했다.그는 "개선된 지표 역시 사망률이나 입원과 같은 중증 지표가 아닌 까닭에 이를 심부전 치료제로 하기에도 좀 애매한 부분이 있다"며 "ESC는 SGLT-2 억제제를 심부전 치료제 클래스 I 등급으로 상향한 상황에서 세마글루타이드가 경쟁력이 떨어지는 건 사실"이라고 진단했다.ESC의 2023년 심부전 지침은 심부전 입원 또는 심혈관(CV) 사망 위험을 줄이기 위해 배출 분율(HFmrEF)이 다소 감소된 HF 환자에게 SGLT-2 억제제(다파글리플로진 또는 엠파글리플로진)를 권장(클래스 I, 증거 수준 A)한 바 있다.HFpEF 심부전 환자에서도 SGLT-2 억제제를 사용해 심부전 입원 또는 CV 사망(클래스 I, A)의 위험을 줄일 것을 권장하는 등 심부전 영역에선 SGLT-2 억제제의 위상이 한층 강화됐다.정 이사는 "SGLT-2 억제제가 경구제이며 체중 감량 효과까지 겸비하고 있기 때문에 세마글루타이드만의 차별적인 요소나 경쟁력은 부족하다"며 "동아시아인의 경우 BMI 지수 30 이상인 사람이나 비만과 심부전이 동반된 환자의 비율이 많지 않아 세마글루타이드의 임상적 유용성은 떨어진다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자네덜란드 암스테르담에서 25일부터 4일 일정으로 개최된 유럽심장학회 연례회의(ESC Congress 2023)에서 주요 심장약 신약 후보물질이 베일을 벗었다.미국 제약사 브리지바이오 파마(BridgeBio Pharma)가 개발중인 아코라미디스는 3상 임상을 통해 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증 신약 탄생을 예고했고, 중국에서 개발중인 칠리창신은 최초로 시도된 한약 기반 심부전 치료제로 사망 사건을 20% 줄여 눈도장을 찍었다.심부전을 주제로 선정한 ESC 2023은 이외에도 관상동맥 질환, 판막 문제, 뇌졸중, 부정맥에 걸쳐 400개의 다양한 심장학 관련 주제 및 500개 이상의 전문가 세션, 77개 구두 발표를 진행했다.올해 참가자들의 눈길을 끈 건 다양한 심부전 신약의 탄생 가능성. 치료제가 마땅치 않았던 박출률 보존형(HFpEF) 비만 관련 심부전에도 글루카곤 유사 펩티드 1 수용체 작용제(GLP-1) 계열 비만약인 세마글루타이드가 효과를 보여 심장약으로의 재탄생을 예고했다.심부전을 주제로 선정한 올해 ESC 2023은 다양한 심부전 치료제 임상을 공개하며 신약 탄생에 대한 기대감을 높였다.52주간의 STEP-HFpEF 임상에서 세마글루타이드는 캔자스시티 심근병증 설문지 임상 요약 점수(KCCQ-CSS)에서 16.6점(위약 8.7점), 체중 변화 -13.3%(-2.6%), 6분 도보 거리 평균 변화 21.5m(1.2m), C-반응성 단백질의 평균 변화 -43.5%(-7.3%), 심부전 검사 지표인 NT-proBNP 변화는 -20.9%(-5.3%), 심부전으로 인한 입원 1명(12명)과 같은 효과를 확인했다.작년 HFrEF에 이어, HFpEF에서도 엠파글리플로진이 적응증을 추가해 모든 유형 심부전 치료제 기록을 세웠지만 이번 STEP-HFpEF 임상에서 나타낸 세마글루타이드의 효과는 HFpEF 관련 모든 제제 대비 가장 앞선다는 것이 연구진의 판단.현지시간 26일 공개된 중국 전통의학 기반의 칠리창신(qili qiangxin) 임상은 첫번째로 시도된 식물성 한약 기반 심부전 약이라는 점에서 눈도장을 찍었다.칠리창신은 중국에서 심혈관 질환에 사용되는 전통 치료법으로 단일 화학물질이 아닌 이뇨 효과, 혈관 확장 및 심전도성 활성과 관련된 11개의 식물 기반 물질로 구성된 약제다.선행 연구에서 심장혈관 질환에 대한 칠리창신은 심부전 검사 지표인 NT-proBNP가 30% 이상 감소하면서 심장약 가능성을 타진하기 위한 본격적인 임상이 시작됐다.새로 공개된 QUEST 임상은 중국 본토의 133개 병원과 홍콩 특별행정구에서 좌심실 배출 비율이 40% 이하, NT-proBNP가 450pg/ml 이상인 HFrEF 환자 3110명을 대상으로 주요 심부전 결과에 대한 칠리창신의 효과와 안전성을 평가했다.칠리창신의 11개 성분 표표준 약물 치료를 받는 환자를 두 그룹으로 나눠 칠리창신 4캡슐 매일 3회 또는 위약을 투약해 심부전 악화 또는 사망으로 인한 재입원률을 비교했다.18.3개월의 평균 추적관찰 기간 동안 주요 종말점은 위약군에서 467명(30.03%)이 발생한 반면 칠리창신 투약군에선 389명(25.02%)이 발생해 심부전 악화로 인한 재입원의 낮은 위험과 심혈관계 사망 감소를 확인했다.하위 분석에서 3개월 추적 관찰 동안 혈청 NT-pro BNP 수치의 감소는 위약군에 비해 칠리창신 투약군에서 더 컸고, 모든 원인 사망 등 안전성 문제는 칠리창신 투약군에서 221명(14.21%), 위약군에서 262명(16.85%)에서 발생해 유의미한 차이가 없었다.두 그룹 간에 위장 증상, 신장 기능 악화 및 간 효소 증가를 포함한 부작용에서도 큰 차이가 관찰되지 않았다.연구를 진행한 중국 난징의과대학 제1부속병원의 신리 리 교수는 "이번 임상은 만성 심부전 치료를 위한 전통적인 한약의 첫 번째 시도였다"며 "연구 결과는 HFrEF 환자들에게 칠리창신 투약의 의미있는 임상적 이점을 보여준다"고 덧붙였다.27일 공개된 아코라미디스 관련 임상은 고무적인 결과로 트랜스티레틴 아밀로이드 심근증(ATTR-CM) 치료 신약 탄생을 예고했다.ATTRibute-CM 임상은 뉴욕 심장 협회 클래스 2(72.0%)~3(17.2%) 증상을 보인 ATTR-CM 환자 632명(2:1 비율)을 무작위로 추출해 30개월 동안 경구 아코라미디스(하루 800mg/2회) 또는 위약을 투여해 모든 원인 사망률, 심혈관 관련 입원, NT-proBNP 및 6분 걷기 거리(6MWD)를 비교했다.분석 결과 아코라미디스 투약군에서 주요 지표에 대한 승산비(win ratio)는 1.8이었고, 절대 위험 감소 6.4%, 상대 위험 감소 25%, 위험 비율 0.772를 포함해 모든 원인 사망률의 감소 등 다양한 지표에서 일관되고 긍정적인 치료 효과가 나타냈다.또 심혈관 관련 입원의 누적 빈도는 아코라미디스 그룹에서 약 50% 감소했으며, 기준치에서 NT-proBNP의 개선과 6MWD도 아코라미디스 그룹에서 더 높았다.연구 진행자인 영국 유니버시티 칼리지 런던의 줄리언 길모어 교수는 "이번 임상은 아코라미디스가 임상적 이점과 일관되게 연관돼 있는 점을 보여준다"며 "아코라미디스는 기능과 삶의 질 모두를 보존하고 트랜스티레틴 수치를 증가시키는 데 위약군 보다 더 효과적이기 때문에 ATTR-CM의 치료를 위한 대안이 될 가능성이 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자치료제가 마땅치 않았던 박출률 보존형(HFpEF) 비만 관련 심부전에도 글루카곤 유사 펩티드 1 수용체 작용제(GLP-1)인 세마글루타이드가 효과를 나타낸다는 연구 결과가 나왔다.비만을 해결하지 않고 당뇨병, 고혈압 등 주요 성인질환을 관리할 수 없다는 관점에 따라 최근 치료 경향은 GLP-1과 같은 비만약제를 전방위적으로 활용, 체중 감소를 통한 예후 개선의 효과를 타깃으로 하고 있다.그간 HFpEF 치료제로서 비만 및 체중 감소를 특별히 표적으로 삼는 약물요법의 개발이 이뤄지지 않았다는 점에서 세마글루타이드가 새 이정표가 될 전망이다.이같은 내용의 STEP-HFpEF 임상시험 결과가 현지시간 26일 유럽심장학회 연례회의(ESC 2023)에서 공개됐다.박출률 보존형 비만 관련 심부전 환자는 심신을 허약하게 만들고 신체적 부담이 높아 삶의 질이 저하되지만 이용 가능한 치료 옵션은 없는 실정이었다.