메디칼타임즈=문성호 기자크리스탈지노믹스는 췌장암 신약 후보 '아이발티노스타트'가 미국 특허를 획득했다고 29일 밝혔다.특허명은 '알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 또는 그 유도체의 약학적 으로 허용 가능한 염 및 그 제조방법'이다.​이번 염특허는 항암제 '아이발티노스타트'에 대해 약효 및 유효량 등의 특성을 유지하면서 수분에 대한 안정성을 개선시켜 상업화 생산을 가능케 한 특허이다.염특허 등록은 효과에 대한 기재를 명확하게 해야 하며, 이를 입증하는 시험 데이터가 가장 중요하다. 아이발티노스타트는 이러한 조건을 모두 충족한 것이다.항암제 아이발티노스타트에 대해 독점적인 권리를 유지하면서 추가적으로 신규 염을 도입해 원료 자체의 안정성과 생산성을 향상시켰다는데 의의를 들 수 있으며, 다른 회사들이 같은 염으로 제조하는 것을 막게 된다.이 뿐만 아니라 미국에서 기존의 주사제형 이외에 환자의 복용 순응도를 향상시킬 수 있는 경구제형을 포함하여 다각도로 개발이 가능하게 된다.​크리스탈지노믹스 관계자는 "세계 최대 시장인 미국 특허 등록을 통해 아이발티노스타트 췌장암 임상 개발에 따른 실시권 기술수출의 가능성을 높이겠다"고 말했다.

메디칼타임즈=문성호 기자크리스탈지노믹스는 미국에서 아이발티노스타트 췌장암 1b/2상의 4번째 환자 투여를 시작했다고 20일 밝혔다.현재 미국 내 병원에서 추가로 2명의 피험자 스크리닝을 진행하고 있어 임상시험 기준에 부합 시 10월 초에 코호트 1 환자 모집 완료가 기대된다고 강조했다.이번 4번째 환자 투여는 뉴욕주 버팔로 로스웰 파크 종합 암센터(Roswell Park Comprehensive Cancer Center)에서 이뤄졌다. 이는 매우 빠른 피험자 모집 속도이다. 앞서 지난 8월 17일 첫 환자 투약이 성공적으로 임상시험 목적한 사이클을 마치면서 동시에 3명의 신규 환자 투약이 시작된 것이다.앞으로도 UCSF, UCLA, Duke University Medical Center, MD Anderson Cancer Institute 등 25개 이상 임상기관에서 환자를 모집하는 만큼 보다 빠르게 임상환자 모집이 예상된다.임상시험은 먼저 적어도 한번의 이전 치료경험이 있는 진행성 또는 전이성 췌장암 환자 18명을 대상으로 투약 용량을 늘려 약동학(PK)/약력학(PD), 이상반응과 내약성을 확인해 최적의 임상 2상 투여 용량을 선정한다.이 후, 임상 2상은 진행성 또는 전이성 췌장암 환자 중 폴피리녹스 요법 후 질병이 진행되지 않는 환자 총 52명을 모집해 아이발티노스타트와 로슈(Roche)의 카페시타빈(capecitabine)을 병용 투여하는 시험군과 대조군으로 카페시타빈 단독 요법을 비교해 무진행생존기간(PFS), 질병통제율(DCR), 전체생존기간(OS) 등의 유효성을 평가한다. 가능하면 내년 1월 미국임상종양학회 위장관종양 심포지엄(ASCO GI) 또는 6월 미국임상종양학회(ASCO)에서 진행 상황을 발표할 계획이다.크리스탈지노믹스 관계자는 "세계적 항암제 전문가인 미국 로스웰 파크 종합 암센터(Roswell Park Comprehensive Cancer Center)의 Dr. Fountzilas, 클리니컬 리서치 얼라이언스(Clinical Research Alliance)의 Dr. Coleman, 카마노스 암연구소(Karmanos Cancer Institute)의 Dr. Shields 등과 임상 협업을 진행하고 있어 객관적 데이터가 나오도록 노력하겠다"고 말했다.

