메디칼타임즈=문성호 기자동광제약은 경구용 항응고제(NOAC) '엘사정2.5mg/5mg'을 출시했다고 12일 밝혔다.비판막성 심방세동을 가진 환자는혈류 속도 저하로 생기는 혈전에 의한 뇌졸중 및 전신색전증 발생의 위험이 있다.이 혈전의 생성을 억제하여 뇌줄중의 위험을 낮춰줄 수 있는 의약품이 엘사정이다.동광제약 경구용 항응고제(NOAC) '엘사정' 제품사진.대한부정맥학회에 의하면 최근 10년간 국내 심방세동 유병률은 2배 증가했으며, 이에 따라 NOAC의 사용률도 증가하는 추세다.특히 아픽사반은 기존의 항응고제인 '와파린' 대비 뇌졸중 예방에 효과적이고 주요 출혈의 위험이 낮은 것으로 확인되고 있다.또한 아시아인 환자를 대상으로 한 리얼월드데이터에서 다른 NOAC 성분 대비 아픽사반이 안전한 성분이며 상대적 신장 배설률도 낮아 신기능 저하 환자에서의 사용 부담도 적은 것으로 나타났다.엘사정의 흥미로운 점은 PTP포장이 아닌 병 포장이라는 점이다.대용량으로도 보관하기 편리할 뿐 아니라 제품 포장도 용량별로 눈에 띄는 색을 사용하여 쉽게 구분 가능하다는 것 역시 장점이라는 설명이다.동광제약 관계자는 "엘사정은 생물학적 동등성을 인정받았을뿐 아니라 오리지널 대비 저렴한 약가를 가진 제품"이라며 "최근 출시한 아스피린+라베프라졸 성분의 라베피린캡슐과 더불어 안전하고 효과적인 아픽사반 성분의 엘사정을 통해 항혈전제 시장에서의 입지를 다져나갈 것"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=최선 기자심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위해선 아스피린 보다 아픽사반 투약이 보다 효과적이라는 연구 결과가 나왔다.캐나다 맥마스터대 인구건강연구소 제프 S. 힐리 등 연구진이 진행한 무증상 심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위한 아픽사반 투약 임상 결과가 국제학술지 NEJM에 12일 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2310234).심방세동은 심방이 불규칙하게 수축하는 상태를 말한다. 보통 심방에 혈액이 원활히 흐르지 못해 혈전이 생기면 뇌졸중 위험이 커지기 때문에 피떡을 방지하는 항혈전제를 투약해 위험을 낮춘다.4000여 명을 대상으로 한 임상 결과 심방세동 환자의 뇌졸중 위험 예방 약물로는 아스피린 보다 아픽사반이 더 효과적인 것으로 나타났다.선행 연구에선 심방세동 진단 환자에게 경구 항혈전제를 투약할 경우 뇌졸중 위험을 최대 2/3로 낮추지만 출혈 위험이 증가하는 것으로 나타났다.무증상 심방세동은 지속기간이 짧고 증상이 없으며 일반적으로 심박조율기나 제세동기를 이용한 장기적인 지속적인 모니터링만으로 발견할 수 있다.무증상 심방세동은 뇌졸중 위험이 2.5배 증가하는 것과 관련이 있지만, 경구 항응고제를 사용한 치료법 중 어떤 성분이 최적인지에 대해선 아직 명확한 답이 나오지 않았다.연구진은 6분에서 24시간까지 지속되는 무증상 심방세동 환자 4012명을 대상으로 두 그룹으로 나눠 한쪽은 5mg의 아픽사반을 1일 2회 또는 81mg의 아스피린을 1일 2회 투여받도록 했다.1차 연구종말점은 뇌졸중 또는 전신색전증 발생 여부였고, 평균 3.5년간 추적 관찰했다.분석 결과 아픽사반 치료 그룹에서의 뇌졸중이나 전신색전증 발생은 55명이었고, 아스피린 그룹에서의 발생은 86명(HR 0.63)으로 아픽사반에서 위험도가 약 37% 감소한 것으로 나타났다.특히 치명적이거나 장애 유발 뇌졸중은 51%까지 감소한 것으로 나타났지만 주요 출혈 위험은 아스피린군에 비해 아픽사반군에서 74% 더 높았다(1.69% 대 0.96%).연구진은 "현재 심장장치를 이식한 무증상 심방세동을 치료하는 방법에 대한 일관된 지침이 없다"며 "관련 임상을 진행한 결과 무증상 심방세동 환자에서 아픽사반은 아스피린보다 뇌졸중이나 전신색전증의 위험을 더 낮췄지만 주요 출혈의 위험은 더 높았다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=황병우 기자"아시아와 서양 문화권에서 신규 경구용 항응고제(NOAC) 항응고 치료 시 중요하게 생각하는 부분이 달라 거리를 좁히는 것이 중요하다. 이를 위해 아시아 중심의 무작위 대조 임상시험(RCT)과 리얼월드 데이터 확보를 위한 노력이 필요하다."고령화 진행이 빨라짐에 따라 여러 혈관질환을 동반하는 환자들이 늘어나면서 가장 흔한 부정맥 중 하나인 심방세동 환자도 늘어나고 있다.현재 심방세동 치료에서 와파린이나 새로운 경구용 항응고제(이하 NOAC) 처방이 중요한 전략으로 자리잡은 상황. 부정맥학회는 지난해 6월 개정한 NOAC 사용지침서를 통해 고령의 심방세동 환자의 뇌졸중 예방과 항응고 치료 처방을 높일 필요가 있다고 강조한 바 있다.슌 코호사카 교수문제는 출혈 위험도가 높은 항응고 치료의 특징이 서양인에 비해  아시아인에서 더 커질 수 있다는 우려가 임상현장에 존재한다는 점.이 때문에 저용량 투여에 대한 연구를 활발히 시행한 일본을 비롯해 국내에서도 아시아인 및 고령, 저체중 환자에서 NOAC의 유효성과 안정성에 대한 활발한 논의가 이뤄지고 있다.일본에서 활발하게 NOAC 관련 연구를 진행 중인 게이오의대 슌 코호사카 교수는 실제 임상데이터(Real World Data, RWD)를 통한 가이드라인의 간극을 줄여야 한다고 강조했다.코호사카 교수에 따르면 일본 역시 아픽사반(상품명 엘리퀴스) 등 NOAC의 등장으로 임상현장의 변화가 있었던 상황.그는 "RCT를 통해 와파린 대비 우수한 NOAC의 효과와 출혈 위험 감소, 긍정적인 안전성 프로파일이 확인되면서 임상 현장에도 변화가 생기기 시작했다"며 "최근에는 항응고제 처방이 어려웠던 고령 또는 합병증을 동반한 환자에게도 안전하다는 사실이 확인돼 NOAC 처방이 가능한 환자군이 확대됐다"고 말했다.이어 코호사카 교수는 "이 같은 영향으로 일본의 NOAC 처방률은 30%에서 70%로 증가했다"며 "하지만 여전히 출혈에 대한 우려 때문에 표준 용량을 처방하는 꺼리는 경우가 존재한다"고 언급했다.아시아의 경우 체질량 지수가 낮고, 고령, 신장애 환자가 상대적으로 많아 전체 환자의 절반 정도가 저용량 처방이 적합하다는 게 그의 판단.2022 대한부정맥학회 심방세동환자 NOAC 사용 지침에 따르면 한국 역시 NOAC을 투여받은 30~50%가량의 심방세동 환자들이 허가 외 용량으로 치료를 받은 것으로 알려졌다.다만, 표준 용량보다 저용량을 투여함에 따른 실제 예방효과 등 충분한 효과에 대한 우려도 존재할 수 있는 상황.이에 대해 코호사카 교수는 "학계의 우려로 NOAC 저용량 처방이 환자의 장기적인 예후에 미치는 영향을 보기 위한 연구가 진행됐다"며 "그 결과 NOAC의 저용량 처방 또한 뇌졸중 예방효과와 양호한 안전성 프로파일이 확인됐다"고 말했다.