세마글루타이드 성분 비만 치료제 오젬픽아시아, 유럽, 북미 및 남미의 13개국에서 실시된 STEP-HFpEF 임상은 체질량 지수(BMI) 30 이상, NYHA 2~4 등급 및 캔자스시티 심근병증 설문지 임상 요약 점수(KCCQ-CSS) 90 미만을 가진 HFpEF(LVEF 45% 이상) 환자를 대상으로 했다.자격 요건을 갖춘 529명의 환자는 52주 동안 주 1회 피하 세마글루타이드 2.4mg 또는 위약을 투여받은 후 KCCQ-CSS 및 기준선에서 52주차까지의 체중  변화를 측정했다.환자 특성은 평균 연령 69세, 평균 BMI 37, NYHA 3~4 등급(33.8%), KCCQ-CSS 평균 58.9점, 6분 도보 거리(6MWD) 평균 320m였다.기준선에서 52주차까지 KCCQ-CSS의 평균 변화는 세마글루타이드군에서 16.6점, 위약군에서 8.7점이었고, 평균 체중 변화는 세마글루타이드군에서 -13.3%, 위약군에서 -2.6%였다.기타 평가 변수에서도 효용이 관찰됐다.6분 도보 거리의 평균 변화는 세마글루타이드의 경우 21.5m, 위약의 경우 1.2m였고 사망, HF 사건, KCCQ-CSS 및 6MWD의 계층적 복합 종점을 연구한 결과, 세마글루티드는 위약보다 우위였고(win ratio 1.72), C-반응성 단백질의 평균 변화는 세마글루티드와 위약에서 각각 -43.5%와 -7.3%였다.심부전 검사 지표인 NT-proBNP의 변화는 세마글루타이드에서 -20.9%, 위약이 -5.3%였고, 세마글루타이드군 1명, 위약군 12명에서 심부전으로 인한 입원 또는 긴급 입원 사례가 발생했다.세마글루타이드군과 위약군에서는 각각 13.3%, 26.7%의 심각한 부작용이 보고됐다.연구자인 미국 세인트루크 중미 심장연구소 소속 미카일 코시보로드는 "STEP-HFpEF 임상시험은 HFpEF 치료 전략으로 비만을 표적으로 삼는 첫번째 시도"라며 "임상에서 확인된 효과는 HFpEF의 모든 제제에서 볼 수 있는 것 중 가장 크다"고 강조했다.이어 "HFpEF 비만 환자군에는 효과적인 치료법이 부족하기 때문에 이같은 결과는 임상에 상당한 영향을 미칠 가능성이 높다"며 "이는 비만이 단순히 HFpEF 환자의 동반 질환이 아니라 근본 원인이자 치료 개입의 목표임을 분명히 나타낸다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자당뇨병으로 혈관이 손상돼 발생하는 당뇨병성 콩팥병을 예측할 수 있는 바이오마커가 확인됐다.당뇨병 환자들에서 NT-proBNP 등 4개 인자의 농도가 높아질수록 심장 및 신장 예후가 악화되는 등 연관성이 나타났다.미국 매사추세츠 종합병원 제임스 L. 자누지 등 연구진이 진행한 당뇨병성 콩팥병 신장 질환 결과에 대한 심장, 신장 바이오마커 연구 결과가 국제학술지 Circulation에 21일 게재됐다(doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065251).당뇨병이 오랫동안 지속되면 신체의 작은 혈관들이 손상되고 신장 사구체까지 손상될 경우 단백뇨(알부민뇨)와 같은 신장 기능 악화 징후가 나타난다.신장 악화를 예측할 수 있는 4개의 바이오마커가 확인됐다.대한신장학회가 2023년 진료지침 제정을 통해 사구체여과율 및 알부민뇨에서 이상 조짐이 보이는 경우 신장내과로의 즉각적인 전원을 촉구한 것도 비슷한 맥락.제2형 당뇨병과 알부민뇨가 있는 사람은 심장 및 신장 질환의 위험이 높아지지만 질병 예후를 예측하기 위한 최적의 바이오마커는 아직 불분명하다.연구진은 당뇨병약제 SGLT-2 억제제에서 신장 보호 효과가 나타는 점에 착안, SGLT-2 억제제 계열 약제인 카나글리플로진의 임상 3상 'CREDENCE 임상시험'을 재분석하는 방법으로 각종 바이오마커 및 바이오마커 농도와 신장 예후 사이의 연관성를 분석했다.카나글리플로진을 투약받은 2627명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 심장 등 심혈관계 예측 마커로 평가받는 NT-proBNP, 고감도 심장 트로포닌 T, 성장 분화 인자-15 및 IGFBP7(인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 7)의 농도 및 카나글리플로진 투약 시 농도 변화에 따른 말기 신장 질환(투석, 이식 또는 지속적인 추정 사구체 여과율 15 미만) 발생률을 살폈다.분석 결과 카나글리플로진 투약군 및 위약군 모두에서 바이오마커의 평균 농도는 상승했지만 카나글리플로진 투약군에서 농도 상승이 더뎠다.카나글리플로진과 위약군의 각 바이오마커별 수치는 NT-proBNP 180ng/L, 고감도 심장 트로포닌 T는 19ng/L, 성장 분화 인자-15는 2595ng/L, IGFBP7는 121.8ng/mL이었다.투약 1년 차에 바이오마커는 위약군에서 6~29% 증가했지만 카나글리플로진군에서는 3~10%만 증가했다.각 바이오마커의 기준 농도는 심장 및 신장 결과를 강력하게 예측했다.바이오마커를 함께 분석했을 때 심장 및 신장 예후는 위험 점수가 높은 개인은 위험 점수가 낮은 사람 대비 최대 말기 신장 질환 발생 위험이 최대 4배 상승했다(HR 4.01).1년간 각 바이오마커 농도가 50% 상승할 경우 NT-proBNP 농도에 따른 신장 질환 발생 위험은 11%, 고감도 심장 트로포닌 T는 86%, 성장 분화 인자-15는 45%, IGFBP7는 376% 상승했다.연구진은 "다양한 심신 스트레스 바이오마커는 제2형 당뇨병 및 알부민뇨 환자의 예후를 강력하게 예측한다"며 "카나글리플로진은 각 바이오마커의 농도 상승을 완만하게 감소시켰다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=황병우 기자포시가가 전체 박출률 범위의 만성심부전(NYHA class II-IV)으로 적응증을 확장하면서 임상현장의 기대감도 커지고 있다.박출률 보존 및 경도 감소 심부전 환자에서 그동안 치료옵션이 제한적이었던 만큼 이번 허가가 의미 있다는 평가. 장기적으로는 환자혜택을 위해 급여에 대한 고민이 필요하다는 조언이다.3일 개최된 아스트라제네카 포시가 기자간담회 모습.한국아스트라제네카는 3일 더 플라자 호텔에서 SGLT-2 억제제 '포시가(성분명 다파글리플로진)'가 박출률 보존 심부전(HFpEF)을 포함 전체 박출률 범위의 만성 심부전 환자를 위한 치료제로 적응증을 확대한 것을 기념해 기자간담회를 개최했다.간담회에서 아스트라제네카는 포시가가 DELIVER 임상을 통해 좌심실 수축기능 경도 감소 및 보존 심부전 환자를 포함해 전체 박출률 범위의 만성 심부전 환자를 위한 치료 옵션으로서 임상적 유용성을 확인한 점을 강조했다.이날 간담회에서는 강석민 대한심부전학회 회장(세브란스병원 심장내과)이 좌장을 맡고, 윤종찬 가톨릭대학교 서울성모병원 순환기내과 교수와 오재원 연세대학교 세브란스병원 심장내과 교수가 연자로 참여했다.먼저 윤 교수는 '국내외 주요 심장·심부전학회의 가이드라인 변화와 SGLT-2억제제의 위상'을 주제로 한 발표에서 미국 3대 심장학회인 미국심장학회(ACC)와 미국심장협회(AHA), 미국심부전학회(HFSA)가 공동 발표 2022년 개정 심부전 가이드라인에서는 포시가와 같은 SGLT-2 억제제를 박출률 경도 감소 심부전(HFmrEF)과 박출률 보존 심부전(HFpEF) 치료에 권장하고 있다고 강조했다.(권장수준; 2a)또 대한심부전학회 역시 HFpEF 환자에서 당뇨병 유무와 관계없이 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 사망을 감소시키기 위해 SGTL-2억제제를 Class 1(Level of Evidence B)으로 권고하고 있다고 말했다.