메디칼타임즈=문성호 기자크리스탈지노믹스는 미국에서 아이발티노스타트 췌장암 1b/2상 임상을 위한 첫 환자 투여(First patient in)를 완료했다고 17일 밝혔다.이번 첫 환자 투여는 미국 University Medical Center New Orleans에서 시작함에 따라 앞으로 UCSF, UCLA, Duke University Medical Center, MD Anderson Cancer Institute, Honor Health Research Institute 등 25개 이상 임상기관에서 환자를 모집해 투여를 진행하게 된다.먼저 적어도 한번의 이전 치료경험이 있는 진행성 또는 전이성 췌장암 환자 18명을 대상으로 투약 용량을 60mg/m2 부터 125 mg/m2, 250 mg/m2까지 늘려 약동학(PK)/약력학(PD), 이상반응과 내약성을 확인한다. 각 용량에 대한 PK, PD 분석을 통해 최적의 임상 2상 투여 용량을 선정한다.이 후 임상 2상시험은 진행성 또는 전이성 췌장암 환자 중 폴피리녹스 요법 후 질병이 진행되지 않는 환자 총 52명을 모집해 아이발티노스타트와 로슈(Roche)의 카페시타빈(capecitabine)을 병용 투여하는 시험군과 대조군으로 카페시타빈 단독 요법을 비교해 무진행생존기간(PFS), 질병통제율(DCR), 전체생존기간(OS) 등의 유효성을 평가할 예정이다.미국 임상에 앞서 신촌세브란스병원에서 이전 치료를 받지 않은 수술이 불가능한 진행성 또는 전이성 췌장암 24명 환자를 대상으로 진행한 아이발티노스타트 임상 2상 결과 질병통제율(DCR) 93.8%, 객관적반응률(ORR)이 25%였으며, 전체생존기간 중앙값(mOS)은 10.8개월로 나타났다.표준치료제(젬시타빈과 엘로티닙) 두 가지 약물만 투여한 요법에서의 결과와 비교하면 주요 지표에서 2배 가까이 개선된 것이다.이 결과는 지난 6월에 국제적 학술논문 'International Journal of Cancer'에 게재됨으로써 아이발티노스타트를 통해 췌장암을 치료할 수 있음을 객관적으로 입증한 바 있다.한편 통계를 작성한 지난 1993년부터 비교하면 췌장암의 5년 생존율이 2.0%수준 개선에 그쳤다.이에 반해 모든 암의 5년 생존율은 평균 27.4% 개선됐다. 이는 여실히 췌장암은 치료요법 개발이 힘들고 어렵다는 것을 나타내며 현재 미충족 수요가 가장 큰 질환으로 여겨지는 이유다.크리스탈지노믹스 관계자는 "미국에서만 25개 이상 병원이 참여하는 만큼 기존의 임상 시험 경험을 바탕으로 좋은 결과를 얻을 수 있도록 만반의 준비를 하고 있으며 객관적 데이터를 확보하기 위해 최선의 노력을 하고 있다"고 말했다.

메디칼타임즈=문성호 기자크리스탈지노믹스는 췌장암 신약 후보물질 '아이발티노스타트'가 멕시코 특허를 획득했다고 23일 밝혔다.특허명은 '알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 또는 그 유도체의 약학적 으로 허용 가능한 염 및 그 제조방법'이다.​이번 염특허는 한국, 호주, 러시아, 일본에 이어 5번째 특허 획득이며, 항암제 '아이발티노스타트'에 대해 약효 및 유효량 등의 특성을 유지하면서 수분에 대한 안정성을 개선시켜 상업화 생산을 할 수 있게 한 특허이다.이를 통해 아이발티노스타트의 원료 제조를 용이하게 하여 용해도 향상, 원료 자체의 물리화학적 안정성 향상, 분말화가 가능하여 상업화 시 수익성을 크게 개선시킬 수 있다.또한 기존의 주사제 이외에 환자의 복용 순응도를 향상시킬 수 있는 경구제형을 포함하여 다양한 제형으로 개발이 가능하다.이 특허는 2038년 4월 18일까지 유효하며, 다른 회사들이 같은 염으로 제조하는 것을 원천적으로 막게 된다.​크리스탈지노믹스 관계자는 "멕시코 특허 등록을 통해 아이발티노스타트의 특허권을 국가별로 지속적으로 확대시켜 임상 개발에 따른 실시권 기술수출의 가능성을 넓히겠다"고 말했다.

메디칼타임즈=문성호 기자크리스탈지노믹스는 '아이발티노스타트'의 췌장암 환자를 대상으로 하는 미국 임상 1b/2상 시험 계획을 시카고에서 개최된 미국임상종양학회(ASCO 2022)에서 포스터 발표했다고 9일 밝혔다.크리스탈지노믹스 ASCO 포스터 발표 일부분이다.포스터에 따르면 진행성 또는 전이성 췌장암 환자 중 폴피리녹스 요법 후 질병이 진행되지 않는 환자 대상으로 아이발티노스타트와 카페시타빈 병용요법 또는 카페시타빈 단독요법을 투여해 안전성과 유효성을 비교 평가하기 위한 임상 2상 시험을 진행한다.현재 췌장암 환자들에게 1차 치료제로 가장 많이 처방되는 4제 병용의 폴피리녹스 요법은 대부분의 환자들에게 심각한 부작용 나타나 계속 치료받기 힘들어 카페시타빈 요법이 처방되고 있다.