실제 코호사카 교수가 일본에서 진행한 아픽사반과 와파린 처방환자의 효능과 안전성을 분석한 RWD 연구 결과를 살펴보면 80세 이상 고령 환자에서 아픽사반은 와파린 대비 주요 출혈과 뇌졸중/전신 색전증 위험을 유의하게 감소시켰다.또 체중 60kg 미만의 환자에서 아픽사반은 와파린 대비 뇌졸중/전신색전증 위험 25% 유의하게 낮추는 것으로 조사됐다.슌 코호사카 교수 "NOAC 치료 동서양 시각 달라…아시아 기준 필요해"특히, 코호사카 교수는 아시아 국가의 RWD 연구가 중요한 이유로 NOAC 치료 시 동양과 서양 바라보는 시각의 차이를 꼽았다.가령 서양의 경우 정상 체질량 지수를 26~28를 기준으로 하고 비만 인구가 많아 표준용량 처방에 익숙하지만 동양의 정상 체질량 지수는 23~24로 서양대비 낮고 출혈 위험성을 중요하게 생각한다는 것.코호사카 교수는 "이는 서양을 중심으로 진행된 글로벌 임상연구가 가지는 한계 중 하나"라며 "아시아권 환자의 경우 고령인구가 많고, 체질량 지수도 낮은 편이지만 글로벌 가이드라인의 권고 용량에는 이런 점이 적절히 반영이 안 돼 있다"고 지적했다.이어 그는 "리얼월드 연구를 진행한 이유도 체질량 지수가 낮고, 고령이거나 신장애를 가진 아시아 환자에서 NOAC의 효과와 안전성을 확인하는 것이 목적"이라며 "실제 이러한 특징을 가진 일본 환자에게 NOAC을 처방했을 때도 글로벌 임상연구와 유사한 효과와 안전성 프로파일이 확인됐다"고 밝혔다.궁극적으로는 RWD를 통해 확인된 효과와 안전성이 실제 처방으로도 이어져야 한다는 게 코호사카 교수의 의견.고령 심방세동 환자가 지속적으로 증가하는 한국과 일본의 특성을 고려했을 때 뇌졸중 예방에도 집중해야 한다는 조언이다.코호사카 교수는 "뇌졸중과 심혈관계 사건은 나이가 증가함에 따라 기하급수적으로 증가하기 때문에 80세 이상 고령인구의 뇌졸중 예방은 더욱 중요해질 것"이라며 "리얼월드 연구를 통해 고령 환자에서 NOAC의 효과를 확인한 만큼 뇌졸중의 위험이 큰 심방세동 환자라면 나이와 관계없이 NOAC 치료를 권해야 한다는 생각이다"고 말했다.끝으로 그는 "아시아와 서양이 NOAC 치료 시 중요하게 생각하는 부분이 달라 거리를 좁히는 것이 중요하다"며 "아시아 중심의 RCT와 리얼월드데이터를 지속적으로 확보하기 위한 노력이 필요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자경구용 항응고제(NOAC) 오리지널 대표품목인 자렐토(성분명 리바록사반)의 약가 인하가 확정되면서 제네릭 시장과의 본격적인 경쟁이 시작될 것으로 보인다.제네릭 제품들이 출시 1년여 만에 점유율을 늘리며 시장을 확장하고 있는 상황에 오리지널의 약가가 인하된다는 점에서 경쟁이 불가피한 상황. 이에 대해 바이엘은 오리지널이 가진 임상데이터와 꾸준한 처방량 성장을 바탕으로 시장 위치를 공고히 하겠다는 전략이다.자렐토 제품사진11일 보건복지부는 '약제 급여 목록 및 급여 상한금액표(고시 제2021-147호) 관련 집행 정지 종료'를 고시했다.해당 고시는 복지부가 지난해 5월 자렐토 제네릭인 종근당의 리록시아가 1정당 1312원의 상한 금액으로 급여 목록에 등재되면서 자렐토 4개 품목(10mg, 15mg, 20mg, 2.5mg)의 약가를 작년 6월 1일부터 함량별로 30%씩 인하하고 1년 뒤인 2022년 5월 1일에 추가 인하하는 것이 핵심이다.당시 바이엘은 약가인하 처분 취소소송과 집행정지를 신청했고 서울고등법원이 집행정지를 받아들이면서 1년이 지난 현 시점까지 이전의 약가를 유지해왔다.하지만 지난 10일 행정소송에서 결국 바이엘이 패소하면서 대상 품목인 자렐토 고시의 효력 정지가 오는 22일부터 해제될 예정이다.이에 따라 자렐토는 약가 인하 고시 1년 2개월 만에 급여 상한가가 인하된다. 품목별로 살펴봤을 때는 ▲10mg ▲15mg ▲20mg 등 3개 품목이 1332원이 적용되고 ▲2.5mg 의 경우 712원이 상한금액으로 설정된다.자렐토 관련 복지부 고시 메디칼타임즈 재구성.자렐토는 국내 최초의 NOAC으로 2009년 슬관절 및 고관절 치환술을 받은 성인 환자의 정맥혈전색전증(VTE) 예방 목적으로 시판 허가를 받은 치료제다.이후 SPAF(비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증의 위험 감소)를 비롯한 6개 적응증을 추가하며 영역을 구축한 상태.의약품 조사기관 아이큐비아에 따르면 자렐토의 최근 5년 매출은 ▲2018년 472억원 ▲2019년 528억원▲2020년 491억원 ▲2021년 544억원 ▲2022년 1분기 137억원 등으로 꾸준한 매출 수준을 유지해 오고 있다.이에 대해 바이엘은 "국내에서 지난 2021년 5월 자렐토의 제네릭 의약품이 처음으로 출시된 이후 현재까지 68개사에서 자렐토의 제네릭 제품이 출시됐음에도 불구하고, 지난 1년간 자렐토는 약 18%의 처방량 성장을 이루어 냈다"고 밝혔다.다만, 제네릭이 올해 1분기 16억원에서 2분기 21억원의 처방 실적을 내며 영향력을 확장했다는 점을 고려했을 때 당장 약가 인하로 인한 자렐토의 매출 감소는 불가피한 상황이다.실제 리바록사반 성분 제네릭의 합계 처방액은 2021년 1분기 2억원, 3분기 5억원, 4분기 9억원, 2022년 1분기 16억원, 2분기 21억원 등으로 같은 기간 제네릭 점유율은 1%→3%→6%→10%→13%로 증가한 상태다.향후 리바록사반 제네릭 시장에서 치열한 경쟁을 예고하고 있다.특히, 경구용 항응고제(NOAC) 특성상 국내사의 마케팅 역량이 강점으로 작용할 수 있다는 점에서 향후 오리지널인 자렐토와 제네릭간 시장 경쟁은 심화될 가능성이 높다.이에 대해 바이엘은 특허 만료로 인해 약가 인하가 불가피하지만 오리지널 의약품의 생애 주기 중 한 과정인 만큼 입증된 효과와 안정성을 강조하며 방어 전략에 나선다는 입장이다.지난 2009년 출시 이후 현재까지 국내 환자를 대상으로 7건의 임상 및 리얼월드 연구를 완료(현재 진행 중인 연구 제외)했고 이를 바탕으로 일관된 효과와 안전성을 확인했다는 것.바이엘은 "자렐토가 필요한 환자들의 경제적 부담을 낮아진다는 점에서 입증된 효과와 안전성을 바탕으로 더 많은 환자에게 혜택이 돌아갈 것으로 기대한다"며 "13년이 넘는 기간 동안 쌓은 방대한 근거와 동반질환 환자에서 확인된 독보적인 결과를 바탕으로 시장에서 자렐토의 가치가 계속해서 유지되도록 노력할 것"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 급성 관상동맥 증후군 발병과 이로 인한 경피적 스텐트 삽입술 후 시행되는 항혈소판 요법의 방법론이 정교해지고 있다. 클로피도그렐이 아스피린보다 혈전 발생률을 줄이는 데 우수하다는 최신 연구에 이어 부정맥학회가 심방세동 치료 지침 개정을 통해 출혈 위험을 고려했을 때 2제요법이 3제보다 효용이 앞선다고 권고한 것. 대한부정맥학회는 2021년 심방세동 환자의 뇌졸중 예방관리 지침, 심방세동 환자의 특수 임상 상황 치료 지침을 개정하고 이달 내과학회지에 공개했다(doi.org/10.3904/kjm.2021.96.4.296). 