윤 교수는 "2021년 ESC에서 박출량 감소 환자(HFrEF)만을 대상으로 권고됐던 것에서 범위을 확대한 것으로, 만성 심부전에서 SGLT-2억제제의 치료 효과를 인정한 것"이라며 "포시가가 이번에 HFmrEF환자를 포함한 임상 연구에서도 효과와 안전성 프로파일을 확인하면서 가이드라인도 힘을 받게 돼 이번 포시가의 적응증 추가는 매우 환영할만한 일이다"라고 강조했다.이어 두 번째 연자로 나선 오 교수는 '포시가, 박출률 보존 심부전 포함 만성 심부전 적응증 확대'를 주제로 포시가의 3상 임상시험인 DELIVER 연구 에 대해 설명했다.오 교수는 "DELIVER 연구 결과가 환자와 실제 임상에서 중요한 이유는 다파글리플로진이 박출률과 무관하게 효과를 발휘해 처방이 가능한 심부전 환자에게 고려될 수 있기 때문"이라며, "좌심실 박출률 경도 감소 및 보존 심부전 환자에 대한 유효성을 확인한 포시가의 이번 연구 결과는 가장 최근에 나온 치료 가이드라인들을 강화해 주는 근거가 된다"고 밝혔다.즉, 실제 임상에서 포시가를 비롯해 국내에서 만성 심부전 치료제로 허가받은 SGLT-2 억제제의 임상적 유용성을 지지하는 근거가 될 수 있다는 의미.실제로 DELIVER 연구에 따르면 포시가는 박출률이 약간 감소하거나 보존된 심부전 환자의 심혈관(CV, Cardiovascular) 사망 및 심부전 악화 위험을 위약 대비 유의미하게 낮춘 것으로 나타났다.또 포시가는 심혈관 사망 또는 심부전 악화로 평가한 복합평가변수를 위약군 대비 18% 낮췄으며, 추적 관찰기간 중앙값 2.3년 시점에서 다파글리플로진 투여군 16.4%, 위약군 19.5%). 해당 1차 유효성 평가지표에서는 모든 개별 항목이 위약 대비 우월성에 기여했다.이러한 결과는 LVEF(좌심실 박출률) 49% 이하, 50~59%인 환자군 및 60% 이상인 환자군 하위군을 비롯해 나이, 성별, NYHA class II~IV, NT-proBNP level, 2형 당뇨병 여부와 신장기능(eGFR) 등에 따른 유효성 분석 결과에서 일관된 개선효과를 확인했다.좌장을 맡은 강 교수는 "DELIVER 연구를 통해 SGLT-2 억제제가 만성 심부전의 전체 박출률 스펙트럼은 물론 기존에 다른 약제를 복용하는 환자에서 효과와 안전성 프로파일을 확인한 것은 매우 큰 의미가 있다"며 "그동안 박출률 보존 및 경도 감소 심부전 환자의 새로운 치료 옵션이 제한적이었으므로 빠른 시간 안에 급여 등재해 많은 환자가 혜택을 받길 희망한다"고 덧붙였다.한편, 심일 한국아스트라제네카 CVRM사업부 전무는 "포시가가 DELIVER 연구를 통해 박출량 경도 감소와 보존 만성 심부전이라는 환자 및 의료진의 미충족 수요를 해결할 수 있게 돼 기쁘다"며 "이번 적응증 확대를 통해 보다 많은 심부전 환자들이 포시가로 질환을 적절하게 관리할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자강도 높은 혈압 관리의 필요성을 뒷받침하는 새 연구 결과가 나왔다. 수축기 혈압을 140 mmHg에서 120 mmHg 이하로 낮췄을 때 좌심실비대증(LVH)의 예방과 치료에 모두 상당한 이점이 있는 것으로 나타났다.미국 캘리포니아 데이비스대 소속 사이먼 애셔(Simon B. Ascher) 등 연구진이 참여한 악성 LVH 환자에서의 집중 혈압 강하 효과 연구 결과가 미국심장학회 공식 저널 JACC에 14일 게재됐다(doi.org/10.1016/j.jacc.2022.08.736).LVH는 심근 손상 및 신경 호르몬 스트레스를 반영하는 심장 바이오마커의 상승과 결합돼 있고, 심부전 및 사망 위험을 상승시킨다.자료사진아직까지 악성 LVH의 예방이나 표준 치료법이 확립되지 않았다는 점에 착안, 연구진은 집중적인 수축기 혈압(SBP) 강하가 LVH 예방에 영향을 미치는지 분석에 착수했다.연구는 뇌졸중이나 당뇨병이 동반되지 않은 50세 이상의 고위험 고혈압군에서 목표 수축기혈압을 140에서 120 mmHg로 낮췄을 때 임상적 효용성을 살핀 SPRINT 임상을 추가 분석하는 방식으로 진행됐다.12-리드 ECG로 평가한 LVH의 유무, 심장 손상 바이오마커(고감도 심장 트로포닌 T ≤ 14 ng/L 또는 NT-proBNP ≥125 pg/mL) 상승 여부로 총 8820명을 대상자로 분류했다.집중 혈압 강하군 대 표준 치료군의 효과는 급성 비대상성 심부전(ADHF) 사건 및 사망의 비율과 악성 LVH 발병률로 판별했다.분석 결과 집중적인 혈압 강하는 LVH/바이오마커 그룹 전체에 걸쳐 ADHF 사건 및 사망의 감소로 이어졌다. 4년 동안 ADHF 사건 및 사망의 절대 위험은 악성 LVH 환자 449명에서 4.4%, LVH/바이오마커 상승이 없는 4361명에서 1.2% 감소한 것으로 나타났다.집중적인 SBP 저하군은 2년에 걸쳐 악성 LVH 발병률도 감소시켰다(2.5% 대 1.1%).연구진은 "여러 가지 이전 관찰 연구에서 악성 LVH 환자는 심부전과 사망의 위험이 높다는 것이 밝혀졌지만 이 상태가 수정 가능하다는 것은 증명되지 않았었다"며 "악성 LVH의 예방이나 치료법이 확립되지 않았기 때문에 이번 연구 결과는 중요한 임상적 의미를 지닌다"고 밝혔다.이어 "악성 LVH 환자들은 부정적인 결과를 초래할 위험이 매우 높지만 위험도는 집중적인 혈압 강하에 의해 수정될 수 있다"며 "혈압 저하는 악성 LVH를 예방할 뿐 아니라 악성 LVH를 가진 환자에서 ADHF와 사망의 절대 위험을 감소시킨다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자당뇨병에서 심부전 약제로 적응증을 확장한 SGLT-2 억제제가 급성 심근경색증에도 효과가 있을 수 있다는 연구 결과가 나왔다.오스트리아 그라츠 의대 소속 해럴드 소우리즈(Harald Sourij) 등 연구진이 진행한 SGLT-2 억제제 성분 엠파글리플로진의 급성심근경색에 대한 효과 연구가 29일 유럽심장저널에 게재됐다(doi.org/10.1093/eurheartj/ehac494).엠파글리플로진 성분 제제 자디앙SGLT-2 억제제 계열인 엠파글리플로진은 작년 EMPEROR-Preserved 임상을 통해 낮은 박출률을 가진 심부전 환자에서 입원 및 심혈관 사망 위험을 줄이는 효과를 확인한 바 있다.또 SGLT-2 억제제는 제2형 당뇨병이나 만성 신장 질환이 있는 사람과 같은 고위험군에서 심부전 발생 위험을 낮춘다.증상이 있는 심부전 환자에서 심부전으로 인한 입원 및 사망 위험을 줄이지만 급성 심근경색증 환자에서 효과를 조사한 연구는 부족하다는 점에 착안, 연구진은 효과 분석에 들어갔다.2017년 5월부터 2022년 5월까지 오스트리아 11개 지역에서 실시된 이중 맹검 방식의 EMMY 임상은 급성 심근경색증 후 경피적 관상동맥 중재술을 받은 72시간 이내에 476명의 환자를 대상으로 엠파글리플로진 1일 1회 10mg 또는 위약을 투여했다.평균 연령은 57세였으며 13%는 제2형 당뇨병, 11%는 관상동맥 질환, 4.8%는 심근경색 병력이 있었다. 심장질환의 심각도 및 향후 예후 예측 인자인 NT-proBNP의 중앙값은 1294 pg/mL였다.1차 연구 종말점은 26주에 걸친 NT-proBNP의 변화로, 이차 종말점은 심장초음파 관련 매개변수의 변화로 설정됐다.NT-proBNP는 성별 및 당뇨병 상태 등 변수를 조정한 결과 위약 대비 엠파글리플로진 투약군에서 15% 더 낮았으며, 절대 좌심실 박출률 개선은 26주차에 엠파글리플로진이 1.5% 더 높았다.