이번 임상시험 계획은 폴피리녹스 투약 환자 중 4~6주기 치료 후 종양 억제 효과를 보이는 환자들에게 치료 반응을 유지시키는 요법으로 아이발티노스타트와 카페시타빈 병용요법 투여군과 카페시타빈 단독요법 대조군으로 각각 26명의 환자를 무작위 배정해 무진행생존기간(PFS), 전체생존기간(OS), 객관적반응률(ORR) 등을 비교 평가하게 된다.또한 적어도 한번의 이전 치료경험이 있거나 질병이 진행되지 않는 진행성 또는 전이성 췌장암 환자 18명을 대상으로 하는 용량증량시험 임상 1b상 시험도 병행하게 된다.아이발티노스타트 투약 용량을 60 mg/m2 부터, 125 mg/m2, 250 mg/m2 까지 증량을 통해 약물 관련 3등급 이상의 이상반응과 내약성을 확인한다.임상시험 환자들로부터 채취한 혈액으로부터 각 용량에 대한 PK(약동학), PD(약력학) 분석을 통해 최적의 임상시험 용량을 선정할 계획이다.미국 내 최소 25개에서 최대 30개 병원에서 임상시험을 진행하며, 현재 17개 병원에서 IRB(임상시험윤리위원회)가 통과되어 병원별로 SIV(개시방문)가 진행되고 있어 곧 환자모집이 본격적으로 진행될 예정이다.크리스탈지노믹스 관계자는 "췌장암 유지요법에 사용되고 있는 카페시타빈과 내약성과 안전성이 확인된 아이발티노스타트를 병용투여 함으로써 유의미하게 증가된 항암효과 뿐만 아니라 환자의 삶의 질이 크게 개선될 것으로 기대하고 있다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자크리스탈지노믹스가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 췌장암 신약후보 '아이발티노스타트'의 임상 2상 시험 승인을 지난 1월 17일 받았다. 췌장암 분야 국내 신약 개발사 중 글로벌 개발 속도에 있어서 선두권에 선 셈이다.이번 췌장암 임상 2상 시험은 1차 표준치료요법인 폴피리녹스(FOLFIRINOX) 요법을 받은 진행성 또는 전이성 췌장암 환자 중 질병이 진행되지 않은 환자 70명을 대상으로 아이발티노스타트와 로슈(Roche)의 카페시타빈(capecitabine)을 병용 투여하는 시험군과 대조군으로 카페시타빈 단독 요법을 비교해 무진행생존기간(PFS), 질병통제율(DCR), 전체생존기간(OS), 안전성 평가 등을 진행한다.총 책임자로 세계 최고의 종양내과 전문의인 미국 샌프란시스코에 있는 캘리포니아 의과대학(UCSF)의 앤드류 고(Andrew Ko, MD) 교수가 맡았다.아이발티노스타트는 발암과 관련돼진 Class I, Class IIb HDAC(히스톤탈아세틸화효소) 만을 강하게 억제하는 우수한 효능이 있다. 또한 이 외 다른 단백질들을 억제하지 않으므로 기존의 췌장암 치료제와는 다르게 정상세포에서의 심각한 부작용은 관찰되지 않는다.또한 연구결과 아이발티노스타트가 췌장에서 혈액 대비 10배 이상 높게 검출됨에 따라 췌장에서의 치료 효과가 가장 우수할 것으로 예측했고 췌장암 치료제로의 개발이 가장 유망하다고 보인다.HDAC 저해제(아이발티노스타트)에 의한 후성학적 정상화 과정을 에피제네틱 프라이밍이라고 하는데, 이 과정을 거친 암세포는 암억제 유전자의 발현이 촉진되고 세포 분열 주기가 정지되는 등의 항암효과가 나타나기 시작한다. 이렇게 취약해진 암세포에 기존의 치료제를 병용 투여하면 항암 효과가 극대화된다.이뿐만 아니라 아이발티노스타트는 면역활성 유도 세포인 Cytotoxic T 세포와 NK 세포의 활성을 촉진함과 동시에 면역억제 세포인 M2 대식세포와 MDSC 분화를 억제해 항종양 면역 활성 반응을 극대화시켜 면역균형을 이끌어 내는 기전이다.국내에서 진행한 진행성 또는 전이성 췌장암 임상 1/2상 시험에서 유효성은 전체 분석군(FAS) 16명에서 부분관해 4명(25%), 안전병변 11명(68.8%), 진행병변 1명(6.3%)으로 나타났다. 전체 분석군의 질병통제율(DCR)은 93.8%, 객관적반응률(ORR)은 25%로 확인됐다.전체분석군 중, 임상시험에서 목표했던 6주기의 약물 투약을 완료한 군(PP) 10명의 종양평가 결과는 부분관해 3명(30%), 안전병변 7명(70%)이었고, 질병통제율은 100%로 10명 모두 약물에 의한 효과를 봤다.이 같은 데이터를 바탕으로 아이발티노스타트는 췌장암 적응증으로 의학적 중요성, 안전성 및 제품 가능성까지 높게 평가받아 지난 2019년 미국 FDA로부터 희귀의약품 지정(ODD)을 받은 바 있어 신약승인 심사비용 면제, 시판허가 승인 후 7년간 독점권 등 다양한 혜택을 갖고 있어 앞으로 진행하는 미국 임상 2상 개발 전망을 한층 밝혔다.

