메디칼타임즈=최선 기자치매 신약 크레네주맙의 임상 2상 실패에 이어 알츠하이머병 정신질환 치료제로 개발중인 피마반세린마저 미국 FDA 약물자문위원회가 승인 거부를 결정하면서 중추신경계 신약 가뭄이 지속되고 있다.치매 신약 아두헬름도 FDA 약물자문위의 만장일치 승인 거부 이후 우여곡절 끝에 작년 허가된 까닭에 약물 자체의 유효성에선 기대감이 한풀 꺾인 분위기. 임상 현장에선 '인지개선'과 같이 주관 및 변수 의존도가 높은 부분이 관련 임상의 태생적 허들로 작용한다는 분석을 내놓고 있다.현지시각 18일 FDA 정신약리학 의약품 자문위원회가 알츠하이머병과 관련된 환각 및 망상 치료제 피마반세린에 대한 승인 거부를 결정했다.자료사진피마반세린은 정신분열, 우울증, 기타 신경정신 질환에 중요한 역할을 하는 5-HT 2A 수용체를 우선 표적하는 선택적 세로토닌 역작용제 및 길항제다. 2016년 파킨슨병 정신병과 관련된 환각 및 망상 치료제로 승인된 이후 알츠하이머병에 대해서도 적응증 추가를 진행해 왔다. 알츠하이머병 환자의 약 30%는 환각이나 망상 등 정신병을 경험하는 것으로 알려졌다.자문위원회는 투표를 통해 9 대 3의 결과로 알츠하이머병 환자들에게 피마반세린의 약효에 대한 설득력 있는 증거를 제공하는 데 실패했다고 판단했다.자문위원들은 간병인과 임상의의 증언을 참고했지만 신약 개발사 아카디아(Acardia)가 제공한 임상적 증거로는 확장된 적응증에 대한 유효성을 입증하는 데 필요한 임계값을 충족시키지 못한다고 판단했다.위원들은 피마반세린 관련 HARMONY 임상에 포함된 대상자가 대다수 백인이고 남성이라는 점에서 다양성이 부족하고 26주간의 관찰 결과 정신질환 증상의 현저한 개선을 보여주지만 임상의 설계가 이미 승인된 파킨슨병 치매 환자의 효능에 의해 주로 결정됐다고 판단했다.FDA는 여러 의견을 종합해 8월 4일 최종 결정을 내린다는 방침이다.앞서 16일 로슈와 제넨텍이 개발중인 알츠하이머병 신약 크레네주맙도 API ADAD 임상 2상의 중간분석 결과 공개를 통해 실패를 자인했다.크레네주맙은 베타 아밀로이드 단백질 항체 신약으로 아밀로이드 축적 감소 및 제거 기전을 통해 증상 개선을 노린다.API ADAD 임상에 포함된 252명 중 2/3 이상은 알츠하이머병으로 인한 인지 장애를 일으키는 E280A 돌연변이를 가지고 있었는데 크레네주맙 또는 위약을 5~8년 동안 투여한 이후에도 주요 연구 종말점 상 통계적으로 유의한 차이는 나타나지 않았다.CREAD 임상 3상에 실패한 이후 새로 설계한 API ADAD 임상 2상에서도 추가로 실패하면서 베타 아밀로이드 제거 기전의 다양한 신약 후보군은 물론 새로운 중추신경계 약물 탄생에 대한 기대감이 줄어들었다.연이은 신약 실패와 관련 임상 현장에선 수치로 증명하기 어려운 중추신경계 약제의 태생적인 허들을 지적하고 있다.양동원 치매학회 신임 이사장은 "고혈압이나 당뇨는 약제를 투약한 이후 수치적인 변화를 확인하기 용이한 반면 중추신경계 약제들은 수치를 통한 입증이 어려운 부분이 있다"며 "치매 등 인지개선 쪽 약제의 유효성은 ADAS-Cog(치매 평가척도)를 활용하는데 문제는 환자 컨디션에 따른 편차가 크다는 점"이라고 지적했다.그는 "약을 먹어서 증상이 좋아질 수 있지만 위약을 먹어고도 비슷한 느낌을 받을 수 있다"며 "수면 양, 염증 발현 여부 등 다양한 변수에 의해 인지개선 영역은 영향을 받는데 좋아진 부분 역시 수치적인 변화로 증명이 어려울 수 있다"고 설명했다.