엠파글리플로진 투약군에서의 좌심실 수축기말 부피와 좌심실 이완기말 부피의 구조적 지표 개선도 관찰됐다.연구진은 "이번 연구 결과 최근 심근경색증 환자에서 엠파글리플로진은 26주 동안 NT-proBNP 감소와 관련이 있었으며 심장 기능 및 구조적 매개변수의 상당한 개선이 동반됐다"며 "이는 SGLT-2 억제제가 급성 심근경색 이후 임상적 이점을 제공할 수 있다는 낙관론을 키운다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자심부전 치료제 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)의 인지 기능 저하 유발 가능성이 기우로 밝혀졌다.사쿠비트릴 성분의 네프릴리신 억제 기전이 뇌 속 아밀로이드 베타 단백질의 침착을 유발, 인지 기능을 저하시킬 수 있다는 가설이 제기됐지만 다른 효소를 통해 단백질 침착을 상쇄시킨 것으로 예측됐다.스페인 바르셀로나에서 현지 시간 26일부터 29일까지 4일간 개최되는 유럽심장학회 연례회의(ESC Congress 2022)에서 엔트레스토 투약 후 인지 기능 변화를 살핀 PERSPECTIVE 임상 결과가 공개됐다.알츠하이머 치매 유발 가설로는 뇌에서 아밀로이드 베타 단백질이 과잉 축적될 경우 신경 독성 작용을 유발, 인지 기능 저하가 발생한다는 '아밀로이드 베타' 가설이 유력하다.엔트레스토 제품 사진문제는 엔트레스토 성분 중 사쿠비트릴이 아밀로이드 베타 단백질 분해 효소인 네프릴리신을 억제한다는 것.실제로 미국 식품의약국(FDA)은 엔트레스토 승인 당시 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상으로 평가된 인지 기능 변화 효과를 평가하는 무작위 시험을 요구한 바 있다.연구진은 심부전 환자는 일반 인구에 비해 치매 발병 위험이 높고 사쿠비트릴 성분이 네프릴리신을 억제한다는 점에 착안, 실제 그 영향을 분석하기 위해 심부전 및 좌심실 박출률이 약간 감소하거나 보존된 환자(HFmrEF 및 HFpEF)를 대상으로 발사르탄 단독 투약군과 비교에 들어갔다.지난 12개월 동안 심부전으로 입원한 만성 증상성 심부전 및/또는 NT-proBNP가 200pg/mL 이상인 60세 이상의 성인이 총 592명의 환자를 1 대 1로 무작위 배정해 한쪽에는 사쿠비트릴/발사르탄(97/103mg 1일 2회) 또는 발사르탄(160mg 1일 2회) 투약했다.3년간의 추적 관찰 결과 주의력, 일화 기억 및 실행 기능을 평가하는 글로벌 인지 종합 점수(GCCS)에서 두 그룹간 차이는 나타나지 않았다.491명의 환자에서 PET를 사용해 측정한 뇌의 아밀로이드 베타 침착 변화는 엔트레스토로 치료받은 환자에서 더 적은 경향이 나타났다.엔트레스토는 발사르탄 대비 사망자 수(28명 대 39명)와 이상반응으로 인한 치료 중단(47명 대 61명)에서 더 적은 수를 나타내 상대적으로 우수한 내약성을 보였다.연구 저자인 영국 글래스고 대학의 존 맥머레이(John McMurray) 교수는 "사쿠비트릴/발사르탄을 사용한 증가된 대뇌 아밀로이드 베타 침착 우려는 가설이 있었다"며 "반면 이번 연구를 통해 HFmrEF 및 HFpEF 환자에서 네프릴리신 억제가 뇌에 아밀로이드 베타 축적으로 인한 인지 장애의 위험을 증가시킨다는 증거는 없다"고 결론내렸다.이어 "뇌에는 여러 효소 및 기타 아밀로이드 베타 제거 경로가 존재해 네프릴리신 억제와 관련된 감소된 제거율을 보상할 가능성이 있다"며 "엔트레스토가 PET 스캔에서 오히려 아밀로이드 침착이 감소하는 경향은 놀랍지만 우연한 작용일 수도 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자건선 환자의 심혈관 사건 위험을 측정하는 프래밍험 위험점수(Framingham Risk Score, FRS)의 측정 수준을 높을 수 있는 새 바이오마커가 발견됐다.심장 트로포닌 I(cTnI)와 NT-proBNP 바이오마커 수준이 높을수록 건선으로 인한 관상동맥 내 총 플라크 면적이 증가했다는 점에서 새 위험 예측 인자로 활용될 가능성도 제기된다.캐나다 토론토 여성컬리지병원 소속 케이스 콜라수 교수 등이 진행한 건선 환자에서의 심혈관질환 바이오마커 코호트 연구 결과가 8일 미국 류머티스학회 저널 관절염과 류머티즘(Arthritis&Rheumatology)에 게재됐다(doi.org/10.1002/art.42079).피부의 각질 세포가 빠르게 증식하는 만성 피부질환인 건선은 피부는 피부는 물론 혈관에도 영향을 미친다. 건선으로 관상동맥에 플라크가 형성되는 경우 혈액의 흐름을 막아 심근경색 등 다양한 심장병을 유발하는 것으로 알려졌다.보통 건선 환자의 심혈관 사건 위험은 FRS으로 계산하는데 문제는 FRS 방식은 전통적인 심혈관 위험 측정에 의존하기 때문에 건선 관절염이나 척추 질환을 앓고 있는 사람들의 위험을 과소평가할 가능성이 높다는 것.연구진은 보다 정확한 예측도를 위해 다른 바이오마커가 존재하는지 연구에 착수했다.연구진은 건선 환자에서 cTnI 및 NT-proBNP가 경동맥 플라크 부담 및 심혈관 사건의 독립적인 발병과 관련이 있는지 확인하기 위해 358명을 대상으로 경동맥 총 플라크 면적(TPA)을 측정하고 이어 cTnI 및 NT-proBNP를 자동화된 분석 장치를 을 사용해 측정했다.심장 바이오마커와 경동맥 죽상동맥경화증 사이의 연관성은 CV 위험 인자를 조정한 후 다변수 회귀에 의해 평가했다.분석 결과 cTnI 및 NT-proBNP 바이오마커의 수치는 총 플라크 면적과 관련이 있었다. 다만 CV 위험 인자를 보정한 후 cTnI는 통계적으로 유의미한 연관성 수준을 유지했지만 NT-proBNP는 그렇지 않았다.CV 위험 예측을 위해 평가된 환자 1000명 중 64명의 환자가 CV 사건을 겪었는데 FRS를 기본으로 한 모델을 확장 모델(FRS와 심장 바이오마커 포함)과 비교할 때 예측 성능이 개선되지 않았다.연구진은 "건선 환자에서 cTnI는 전통적인 CV 위험 인자와 무관하게 죽상동맥경화증의 부담을 반영할 수 있다"며 "cTnI 및 NT-proBNP는 FRS와 무관한 사건 CV 이벤트와 연관되지만 CV 위험 계층화에서 이들의 역할에 대한 추가 연구가 필요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자심장학회 및 폐고혈압연구회, 고혈압학회, 결핵및호흡기학회 등 국내 전문가들이 폐동맥고혈압 약제 급여기준을 공론화한지 3년만에 결실을 봤다.학회가 초기 적극적인 약제 사용이 예후와 직결된다는 학술적 근거들을 축적, 제시하면서 이를 적극 수용하는 방향으로 선회했다.21일 심장학회 등에 따르면 보건복지부는 폐동맥고혈압 약제의 급여인정 기준을 개정하고 이를 2월부터 적용키로 했다.우리나라 폐동맥고혈압 환자의 3년 평균 생존율은 54.3%로 OECD국가 중 최하위다. 이 같은 배경에는 초기부터 병용요법 사용이 권장되는 글로벌 치료 지침과 달리 국내 병용치료 급여 기준은 고위험군에서만 적용된다는 점이 주 원인으로 지목된다.관련 학회들이 2019년부터 국회 토론회 개최 및 한국형 치료 지침 공개, 유관기관에 기준 개선안 등을 제시하면서 급여기준 변경이 급물살을 탔다.복지부 개정 고시에서 "약제 인정기준은 2제 요법의 경우 단독요법으로 3개월 이상 투여 후 임상적 반응이 충분치 않을 때 작용기전이 다른 약제 1종을 추가하는 병용요법이 가능하다"는 부분은 같다.폐동맥고혈압 약제 세부 인정기준 개선안다만 임상적 반응을 판단하는 기준은 해외 가이드라인을 준용, 기존 대비 대폭 완화됐다.6분 보행거리가 300미터 미만이어야 한다는 기준은 440미터 이하로, WHO 기능분류상 4단계에 해당해야 한다는 기준은 3단계 이상으로 완화됐다.