메디칼타임즈=최선 기자 국내 제약바이오업체들이 혈액암 치료제 개발 임상에서 잰걸음 행보를 보이고 있다. 크리스탈지노믹스의 아이발티노스타트가 임상 2상에서 가능성을 확인한 가운데, 압타바이오 품목이 희귀약에 지정되는 등 국내사들이 각각의 기전으로 도전장을 내밀고 있다. 최근 네오이뮨텍(Reg.S)은 재발·불응성 거대 B세포 림프종(LBCL) 환자에 대한 'NT-I7'과 노바티스 킴리아의 병용요법 임상 1b상에서 첫 환자 투약을 마쳤다. NT-I7은 단백질 조작 특허기술로 안정화시킨 '인터루킨-7(IL-7)' 분자와 단백질 지속형 플랫폼 기술 'hyFc'를 융합한 T세포 증폭제다. 여러 종류의 혈액암 동물 모델에서 T세포를 증폭 및 활성화했다. 자료사진 특히 NT-I7을 키메릭항원수용체 T세포(CAR-T) 치료제와 함께 투여하면, CAR-T가 늘고 지속성 및 표적 치료 활성이 크게 향상된 바 있다. 미만성거대 B세포 림프종(DLBCL)은 악성림프종인 비호지킨림프종(NHL) 중에서 약 25~30%를 차지한다. 아직까지 완치를 위한 치료법은 없으며 미국에서만 연간 2만명 이상의 환자가 발생하지만, 치료를 받아도 50%가량의 환자들이 부작용이나 재발 등을 겪는 것으로 알려졌다. 크리스탈지노믹스는 저메틸화제(hypomethylating) 치료에 실패한 골수형성이상증후군(MDS) 환자를 대상으로 임상 2상에서 골수형성이상증후군 치료제 아이발티노스타트 225mg투약한 환자에게서 종양이 완전히 사라지는 완전 관해(complete response)가 나타난 바 있다. 또 다른 환자에게서도 골수에서 종양이 사라지는 mCR(marrow complete response)도 확인했다. 앞으로 아이발티노스타트는 혈액암 표준치료제와 병용요법을 통해 적용되는 암 종류를 넓히고 치료적 활용도를 높이려는 다양한 임상개발 계획을 세워 추진하고 있다. 한편 MDS는 원인 메커니즘은 아직 명확히 규명되지 않아 치료에 어려움을 겪고 있다. 골수에서 발생한 비정상적 세포들로 인해 말초 혈액에서 백혈구, 적혈구, 혈소판이 감소하게 돼 이 암에 걸리면 피를 만드는 기능에 문제가 생기며, 환자의 30% 정도는 급성골수성백혈병(AML)으로 악성 전환하게 된다. 압타바이오는 삼진제약과 공동연구 중인 혈액암 치료제 'Apta-16(SJP1604)'가 미국 식품의약국(FDA)의 희귀의약품으로 지정됐다. 희귀의약품 신청 당시 회사는 지정 대상을 내성 환자 등으로 한정했음에도, FDA 측에서 자체적으로 희귀의약품 적용 대상을 전체 혈액암 환자 대상으로 확대 승인했으며, 이는 신약 후보물질로서 'APTA-16'의 높은 가치를 인정받는 계기가 될 수 있다는 설명이다. 기술이전 가능성이 큰 후보로 보고 있다. 'Apta-16'은 압타바이오의 원천기술인 Apta-DC(aptamer drug comjugate) 플랫폼에 기반한 파이프라인으로, 암세포를 빠르게 사멸시키는 급성 골수성 백혈병 치료 혁신신약이다. 'Apta-16(SJP1604)'는 올해 1월 국내 식품의약품안전처에 임상 1상 승인을 받고 급성 골수성 백혈병(AML) 내성 환자을 대상으로 임상시험을 진행하고 있다. 동물실험 모델에 해당 약물 투여 결과 생존 기간이 2배로 연장 효과를 보였으며, 애브비의 FDA 승인 약물 베네토클락스(venetoclax)와 병용 투여할 경우 약효가 약 20배 증가된 것을 확인했다.

메디칼타임즈=최선 기자 크리스탈지노믹스는 췌장암 1차 치료제로 개발 중인 '아이발티노스타트(Ivaltinostat)'의 임상 2/3상 시험 승인을 위한 시험계획서(IND)를 식품의약품안전처에 신청했다고 27일 밝혔다. 이번 췌장암 임상 2/3상 시험은 수술이 불가능한 진행성 또는 전이성 췌장암 170명 환자를 대상으로 아이발티노스타트와 젬시타빈+엘로티닙을 병용 투여하는 시험군과 대조군으로 현재 1차 치료제로 가장 많이 처방되고 있는 폴피리녹스 요법과 비교하는 임상 시험이다. 우선 아이발티노스타트 3제 병용과 폴피리녹스 요법으로 각각 약 30명씩 비교 임상을 진행해 중간 평가 결과를 토대로, 각 치료군(arm)을 확장해 임상 3상 시험을 각 55명씩 늘려 치료군(arm)당 85명씩(총 170명)으로 3상 시험을 진행한다. 주된 평가지표는 폴피리녹스 요법 투여군 대비 아이발티노스타트를 통한 전체생존기간(OS), 무진행생존기간(PFS), 질병통제율(DCR) 개선 등이다. 임상 총 책임자로 연세대 의대 송시영 교수가 맡아 췌장암 환자를 모집해 무작위 배정, 공개(Open-label) 방식으로 진행될 계획이다. 연대 세브란스병원 송시영 교수는 "아이발티노스타트는 우수한 신약후보이다. 앞서 진행한 임상 2상 시험에서는 전체 치료주기를 완료한 환자수가 부족해 아쉬움이 있었지만, 임상 2/3상 시험을 통해 성공적으로 진행 시 인류의 난적인 췌장암 극복에 큰 획을 그을 수 있을 것으로 생각한다"고 밝혔다. 크리스탈지노믹스 관계자는 "앞서 진행한 임상 2상 전체 치료주기를 완료한 환자에서 전체 생존기간 연장과 안전성을 확인했기 때문에 임상 3상 신청을 바로 진행하려 했으나 대조군에 대한 필요성 제기와 피험자 규모에 대한 이견 등으로 인해 임상 2/3상 시험을 통해 데이터를 더 객관화시켜 조건부 허가를 다시 신청할 계획이다"고 강조했다.