자료사진 심방세동은 허혈성 뇌졸중과 전신색전증의 강력한 위험인자로서, 이를 예방하기 위한 항응고 치료는 필수적이다. 환자의 기저 질환과 뇌졸중 및 출혈 위험도에 따라 환자의 치료 전략은 달라져야 한다. 문제는 과거 지침들이 환자 개별적 특성을 무시한채 아스피린 위주의 권고 수준에서 벗어나지 못했다는 점. 2019년 유럽심장학회가 스텐트 삽입술 시행 전후 환자 관리에 세부 지침을 마련하면서 부정맥학회도 최신 연구들을 종합해 치료 전략을 세부화했다. 심방세동 환자 중 10~15%는 관상동맥 질환으로 인한 경피적 스텐트 삽입술을 시행하게 된다. 심방세동이 동반된 급성 관동맥 증후군 환자들은 적절한 항응고 요법을 받는 비율이 낮으며, 심방세동이 없는 급성 관동맥 환자들보다 예후가 좋지 않다. 부정맥학회는 "심방세동이 동반된 급성 관상동맥 시술 환자에서 항응고 요법 선택이나 항응고 요법을 선택할 때는 허혈성 뇌경색, 관상동맥 허혈, 항응고제 사용과 관련된 출혈 위험 등이 모두 검토돼야 한다"며 "일반적으로, 3제요법의 사용보다는 항응고제, 그중에서도 신규 경구용 항응고제인 NOAC이 선호된다"고 제시했다. 이어 "단일 P2Y12 억제제로 구성된 2제요법이 유의하게 주요 출혈 위험도가 낮다"며 "하지만 허혈성 위험이 높은 최근 급성 관동맥 증후군을 경험한 환자 혹은 경피적 스텐트 삽입술을 시행한 심방세동 환자에서는 일주일 이내 3제요법 유지가 도움이 될 수 있다"고 권고했다. 이같은 권고는 관찰 연구 및 WOEST 연구가 뒷받침이 됐다. 연구에서 와파린을 포함한 항응고제+피도클로그렐 2제요법이 3제요법보다 안전성에서 우수하고, 효과도 비슷했기 때문이다. 급성 관동맥증후군/경피적 스텐트 삽입술 이후 심방세동 환자에서의 NOAC 관련 무작위 연구도 반영됐다. RE-DUAL, PIONEER AF-PCI, AUGUSTUS, ENTRUST-AF-PCE 네 가지 무작위 연구는 최근의 급성 관동맥증후군이나 경피적 스텐트 삽입술을 시행한 심방세동 환자에서 NOAC(다비가트란/리바록사반/아픽사반/에독사반)과 단일 P2Y12 억제제 2제요법과 비타민 K 길항제를 추가한 3제요법을 비교했다. 부정맥학회는 "연구 간 차이점들이 있으나, 급성 관동맥 증후군/경피적 스텐트 삽입술을 시행 받은 환자가 37~52% 포함됐다"며 "NOAC+P2Y12 억제제의 2제요법은 3제요법(비타민 K 길항제+P2Y12+아스피린)과 비교했을 때, 주요 출혈 및 임상적 유의미한 출혈은 유의하게 낮으면서, 비슷한 정도의 허혈성 뇌졸중 발생을 보였다"고 설명했다. 이어 "또 심근경색과 스텐트 혈전증은 유의하지 않게 높은 반면 주요 심혈관계 사건이나 사망률에서는 큰 차이를 보이지 않았다"며 "출혈성 사건 메타분석에선 일관되게 2제요법이 3제요법보다, NOAC이 비타민 K 길항제보다 유의하게 주요 출혈이 낮았다"고 제시했다. 다만 허혈성 사건의 경우 모든 치료군에서 뇌졸중 사건은 비슷했으나, 심근 경색과 스텐트 혈전증은 수치적으로 2제요법에서 3제요법보다 높았다. 학회는 "심근경색이나 스텐트 혈전증은 다비가트란 110mg에서 약간 높았으나 다비가트란 150mg에서는 그렇지 않았다"며 "연구에서 주요 심혈관계 사건이나 사망률에서는 모든 치료군이 유사한 결과를 보였는데, 이는 2제요법의 주요 출혈 감소 및 뇌내 출혈 감소 효과로 인한 이익이 스텐트와 관련된 허혈성 사건이 증가한 것을 상쇄한 것으로 풀이된다"고 덧붙였다. 프라수그렐이나 티카그렐러는 클로피도그렐과 비교했을 때 주요 출혈 사건 위험이 증가하므로 심방세동이 동반된 급성 관동맥 증후군 환자에서는 피해야 한다.

메디칼타임즈=최선‧황병우 기자|메디칼타임즈=최선‧황병우 기자| 세계 양대 심장학 학술대회인 미국심장학회 연례학술대회(American College of Cardiology, ACC)가 현지시각으로 17일 막을 내렸다. 매년 그 해의 화두를 제기했던 것에 반해 올해 학술대회에서는 강력한 한방은 없었지만 예방 차원에서의 아스피린 복용과 오메가3의 재평가 등에 대한 연구 결과들이 공개되며 화제를 모은 것도 사실. 다만, SGLT2-i 제제 등 영역을 넓히고 있는 치료제들의 경우 적응증 확대의 가능성을 확인하는데 그쳐 아쉬움을 남겼다. 미국심장학회 연례학술대회(American College of Cardiology, ACC)가 현지시각 15일부터 17일까지 진행됐다. ▲'자렐토-아스피린' 병용, PAD 환자 아스피린 단독 대비 효과 먼저 눈길을 끈 발표는 항응고제 자렐토(성분명 리바록사반)의 최신 임상데이터. 수술을 받은 말초동맥질환(PAD) 환자가 자렐토와 아스피린 병용요법을 실시했을 때 심장, 뇌 등의 중증 발생과 기타 혈관 합병증 문제가 줄어든 것으로 나타났다. 이 같은 내용은 임상 3상 VOYAGER PAD 시험에서 나온 결과로 전 세계 34개국에서 6564명을 대상으로 자렐토 2.5mg 1일 2회와 아스피린 100mg 1일1회 병용요법을 아스피린 100mg 단독요법과 비교했다. 그 결과 자렐토와 아스피린 병용요법은 하지 혈관재형성(LER) 이후 말초동맥질환 환자에서 아스피린 단독요법과 비교했을 때 중증 혈관위험을 일관되게 감소시킨 것으로 조사됐다. 구체적으로는 자렐토-아스피린 병용요법이 아스피린 단독요법대비 급상사지허혈(acute limb ischemia, ALI)을 33%로 감소시켰으며 심장마비와 허혈성뇌졸중 그리고 심혈관 사망 위험의 상대감소율 또한 리바록사반-아스피린 병용요법이 15% 더 낮게 나타났다. 또한 리바록사반-아스피린 병용요법군의 관상동맥 및 말초 혈전 사건과 관련된 입원은 28% 감소했으며, 사지 혈관재생술도 12% 줄어들었다. 주 저자인 독일 다름슈타트 클리닉 혈관의학 루퍼트 바우어삭스 박사는 "PAD 환자는 심혈관 이상 사건 발생 위험이 높고, 더 취약하다는 점을 인식할 필요가 있다"며 " PAD 환자가 병용요법으로 이상반응 발생을 모두 감소시키는 것이 드러난 것은 처음으로 잠재력을 입증했다"고 밝혔다. ▲가능성만 엿본 엔트레스토…추가 연구 기약 또한 이번 ACC에서는 영역을 확대하고 있는 SGLT2-i 계열 치료제들의 경우 기대에 못 미친 성과를 발표하며 쓴물을 삼켰다. 지난 4월 심부전 병력은 없지만 심근경색 후 박출률이 감소한 환자를 대상으로 적응증 확대를 위해 진행했던 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)는 ACC를 통해 세부데이터를 공개했다. 핵심이 되는 연구는 5669명의 급성 심근경색을 경험한 환자를 대상으로 한 Paradise-MI 3상. 엔트레스토는 ACE억제제인 '라미프릴'에 비해 급성 심근경색 후 심부전 또는 심혈관 사망률을 현저히 감소시키지 못하며 1차 평가변수 달성을 실패한 것으로 발표됐다. 엔트레스토 군은 라미프릴 군 대비 심부전으로 인한 입원, 심혈관계 사망이나 증상이 있는 심부전 등을 경험할 확률이 10% 낮았으며, 통계적 유의성을 확인하기 위해서 15%의 개선이 필요했다. 