아울러 최고 산소 소비량(Peak O2 consumption) 12mL/min/kg 미만에서 15mL/min/kg 미만으로, 급성 호흡곤란 또는 심부전 진단지표인 BNP/NT-proBNP은 300/1800 이상에서 50/300 이상, 혈류역학검사지표는 RAP 15mmHg 초과 또는 CI 2.0L/min/㎡ 이하에서  RAP 8mmHg 이상 또는 CI 2.5L/min/㎡ 미만으로 완화됐다.이는 2020년 폐고혈압 진료지침 제정 특별위원회가 제시한 환자 저/중간/고위험의 세 단계 평가 기준상 중간 위험도에 해당한다. 기존에는 상태가 악화된 고위험도 환자들만 병용혜택을 봤지만 기준 개선으로 중등도 환자들도 병용 사용이 가능해졌다는 뜻.▲우심실부전의 임상적 증거 ▲증상진행의 속도 ▲실신 ▲WHO 기능분류에서 최소 1개를 만족하고, ▲6분보행거리 ▲운동부하심폐검사 ▲BNP/NT-proBNP ▲심초음파검사소견 ▲혈류역학검사지표에서 최소 1개를 동시에 만족하는 경우 2제 요법에서 사용되지 않은 다른 기전 약제 1종 추가가 가능하다.기존에는 셀렉시팍 경구제만 인정됐지만 다른 기전 약제로 선택의 폭을 넓혔다.이와 관련 학회는 '급한 불'을 껐다는 반응이다.박재형 충남대병원 심장내과 교수는 "임상적 반응을 판단하는 기준이 대폭 완화됐다"며 "이는 학회가 제시한 개정안과 거의 같은 수준이어서 진료에 큰 불편이 없어질 것으로 보인다"고 말했다.그는 "보건당국이 해외 학회의 최신 가이드라인을 대부분 수용해준 것에 대해 감사의 뜻을 전한다"며 "초기 상태 악화 환자에 한해 3제 병용까지 인정해줬으면 하는 아쉬움은 있지만 이 정도만 해도 대단히 큰 변화"라고 판단했다.

메디칼타임즈=최선 기자 유럽심장학회에 이어 미국심장협회 연례학술대회에서도 SGLT-2 억제제는 단연 화두였다. 당뇨병 치료제로 시작해 심장약과 신장약으로 영역을 넓힌 SGLT-2 억제제 엠파글리플로진이 만성에 이어 급성 신부전에 대한 효과를 확인한 것은 약물 임상 분야에서 최대 수확물이라고 해도 과언이 아니다. 전문가들의 입장에서 또 하나의 옵션은 희소식일 수밖에 없다. 급성 신부전 영역에서 엠파글리플로진의 등장은 엔트레스토는 물론 급성 신부전 적응증 확대를 위해 임상을 진행중인 SGLT-2 억제제 동일 계열의 다파글리플로진과 향후 경쟁 및 비교가 불가피함을 예고하는 대목이다. 이외 해열진통제 아스피린의 치매 치료제 확장 가능성 및 항생제 페니실린의 류마티스성심질환 예방약 가능성 등 미국심장협회 2021년 연례회의에서 쏟아져 나온 연구들을 정리했다. 자료사진 ▲엠파글리플로진, 급성 신부전까지 영역 확장 이번 학술대회에서 엠파글리플로진 관련 연구는 두 편이 선보였다. 급성 심부전에 대한 효과를 살핀 EMPULSE 3상 및 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자 중 좌심실박출률(LVEF) 50% 이상인 환자군을 대상으로 분석한 EMPEROR-Preserved 하위 분석 결과다. 엠파글리플로진은 최근 만성 심부전 치료제로 거듭나면서 과연 급성 심부전에서도 효과가 있냐는 데 관심사가 집중됐다. 임상은 엠파글리플로진은 만성 HF 환자에서 심혈관 사망이나 심부전(HF) 입원 위험을 감소시키지만 급성 HF로 입원한 환자에게 전하고 임상 결과가 개선되는지 여부는 알려지지 않았다는 점에 착안, LVEF와 당뇨병 상태에 상관없이 급성 심부전으로 입원한 환자 530명을 대상자로 선정했다. 임상적인 안정화 후 환자는 매일 엠파글리플로진 1회 10mg(n=265)이나 위약(n=265)을 투여받았고 주요 결과는 90일간의 모든 원인에 대한 사망, HF 사건 발생 수, 첫 번째 사건 발생까지의 시간, 90일간의 삶의 질(캔자스대 심근병증 설문지(KCCQ)) 등으로 설정됐다. 분석 결과 엠파글리클로진 치료 환자는 위약에 비해 임상적 효익을 경험할 가능성이 36% 더 높았는데 주목할 만한 점은 모든 원인 사망, 심부전 사건 발생 등 모든 영역에서 일관된 효용이 관찰됐다는 것이다. 연구에 참여한 아드리안 교수는 "이번 임상을 통해 엠파글리플로진 투약이 급성 신부전 환자의 삶의 질을 향상시키고 체중이 더 많이 감소하는 것을 보았다"며 "매우 취약하고 아픈 환자 인구에서 안전상의 우려는 보지 못했다"고 말했다. 그는 "엠파글리플로진 투약 시 입원 후 평균 3일 만에 안정화된 상황이 나타났다"며 "이는 해당 약제를 위급한 환자에게 일찍 투약하는 것이 필요하다는 점을 보여준다"고 강조했다. 미국심장협회 연례회의가 13일부터 15일까지 버추얼 방식으로 진행됐다. 이같은 임상 결과는 엠파글리플로진이 향후 급성 심부전에 대한 표준 치료로 자리잡을 가능성을 내포한다. 엠파글리플로진 투약군에서 모든 원인 사망 또는 첫 번째 HF 사건 발생에서 위험비(HR)는 0.65로 위험이 약 35% 감소했다. 또 급성신부전 발생 위험은 투약군 대 위약군(7.7%, 12.1%), 심각한 이상 발생 위험(32.3%, 43.6%)을 고려하면 표준 치료로 등극할 가능성이 있다. 이같은 효과가 SGLT-2 억제제 전반에 걸친 계열 효과인지는 진행중인 새 임상 결과가 나와야 확인될 수 있다. 다파글리플로진 성분을 대상으로 급성 HF로 입원한 당뇨병 환자를 대상으로 한 DRIGHT-AHF, 급성감소성 HFREF로 입원 중 안정화된 환자 대상 DAPA ACT HF-TIMI 68이 진행되고 있다. 임상 결과는 2022년과 2023년에 각각 공개될 예정이다. ▲엠파글리플로진, 급성부터 안정기까지 All in One 한편 EMPEROR-Preserved 하위 분석 결과도 이목을 끌었다. 하위 분석은 LVEF 50% 이상인 환자군만을 선별했는데 증상이 안정적인 환자들에서도 엠파글리플로진이 임상적 유효성이 있는지 확인하기 위한 임상이었다. 보통 심부전 치료제 임상은 LVEF이 40% 안팎으로 증상이 악화된 환자를 대상으로 하기 때문에 이번 임상의 성공 여부는 엠파글리플로진이 심부전 급성부터 안정기 환자까지 전반적으로 사용될 수 있는지 평가하는 척도였다. 임상은 1:1 방식으로 엠파글리플로진 10mg(n = 2997) 또는 위약(n = 2991)을 투약해 평균 26.2개월간 추적 관찰했다. 분석 결과 심혈관계(CV)사망 또는 HF입원 등 전체적인 사건 발생률은 엠파글리플로진이 13.8%, 위약이 17.1%이었다. CV 사망은 7.3% 대 8.2%(HR 0.91), HF 입원 8.6% 대 11.8%(HR 0.71)로 엠파글리프로진의 효용이 관찰됐는데 이는 2형 당뇨병 유뮤와 상관없이 유사했다. 엠파글리플로진 성분 제제 자디앙 LVEF을 기준으로 하위 분석한 결과에서도 유사한 효용이 관찰됐다. LVEF 50% 이상 환자에서 주요 연구 목표점 발생은 엠파글리플로진 대 위약이 6.7% 대 8.0%이고 LVEF 41~49%인 환자에서는 7.2% 대 10%로 나타났다. 총 HF 입원율은 LVEF 50% 이상 환자군에서 각가가 4.5% 대 5.7%, LVEF 41~49% 환자군에서 3.8% 대 6.5%였다. 다만 모든 원인 사망률은 LVEF 50% 이상 환자에서 6.1% 대 6.1%로 같았고 LVEF 41~49% 환자에선 7.7% 대 8.0%로 나타났다. 삶의 질(KCCQ)은 LEVF 여부와 상관없이 엠파글리플로진 투약군이 더 낮았다. ▲엠파글리플로진, 엔트레스토 대항마될까 EMPULSE 3상 결과로 엠파글리프로진이 급성 심부전 치료제 엔트레스토에 대항마가 될지도 관심사다. 엔트레스토는 만성 심부전뿐 아니라 급성 심부전 입원 후 안정화된 환자의 초기 치료제로도 임상적 유용성을 확인한 바 있다. PIONEER-HF 연구 결과, 급성 심부전 입원 후 안정화된 심박출계수 감소 심부전 환자에서 엔트레스토를 조기 사용했을 때 에날라프릴 대비 우월한 임상적 혜택과 유사한 내약성을 보였다. PIONEER-HF 임상은 엔트레스토 투약 후 4/8주 시점에서 심부전 바이오마커인 NT-proBNP 수치가 에날라프릴 대비 29% 감소했고, 8주간 사망, 심부전 재입원 등의 위험 역시 46% 감소했다. 대한심부전학회가 올해 업데이트한 치료지침에도 이같은 내용이 포함됐다. 급성 비보상성 심부전으로 입원한 환자에서 혈역학적으로 안정된 후 엔트레스토를 초기 치료로서 고려할 수 있다는 내용이 추가됐다.