메디칼타임즈=문성호 기자 크리스탈지노믹스는 코로나 바이러스(SARS-CoV-2)에 감염된 마우스 모델에서 아이발티노스타트 단독 투여(주사제)에 의한 생존율 증가를 확인했다고 10일 밝혔다. 코로나 바이러스에 감염된 유전자 재조합 마우스 대상으로 아이발티노스타트를 투여해 생존율을 확인하기 위한 동물실험 결과 생존율이 28.57%에서 최대 60%까지 약2배 증가됨을 확인했다. 코로나 바이러스 감염되지 않은 건강한 그룹(Healthy control)에서 7일차(7dpi) 생존율은 100%였으나, 코로나 바이러스 감염 그룹의 경우에는 7일차 생존율이 28.57%로 크게 낮아졌다. 이에 코로나19 바이러스 감염된 그룹의 생존율을 높이기 위해 아이발티노스타트 15mg/kg, 30mg/kg각각 투여한 결과 7일차 생존율이 40%, 60%로 농도 의존적 생존율 증가를 확인했다. 따라서 아이발티노스타트 투여에 의한 생존율 증가는 코로나 바이러스 증식 억제로부터 나온 것임을 알 수 있었다는 게 회사 측의 설명이다. 이 같은 결과를 바탕으로 크리스탈지노믹스는 향후 미국 임상 2상 시험계획승인(IND) 신청에 나설 계획이다. 아이발티노스타트는 코로나 감염 등으로 발생하는 사이토 카인 폭풍으로 인한 급성 폐렴 및 코로나 후유증으로 발생하는 섬유증을 치료하는 염증치료 신약이다. 비정상적 면역세포증식과 활성을 정상으로 돌려놓고 면역력 균형을 유도하는 기전이다. 크리스탈지노믹스 관계자는 "이번 생존율 증가와 바이러스 억제력이 확인된 동물실험 결과와 더불어 주사제 뿐만 아니라 복용이 편리한 경구(oral) 제제로도 적극적으로 추진할 계획"이라고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자 유명인들이 췌장암으로 사망하는 사례가 지속되면서 췌장암 정복을 위한 유망 약물 후보군들이 재차 거론되고 있다. 예후가 나쁜 췌장암의 특성상 기존 1차 치료제 대비 경쟁력 있는 임상적 유효성, 안전성을 확인하는 것이 관건. 크리스탈지노믹스가 개발중인 췌장암 신약 아이발티노스타트의 경우 기존 1차 치료제 대비 임상적 유효성과 안전성을 확보해 3상 진입 및 그 결과에 관심이 고조되고 있다. 크리스탈지노믹스의 췌장암 신약에 대한 기대가 커지고 있다. 지난 3월 크리스탈지노믹스는 췌장암 1차 치료제로 개발 중인 '아이발티노스타트(Ivaltinostat)'의 임상 3상 시험을 위한 시험계획서(IND)의 승인을 식품의약품안전처에 신청한 바 있다. 아이발티노스타트는 Class I, Class IIb HDAC 만을 강하게 억제하는 우수한 효능이 있다. 또한 이 외 다른 단백질들을 억제하지 않으므로 기존의 췌장암 치료제와는 다르게 정상 세포에서의 심각한 부작용은 예상되지 않는다. 비임상 시험 결과, 아이발티노스타트가 췌장에서 혈액 대비 10배 이상 높게 검출됨에 따라 췌장에서의 치료 효과가 가장 우수할 것으로 예측했고 췌장암 치료제로의 개발이 가장 유망하다는 평가를 받았다. 면역반응은 면역활성과 면역억제 균형에 의해 결정된다. 아이발티노스타트는 면역활성 유도 세포인 Cytotoxic T 세포와 NK 세포의 활성을 촉진함과 동시에 면역억제 세포인 M2 대식세포와 MDSC 분화를 억제해 항종양 면역 활성 반응을 극대화한다. 실제로 사람 또는 마우스 면역세포를 이용한 실험을 통해 극대화된 항종양 면역 활성 반응을 확인했고 논문으로도 보고한 바 있다. 실제로 아이발티노스타트는 기존 1차 치료제 대비 경쟁력 있는 임상적 유효성을 확인했다. 비임상 시험 결과를 바탕으로 아이발티노스타트의 임상적 유효성을 극대화하기 위한 임상 병용 약물로 젬시타빈+엘로티닙을 선정했다. 진행성 또는 전이성 췌장암 임상 1/2상 시험에서 아이발티노스타트+젬시타빈+엘로티닙 요법의 유효성은 전체 분석군(FAS) 16명에서 부분관해 4명(25%), 안전병변 11명(68.8%), 진행병변 1명(6.3%)으로 나타났다. 전체 분석군의 질병통제율(DCR)은 93.8%, 객관적반응률(ORR)은 25%로 확인됐다. 전체분석군 중, 임상시험에서 목표했던 6주기의 약물 투약을 완료한 군(PP) 10명의 종양평가 결과는 부분관해 3명(30%), 안전병변 7명(70%)이었고, 진행병변은 없었다. 