메디칼타임즈=최선 기자두개내 동맥류가 파열돼 출혈을 일으키는 지주막하출혈과 관련해 혈관내시술, 신경외과적 치료 방법 외에도 약물 요법이 주효할 수 있다는 연구 결과가 나왔다.동맥류 파열이 심혈관 건강에 직결돼 있는 만큼 혈압약인 리시노프릴, 이상지질혈증 치료제 심바스타틴이 효과를 보였지만 이외에도 당뇨병 약제인 메트포르민, 전립선비대증 치료제 탐스로신 역시 위험 저감 효과가 있었다.네덜란드 UMC 위트레흐트 뇌센터 조스 카닝 등 연구진이 진행한 약물 사용 및 동맥류 지주막하 출혈 발생의 연관성 연구 결과가 국제학술지 Neurology 6월호에 게재됐다(doi.org/10.1212/WNL.0000000000209479).리시노프릴·암로디핀·심바스타틴 등 5개 약물이 지주막하출혈 위험을 낮춘다는 연구 결과가 나왔다.뇌동맥류와 뇌정맥의 기형적 파열에 의해 발생하는 지주막하출혈은 심한 두통과 구토를 동반하는데, 대체적으로 뇌동맥류 파열후 30%의 환자는 즉사하고, 나머지 30%도 병원 이송 및 치료 도중 사망할 정도로 예후가 좋지 않다.치료 방법으로는 개두술로 주요 위험 동맥류를 묶는 방법과 혈관을 통해 뇌동맥류에 백금 코일을 넣는 코일 색전술 등이 사용된다.연구진은 동맥류 지주막하출혈을 예방하기 위한 침습적 개두술 치료의 현재 이점이 치료의 위험과 엇비슷하다는 점에 착안, 지주막하출혈을 예방하기 위한 약물적 사용의 가능성을 확인하는 연구에 착수했다.일반적으로 처방되는 약물과 지주막하출혈 발생 사이의 연관성을 체계적으로 조사하기 위해 2000년에서 2020년 사이의 발생한 지주막하출혈 사례를 데이터뱅크의 국제 질병 분류 코드를 사용해 수집했다.각 사례는 연령, 성별 및 데이터베이스 입력 연도를 기준으로 일반적으로 처방되는 약물(연구 모집단에서 2% 이상 투약)을 조사하고 처방과 관련된 3개의 노출 기간을 현재(3개월 이내), 최근(3~12개월) 및 과거(12개월 초과)로 정의했다.총 4879건의 지주막하출혈 발생 사례(평균 61.4세, 여성 61.2%)와 4만 3911명의 대조군 사이에서 일반적으로 처방되는 205개의 약물에 대한 노출을 분석한 결과 실제 약물 사용과 위험 증감에서의 변화가 나타났다.현재 혈압약 리시노프릴를 사용 중인 경우 약 37%의 위험 감소(OR 0.63)를 나타냈고, 이어 암로디핀도 약 18%의 위험 감소가 나타났다(OR 0.82). 특히 이들 약물은 3~12개월의 최근 투약 보다는 3개월 이내의 현재 투약에서 위험 감소가 두드러졌다.이상지질혈증 치료제 심바스타틴은 22%(OR 0.78), 당뇨병 치료제 메트포르민은 42%(OR 0.58), 전립선비대증 치료제 탐스로신은 45%(OR 0.55) 위험 감소가 나타났다.반면 현재 와파린(OR 1.35), 벤라팍신(OR 1.67), 프로클로르페라진(OR 2.15), 코코다몰(OR 1.31)을 사용한 경우 최소 35%에서 최대 215%까지 위험도가 상승했다.연구진은 "지주막하출혈 관련된 여러 약물을 확인한 결과 그 중 리시노프릴, 암로디핀, 심바스타틴, 메트포르민 및 탐술로신이 위험 감소를 나타냈다"며 "향후 연구에서 이러한 증거를 기반으로 지주막하출혈 발생을 줄이는 데 있어 이러한 약물의 효과를 추가로 평가할 필요가 있다"고 제시했다.