메디칼타임즈=최선 기자유독 저조한 국내 폐동맥고혈압 환자의 생존율을 두고 전문가들이 '급여기준'을 그 원인으로 지목하고 있다. 옆나라 일본의 절반에 불과한 3년 생존율을 볼 때 차이를 약제의 원활한 사용 여부가 극명한 차이를 만들었다는 지적이다. 국내에서도 관련 학회가 급여 기준을 개선하기 위한 방안을 제시하고 나섰다. 현 급여 기준의 문제점 및 최근 연구를 통해 개선 방향에 대해 점검했다.<상>생존율 차이 만든 배경은? "해외와 다른 급여기준"<하>약 있는데 쓰지 못한다…합리적인 급여기준은? "치료약이 없어 세상에서 가장 슬픈 질병으로 불린다.""치료 성적이 민망할 정도다. 부끄러운 일이다."폐동맥 고혈압 치료를 둘러싸고 이상한 일이 벌어지고 있다. 2000년대 초만 해도 약이 없어 폐동맥 고혈압은 사실상 환자의 사망까지 발만 동동 굴러야 했던 '슬픈 질병'이었다.반면 2005년부터 신규 약제가 지속 등장하면서 2제 병용은 물론 3제 병용까지 이제는 가능한 치료 옵션이 됐다.실제로 2005년 일로포스트, 2006년 보센탄, 2011년 암브리센탄, 2013년 실데나필, 2016년 마시텐탄, 2017년 셀렉시팍이 등장하면서 획기적인 치료 지평을 열었다. 하지만 임상 현장에서는 다른 이야기가 들린다.의료선진국으로 꼽히는 미국, 일본 등 나라와 비교해 절반에 그치는 생존율이 각종 신약의 출시를 무색케 하기 때문. 일부 의료진들은 임상 성적표를 두고 민망하다는 표현까지 서슴지 않는다. 무슨 일이 일어난 걸까.▲급여 기준 바꿔야…공론화 2년만에 움직인 당국급여 기준 개정 주장이 급물살을 탄 건 2019년부터다. 국회 토론회를 통해 병용 제한이 예후 악화의 주범이라는 주장이 나오면서 학회들이 움직이기 시작했다. 실제로 병용이 자유로운 일본의 경우 5년 생존율이 74%에 달하지만 우리나라는 46%에 불과하다. 3년 생존율은 일본이 96%, 한국은 56%로 병용 요법이 생존율 차이를 만든 주 원인이라는 게 당시 참석한 국내 전문가들의 진단.2020년 폐고혈압 진료지침 제정 특별위원회는 '폐동맥 고혈압 치료 가이드라인' 발표로 공론화에 불을 지폈다. 핵심은 역시 자유로운 병용 처방이 가능해야 한다는 것.폐동맥 고혈압은 피곤하거나 숨이 가쁘다는 애매한 증상 때문에 첫 진단까지 2년이 걸리고, 증상이 악화된 상태에서의 발견이 빈번하다. 초기에 발견하면 생존율은 20년 이상 올라가지만 늦은 발견은 높은 사망률로 직결된다. 발견할 땐 이미 늦었다는 말이 빈말이 아닌 셈.진단 이후도 순탄치 않다. 단일제를 시작으로 순차적으로 약제를 추가해 나가는 방식 때문에 병용요법을 기다리다 환자가 사망에 이르는 사례도 심심찮게 보고된다.먼저 움직인 건 관련 학회다. 작년 대한심장학회는 건강보험심사평가원 약제관리실 약제기준부에 폐동맥고혈압 일반원칙 내 병용요법 관련 급여 기준 개정을 신청했지만 검토 기간을 연장하겠다는 통보를 받았다.환우회도 움직였다. 폐동맥고혈압 환우회 '파랑새'는 병용요법 급여 적용 요청을 국민신문고에 민원으로 신청해 이목을 끌었다. 이에 심평원은 "급여범위는 의학적 타당성 및 비용 효과성 등을 모두 고려해 설정한 것으로 민원인의 의견은 추후 개정 시 참고해 합리적인 제도 운영을 하겠다"는 원론적인 답변으로 갈음했다.이후 지속적인 학회의 개정 검토 현황 질의가 올라오자 심평원은 7월 중 심평원 내 전문가 자문위원회 개최를 통해 해당 안건을 약제기준부 회의 안건으로 상정한다고 결정했다.이번 주 소집되는 전문가 회의엔 폐동맥고혈압학회를 비롯해 심장학회, 고혈압학회, 결핵및호흡기학회까지 4개 학회가 참석한다. 회의 결과에 따라 복지부 급여 기준 개정 회의 안건으로 상정될지 여부가 결정된다는 점에서 환자 및 의료계의 관심이 집중되는 상황이다. 2020년 한국형 폐고혈압 진료지침이 제시한 위험도 평가▲폐동맥 고혈압 약제 다다익선…최신 연구도 3제 사용 '승'다다익선. 적어도 폐동맥 고혈압 환자에 있어서는 약제의 복합 사용이 혜택으로 작용한다. 다양한 학회들이 초기 적극적인 약제 병용을 해법으로 제시하는 근거는 뭘까.현재 국내에서 허가된 3제 약제는 셀렉시팍(제품명 업트라비)이 유일하다. 셀렉시팍은 폐동맥고혈압 치료제 중 국내 최초로 선보이는 비프로스타노이드 선택적 IP 수용체 작용제로 혈관 확장 기능에 관여하는 IP수용체에 대한 선택성이 높다. 특히 셀렉시팍은 국내에서 유일하게 순차적 3제 병용요법에도 보험급여가 인정되는 약제로 기존에 엔도텔린수용체 길항제(ERA)와 포스포디에스터라제-5 억제제(PDE5i) 를 사용하던 환자의 치료 효과가 충분치 않을 경우 추가 투여할 수 있다. 셀렉시팍은 경구용 프로스타사이클린 계열 폐동맥 고혈압 치료제 최초로 임상 (GRIPHON study)을 통해 사망 및 이환 감소 효과를 확인했다. 총 1156명의 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 한 임상시험 결과, 셀렉시팍 병용군은 위약군 대비 사망 또는 이환의 상대적 위험이 40% 감소했다. 또 기존에 엔도텔린 수용체 길항제와 포스포디에스터라제-5 억제제 계열 치료제를 복용 중인 환자에서도 셀렉시팍을 병용 투여한 결과, 사망 및 이환 위험이 감소한 것으로 나타났다.초기부터 2제 대신 3제를 써야 한다는 최신 연구도 적극적인 병용 사용을 뒷받침한다. 작년 9월 유럽심장학회(ESC)에서 발표된 임상(Triton study)도 비슷한 결론에 이르렀다.247명의 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 2제(위약+마시텐탄+타다라필)와 3제(셀렉시팍+마시텐탄+타다라필) 효과를 비교한 임상 결과 두 투약군 모두 폐혈관 저항성이 각각 52%, 54% 줄어들어 통계적 차이가 발생하지 않았다.하지만 질병 진행 위험 정도는 3제에서 41% 더 줄어든 것으로 나타났다. 초기에 적극 치료하면 환자 상태가 더 나빠지지 않고 오랜기간 현 상태를 유지한다는 뜻.또 3제 약제를 투약한 그룹의 경우 16건의 초기 질병 진행이 관찰된 반면 2제 약제 투약군에서는 27건이 발생했다. 또 3제에선 2명이 사망한 반면 2제에선 9명이 사망했다. 위 연구는 2제에서 셀렉시팍 추가 시 효용을 입증한 결과다. 특히 효과가 질병의 더딘 진행 및 사망률 저감과 연관돼 있다는 점은 초기 적극적인 병용을 뒷받침하는 근거로 활용된다. 이와 관련 박재형 충남대병원 심장내과 교수는 "폐동맥 고혈압은 초기에 적극적으로 치료하면 좋아질 수 있는 부분이 더 많다"며 "나빠진 다음 치료하면 좋아질 수 있는 범위가 제한된다"고 지적했다.그는 "여러나라의 폐고혈압 진료 지침에서도 비슷한 맥락의 가이드라인이 제시된다"며 "초기에 빨리, 적극적인 병용치료를 하라고 권고된다"고 설명했다.