따라서 질병통제율은 100%로 10명 모두 약물에 의한 효과를 봤다. 진행성 및 전이성 췌장암에 대한 기존 요법은 젬시타빈+엘로티닙 병용요법, 젬시타빈과 Nab-파클리탁셀 병용 요법 및 폴피리녹스 요법이 있다. 아이발티노스타트+젬시타빈+엘로티닙 3제 병용 요법은 모든 유효성 평가지표에서 젬시타빈+엘로티닙 병용 요법 대비 현저히 우수한 결과를 나타냈다. 다수의 논문으로 보고된 임상결과 대비 질병통제율의 경우 약 1.7배, 무진행생존율의 중앙값(median PFS)의 경우 약 1.7배 개선됐다. 특히 6주기의 약물 투약을 완료한 군의 객관적반응률, 1년 생존율, 전체생존율의 중앙값은 각각 2.2, 1.8, 그리고 1.6배가량 개선됐다. 임상적 안전성 부분 역시 잠재력을 가진 것으로 확인됐다. 아이발티노스타트 3제 병용 요법에서는 3등급 이상의 말초신경병증이 나타나지 않았다. 다른 3~4등급에 해당하는 심각한 이상반응의 발생 빈도도 현저히 낮았으며, 1차 치료제인 폴피리녹스 요법과 젬시타빈+Nab-파클리탁셀 요법 대비 안전성을 현저히 개선시켰다. 크리스탈지노믹스는 아이발티노스타트를 췌장암 1차 치료제로 승인받기 위해 임상 3상 시험 신청서를 제출한 상태다. 총 170명 대상의 임상 3상 시험을 통해 폴피리녹스 요법 대비 경쟁력 있는 유효성과 현저히 개선된 안전성을 다시 한번 입증한다면 1차 치료제로 승인 가능하다. 또한 췌장암 적응증에 대한 자신감을 바탕으로 미국 임상 2상 시험도 준비 중이다. 아이발티노스타트는 이미 FDA로부터 췌장암, 간암, 급성골수성백혈병 대상 희귀의약품으로 지정 받은 바 있다.

메디칼타임즈=문성호 기자 크리스탈지노믹스는 췌장암 1차 치료제로 개발 중인 '아이발티노스타트(Ivaltinostat)'의 임상 3상 시험을 위한 시험계획서(IND)를 식품의약품안전처에 신청했다고 30일 밝혔다. 이번 췌장암 임상 3상 시험은 수술이 불가능한 진행성 또는 전이성 췌장암 170명 환자를 대상으로 아이발티노스타트와 젬시타빈, 엘로티닙의 3제를 병용 투여하는 시험군과 대조군으로는 현재 1차 치료제로 가장 많이 처방되고 있는 폴피리녹스 요법(옥살리플라틴+이리노테칸+ 류코보린+플루오로우라실)을 비교하는 임상시험이다. 주된 평가지표는 기존 표준치료제인 폴피리녹스 요법 투여군 대비 아이발티노스타트 병용요법을 통한 전체생존기간(OS), 안전성(3~4등급), 무진행생존기간(PFS), 질병통제율(DCR) 개선 등이다. 임상 3상 시험 계획이 승인되면 임상 책임자로 연세대 의대 송시영 교수, 조중현 교수가 맡아 세브란스병원 췌담도암 센터가 주축이 돼 췌장암 환자를 모집해 무작위 배정, 공개(Open-label) 방식으로 진행될 계획이다. 이에 앞서 진행한 임상 2상 시험에서 6주기 투약을 완료한 PP군 전체생존기간 중앙값(mOS)은 11.7개월로 젬시타빈과 엘로티닙 병용의 5.5개월 대비 개선효과를 확인했으며, 젬시타빈과 엘로티닙 병용에서 나타났던 피부병변, 설사, 구역, 구토, 등의 이상 반응 (3~4등급의 심각한 부작용)이 아이발티노스타트와의 병용요법 시에는 증상이 나타나지 않아, 안전성이 개선되는 것을 입증한 바 있다. 특히 지난 3월 중순, 임상 2상 시험 아이발티노스타트 병용 투약을 받은 피험자 추적 관찰 결과 환자 1명이 생존(약 25개월)해 있는 것을 확인했다. 연세대 세브란스병원 송시영 교수(소화기내과)는 "아이발티노스타트는 우수한 신약후보이다. 임상 2상 시험에서는 전체 치료주기를 완료한 환자수가 부족해 아쉬움이 있었지만, 임상 3상 시험을 통해 성공적으로 진행 시 인류의 난적인 췌장암 극복에 큰 획을 그을 수 있을 것으로 생각한다"고 밝혔다. 크리스탈지노믹스 관계자는 "조건부 허가를 위해 지난해 11월 식약처로부터 신속심사지정을 받았고, 조건부허가를 위한 희귀의약품 지정 신청을 진행했다"며 "식약처와의 협의 과정 중에 약효 및 안전성은 충분히 인정하나, 피험자 수가 적어 희귀의약품 지정에는 어려움이 있다는 의견에 따라 조건부허가를 위한 희귀의약품 지정 신청은 자진 철회하고 임상 3상 시험을 진행하여 정식으로 신약허가를 신청할 계획"이라고 전했다.