구체적으로 엔트레스토군 환자의 심혈관 사망은 5.9%, 대조군은 6.7%였고 심부전 입원은 엔트레스토 군에서 6%, 대조군에서 6.9% 그리고 외래 환자의 심부전 발생은 엔트레스토 군이 1.4%, 대조군 2%로 분석됐다. 다만, 연구진은 엔트레스토군이 대조군 대비 심부전의 총 질병부담이 21%가량 낮게 나타나 내약성과 안정성, 심혈관 사망 등을 포함한 2차 평가 변수 개선 추이가 있다는 점을 강조했다. 하버드의대 마크 페퍼 교수는 "1차 평가 변수의 유의한 개선은 확인하지 못했지만 점진적인 개선을 보일 수 있다는 점을 확인했다"며 "첫 번째 심부전과 재발성 심부전을 고려하면 연구결과가 고무적이지만 추가적인 연구가 필요하다"고 설명했다. ACC에서는 SGLT2-i 계열 치료제 등의 최신 지견이 공유됐다. ▲sb코로나 상황 역할 기대했던 포시가 목표 못 미쳐 한편, 코로나 대유행 상황에서 포시가(성분명 다파글리플로진)는 제2당뇨병, 심부전, 만성신장질환 등 장기 보호를 바탕으로 코로나 치료제 역할을 기대했던 상황. 하지만 지난 달 아스트라제네카가 발표한 탑라인 결과에 의하면, 포시가 치료 시 장기부전과 모든 원인에 의한 사망 등 예방에 통계적 유의성을 달성하지 못했다. ACC에 공개된 자세한 데이터를 살펴보면 DARE-19 3상에는 고혈압, 당뇨병, 심부전, 만성 신장질환 등 고위험군 대상 1250명의 입원 코로나 환자를 대상으로 매일 위약 혹은 포시가를 복용했다. 연구 결과 포시가 환자군 11.2%, 위약군에서 13.8%가 사망하거나 장기 부전을 겪었고, 연구 후속 조치 동안 포시가 그룹과 위약군에서 각각 6.6%, 8.6%가 사망해 유의미한 결과를 얻지 못했다. 다만, 연구진은 연구가 통계적 유의성에 이르지 못했다는 점을 인정하면서도 연구를 지속할 성과를 거뒀다고 평가했다. 세인트루이스 심장 연구소 미하일 코시보드 교수는 "포시가 치료 환자에서 관찰된 장기부전과 사망 건수가 적고 안전 데이터가 좋다는 점은 의미가 있다"며 "새로운 분석을 통해 연구를 계속할 수 있을 만큼의 성과를 확인했다"고 말했다. ▲예방적 차원의 아스피린 복용…용량 선택 실마리 나와 혈전 생성 억제 및 심근경색 및 뇌졸중 위험을 낮추기 위해 예방적으로 복용하는 아스피린과 관련 용량 선택의 해법을 제시할 연구도 나왔다. 저용량 아스피린은 81/100mg, 표준 용량은 325/500mg이 처방된다. 주로 저용량은 심혈관 위험 저감을 위한 예방적 목적으로, 표준 용량은 해열, 항염증 등의 용도로 사용된다. 그간 예방적 목적의 아스피린 사용에서 어떤 용량이 최적의 효율성 및 안전성을 갖는지 조사되지 않았다. 미국 지침은 일일 81~325mg의 용량이 권고되지만 유럽 지침은 81mg을 권고하는 등 엄격한 임상적 증거는 존재하지 않았다. 반면 15일 ACC에서 발표된 연구(DOI: 10.1056/NEJMoa2122137)는 저용량 81mg을 권고하고 나섰다. 표준 용량 대비 효과가 비슷하고 용량과 비례해 출혈의 위험이 높아지는 아스피린의 특성을 감안하면 81mg이 예방적 목적으로 최적의 용량이라는 뜻이다. 연구진은 심장질환이 있는 1만 5076명의 환자들을 1 대 1로 나눠 81mg 또는 325mg의 아스피린을 무작위로 투여했다. 이들의 96%가 이미 아스피린을 복용하고 있었고, 이 중 85%가 81mg을 복용하고 있었다. 26개월의 추적 관찰 기간 동안 사망, 심근경색 입원, 뇌졸중 입원 등은 81mg군에서 590명과 325mg군에서 569명이 발생했다. 주요 출혈에 따른 입원은 81mg군에서 53명, 325mg군에서 44명이 발생했다. 325mg 투약군은 용량 전환 발생률이 41.6%로 81mg 투약군의 7.1% 대비 높은 전환률을 보였다. 오히려 325mg 투약군에서 출혈 발생이 적었지만 저용량 전환 발생률이 높아 이를 상쇄했다. 연구진은 "심혈관 질환 환자를 대상으로 한 이번 임상시험에서 81mg의 일일 아스피린으로 상당한 용량 전환이 이뤄졌다"며 "81mg 투약군과 325mg 투약군의 심혈관계 사건이나 주요 출혈에 큰 차이가 없었다"고 결론내렸다. 기사의 이해를 돕기 위한 사진으로 기사내용과 직접적인 관련은 없습니다. ▲DAPT 요법, 혈전·출혈 모두 클로피도그렐 승 관상동맥 스텐트 삽입후 항혈소판치료제 사용에 있어 아스피린 대비 클로피도그렐의 효용이 앞선다는 새 연구 결과도 나왔다. 관상동맥질환으로 스텐트 시술을 받는 경우 향후 혈전 예방을 위해 약 1년간 아스피린과 P2Y12억제제(클로피도그렐, 사포그렐레이트) 병용요법(DAPT)을 시행한다. 아스피린은 장기간, 고용량 복용 시 출혈 위험이 높아져 아스피린의 최적 기간에 대한 연구 및 아스피린을 대체할 P2Y12억제제 단독 투여 요법 활용 가능성에 대한 연구가 진행중이다. 16일 발표된 연구에서 2년간의 후속 치료 후 클로피도그렐을 이용한 유지 치료 시 아스피린 대비 사망, 심장마비, 뇌졸중 또는 주요 출혈이 30% 감소했다는 결과가 나왔다. 서울대병원 내과 연구팀이 진행한 HOST-EXEC 연구는 관상동맥 스텐트를 받은 5436명 중 6~18개월 동안 DAPT를 완료한 환자를 대상으로 클로피도그렐 또는 아스피린을 각각 할당해 투약했다. 주요 연구 종말점은 모든 출혈 사건 및 사망, 심장마비, 급성관상동맥증후군에 의한 병원 재입원, 스텐트 내 혈전 등으로 연구진은 각 약제별 사건 발생률을 조사해 분석했다. 연구 결과 클로피도그렐을 복용한 환자의 3.8%, 아스피린을 복용한 환자의 5.6%에서 혈전이 발생했고 클로피도그렐 그룹 환자의 2.3%에서 아스피린 그룹 환자의 3.3%에서 출혈이 관찰됐다. 두 그룹간 차이는 통계적으로 유의했다. 서울대병원 연구진은 "이러한 결과는 클로피도그렐이 아스피린보다 혈전 발생률을 줄이는 데 우수하다는 것을 확인시켜준다"며 "흥미로운 것은 클로피도그렐이 출혈에서도 아스피린 보다 더 안전했다는 것"이라고 밝혔다. 이어 "한 항혈소판제가 응고 및 출혈을 모두 줄이는 데 다른 항혈소판제보다 낫다는 것은 혈소판 요법과 출혈이 서로 밀접하게 연관돼 있음을 시사한다"며 "이번 연구는 다른 임상의 관찰 기간보다 길지만 더 많은 통찰을 얻기위해 총 5년간의 추적 검사를 계속할 계획"이라고 밝혔다. ▲TAVI에선 다르다…아픽사반-아스피린, 엇비슷 대동맥판막교체술(TAVR) 이후 혈전 감소 등을 위해 투약하는 아픽사반, 아스피린의 효용성 비교 연구에서는 아픽사반이 특별히 더 효과적이지 않다는 결과가 나왔다. 아픽사반은 심방세동 환자에서 와파린, 항혈소판제와 같은 비타민K 길항제(VKA)보다 임상 효과가 더 우수한 것으로 나타난 바 있다. 아틀란티스 임상은 아픽사반이 TAVR 이후 VKA 또는 아스피린으로 구성된 항혈전 표준 치료보다 우수한지 여부를 조사했다. 연구진은 2016~2019년 TAVR 시술에 성공한 4개국 50개 센터에 11510명의 환자를 등록했다. 이중 약 30%가 TAVR 시술 이외에 심방세동 등의 이유로 항응고제 투약이 필요했는데 연구진은 대상자 절반에는 아픽사반을 투약했고, 항응고제를 필요로 하는 대상에는 와파린을, 항응고제가 필요없는 환자는 아스피린 단독 투약했다. 