메디칼타임즈=최선 기자최근 미국 FDA가 스타틴 사용 여부에 상관없이 심장 마비나 심혈관질환 1차 예방약으로 벰페도익산(상품명 넥스레톨)의 적응증 확대를 승인하면서 이상지질혈증 치료 처방 패턴이 변화될 수 있다는 전망이 나오고 있다.수 십년간 스타틴은 심혈관계 1차 치료제로 명성을 유지하고 있지만 투약에도 반응하지 않는 불내성 환자들은 여전히 해결해야 할 과제로 떠오른다.스타틴은 내약성이 좋지만 5~20% 환자에게 치료 반응이 나타나지 않는 불내성이 보고되고, 게다가 스타틴 투약 시 신규 당뇨병 발생, 근육통과 같은 부작용도 처방을 저해하는 요소로 거론된다.당뇨병 전단계 환자의 절반이 이상지질혈증을 동반하고 있다는 점을 감안하면 스타틴 일변도의 처방보다는 비스타틴 계열에서도 쓸만한 처방 옵션이 필요하다는 게 그간 임상 현장의 목소리였다.FDA의 벰페도익산의 CVD 1차 예방약 적응증 확대를 계기로 향후 이상지질혈증 치료제 시장의 처방 패턴 변화 가능성을 짚어봤다.■벰페도익산은 어떤 약? 첫 경구용 비스타틴 LDL-C 저하제벰페도익산은 태생부터 '비스타틴 계열'을 못 박고 나왔다.현지시간 22일 미국 FDA는 스타틴 사용 여부에 관계없이 심장 마비 및 심혈관질환 예방용 1, 2차 약제로 벰페도익산 및 벰페도익산+에제티미브 복합제(상품명 넥스리젯)에리 대한 적응증 확대를 승인했다.1일 1회 경구 복용 방식의 벰페도익산은 ATP 구연산분해효소 억제 기전을 통해 간에서의 콜레스테롤 합성을 저해하는 기전을 갖고 있다.스타틴과 작용 방식이 다른 까닭에 스타틴에서 발생하는 근육통, 신규 당뇨병 발생 등의 주요 부작용 발생 가능성이 낮다.그만큼 스타틴 불응 환자의 대안 약제 개념으로 등장, 스타틴을 쓰기 어려운 환자들에게 유용한 처방 옵션으로 눈도장을 찍었다는 것.임상 역시 스타틴 불내성 환자들을 위주로 한 효과에 초점을 맞추고 진행됐다.CLEAR 임상 3상은 32개국 1200개 이상의 의료기관에서 스타틴 투약으로도 지질 관리가 어려운 환자(혈중 LDL-C 100 이상) 약 1만 4000명을 1:1로 나눠 하루 한 번 벰페도익산 180mg 또는 위약을 투약해 CV 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등을 추적 관찰했다.기준선에서의 평균 LDL 콜레스테롤 수치는 두 그룹 모두에서 139.0mg/dL이었으며, 평균 40.6개월 추적 관찰했다.분석 결과 투약 6개월 후 벰페도익산 투약군에서의 LDL-콜레스테롤 수치 감소는 위약보다 29.2mg/dL 더 컸다. 감소율 차이는 21.1%p다.1차 연구 종말점 발생률은 벰페도익산 투약군이 819명(11.7%)으로 위약 927명(13.3%) 대비 낮았고(HR 0.87), 심혈관 질환 또는 비혈관계 질환으로 인한 복합 사망의 발생률도 낮았다(8.2% 대 9.5%, HR 0.85).치명적 또는 비치명적 심근경색 발생률은 261명(3.7%) 대 334명(4.8%)으로 벰페도익산에서 23% 가량 위험이 감소했고(HR 0.77), 관상동맥재개통은 435명(6.2%) 대 529명(7.6%)로 19% 가량 위험이 감소했다(HR 0.81).■스타틴과 직접 비교 가능할까? "단일 성분으론 무리"스타틴에 효과를 보기 어려운 환자들에게는 좋은 옵션이지만 스타틴과의 직접 비교는 무리다. 특히 LDL-C 저감 효과만 놓고 보면 그렇다.심혈관 질환을 앓고 있거나 위험이 높은 환자에 벰페도익산 투약 시 LDL-C는 약 20% 감소했고, hsCRP는 22% 감소했다.최성희 분당서울대병원 내분비대사내과 교수는 "FDA가 벰페도익산을 CVD 1차 예방 약제로 적응증을 확대했다"며 "특히 스타틴 사용 여부와 상관없이 단독 사용이 가능하게 됐다"고 밝혔다.