그는 "재평가에 들어간 인지개선치료제 콜린알포세레이트를 예로 들면 환자나 보호자로부터 약제 복용후 증상이 좋아졌다는 반응이 많지만 이것이 실제 점수에 반영될 정도로 변화량이 크지 않을 수도 있다"며 "좋아지는 정도의 평가가 주관에 의존하기 때문에 임상적인 개선을 증명하기 어렵다는 점이 한계"라고 밝혔다.현재 FDA의 승인 기조는 처방 가능 약제 옵션 등을 두루 판단하기 때문에 피마반세린 등 약제의 허가 가능성도 제기된다.양 이사장은 "아두헬름도 두 가지 임상중 하나는 확실히 실패했고 자문위원회도 승인 거부를 제시했지만 FDA는 최종 허가를 결정했다"며 "이는 그 정도로 신약 가뭄에 시달라는 약제 환경을 고려한 결과"라고 말했다.그는 "임상에서 일부분이라도 유효성이 나타난다면 사용할 적절한 치료제가 없는 환자나 보호자 입장에서는 이는 중요한 의미"라며 "FDA가 이런 부분들을 전체적으로 감안해 승인한 것이 최근 중추신경계 약물 시장의 상황이기 때문에 실제 승인 여부까지는 기다려 봐야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 신약 개발 연구자들의 바이오 기업 창업이 이어지고 있는 가운데 신약허가에 관련된 최신 가이드라인 정보 등에 대해 적극적으로 알고 활용해야 한다는 제언이 나왔다. 초기 신약 검색 분야의 연구자들이 가이드라인을 이해하고 그 가이드라인들을 처음부터 염두에 두고 약물 검색, 합성 또는 항체 클로닝을 하게 된다면, 차후에 임상시험에서 드는 비용을 획기적으로 줄이는데 크게 도움이 된다는 것이다. 31일 신영근 충남대학교 약학대학 부교수는 '바이오 창업 활성화를 위한 전문가 제언' 보고서를 통해 이같이 주장했다. 신영근 충남대학교 약학대학 부교수 신 부교수는 "최근 들어서 바이오 신약개발에 대한 좋은 뉴스가 나오면서 자연스럽게 바이오 창업에 대한 관심도 어느 때보다 높다"며 "이에 따라 많은 바이오 전공 교수 및 제약회사 연구자들의 바이오 창업에 대한 관심도 어느 때보다 높다"고 말했다. 이어 "그럼에도 불구하고 막상 창업을 결심하고 실행에 옮기는 사람은 소수 뿐"이라며 "역시 막상 스타트업 회사를 시작하고 나면 연구개발이라는 본연의 업무도 과중한데, 그 외에 자금확보, 인력확보, 세무적인 업무, 투자확보를 위한 IR준비 등 다양한 현실적인 어려움에 좌절한다"고 지적했다. 그는 "바이오 창업 선순환 생태계가 가장 잘 확립된 지역들을 벤치마킹하는 것 역시 한국형 바이오 벤처 창업 활성화에 많은 도움이 된다"며 "대표적인 지역이 바로 미국 서부 캘리포니아의 사우스 샌프란시스코/실리콘 밸리 바이오클러스터와 동부 캠브리지 지역의 보스톤 바이오 클러스터이다"고 강조했다. 이들 두 지역 바이오 벤처의 평균 M/A 또는 IPO까지 걸리는 시간은 7.1~7.5년으로, 미국 다른 지역 및 유럽 국가보다 훨씬 빠르며, exit 시점의 회사 밸류 역시 타 지역에 비해서 월등히 높다는 점에서 한국형 벤처 창업의 벤치마킹 모델로 참고할 필요가 있다는 것. 이에 신 부교수는 "일반적으로 하나의 글로벌 신약을 처음부터 끝까지 개발 하는 데는 평균적으로 최소한 1조원 이상의 비용과 12~15년 정도의 기간이 걸린다"며 "바이오 시장의 트렌드를 읽고, 이해하고, 선점하는 신약개발 모델이 필요하다"고 조언했다. 