조사 결과 아픽사반을 복용군의 18.4%, 표준 치료군의 20.1%에서 사망, 뇌졸중, 심장마비, 판막혈전증, 폐색전증, 전신색전증, 심맥혈전증, 주요 출혈 등이 발생했는데 통계상 유의미한 차이는 없었다. 연구진은 "이번 연구 결과는 TAVR 성공 후 아픽사반을 기본 항혈전 치료제로 사용할 수 있다는 것을 시사하지 않는다"며 "아픽사반의 안전성은 표준치료를 하는 것과 같다"고 밝혔다. 이어 "아픽사반이 판막 혈전증을 더 잘 예방할 수 있지만 경구항응고제가 필요없는 환자들에게서 오히려 비심혈관 사망률이 더 높아지는 경향을 발견했다"며 "경구항응고가 필요한 환자의 경우 아픽사반은 VKA와 비교할 만하며 사용이 더 용이하다"고 결론내렸다. 자료사진. ▲몰락한 오메가3…고용량도, 정제 성분도 '무용지물' 심혈관 보호 효과에서 오메가3의 입지가 흔들리고 있다. 16일 ACC에서 오메가3의 유용성을 뒷받침한 REDUCE-IT 연구를 정면 반박하는 연구 결과가 나오면서 추가 임상없이는 논란이 지속될 전망이다. 오메가3의 효과 논란은 주로 용량, 정제된 성분 사용 여부, 대조약 선정 문제로 요약된다. 2019년 나온 REDUCE-IT 연구는 기존 연구와 달리 일 4g 이상 고용량을 정제된 EPA 성분을 사용해 효과를 증명한 바 있다. 논란이 일단락된 듯 했지만 해당 연구가 대조약 선정이 잘못됐다는 비판이 나오고 있다. ACC에서 발표된 연구는 미국 클리블랜드 클리닉 스티븐 니센 교수 등이 진행한 심혈관질환 고위험군에서의 오메가3 복용 효과 연구 결과(doi:10.1001/jamacardio.2021.1157)를 기반으로 한다. 스티븐 니센 교수 등 연구진은 이에 착안, 1만 382명을 대상으로 오메가3 성분중 EPA와 DHA, 일일 4g 이상 투약으로 조건을 맞춰 임상을 진행했다. 12개월 동안 대상자 절반은 오메가3을 투약했고 나머지 절반은 옥수수기름을 투약했다. 연구 1차 목표는 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중, 관상동맥 또는 입원이 필요한 불안정한 협심증 발생 위험도의 변화였다. 분석 결과 EPA 최고 혈중 농도를 기록한 투약군에서의 심혈관 위험도(HR)는 0.98로 나왔다. DHA 최고 혈중 농도를 기록한 투약군도 비슷한 위험도인 1.02를 기록했다. 2% 안팎으로 심혈관 위험도에 기여할 뿐 통계적으로 유의미한 위험 감소 효과는 나타내지 못했다는 뜻이다. 게다가 REDUCE-IT 연구가 제기한 것처럼 정제된 EPA를 사용해도 DHA 성분 군에서 별다른 차이를 나타내지도 못했다. REDUCE-IT 연구가 대조약으로 사용된 미네랄 기름을 사용했다는 점에서 추가 임상에 대한 목소리도 거세질 전망이다. 미네랄 기름은 심혈관계에 부정적 영향을 미칠 수 있어 정확한 오메가3의 효과를 확인하기 위해선 미네랄 기름, 옥수수기름을 대조약으로 사용한 새 연구가 필요하기 때문이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 최근들어 비판막성 심방세동(non-valvular atrial fibrillation, 이하 NVAF) 환자에서 신장애는 대표적인 동반질환으로 꼽힌다. 더욱이 이 두 질환의 경우, 고령 환자에서 흔하게 발생한다는 공통분모까지 제기되는 상황이다. 지금껏 발표된 임상연구들에 따르면, 실제로 심방세동 환자 3명 가운데 2명은 신장애를 가지고 있는 것으로 보고되고 있다. 대한부정맥학회가 내놓은 '심방세동 환자에서 비타민K 비의존성 경구항응고제 사용지침'에서도, "만성신질환 및 진행된 간질환에서의 신규 경구용 항응고제(NOAC) 사용의 경우 신기능은 약물의 대사와 배설에 중요한 역할을 하기 때문에 항응고 치료 결정시 반드시 고려되어야 한다"는 입장을 취한 것이다. 하지만, NVAF 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 항응고 치료가 오히려 환자들의 신기능을 악화시킬 수 있다는 사실은 꼭 짚고 넘어가야할 부분이다. 비타민 K 길항제(vitamin K antagonist, 이하 VKA)인 '와파린(warfarin)'은 혈관에서 MGP 단백질(matrix G1 protein)을 저해해, 혈관 내벽을 딱딱하게 석회화(Vascular Calcification) 시킨다. 이러한 경향은 치료 기간이 길어질수록 더욱 뚜렷하게 나타난다. 이렇게 신장 혈관에 석회화가 진행되면 신기능이 저해되며, 결과적으로 신장애가 없는 비판막성 심방세동 환자에 비해 뇌졸중이나 출혈 위험, 모든 원인에 의한 사망 등 중증 합병증 위험을 높이게 되는 셈이다. 서울아산병원 심장내과 조민수 교수는 "신기능 저하는 심방세동 환자에서 뇌경색이나 사망과 같은 중증 위험과 직결되는 중요한 인자"라면서 "심방 세동 환자들이 뇌졸중 예방을 위해 평생 항응고 치료를 해야 한다는 점을 고려할 때 항응고 치료 시 신기능 보전은 임상적으로 매우 중요하다"고 강조했다. 실제 2019년 발표된 미국심장협회 및 심장학회, 부정맥학회(AHA/ACC/HRS) 임상 진료가이드라인에서는, NVAF 환자에게 와파린 보다는 NOAC이, 그 가운데 '리바록사반'과 '다비가트란'이 신장 관련 이상반응의 발생 위험이 낮다는 입장을 취하고 있다. 이러한 권고는 NOAC 중 3개 약제(리바록사반, 다비가트란, 아픽사반)에 대해 진행됐던 리얼월드 연구가 바탕이 되었다. 약 9,700명의 환자를 대상으로 진행된 리얼월드 연구 결과에서, 3개의 약제 중 리바록사반이 유일하게 '30% 이상 eGFR 감소'를 비롯한 '크레아티닌 증가' '급성신손상(AKI) 발생' 등 4가지 신기능 손상 지표 가운데 3가지 지표에서 와파린 대비 유의한 혜택을 나타낸 것이다. 이외에도 리바록사반은 다수의 리얼월드 연구를 통해 총 6만 2천명이 넘는 NVAF 환자에서 신기능 보전 혜택을 제시하고 있다. 특히 신장애를 동반한 NVAF 환자가 항응고 치료 후에 말기 신장질환으로 진행될 위험이 와파린보다 낮아 임상적으로 이점을 가진다는 점을 분명히 했다. 이러한 신기능 보전 효과와 더불어, 리바록사반은 신장애를 동반한 NVAF 환자에서 조절된 용량의 유효성 및 안전성을 3상임상 연구를 통해 확인한 유일한 약제기도 하다. 3상임상 'ROCKET-AF 연구'에는 중등도 신장애 동반(CrCl 30~49mL/min) 환자가 20% 이상 포함됐으며, 이들에게는 조절된 용법 용량인 리바록사반 15mg이 투약됐다. 그 결과, 리바록사반 투여군에서 와파린 투여군에 비해 낮은 뇌졸중 및 전신색전증 발생률, 출혈 사건의 발생률을 보였으며 특히, 리바록사반은 치명적 출혈 발생률이 와파린 대비 61% 유의하게 낮은 것으로 나타난 것이다. 조민수 교수는 "리바록사반은 이론적으로 동맥경화반 생성과 혈관 석회화, 사구체 출혈 등 와파린 관련 신기능 악화 기전과의 관련성이 적으며 동시에 항염증 효과를 가지고 있는 것으로 생각된다"며 "또한 이러한 효과가 실제 임상에서 신기능 보전에 긍정적인 영향이 있다는 것을 보여주는 다양한 문헌들이 계속해서 발표되고 있다"고 설명했다.