벰페도익산의 임상 3상 결과. 주요 심혈관 질환(MACE)의 위험을 위약 대비 13% 시켰다.그는 "다만 적응증 확대로 스타틴과 대등한 위치가 됐다고 보기에는 효과가 좀 약한 편"이라며 "그런 까닭에 예전 임상 연구들 역시 스타틴과 병용 투여하는 쪽으로 진행됐다"고 설명했다.국내에서 사용되는 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 등은 각 성분이나 용량에 따라 효과의 강도가 달라진다.저강도 스타틴에는 플루바스타틴 20~40 mg, 로수바스타틴 20 mg, 피타바스타틴 1 mg, 프라바스타틴 10~20 mg, 심바스타틴 10 mg이 있고, 중강도에는 아토르바스타틴 10~20 mg, 플루바스타틴 80 mg, 로수바스타틴 40 mg, 피타바스타틴 2~4 mg, 프라바스타틴 40~80 mg, 로수바스타틴 5~10 mg, 심바스타틴 20-40 mg이 있다. 이어 고강도에는 아토르바스타틴 40~80 mg, 로수바스타틴 20 mg이 있다.실제로 코크란 메타분석 결과 저강도 스타틴으로 분류된 피타바스타틴 1 mg만으로도 LDL-C 강하 효과는 기저치 대비 33.2%에 달해 벰페도익산의 20%를 뛰어넘는다.최근 LDL-C의 관리 기조가 최대한 낮추라는 쪽으로 기울고 있고 고강도 스타틴에 해당하는 아토르바스타틴이나 로수바스타틴의 LDL-C 강하 효과는 최대 60%에 근접하기 때문에 벰페도익산 단일 성분과의 직접 비교는 무리라는 뜻.■처방 패턴 변화 가능성은? "스타틴 불내성 환자, 당뇨 고위험군에 대안"효과 면에서는 스타틴에 대항마 성격은 아니지만 안전성 면에서는 충분한 대안이 될 수 있다는 게 전문가들의 진단이다.스타틴의 주요 부작용은 간 독성, 근육 독성, 신규 당뇨병 발생이 거론된다.특히 스타틴 복용 기간이 길어질 수록, 용량이 높아질 수록 누적 복용량과 비례해 제2형 당뇨병 발생 위험은 증가하는데 메타분석 결과 고용량 스타틴 사용의 당뇨병 발생 위험은 약 12% 정도 높아지는 것으로 보고된다.내분비학회 관계자는 "스타틴 부작용으로 치료를 계속하기 힘든 환자 비율은 약 5%에서 많게는 20%로 추정된다"며 "특히 당뇨병 고위험군이나 당뇨병 전단계 환자들에게는 유용한 옵션으로 판단된다"고 말했다.그는 "벰페도익산은 단일 성분뿐 아니라 에제티미브 복합제로 상용화됐고, 스타틴과의 병용도 가능하기 때문에 국내에 출시되면 수요가 있을 것"이라며 "가격대 등 변수가 남아있지만 스타틴 부작용 환자들이나 스타틴만으로 충분한 효과를 보지 못한 환자들에게는 적절한 대안으로 보인다"고 밝혔다.FDA는 벰페도익산의 1차 예방약 적응증 확대 승인에서 벰페도익산+에제티미브 복합제(상품명 넥스리젯)도 함께 승인한 바 있다.최대 허용 스타틴을 복용하면서도 LDL-C가 적정하게 유지되지 않는 환자들에게 12주간 넥스리젯을 투약한 경우 위약 대비 평균 38%의 추가 LDL-C 감소 효과를 나타냈다.

메디칼타임즈=최선 기자이왕수 교수가 스타틴과 에제티미브 복합제의 선택 기준에 대해 강연했다최근 국내외 학회들이 이상지질혈증 치료의 목표치를 상향하면서 고용량 스타틴 투약 대신 스타틴과 에제티미브의 병용요법 사용이 빈번해지고 있다.문제는 주요 스타틴 성분만 로바스타틴부터 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴 등 7개에 달하면서 최적 조합에 대한 셈법이 복잡해졌다는 것.