메디칼타임즈=문성호 기자 국내에서 코로나 치료제로써 두 번째 허가를 받을 것으로 기대를 모았던 종근당 '나파벨탄(성분명 나파모스타트)'이 조건부 허가 고배를 마시면서 약물 재창출 임상에 대한 우려감이 커져가는 모습이다. 나파벨탄과 유사한 기전을 가진 약물들로 코로나 치료제 개발에 뛰어들어 임상을 진행하는 제약사들의 불안감이 커져가고 있는 것. 국내 제약사들이 기존 제품으로 약물재창출 방식 코로나 치료제 개발에 집중하고 있다. 사진은 임상재창출로 코로나 임상을 진행했거나 진행 중인 제품들이다. 19일 제약업계에 따르면, 종근당 나파벨탄의 성분인 '나파모스타트'로 코로나 치료제 임상을 진행 중인 곳은 뉴젠테라퓨틱스다. 여기에 유사 계열 성분인 '카모스타트' 성분으로 대웅제약과 크리스탈지노믹스 등이 코로나 치료제 임상을 진행하고 있다. 이들 모두 췌장염 치료제로 개발된 상황에서 약물재창출로 코로나 치료제 개발이 진행 중인 유사 계열 약물들이다. 이 가운데 식품의약품안전처가 선두에 있던 종근당 나파벨탄의 조건부 허가 신청을 두고서 임상 2상 결과만을 가지고는 '효과가 불확실'하다는 이유로 인정하지 않으면서 약물 재창출 임상에 한계를 드러냈다는 의견들이 제기되고 있는 상황. 일단 종근당은 이번 식약처의 조건부 허가 불허 소식에 실망감을 표시하면서도 당초 계획했던 대규모 3상 임상을 그대로 진행, 효과를 인정받아 정식 허가 절차를 밟아나가겠다는 방침이다. 종근당은 600명의 중증의 고위험군 환자를 대상으로 한 임상 3상을 서울대병원 등 10개 의료기관에서 진행할 예정이다. 향후 환자 모집이 어려워질 경우 글로벌 임상으로 확대하겠다는 계획이다. 종근당 관계자는 "당초 계획했던 대로 코로나 고위험군 환자를 대상으로 3상 임상을 진행해 정식 절차를 밟아나가 허가에 도전할 예정"이라며 "비록 조건부 허가를 받는데 실패했지만 임상 과정 중 유의성을 확인했기 때문에 3상에서 충분히 입증이 가능할 것이라 본다"고 자신했다. 그렇다면 종근당 나파벨탄과 유사계열 약물로 코로나 임상을 진행 중인 다른 제약사들의 상황은 어떨까. 나파벨탄과 함께 약물재창출 형태 코로나 치료제 후보 중 가장 기대 받고 있는 것은 대웅제약의 '호이스타정(성분명 카모스타트메실레이트)'이다. 호이스타정의 경우 지난해 말 발표된 임상2a상에선 1차 평가변수(바이러스 음전)의 통계적 유의성 달성에 실패했지만, 2차 변수였던 증상척도 개선에선 유의미한 효과를 확인했다는 이유로 치료제 개발이 추진되고 있다. 이에 따라 대웅제약은 현재 약 1000명에 이르는 환자를 대상으로 '렘데시비르와의 병용요법'과 '코로나 노출 후 예방 목적' 임상 3상을 각각 진행하고 있다. 렘데시비르 병용요법의 경우 '약물 투여 후 29일까지 중증(산소치료요법 또는 사망)인 시험대상자 비율'로 예방 목적 임상은 '약물 투여 후 14일까지 RT-PCR 검사에 의해 코로나 양성이 확인된 시험대상자의 비율'을 1차 평가변수로 설정해 놓은 상태다. 여기에 카모스타트 계열 약물로 크리스탈지노믹스도 국내에서 임상 2상을 진행 중이다. 하지만 환자 모집에 어려움을 겪으면서 회사 측은 카모스타트 약물보다는 최근 추가로 신규 후보물질 특허를 출허한 '아이발티노스타트'에 더 기대를 걸고 있는 것이 사실이다. 현재 크리스탈지노믹스는 코로나 치료제 신규 후보물질로 특허를 출원한 아이발티노스타트 약물에 대한 미국 임상을 추진 중이다. 국내 제약사 관계자는 "엄밀히 말하면 같거나 유사한 약물들인데 이들을 가지고 약물 재창출 형태로 코로나 치료제 개발을 추진하고 있는 것"이라며 "종근당이 조건부 허가에 실패하면서 유사 약물을 갖고 코로나 치료제 임상을 하고 있는 제약사들도 향후 허가에 있어 쉽지 않음을 느꼈을 것"이라고 꼬집었다. 그는 "임상의 난이도가 중요하지만 결국 임상 3상 진행을 위한 환자 모집이 결국 관건인데 대부분 수백명에 달하는 대규모 임상"이라며 "백신 접종이 진행되는 상황에서 향후 임상 대상자 모집을 장담하기 힘든 상황"이라고 전했다. 익명을 요구한 국내 대형병원 호흡기내과 교수도 "약물 재창출 임상은 간단히 말해 다른 제품을 일단 맞춰서 제품화 해보는 것인데 뚜렷한 효과를 창출해 내지 못한다면 허가를 내면 안 되는 것이 맞다"며 "유사 계열 성분들로 코로나 치료제 임상을 진행 중인 만큼 종근당 사례로 임상 결과를 둘러싼 제약사들의 부담감이 커졌을 것"이라고 평가했다.