메디칼타임즈=최선 기자 삼진제약(대표이사 장홍순, 최용주)은 비타민K 비의존성 경구용 항응고제(DOAC)인 '엘사반 정' (Elxaban Tab.)을 오는 8월 출시한다고 22일 밝혔다. '엘사반 정' (Elxaban Tab.)은, 혈액응고 단계에서 Xa 인자를 억제해 혈액의 정체를 막는 기전의 Xaban계열 약제로, 심방세동 환자의 혈류속도 저하로 인해 발생하는 혈전생성을 억제해 뇌졸중 및 전신색전증의 위험을 낮추는 효과가 있다. '엘사반 정'의 성분인 아픽사반은 기존에 주로 처방되던 항응고제 와파린 대비 동등 이상의 항응고 효과를 발휘하고, 출혈발생 확률은 더 낮아 안전성이 입증됐다. 현재 심방세동의 유병률은 꾸준히 증가해 2060년에는 국내인구의 5.8% 정도에 이를 것으로 예상된다. 심방세동은 증상 그 자체보다 혈전에 의해 발생하는 뇌졸중과 전신색전증 같은 합병증이 치명적이기 때문에 위험도에 따른 적절한 항응고요법이 반드시 병행돼야 한다. 다행히 국내 심방세동 환자의 항응고제 치료 비율이 증가하고 있지만 여전히 상당수의 환자들은 충분한 치료를 받지 못하고 있는 상황이다. 최근 리얼월드 데이터에 따르면 '엘사반 정'의 성분인 아픽사반은 와파린 뿐만 아니라 다른 DOAC 대비 유효성과 안전성이 우수하며 약동학적으로 상대적 신장 배설율이 낮아 신기능 저하 환자에서의 사용부담이 적은 것으로 나타났다. 특히 급성 관상동맥 증후군(ACS)을 동반하거나 경피적 관상동맥 중재시술(PCI)을 받은 심방세동 환자의 치료에 아픽사반과 클로피도그렐의 병용 투여 시, 와파린 투여군 대비 출혈의 위험도가 낮았다는 연구 결과가 발표돼, 항혈소판제 '플래리스 정'과의 시너지 효과가 기대된다. 삼진제약 관계자는 "엘사반 정이 기존 대표품목인 플래리스 정과 동반해 매출성장을 이끌어 가길 기대하고 있다"며 "'엘사반 정'이 성장하는 DOAC 시장에서 주도적인 제품이 되도록 노력할 것"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 진행성 만성신장질환(CKD)이 동반된 심방세동 환자에서는 직접작용 경구용 항응고제(DOAC 또는 NOAC)의 치료 혜택이 떨어진다는 의견이 나왔다. 신질환이 없거나 초기 CKD 환자에서 보여진 뇌졸중 감소 혜택과는 달리, 말기신부전이나 투석 중인 환자의 경우 임상적 근거가 충분치 않다는 메타분석 결과가 발표된 것이다. 이에 국내 전문가들은 와파린 등 비타민K 길항제와 비교해 NOAC의 개선혜택과 안전성이 큰만큼, 일방적인 결론보다는 약제마다 신장대사율이 다르다는 점도 고려에 넣어야 할 것이라고 조언했다. 해당 데이터는 항응고제를 복용하는 만성신장질환자 총 3만4000여명이 등록된 45건의 임상논문을 분석한 결과로, 국제학술지인 내과학회지(Annals of Internal Medicine) 7월15일자 온라인판에 게재됐다. 호주 UNSW의대 순일 베드베(Sunil V. Badve) 교수팀이 공개한 임상은 NOAC과 비타민K 길항제를 비교한 체계적 문헌고찰(systematic review) 결과, 중증 신장질환을 동반한 환자에서는 이러한 직접작용 경구용 항응고제에 혜택이 명확치 않다고 나온 것이다. 여기서 연구팀은 "대규모 임상의 하위분석 결과 대부분은 심방세동이 동반된 만성신장질환자에서 직접작용 경구용 항응고제의 사용은 비타민K 길항제와 비교해 뇌졸중과 전체 색전증의 위험을 21%까지 유의하게 줄이는 것으로 나타났고 출혈성 뇌졸중 위험 역시 52%를 감소시켰다"고 설명했다. 하지만, 이러한 혜택도 심방세동이 동반된 환자 중에서도 초기 만성신장질환에서 유독 두드러졌다는 평가다. 논문을 통해 "만성신장질환이 없는 환자와 초기 진행 환자에서는 비슷한 혜택이 보여졌지만, 진행성 만성신장질환자와 투석에 의존하는 말기신장질환(ESRD)에서는 임상적 근거가 충분치 않다"고 평가했다. 초기 CKD 동반 '뇌졸중 및 전신색전증 혜택 명확' 신장기능 악화시 얘기 달라 이번 체계적 문헌고찰에 포함된 45개 임상은, 2019년 2월까지 발표된 논문들로 총 3만4082명 환자가 등록됐다. 여기엔 심방세동으로 항응고제를 처방받는 11건의 임상을 비롯해, 혈전증 예방요법 임상 6건, 투석 환자의 혈전증 예방 임상 8건, 심방세동 이외 심혈관질환 평가 임상 9건 등이 포함됐다. 또한 직접작용 항응고제와 비타민k 길항제를 비교한 임상이 15건, 위약 비교 임상 10건, 저분자량헤파린(LMWHs) 임상 5건, 아스피린 비교임상 4건 등이 들어갔다. 다만 환자들의 크레아티닌 청소율이 20mL/min 미만이거나 사구체여과율이 15mL/min/1.73m2 미만으로 떨어진 경우의 임상연구들은 분석 단계에서 제외됐다. 연구에 대상이 된 NOAC은 자렐토(리바록사반)를 비롯한 엘리퀴스(아픽사반), 릭시아나(에독사반), 베빅사(베트릭사반) 등이었다. 그 결과, CKD와 심방세동이 동반된 환자에서 직접작용 경구용 항응고제는 비타민K 길항제와 비교해 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험을 21% 줄였다. 더불어 출혈성 뇌졸중의 위험을 52% 줄였던 것. 하지만 정맥 혈전색전증이나 관련 사망 위험을 두고서는 이들 NOAC제제와 비타민K 길항제 사이에는 유의한 혜택이 관찰되지 않았다. 복합 평가에서도 해당 동반질환자의 경우 주요 출혈 위험을 비교했을 때 혜택의 크기가 작았던 것. 연구팀은 "분석 결과 초기 단계의 CKD 환자에서는 NOAC의 혜택이 비타민K 길항제보다 우월했지만 진행성 CKD 환자나 ESRD 동반 환자에서는 임상적 근거가 부족하다"고 결론을 내렸다. 말기신장질환 위험도 개선 및 치료 혜택 적다? "추가적 임상근거 필요" 여기엔 추가적으로 NOAC제제에 대규모 임상검증이 필요하다는 의견이 달렸다. 배드베 교수팀은 논문을 통해 "투석에 의존하는 ESRD 환자에 더해 혈중 크레아티닌 청소율이 25mL/min 미만인 환자에서도 검증이 필요할 것"이라고 설명했다. 이와 관련해 최근들어 심방세동과 말기신장질환이 동반된 환자를 대상으로 진행 중인 임상들도 있다. 엘리퀴스(아픽사반)의 경우 'RENAL-AF 연구'를 진행하면서 투석에 의존하는 ESRD와 심방세동이 동반된 환자에서 아픽사반과 와파린의 비교작업에 들어갔으며, 이외 비슷한 임상 디자인의 'AXADIA 연구', 'AVKDIAL 연구'도 저울질 중이다. 이번 논문과 함께 편집자 논평을 실은 캐나다 알버타의대 에인슬리 힐데브랜드(Ainslie Hildebrand) 교수는 "다만 말기신장질환과 심방세동이 동반된 환자에서 와파린을 사용한 앞선 임상들에서는 색전성 뇌졸중의 위험을 줄이지 못했고 출혈성 뇌졸중 위험을 두 배 가까이 늘린 것은 주목해봐야 한다"고 정리했다. 따라서 앞으로 공개될 RENAL-AF 및 AXADIA 연구에서는 이러한 환자군에서의 유효성 증명에 집중해야봐야 한다는 것. 논평을 통해 "이들 결과들이 나올때까지는 진료현장에서 환자별 맞춤치료 전략을 통해 잠재적인 치료 혜택과 위험을 균형있게 조율해 나가야할 것"이라고 의견을 달았다. 학계 "만성신장질환 동반, 혈전증 발생 전단계" 약제 신대사율 다른 것도 고려 통상적으로 학계에서는 만성신장질환(CKD)과 말기신장질환(ESRD)이 동반된 환자에서는 심방세동을 비롯한 정맥혈전색전증(VTE) 위험이 크게 증가하는 '혈전증 전상태(prothrombotic state)'로 주목하고 있다. 일반인에 비해 많게는 10~20배까지 위험도 상승하기 때문. 더욱이 이렇게 CKD와 심방세동이 동반된 경우 뇌졸중 및 전신 색전증, 울혈성 심부전, 심근경색, 모든 원인에 기인한 사망 위험이 증가하고 ESRD에서 정맥 혈전색전증 위험은 출혈 사건과 모든 원인에 기인한 사망위험을 끌어올리는 것으로 분석하고 있다. 