실제로 같은 스타틴 계열에 속해도 각 성분마다 대사경로와 반감기, 신장배설률, 부작용 이슈가 극명하게 달라 환자 상태에 따라 최적 조합을 고려할 필요가 있다는 게 전문가들의 평이다.특히 효과를 앞세운 복합제들이 시장에서 선전하고 있지만 조금씩 무게추가 '안전성'을 내세운 약제로 옮겨가는 것도 스타틴 특유의 혈당 상승 및 신규 당뇨병 발병 부작용에 대한 인식의 반영이라는 시각도 나온다.임상 전문가들의 스타틴 복합제 선택 기준은 무엇일까. 메디칼타임즈가 전문가 의견을 듣기 위해 이상지질혈증의 대가 6명과 함께 학술토론회를 개최했다.▲엄격해진 이상지질혈증 목표치…"스타틴+에제티미브 태동 당연"주제발표를 맡은 이왕수 교수(중앙의대)는 "콜레스테롤 수치를 낮추면 낮출수록 심혈관 보호 혜택이 강화된다는 사실이 밝혀졌다. 미국심장학회, 미국심장협회의 2018년 가이드라인을 보면 당뇨병, 심혈관 위험 보유 환자 등 . 고위험군의 지질 저하 목표치를 50% 이상으로 설정하는 등 그 기준이 점차 강화되고 있다"며 "이런 경향성은 유럽심장학회, 동맥경화학회 2019년 가이드라인에서도 마찬가지"라고 소개했다.그는 "미국당뇨병학회도 LDL-콜레스테롤 수치 감소를 위해 스타틴뿐 아니라 PCSK-9 억제제와 같은 신약을 적극적으로 쓸 것을 제시한다"며 "임상 현장에선 부작용을 감수하고 고용량 스타틴을 쓰는 것보다는 계열이 다른 약제를 섞어 쓰는 방식으로 해법을 찾고 있다"고 말했다.그는 "여러 학회 가이드라인이 제시하듯 스타틴과 에제티미브의 조합은 이상적이고 적은 용량으로도 고용량 스타틴 단일제 대비 효율적이기 때문에 널리 쓰이고 있다"며 "현재 시점의 관건은 에제티미브에 과연 어떤 성분을 붙인 복합제를 쓸 것인지로 초점이 변했다"고 강조했다.같은 스타틴에 속하지만 각 성분마다 성격은 천차만별이다. 로바스타틴의 대사 경로는 CYP3A4, 프라바스타틴은 설폰화, 심바스타틴과 아토르바스타틴은 CYP3A4, 플루바스타틴과 로수바스타틴은 CYP2C9, 피타바스타틴은 일부 CYP2C9 및 글루크론산화(glucuronidation) 과정으로 대사된다.반감기(시간)도 최소 0.5시간에서 최대 30시간으로 무려 60배 차이가 난다. 신장배설률(%) 역시 최소 2에서 최대 28로 큰 폭의 차이를 가진다. 환자에 따라 최적의 스타틴 성분을 고를 필요가 있다는 뜻.이 교수는 "로바스타틴과 프라바스타틴은 짧은 지속 효과를 지니고 식사 복용 여부와 저녁 시간 투여가 더 효과적이라는 제한점이 있다"며 "반면 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴은 긴 지속 효과를 지니면서도 복용시간에 큰 영향이 없다"고 설명했다.그는 "지질을 낮추는 효과 면에서는 로수바스타틴과 아토르바스타틴이 강력하고 이런 이유로 시장에서 선전한 것도 맞다"며 "스타틴의 대표적인 부작용으로는 혈당 증가와 신규 당뇨병 발생, 근육통 등이 있는데 눈여겨 봐야 할 점은 효과와 비례해서 부작용의 위험도가 올라갈 수 있다는 것"이라고 지적했다.그는 "최근 흐름상 효과와 안전성을 둘 다 살펴야 한다는 인식이 생기고 있다"며 "그 중 피타바스타틴은 유일하게 당뇨병 발병 위험에서 안전한 것으로 평가받는데 아시아 인구에서 다양한 연구가 축적된 것도 의료진의 선호도를 높인 주요 이유가 됐다"고 말했다.좌장을 맡은 김병진 교수피타바스타틴은 이미 HIJ-PROPER, TOHO-LIP, REAL-CAD 등의 임상을 통해 아시아인을 대상으로 효용성을 입증한 바 있다.