메디칼타임즈=문성호 기자 자료사진. 크리스탈지노믹스는 '아이발티노스타트'를 코로나 치료제로 개발을 위한 임상 2상 사전 임상시험계획(Pre-IND) 미팅을 29일(현지시각) 미국 식품의약국(FDA)에 신청했다고 1일 밝혔다. Pre-IND 미팅은 임상 2상 및 신약개발 전반에 걸친 시험계획을 논의하기 위해 진행하는 것으로, 임상시험 승인을 위한 첫번째 단계이다. 임상시험계획(IND) 신청 전에 미국 FDA와 신약개발 준비 상황 및 관련 임상계획, 디자인 등이 적응증에 적합한지, 인체 대상 임상시험을 위한 충분한 자료를 보유했는지 등 신약 후보물질에 대한 개발 내용을 검토하고 조율하는 절차이다. 이번 미팅을 위해 크리스탈지노믹스는 코로나의 임상 2상 프로토콜 시놉시스, 치료제로서 적합성, 임상시험자료집(IB), 독성과 약리작용 관련 자료 등 아이발티노스타트 임상에서 확보된 자료를 다수 제출했다. 앞으로 Pre-IND 미팅 후 FDA에 신약후보 '아이발티노스타트'의 코로나 치료제 개발을 위한 임상시험계획(IND)을 제출해 승인 즉시 미국에서 임상 2상을 본격적으로 진행할 계획이다. 아이발티노스타트는 크리스탈지노믹스가 자체 개발한 신약 후보물질로 코로나바이러스 감염 등으로 발생하는 사이토카인 폭풍으로 인한 급성폐렴 및 코로나 후유증으로 발생하는 섬유증 등을 치료하는 염증치료 신약이다. 크리스탈지노믹스 관계자는 "그동안 아이발티노스타트의 코로나19 치료제로서의 가능성을 입증하기 위한 추가자료 준비를 충실히 해왔다"며 "Pre-IND 미팅 결과에 따른 IND 신청을 이어 나갈 것"이라고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자 크리스탈지노믹스는 췌장암, 간암, 골수형성이상증후군(MDS) 적응증으로 개발중인 신약 후보물질 'CG-745 (아이발티노스타트)'의 호주 특허를 획득했다고 22일 밝혔다. ​ 이번 특허는 항암제 '아이발티노스타트'에 대해 독점적인 권리를 유지하면서 추가적으로 신규 염을 도입해 원료 자체의 안정성 및 생산성을 크게 향상시켰다는데 의의를 들 수 있다. 이를 통해 원료 제조를 용이하게 해 생산 비용을 낮추고 보관 기간을 연장하도록 해 추후 상업화 시 수익성을 크게 개선시킬 수 있을 것으로 기대된다. 또한 안정성이 향상된 '아이발티노스타트' 원료를 이용해 기존의 주사제 이외에 환자의 복용 순응도를 향상시킬 수 있는 경구제형을 포함해 다양한 제형으로 개발이 가능하도록 했다. 특허명은 '알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 또는 그 유도체의 약학적 으로 허용 가능한 염 및 그 제조방법'이다. 물질특허 공개 이후 출원되는 염특허는 대부분 선택발명 법리에 의해 특성이 좌우된다. 염특허 등록은 효과에 대한 기재를 명확하게 해야 하며, 이를 입증하는 실험 데이터가 가장 중요하다. 아이발티노스타트는 이러한 조건을 모두 충족한 것이다. 이 특허는 2038년 4월 18일까지 유효하며, 향후 타 회사들이 같은 염으로 제조하는 것을 원천적으로 막는다. ​크리스탈지노믹스 관계자는 "호주를 시작으로 항암제 아이발티노스타트 상업화를 염두해둔 지속적인 연구개발과 글로벌 지적재산권 강화에 적극적으로 나서겠다"고 말했다.