때문에 최근 주요 가이드라인에서도 대부분의 CKD 환자에서는 정맥 혈전색전증 예방요법으로 항으고제의 사용을 권고하는 상황이다. 그런데 CKD가 없거나 초기단계인 환자에서와 달리 진행성 CKD 및 ESRD가 동반된 심방세동 환자에서는 경구용 항응고제의 처방이 많지 않은 것도 주목해봐야 한다는 것. 학계는 "이러한 문제는 출혈 이슈 증가로 인해 처방이 어려운 것"이라며 "더욱이 해당 동반질환을 가진 환자에서는 치료 혜택도 분명하게 나온 것이 없기 때문"이라고 설명했다. 창원경상대병원 정영훈 교수(심혈관센터)는 "보통 크레아티닌 청소율이 30 미만인 환자이거나 투석 환자에서는 현행 가이드라인에서도 권고하지는 않지만 NOAC마다의 특성이 달라 복잡한 측면이 있다"면서 "체내 약물대사기전상 리바록사반, 아픽사반, 다비가트란, 에독사반 등 약제마다 간 및 신장대사율에 조금씩 차이가 있는 것도 같은 이유"라고 밝혔다. 이어 "다만 아픽사반 등 상대적으로 신장으로 대사가 덜 되는 일부 NOAC의 경우 해당 환자군에서도 혜택이 있다는 임상근거들도 고려해봐야 할 것"이라고 설명했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 경구용 항응고제 '엘리퀴스'가 비판막성 심방세동 환자 치료에 대한 허가사항이 추가됐다. 이번 허가사항 추가로 비판막성 심방세동(NVAF) 환자 중 심율동전환이 필요한 환자에서는 엘리퀴스를 새롭게 투여하거나 지속 투여가 가능해졌다. 최근 식품의약품안전처는 한국BMS제약과 한국화이자제약의 경구용 항응고제 엘리퀴스(아픽사반)가 지난 18일자로 심율동전환이 필요한 비판막성 심방세동 환자 치료에 사용할 수 있도록 사용상 주의사항에 허가 사항이 추가됐음을 밝혔다. 심율동전환술은 심방세동 환자의 심장박동을 정상으로 회복시키는 시술로, 심율동전환술 시행 시 심장에서 생길 수 있는 혈전이 뇌 또는 기타 부위로 이동할 경우 뇌졸중이나 전신색전증을 야기할 위험이 있다. 이에 미국심장협회(AHA), 미국심장학회(ACC), 미국부정맥학회(HRS) 가이드라인에서는 심율동전환술이 고려되는 환자의 경우 경구용 항응고 치료를 3주 이상 받을 것을 권고하고 있다. 이번 추가는 무작위 4상 임상인 EMANATE 연구결과를 근거로 이뤄졌다. 해당 임상연구는 경구용 항응고제 치료 경험이 없거나, 48시간 이전에 치료된 심율동전환이 예정된 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 엘리퀴스 5mg 1일 2회 투여 시의 효능과 안전성을 평가했다. 그 결과, 임상에 참여한 전체 1500명 환자(엘리퀴스 753명, 와파린/헤파린 747명) 중 엘리퀴스 투여군에서는 뇌졸중 혹은 전신색전증이 한 건도 발생하지 않았다. 반면 표준치료법 투여군에서는 뇌졸중이 6건(출혈성 1건, 허혈성 5건) 나타났고, 전신색전증 발생은 없었다. 항응고제를 1회 투여 받은 모든 환자를 대상으로 안전성을 분석한 결과, 엘리퀴스 투여군은 표준치료법 투여군 대비 주요 및 비주요 출혈 발생에서 차이가 없었다. 한편 엘리퀴스의 심율동전환이 필요한 비판막성 심방세동 환자 치료에 대한 라벨 업데이트는 유럽연합 집행위원회의 승인으로 지난 4월 유럽에서 먼저 허가된 바 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 아시아인에서 경구용 항응고제 '자렐토'의 임상적 혜택이 재확인됐다. 특히 아시아 10개국 2273명이 등록된 해당 전향적 임상에는, 국내 환자 844명이 포함돼 높은 한국인 참여 비율을 보였다는게 관전 포인트다. '최초'와 '최대 규모'라는 수식어를 달고 공개된 NOAC 제제 자렐토(리바록사반)의 아시아 환자 대상 전향적 리얼월드 연구인 XANAP 결과는, 최근 아시아∙태평양 및 일본 부정맥학회 공식 학회지인 Journal of Arrhythmia에 게재됐다. XANAP 임상은 비판막성 심방세동 환자에서 자렐토의 안전성 및 효과를 평가한 대규모 실제 처방데이터로 공개 전부터 학계 주목을 받아왔다. 그 결과에 따르면, 자렐토를 투여받은 환자의 연간 주요 출혈 발생률과 뇌졸중 발생률은 각각 1.5%와 1.7%로 낮게 나타나 아시아 환자에서의 혜택을 확인했다. 또한 연간 위장관 출혈 발생률과 두개내 출혈 발생률은 0.5%와 0.7%로 낮았으며, 자렐토를 복용한 96% 이상의 환자들은 주요 출혈, 뇌졸중 및 전신색전증 또는 모든 원인에 의한 사망을 경험하지 않았다. 국내 책임연구자인 고려대학교 안암병원 순환기내과 김영훈 교수(대한부정맥학회 회장)는 "심방세동은 최근 급격한 증가를 보이고 있는 질환으로 2050년에는 아시아 환자가 약 7200만 명에 이를 것으로 예상된다"고 말했다. 그러면서 "심방세동 환자들은 혈전으로 인한 뇌졸중 발병 위험이 일반인의 5배까지 높다. 이러한 환자들에 뇌졸중 예방을 위해 NOAC이 표준치료제로 사용되고 있으며 주요 출혈 위험은 NOAC 처방에서 중요한 고려사항이 된다"고 설명했다. 김 교수는 "이번에 발표된 XANAP 연구에서 리바록사반은 아시아 환자에서 낮은 출혈 위험을 보여줌으로써 긍정적인 유익성 위해성 프로파일을 다시 한번 확인시켰고, 뇌졸중이 환자와 사회에 미치는 부정적인 영향을 예방할 수 있다는 점에서 의의가 있다"고 밝혔다. 한편 XANAP 연구는 글로벌 XANTUS 리얼월드 프로그램 중 하나로 기획됐다. 해당 프로그램은 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위한 NOAC 단일제제 연구 중 가장 큰 규모의 전향적 관찰연구로 47개국의 환자 1만 1121명이 참여했다.

메디칼타임즈=이창진 기자 경구용 항응고제(NOAC)가 익숙한 와파린에 비해 효과와 안전성 모두 우월하다는 정부 기관의 연구결과가 나와 주목된다. 한국보건의료연구원(원장 이영성, NECA)은 2일 국내 임상자료를 활용한 '새로운 항지혈제(항응고제 및 항혈소판제) 사용의 안전성 및 효과 분석 연구결과를 발표했다. 항지혈제는 서양인에 비해 상대적으로 체질량지수가 낮은 동양인에게 의약품 안전성 문제가 대두되면서 실제 임상 데이터 기반 한국인 연구가 시급했다. NECA는 건강보험공단 데이터를 이용해 심방세동 환자(5만 6천여명)에서 항응고제(와파린 대비 NOAC), 급성관상동맥증후군 환자(7만여명)에서 성분별 항혈소판제(클로피도그램 대비 티카그렐라/프라수그램) 안전성 및 효과성을 비교 분석했다. 연구결과, NOAC이 와파린에 비해 효과성 및 안전성 모두 우월했다. 효과성 지표인 사망위험은 NOAC가 와파린에 비해 25% 낮았고, 뇌졸중 및 전신색전증과 심근경색증 발생 위험은 각각 28%, 30% 낮았다. NOAC 약제별(아픽사반, 다비가트란, 리바톡사반) 모두 와파린에 비해 혈전색전증 예방과 사망률 감소에서 우수한 결과를 보였다. 안정성 지표인 출혈의 경우, NOAC이 와파린에 비해 전체 출혈 발생위험이 13% 낮았고, 주요 출혈 위험은 18% 낮아 안전한 것으로 확인됐다. 항응고제 용량별 분석 결과, 표준용량과 저용량 사용군 모두 NOAC이 와파린에 비해 효과적이고 안전해 표준용량 사용의 효과성을 입증했다. 반면, 급성관상동맥증후군을 대상으로 하는 항혈소판제의 경우 새로운 약제는 기존 약제인 클로피도그렐에 비해 사망위험은 낮지만, 출혈위험은 다소 높았다. 효과 측면에서 티카그렐러군, 프라수그렐군은 기존 약제 클로피도그렐군과 비교해 주요 심장질환 사건* 위험은 통계적으로 차이가 없었으나, 전체 사망위험은 기존 약제에 비해 티카그렐러군이 18% 낮았다. 