이어 "고혈압 치료 역시 목표 혈압에 도달하지 못하는 경우 2~3제를 추가 투여하도록 한다"며 "폐동맥 고혈압도 약제의 초기 반응이 안 좋으면 추가 투약이 원활하도록 급여 기준 개선이 필요하다"고 강조했다.▲전문가들이 말하는 개정안…국내-해외 지침 비교해보니현재 국내 폐동맥 고혈압 병용 급여 기준은 국내외 폐고혈압 지침의 위험도 평가기준이 혼재돼 있어, 국제 기준에 맞는 개정이 필요하다는 주장이 나온다.폐동맥고혈압 분야에서 가장 권위 있는 글로벌 가이드라인은 2015년 유럽심장학회 및 2018년 세계폐고혈압학회(WSPH) 지침이 꼽힌다. 두 지침 모두 초기 치료 이후 적절한 임상 반응(저위험 도달)이 없을 경우 순차적 병용 요법을 권고하고 있으며, 그렇지 못할 경우 병용요법을 통한 적극적인 치료가 필요한 것으로 권고하고 있다.장혁재 신촌세브란스병원 심장내과 교수는 "현재 국내 병용요법 급여 기준은 글로벌 기준과 달리 고위험군 수준에서 병용요법이 시작된다"며 "따라서 국내에서도 순차적 병용요법의 기준이 위험도 평가 기준 중 중간 위험군 수준 이상에 해당하는 환자들은 모두 병용요법이 가능하도록 개정하는 것이 적절하다"고 제시했다.대한심장학회는 현재 병용요법으로는 치료 목표치 달성이 어렵다며, 국제적으로 권고되는 치료패턴을 반영해 급여 기준을 개정해 달라고 요청한 바 있다. 폐고혈압의 치료 알고리즘. 초기~중등도 부터 병용약제 사용을 제시하고 있다.현행 3제 요법은 2제 요법(ERA계+PDE5i계 병용으로 제한)으로 3개월 이상 투여 후 임상적 반응이 충분하지 않을 때(지표 ①~④항 소견 중 최소 1개와 ⑤~⑨항 중 최소 1개를 모두 만족), 기존 사용 약제에 셀렉시팍의 순차적 병용투여가 가능하다.심장학회의 제시안은 2제 요법에서 'ERA계+PDE5i계 병용으로 제한' 부분을 삭제하고, 2제 요법에서 사용되지 않은 작용 기전 1종을 추가한 3제 요법을 인정해 달라고 제시했다.지표 부분도 차이가 난다. 현행 지표는 ▲WHO 기능분류 IV 단계 ▲6분 보행거리 300m 미만 ▲운동부하심폐검사, 최대 산소 소모량 12mL/min/kg 미만 ▲BNP/NT-proBNP 300/1800 이상 ▲혈류역학검사지표 RAP 15mmHg 초과, CI 2.0L/min/m2 이하로 설정돼 있다.이에 심장학회는 각각에 대해 ▲WHO 기능분류 III 단계 이상 ▲6분 보행거리 440m 이하 ▲운동부하심폐검사, 최대 산소 소모량 15mL/min/kg 미만 ▲BNP/NT-proBNP 50/300 이상 ▲혈류역학검사지표 RAP 8mmHg 이상, CI 2.5L/min/m2 미만으로 수정된 지표 값을 제안했다.이같은 절충안은 ESC 가이드라인을 참고한 값이다. ESC는 6분 보행거리 440m 이하부터 165m까지 중등도 위험(5~10%)군으로 분류했다. 운동부하심폐검사 및 BNP 지표, 혈류역학검사지표 모두 국내 기준 대비 다소 완화돼 있다. 국내 지표로만 보면 3제 적용이 가능한 기준은 좋아질 가망성이 높은 초기~중등도 환자군이 아닌, 예후의 개선 여지가 현저히 줄어든 고위험군에 해당한다는 뜻이다.박재형 교수는 "현재 기준대로라면 3제 병용은 환자가 아주 악화된 상태에서만 가능하다"며 "초기부터 중등도 환자에게 3제를 적극 투약하면 증상의 악화를 최대한 늦추면서 유지할 수 있지만 늦은 다음 투약은 의미가 없다"고 딱 잘라 말했다.그는 "ESC 지침은 고위험군을 심근 기능장애 지표인 BNP/NT-proBNP 기준 300/1400 초과로 설정했다"며 "반면 한국은 300/1800으로 설정했는데 이는 초고위험군에 속하기 때문에 개정이 시급하다"고 강조했다.▲28일 소집되는 자문위, 학회들 어떤 주장 펼칠까자문위에는 4개 학회가 참여하지만 한국형 폐동맥 고혈압 진료지침 가이드라인의 검수나 제작에 관여했다는 점에서 주장하는 바에는 이견이 없을 전망이다.한국형 폐동맥 고혈압 치료지침은 초기 치료부터 2제 병용요법을 고려해야 하며, 초기 2제 치료 3~6개월 이후, 환자가 저위험(lowrisk)상태에 도달하지 않으면 추가적인 병용요법을 실시해야 한다고 권고했다.실제로 작년 심장학회의 기준 개정 요청이 있은 직후 심평원은 약제 급여기준 개선의 적정성 등 심의 및 임상근거 자료 수집을 위해 대한결핵및호흡기학회, 대한고혈압학회, 폐동맥고혈압학회에 검토 의견을 요청한 바 있다.이에 고혈압학회 및 폐동맥고혈압학회는 급여기준 변경 요청건에 대해 모두 "이견 없음"으로 의견서를 제출한 것으로 알려졌다.심장학회 관계자는 "의료진의 판단 아래 초기부터 적극적으로 병용요법을 쓸 수 있게 해달라는 요청을 중심 아젠다로 제시하겠다"며 "현행 급여 기준의 근거 자료 여부 및 타당성에 대해서도 질의할 계획"이라고 밝혔다.전세계적으로 시판된 폐동맥 고혈압 치료 약제는 12종이 있지만 그 절반인 국내에서는 7종만 사용이 가능하다. 3제 병용약제으로 급여된 약은 셀렉시팍이 유일한 상황. 더 많은 치료제의 허용 요구 목소리도 나올 전망이다.박재형 교수는 "다양한 약제를 급여로 쓸 수 있으면 의료진 입장에선 다양한 무기를 갖추게 되는 셈"이라며 "일본 등에서 사용되고 있는 약물인 에포프로스테놀이 허가됐으면 한다"고 말했다.에포프로스테놀은 미국에서 1995년, 일본에서 1999년 허가됐지만 유독 한국에선 낮은 약가 산정 문제 등으로 20여년이 지난 지금도 사용이 불가능하다.한편 일본 제도를 벤치마킹한 '전문센터 운용' 방안도 비중있게 제시될 것으로 보인다. 일본의 경우 센터에 등록된 환자를 대상으로 병용 제한 없이 약제 사용이 가능하다. 한국형 폐동맥 고혈압 치료지침은 센터 운용에 요구되는 시설 및 기술 등의 권고사항을 담은 전문센터 운용을 제시하고 있다.이에 따르면 연간 300명 이상 환자 수용 가능, 50명 이상의 폐동맥 고혈압 또는 만성혈전색전폐고혈압 환자가 정기 치료를 받고 매달 2명 이상 신환자가 의뢰받을 수 있는 규모가 적정안으로 제시된다.장혁재 교수는 "공급자 위주의 관점이 아닌 수요자 관점 및 입장에서 전문센터를 통한 의료 서비스 집중화가 필요하다"며 "이와 유사한 관리 방식은 선진국에서 확립돼 있고 이를 기반으로 한국형 진료지침에도 전문센터 운용 방법을 지침에 포함했다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 "ARNI를 1차 약제로 권고한다." 올해 초 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)가 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)를 심부전 치료의 1차 약제로 제시하면서 실제 임상 현장에서의 변화를 이끌어낼 지 관심이 쏠린다. 이미 ACE 억제제와 비교한 다수의 연구에서 심혈관 사망 및 입원 발생율 저하와 같은 효용이 관찰됐지만 유럽에선 제한된 증거를 이유로 2차 약제로 제시하는 등 아직은 검증이 필요하기 때문이다. 특히 엔트레스토가 타 약제 대비 상대적으로 고가라는 점을 감안하면, 평생 복용해야 하는 심부전 약물에 있어 비용-효과성은 무시하기 어려운 주제다. 국내외 유관 학회들도 ARNI의 1차 치료제 전진배치에 대해 의견을 교환하고 있다. 심혈관통합학회가 춘계학술대회에서 ARNI의 1차 치료제 가능성을 두고 특별 세션을 마련한 것도 한 예. 한 박자 늦는 보험 기준 특성상 학계가 먼저 급여 개정의 당위성 및 과학적인 근거를 제시해야 하기 때문이다. 학계의 논의 사항 및 급여 확대에 대한 과제를 정리했다. ▲초기부터 써라…차고 넘기는 ARNI 효용성 연구 지난 1월 ACC가 심부전 치료 지침을 4년 만에 업데이트했다. 2017년 지침에서 크게 바뀐 지점은 ARNI 계열 엔트레스토를 심부전 치료의 주요 약제로 제시했다는 것. 