일본에서 진행된 HIJ-PROPER 임상은 급성관상동맥증후군(ACS) 및 이상지질혈증을 가진 1734명을 대상으로 피타바스타틴+에제티미브 병용요법과 피타바스타틴 단일요법을 비교했다.후속 분석 결과 피타바스타틴+에제티미브 복합제의 평균 LDL-C 수치는 65.1 mg/dL (목표 도달치: LDL-C< 70 mg/dL), 피타바스타틴 단일제의 평균 LDL-C 수치는 84.6 mg/dL (목표 도달치: 90 <LDL-C< 100 mg/dL)로 기저치 대비 각각 -51.7%, -37.6% 감소율을 보여 복합제가 효과면에서 상대적 우위를 나타냈다.LDL-C 수치가 131 mg/dL 미만인 사람들(n=1429)만 추려 하위 분석한 결과 단일제의 LDL-C 감소율은 -32.6%, 복합제는 -49%였고, 131 mg/dL 이상인 사람들에서는 각각 -42%, -55.6%로 특히 지질 수치가 높은 환자에서 효용이 극대화됐다.이왕수 교수는 "이 같은 효과는 국내에서 진행된 페바로젯 임상에서도 똑같이 재현됐다"며 "국내 20개 기관에서 2020년부터 2022년까지 진행된 임상 결과 8주차 피타바스타틴 2 mg+에제티미브 10 mg 복합제의 LDL-C 감소율은 -49.06±1.83%, 단일제는 -37.89±1.8%, 한편, 피타바스타틴 4 mg+에제티미브 10 mg 복합제의 감소율은 -56.64±1.52%, 단일제는 -42.21±1.53%로 나타났다"고 설명했다.그는 "이차 유효성 평가 변수인 기저치 대비 4주 및 8주 시점의 총 콜레스테롤, non-HDL-C, Apo-B 변화율 등도 모두 유의한 차이를 나타냈다"며 "투약 8주 시점까지 전반적인 지질 수치 개선에도 불구하고 혈당 관련 지표 수치의 특이적인 변화는 나타나지 않았다"고 강조했다.▲스타틴 처방 기준에 NODM 고려해야이날 참석한 패널들도 스타틴 성분 결정에 있어 신규 당뇨병 발병 가능성이 주요 관심사가 될 수 있다는 점에 주목했다.(왼쪽부터) 도준형 교수, 박상민 교수, 홍순준 교수, 박병원 교수도준형 교수(인제의대)는 "고혈압, 고지혈증, 신장질환자 30%는 당뇨병을 가지고 있고 60%는 당뇨병이 없지만 생길 위험이 상존한다"며 "스타틴 치료 중 투약 기간 및 용량에 따라 혈당이 높아지는 현상은 빈번하다"고 말했다.그는 "지질 저하에서 스타틴의 효과가 좋아 안 쓸 수는 없지만 혈당이 올라가면 신경이 쓰이는게 사실"이라며 "서서히 혈당 수치가 올라가면 혈당 저하제 성분을 고려하고 용량에 대해 고민을 하게 된다"고 밝혔다.김병진 교수(성균관의대)는 "중등도 스타틴 투약군에서 9% 정도가 당뇨병이 발생했기 때문에 고용량 스타틴의 부작용 유발 가능성은 무시할 만한 수준은 아니다"라면서 "피타바스타틴이 후향적 연구에서 이런 부작용에 유리한 지점들이 많이 나왔는데 이를 대규모 RCT 연구로 더 증명했으면 한다"고 했다.박상민 교수(을지의대)는 "본인의 경우 대사증후군 환자에 처음으로 약제를 처방할 때 당뇨병 고위험군으로 판단되면 피타바스타틴을 초기부터 쓰는 경향이 있다"며 "다만 부작용 우려로 기존에 다른 스타틴을 쓰던 환자를 피타바스타틴으로 스위칭하는 건 다소 근거가 부족하다"고 덧붙였다.이어 홍순준 교수(고려의대)는 "피타바스타틴이 에제티미브 복합제 형태로 나오면서 판세가 뒤집혔다고 생각한다"며 "임상의가 생각하는 효과가 좋으면서 근육통, NODM 부작용이 덜한 최적의 균형점을 갖췄기 때문에 로수바스타틴이나 아토르바스타틴 복합제와 대등하게 경쟁할 수 있는 위치가 됐다"고 언급했다.