그는 "초기 바이오벤처는 태생적인 구조상 초기 단계 연구 성격이 강하기 때문에 작은 바이오벤처가 시작부터 임상 3상 이후 및 허가 및 GMP 생산, 판매까지 전 분야를 맡을 수가 없다"며 "적절한 시점에 좋은 파트너를 찾아서 기술이전 등을 모색해야 한다"고 강조했다. 따라서 바이오 벤처 투자회사들의 투자 패턴 및 다국적 제약사들의 관심도 및 트렌드를 잘 이해하고 미리 선점하는 기술 또는 IP를 확보하는 것이 궁극적으로 그 물질을 글로벌 신약으로 개발하는 핵심이라는 게 신 부교수의 판단. 신약후보물질의 임상 2상에서의 성공율을 예측할 수 있는 모델링 시스템을 갖춰야 한다는 조언도 나왔다. 신 부교수는 "바이오 벤처가 반대로 기술을 살 사람의 입장을 생각할 필요도 있다"며 "기술이전 받을 제약사는 해당 물질이 과연 임상에서 기대했던 용량에서 최대한 약효가 나오는지, 그리고 그 용량에서 부작용은 충분히 감수할 만한지, 안전 마진은 얼마나 높은지 등을 예측 하고 싶어 한다"고 강조했다. 그는 "선도물질 최적화 단계 또는 후보물질 도출 단계라 하더라도, 임상 예측 정보를 다양한 모델링 기법을 통해서 최대한 예측을 한 결과가 있다면 긍정적이다"며 "그 결과가 과학적 예측 결과로서 충분히 납득이 갈만한 하다면 라이센스 인을 하는 회사에게는 보다 성공률이 높은 물질로 보이게 된다"고 조언했다. 이어 "특히 CNS약물 같이 동물 모델이 희귀한 경우 더 어려움이 있고, 이러한 점들이 알츠하이머 등 뇌신경계 질환 치료제 개발을 더욱 어렵게 한다"며 "따라서 적절한 바이오마커를 가지고 동물모델에서의 PKPD를 예측하는 전략을 쓰는 것은 여러모로 큰 도움이 된다"고 덧붙였다. 마지막으로 신약허가에 관련된 최신 가이드라인 정보 등에 대해 적극적으로 알고, 이를 신약검색 또는 신약개발 단계에서 미리 적극적으로 고려해 물질을 만드는 전략이 필요하다. 신 부교수는 "우리나라는 주로 교수 또는 제약사 연구소 초기 연구분야 연구원 등 임상개발 및 허가 경험이 없는 연구자들이 주로 바이오 회사를 창업하는 경우가 대부분"이라며 "아카데미 연구자 분들이 창업을 하거나 임상시험 경험이 부족한 초기 분야 연구자들에게는 특히 가이드라인 정보가 중요하다"고 역설했다. 그는 "이들에겐 새로운 전임상/임상가이드라인 같은 중요한 신약개발 후반부과정에 대해 일반적으로 전임상/임상연구자들에 비해 정보가 많이 부족하다"며 "초기신약검색분야의 연구자들이 가이드라인들을 염두에 두고 약물 검색, 합성 또는 항체 클로닝을 하게 된다면, 차후에 임상시험에서 드는 비용을 획기적으로 줄일 수 있다"고 강조했다. 가이드라인 습득은 기술 이전 및 물질의 밸류를 높이는 데도 기여하고, 궁극적으로는 글로벌 신약으로서의 허가를 받는데 도움이 되기 때문에 회사 내부에 인력이 없을시 자문을 통해서라도 적극적으로 활용해야 한다는 것. 신 부교수는 "현재 한국적인 바이오 벤처가 적은 비용으로도 신약개발 산출의 효율을 높이는 가장 손쉬운 방법은 바로 초기신약검색 연구원부터 후기 임상담당자 모두가 통합된 신약개발의 전과정 정보를 활발히 교환하고 나누는 것이다"며 "비록 본인의 전공 연구 분야가 아니라 할지라도 다양한 전임상/임상 시험관련 규제 동향을 알고 있어야 이상적인 신약개발 모델 구축과 비용 절약이 가능하다"고 덧붙였다.