특히 기존 약제인 ACE 억제제나 ARB 치료 없이도 ARNI 계열 엔트레스토를 초기 치료에 활용 가능하다는 내용을 제시해 눈길을 끌었다. 2021년 업데이트 된 ACC의 심부전 치료 지침 과거 가이드라인은 ACE 억제제나 ARB를 4주 이상 안정된 용량으로 사용해도 변화가 없거나 악화될 경우 엔트레스토 스위칭을 제시했다. 반면 바뀐 지침에선 전통적인 치료제 사용없이 ARNI의 초기 투약이 가능하고 ARNI 투약이 불가능한 환자를 대상으로 ACEi/ARB를 투약하도록 했다. 변화의 원동력은 축적된 연구 데이터다. 만성 심부전 환자를 대상으로 4년 이상 추적한 PARADIGM-HF 연구는 에날라프릴 10mg, 엔트레스토 200mg의 효과를 비교했다. 엔트레스토 투약군은 심혈관 사망 및 첫 입원 발생 20%, 돌연심장사 20%, 응급실 방문 30%, 응급처치 18% 감소를 나타냈다. 눈여겨 볼 부분은 약제 투약후 아날라프릴 대비 30일 이내에 입원률이 약 40% 정도 줄어든다는 점이다. 이는 에날라프릴과 대비한 효과외에도 ARNI를 초기에 빨리 써야할 당위성을 설명한다. 약제를 빨리 쓰면 쓸수록 환자 예후가 좋아진다는 뜻이다. 2019년 ACC 전문가합의문은 환자가 심부전으로 처음 입원했을 때 약제를 최적화할 것을 언급한 바 있다. 심부전 환자는 안정적인 단계로 넘어가기 전까지 상태가 초기 불안정한 상태가 지속된다. 임상의들에게는 이 단계를 어떻게 관리하냐가 관심사다. 이와 관련 심장병 바이오마커인 NT-proBNP의 수치 변화를 살핀 PIONEER-HF 연구는 ARNI의 초기 사용을 뒷받침한다. 심부전 입원 환자 대상 ARNI를 퇴원 전에 사용해서 퇴원 후 1~8주까지 봤을 때 에날라프릴 대비 ARNI는 24~29% 더 떨어진다. 초기 불안정한 단계(1~8주)를 ARNI 사용으로 적절히 관리할 수 있게 된다. NT-proBNP 수치 외에 복합 사망, 재입원률, LVAD(좌심실보조장치) 등의 이벤트도 8주라는 짧은 기간 동안 에날라프릴 대비 40% 정도 줄였다. 특히 입원을 줄이는 데 효과가 있었다. 8주 시점에서 입원률은 에날라프릴 대비 44%(HR 0.56) 낮았다. 장세용 경북의대 순환기내과 교수는 "ARNI를 초기부터 사용해야 함을 설명하는 근거로 PIONEER-HF extension 연구가 있다"며 "해당 연구는 에날라프릴과 ARNI를 각각 8주까지 투약한후 두 군 모두 ARNI로 투약해 12주까지 살폈다"고 말했다. 그는 "심각한 복합 임상 이벤트를 살폈을 때 에날라프릴에서 ARNI로 바꾼 환자군 대비 처음부터 ARNI를 쓴 환자군의 예후가 지속적으로 더 좋았다"며 "신장기능 저하, 고칼륨혈증 등의 안전성 이슈에서도 두 군은 크게 차이가 없어 ARNI를 입원 환자에서 초기부터 사용하는 게 가능하다"고 강조했다. 자료사진 심장학회 관계자는 "ACE 억제제나 ARB를 쓰고 적정 용량을 찾고 다시 반응을 보다가 ARNI로 스위칭하기에는 임상적인 번거로움과 환자 관리가 적절히 되지 않을 가능성이 있다"며 "초기부터 ARNI를 사용했을 때의 이점을 살핀 다양한 연구를 봤을 때 굳이 ARNI를 1차 약제로 사용하지 않아야 할 이유를 찾기 어렵다"고 말했다. 그는 "타 약제 복용 후 증상이 없으면 관리가 잘 된다고 생각할 수 있지만 PARADIGM-HF 연구를 보면 주요 연구 종말점에서 33%가 심혈관 사망이었고, 66%가 급성 심혈관 사망이었다"며 "이런 점을 고려하면 NT-proBNP나 재입원률 감소에 효과를 가진 ARNI를 사용해야 하는게 타당하다고 본다"고 덧붙였다. ▲초기부터 써라? 효과-비용, 아직은 검증 단계 차고 넘기는 증거에도 불구하고 보수적으로 접근해야 한다는 목소리도 나온다. ACC가 ARNI를 전진배치했다고는 하지만 이는 어디까지나 제한된 증거를 기반으로 했기 때문에 검증의 시간이 더 필요하다는 것. 올해 1월 FDA는 만성심부전 환자 치료제로 ARNI를 허가할 당시 좌심실박출률(lVEF)이 정상보다 낮은 군에서 효용이 있다(below normal, the group where benefits are most clearly evident)고 덧붙였다. 효용이 있는 환자군이 제한적일 수 있다고 간접적으로 언급한 셈. 아직 유럽은 ARNI를 2차 치료제로 제한을 두고 있다. 유럽심장학회(ESC)는 2019년 지침 업데이트 하면서 ARNI 관련 내용을 추가했다. 단기간에 부정적 위험을 줄이고 관리를 용이하게 할 수 있어 ACE 억제제 및 ARB 보다 ARNI를 먼저 사용하는 것은 고려할 수 있다(may)로 표기했다. 강력한 근거 및 전문가 합의가 있는 1차 약제의 경우 보통 '~써야 한다(should)'와 같은 문구를 사용하는 것에 비춰보면 ARNI와 관련한 유럽의 가이드라인은 시간의 검증이 더 필요하다는 뜻으로 해석할 수 있다. 실제로 ESC는 초기 사용의 근거가 된 PIONEER-HF를 직접 거론하며 "제한된 증거가 있어서 ACE 대비 ARNI를 쓰는 것은 안전하지만 보다 많은 증거가 필요하다"고 제시했다. 같은 연구를 두고도 미국과 유럽의 해석이 엇갈린 것. 국내 유관학회에서는 아직 ARNI의 1차 치료제 사용 여부에 대해 지침이 없다. 지난 4월 심혈관통합학회가 ARNI의 1차 치료제 가능성을 두고 특별 세션을 마련한 것도 학회들의 고민을 반영한다. PIONEER-HF에 대한 해석은 왜 엇갈렸을까. 전문가들은 그 이유를 임상 설계에서 찾는다. 오재원 세브란스병원 심장내과 교수는 "급성 심부전 환자를 대상으로 한 PIONEER-HF는 NT-proBNP 지표 감소에 대한 연구로 실제 임상 결과를 살펴본 게 아니"라며 "2차 연구 종말점중 재입원률을 줄였다고 해도 실제 사망률을 줄이지 못했고 다른 지표는 대동소이하다"고 지적했다. 그는 "게다가 전체 9만여명의 심부전 환자중 제한된 조건에 맞춰 등록된 환자는 전체의 20.8%에 그친다"며 "PIONEER-HF를 전적으로 받아들여서 ARNI를 쓰자고 해도 이 연구처럼 리얼월드에서는 20%만 효과를 볼 수 있다"고 꼬집었다. 노바티스사가 개발한 엔트레스토정 일부 환자에서 나타난 효용을 가지고 전체 심부전 환자에게 ARNI를 투약하게 하는 건 무엇보다 비용-효과의 문제에서 자유로울 수 없다. 국내의 엔트레스토 급여 기준은 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ∼Ⅳ)중, 좌심실 박출률(LVEF)이 35% 이하인 환자로서 ACE 억제제 또는 Angiotensin Ⅱ 수용체 차단제를 표준치료(베타차단제, aldosterone antagonist 등)와 병용해 4주 이상 안정적인 용량으로 투여 중인 경우에 한한다. 이외에는 비급여 처리된다. 국내에서 엔트레스토의 급여가는 1정당 2046원으로 하루 약 4100원의 약제비가 소요된다. 해외의 엔트레스토 약가 대비 저렴한 편이지만 제네릭이 진입한 ACE 억제제 및 ARB 약제비는 엔토레스토 대비 보통 절반 이하다. 국내에서 1년 약제는 150만원선, 미국은 620만원으로 추산된다. 심장학회 관계자는 "외국의 경우 엔트레스토가 고가이다보니 효과만 살피는 연구 외에 비용-효과성 연구도 함께 이뤄지고 있다"며 "데이터가 더 쌓여야 ARNI가 기존 약제 대비 효과뿐 아니라 비용에서도 충분한지 검증될 것"이라고 말했다. 그는 "급성, 사망 고위험군을 대상으로 한 ARNI의 사용은 비용-효과적일 수 있지만 모든 심부전 환자를 대상으로 1차 치료제로 사용해야 하는지는 학계에서도 이견이 있다"며 "동일 약가라면 누구든 ARNI를 우선 처방하고 싶겠지만 비용 부분은 무시하기 어려운 주제"라고 덧붙였다.