연구책임자인 서울아산병원 심장내과 박덕우 교수는 "NOAC 새로운 항혈소판제 사용이 증가하는 상황에서 이번 연구는 환자 특성과 위험도에 따라 의약품 선택과 사용을 알렸다는 게 의의가 있다"면서 "향후 한국인 항지혈제 임상진료지침에 중요한 근거로 활용될 것"이라고 기대했다. 공동 연구책임자인 NECA 윤지은 부연구위원은 "의약품 시장 진입 이후 개발과정에서 발견하지 못한 안전성과 효과성에 대해 지속적으로 연구해야 함을 알려준다. NECA는 국내 임상자료를 기반으로 의약품 및 의료기기 안전성, 효과성 연구를 수행해 나갈 것"이라고 말했다. 이번 연구는 NECA와 국민건강보험공단, 의약품안전관리원 협업과제로 진행됐으며 연구보고서 원문은 NECA 홈페이지(www.neca.re.kr)에서 확인할 수 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 최신 리얼월드 분석 결과, 항응고제 와파린에서 'NOAC'으로의 세대교체는 분명해졌다. 무엇보다 아시아인 비판막성 심방세동 환자에 문제로 꼽히던 출혈성 뇌졸중 예방효과는, 자렐토(리바록사반)에서 뚜렷한 혜택을 재확인했다. 제67차 미국심장학회(ACC) 연례학술대회에서 발표된 대규모 신규경구용항응고제(NOAC) 리얼월드 비교분석 자료는, 최근 미국심장협회지(JAHA)에도 세부 결과가 실렸다(DOI: 10.1161/JAHA.118.008643). 그동안 발표된 리얼월드 자료들이 6개월 가량으로 추적관찰 기간이 다소 짧았던 점을 고려하면, 이번 결과는 최대 2년치 비교 분석자료라는데 학계 주목을 받았다. 특히 대상이 된 환자군도 항응고제의 혜택이 많지 않을 것으로 예상되는 '노쇠한 비판막성 심방세동(NVAF)' 환자였다는 것도 관전 포인트 중 하나였다. 결과에 따르면, 아시아인에 중요한 출혈성 뇌졸중 위험은 리바록사반 투여군에서 유의하게 34%가 줄었다. 미국 코네티컷약대 임상약리학 브랜든 마르티네즈(Brandon K. martinez) 교수팀은 "항응고기전에 직접 작용하는 NOAC 제제들은 기존 와파린 치료에 비해 비판막성 심방세동 환자에 뇌졸중 예방효과가 강조된다"면서 "최대 2년간의 추적관찰 결과, 리바록사반은 와파린 대비 뇌졸중 및 전신색전증, 허혈성 뇌졸중 발생 위험을 유의하게 줄였다"고 밝혔다. 항응고제 사용이 적은 노쇠한 비판막성 심방세동 환자들의 경우, 임상 결과가 좋지 않을 것이란 관측이 지배적인 상황에서 의미있는 결과로 분석했다. "리바록사반 추적 2년차 뇌졸중 예방효과"…출혈성 뇌졸중 34% 감소 이번 후향적 분석 연구는, 2011년 11월부터 2016년 12월까지 미국 'US Truven MarketScan'에 보험 청구된 데이터를 토대로 실시됐다. 최대 2년간에 걸쳐 'Johns Hopkins Claims Based Frail Indicator'가 0.20점 이상인 노쇠한 비판막성 심방세동 환자 1만754명을 대상으로, NOAC과 와파린간에 뇌졸중 또는 전신 색전증, 주요 출혈 발생률을 비교한 것이다. 여기엔 아픽사반(2784명) 및 다비가트란(2700명), 리바록사반(5270명)과 와파린을 비교한 환자 데이터가 포함됐다. 1년차 추적 결과를 보면, 이들 NOAC 제제들은 와파린 투여군 대비 뇌졸중이나 전신색전증, 허혈성 뇌졸중 위험 비율이 낮게 나타났다. 그 가운데 아픽사반 치료군에선 와파린 투여군에 비해 주요 출혈 위험은 39%가 감소했지만, 출혈성 뇌졸중 위험은 증가했다는 대목이다. 최대 2년차 분석 결과에서 혜택은 갈렸다. 아픽사반, 다비가트란과 달리 리바록사반은 와파린과 비교해 주요 출혈 위험 부담없이 뇌졸중을 비롯한 전신 색전증과 허혈성 뇌졸중 위험을 각각 32%, 31% 감소시켰다. 연구팀은 "이번 리얼월드 분석 결과는 포함된 임상 데이터들이나 모집군의 바이어스 개입 등에 제한점은 존재한다"면서도 "주요 출혈 사건을 놓고 NOAC간 유의한 차이는 없었으며, 2년차 시점에서 리바록사반은 노쇠한 환자군에서 와파린 대비 주요 출혈 문제 없이 뇌졸중 혹은 전신색전증의 발생 위험을 줄였다"고 설명했다.

메디칼타임즈=최선 기자 국내제약사가 차세대 경구용 항응고제(NOAC) 프라닥사(성분명 다비가트란)의 특허를 회피하면서 염변경 개량신약 출시를 위한 임상 착수가 본격화되고 있다. 오는 2월부터 출시가 가능하지만 임상이 걸음마 단계라는 점에서 제품을 먼저 내놓기 위한 제약사간 경쟁이 본궤도에 오를 전망이다. 10일 휴온스는 건강한 성인 남성 대상으로 RDG-17012캡슐과 프라닥사 캡슐 투여 시 안전성과 약동학을 비교·평가하기 위한 임상 1상의 승인을 얻었다. 베링거인겔하임의 프라닥사는 2015년 7월, 비판막성 심방세동(NVAF) 환자의 뇌졸중 및 전신색전증에 급여확대가 이뤄진 후 2016년 청구액 173억원으로 급성장했다. 프라닥사의 물질 특허는 2021년 7월 만료지만 지난 9월 14곳의 국내 제약사들가 특허 회피에 성공하면서 2월부터 염변경 개량신약 출시가 가능해 졌다. 2017년 다산제약이 DA-1601 캡슐과 프라닥사 캡슐 투여시 약동학적 특성과 안전성을 비교·평가하기 위한 임상 1상 승인을 받고 생동성 첫 주자로 나선 바 있다. 올해 비리어드나 보톡스와 같은 특허 만료 예정 품목들이 이미 염변경 개량신약의 기출시됐거나 바이오시밀러가 출시돼 있다는 점을 고려하면, 올해 제약사간 경쟁은 하반기로 예정된 173억원 대 프라닥사 시장 선점 경쟁에 집중될 가능성이 높다. 아직 식품의약품안전처에 임상 시험 승인계획서를 제출하지는 않았지만 한미약품과 안국약품도 염변경 임상을 준비 중인 것으로 알려졌다. 휴온스 관계자는 "다음달부터 출시가 허용되지만 임상 일정과 약가 등재 등의 과정을 고려하면 최종 제품 출시 시점은 올해 하반기가 될 것 같다"고 덧붙였다. 한편 프라닥사를 보유한 베링거 인겔하임이 소극적 권리범위확인 심결에 대한 취소 소송을 제기한 상황이어서 소송 결과가 변수로 작용할 가능성도 제기된다.

메디칼타임즈=최선 기자 차세대 경구용 항응고제(NOAC) 프라닥사(성분명 다비가트란)의 특허를 회피한 국내제약사가 염변경 개량신약의 임상에 돌입했다. 다만 프라닥사를 보유한 베링거 인겔하임이 소극적 권리범위확인 심결에 대한 취소 소송을 제기한 상황이어서 내년 출시 여부는 소송 결과에 따라 가변적이 될 전망이다. 10일 다산메디켐은 건강한 남성자원자를 대상으로 DA-1601 캡슐과 프라닥사 캡슐 투여시 약동학적 특성과 안전성을 비교·평가하기 위한 임상 1상의 승인을 얻었다. 건강보험심사평가원 신규 경구용항응고제 청구액 베링거인겔하임의 프라닥사는 2015년 7월, 비판막성 심방세동(NVAF) 환자의 뇌졸중 및 전신색전증에 급여확대가 이뤄진 후 가파른 성장세를 기록한 품목. 2015년 61억원의 청구액에서 2016년 173억원으로 급성장하며 국내 제약사들의 특허 도전의 주요 타겟이 됐다. 프라닥사의 물질 특허는 2021년 7월 만료였지만 지난 9월 14곳의 국내 제약사들가 특허 회피에 성공, 내년 2월 이후 염 변경 개량신약의 시장 출시가 가능해졌다. 다산메디켐 관계자는 "특허 회피로 내년 2월부터 프라닥사 개량신약의 출시가 가능해 졌다"며 "품목 개발을 위해 임상 승인을 얻은 만큼 조만간 임상에 돌입하겠다"고 밝혔다. 그는 "개량신약의 시장 출시는 2월부터 가능하지만 임상 스케쥴상 기간이 촉박하다"며 "빨라야 내년 중순이나 하반기에 품목 허가를 얻을 것으로 본다"고 덧붙였다. 현재 한미약품, 안국약품, 휴온스, 다산메디켐까지 4곳의 제약사가 프라닥사 염변경 임상에 돌입했거나 준비 중이다. 다만 시장 출시 여부는 베링거가 제기한 소송 결과에 따라 가변적이 될 가능성도 제기된다. 베링거는 국내 제약사의 소극적권리확인심판 청구 성립 심결 이후 심결 취소 소송을 특허법원에 제기한 상태다.