박병원 교수(순천향의대)는 "스타틴에 대한 부작용 이슈가 계속 언급되면서 최근엔 환자들도 이런 부분을 인지하고 내원한다"며 "부작용 걱정이 크거나 근육통에 민감한 환자에서 피타바스타틴의 투약 순응도가 높았다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자스타틴과 에제티미브 복합제 시장에 늦깎이 출전한 리바로젯(피타바스타틴+에제티미브)이 의외의 선전을 펼치며 다크호스로 떠오르고 있다.수년간 한미약품 로수젯이 처방액 1위, MSD 아토젯이 2위, 유한양행 로수바미브가 3위로 고착화됐지만 리바로젯이 올해 6월 처방액에서 로수바미브의 턱 밑까지 추격하며 역전의 발판을 마련한 것.강력한 효과를 내세우는 타 스타틴과 달리 피타바스타틴은 스타틴 계열의 고질병인 당뇨병 발생 이슈에서 자유롭다는 것과 함께 아시아인에서 검증된 충분한 효과를 키워드로 내세운 것이 주효했다는 평이다.12일 의약품시장조사기관 유비스트의 6월 처방액 자료를 분석한 결과 JW중외제약의 리바로젯이 61.5억원을 기록하며 64.8억원을 기록한 로수바미브의 뒤를 바짝 뒤쫓았다.라바로젯 제품 사진피타바스타틴의 선전은 단일제에서도 재현되고 있다. 피타바스타틴 성분의 오리지널  리바로는 6월 매출 77.1억으로 로수바스타틴 성분의 오리지널 제품인 크레스토(75.2억)를 넘어 2위를 차지했다.스타틴과 에제티미브 복합제는 ▲로수바스타틴+에제티미브 ▲아토르바스타틴+에제티미브 ▲심바스타틴+에제티미브 ▲피타바스타틴+에제티미브가 대표 조합으로 꼽힌다.시장에서 전통의 강자는 로수바스타틴 조합으로 2022년 기준 시장의 65%의 점유율을 차지하고 있다. 이어 아토르바스타틴, 심바스타틴 조합 순으로 점유율이 높다.변화의 시발점은 JW중외제약이 2021년 10월 피타바스타틴과 에제티미브 복합제 리바로젯을 내놓으면서부터.스타틴의 주요 부작용은 간 독성, 근육 독성, 신규 당뇨병 발생이 꼽히는데 특히 복용 기간이 길어질수록, 용량이 높을수록 누적 복용량과 비례해 제2형 당뇨병 발생 위험이 증가한다.반면 피타바스타틴은 스타틴 계열 중 유일하게 당뇨병 발병 위험을 낮춘다. 국내외 연구를 통해 당뇨병 발생 안전성을 인정받아 피타바스타틴은 해외 32개국 의약품설명서(SmPC)에 '당뇨병 위험 징후 없음'이란 문구가 삽입된 바 있다.안전성이 강점이지만 타 스타틴 대비 효과가 상대적으로 떨어진다는 인식이 있었지만 에제티미브 복합제로 출시되면서 안전성과 효과 두 마리 토끼를 모두 잡았다는 평이다.특히 주요 스타틴 성분이 동양인과 서양인에서 같은 효과를 보기 위한 용량이 다르다는 점이 밝혀지면서 피타바스타틴에 유리한 구도가 형성됐다.실제로 2015년 국제학술지 BMC에 게재된 연구는 LDL-C 수준에 도달하기 위한 동-서양인의 스타틴 복용량 차이를 밝혔다. 복용량 기준으로 보면 서양인에게는 로수바스타틴 40mg이 필요했지만 동양인에게는 14.1±4.9mg에 불과했고, 복용 기간도 각각 24개월에서 10.3±3.7개월로 절반에 그쳤다.동양인에서는 적은 용량으로도 충분한 효과를 거둘 수 있어 굳이 부작용의 위험을 감수하면서까지 처방 성분 선택에 있어 효과를 우선 순위로 둘 필요가 없다는 것. JW중외제약이 한국인에 적합한 성분을 핵심 메세지로 내세우면서 처방액 시장의 변화를 이끌어낸 것으로 풀이된다.내분비학회 관계자는 "동양인과 서양인은 LDL-C를 같은 수준으로 줄이는 데 필요한 스타틴 용량과 투여 기간에는 상당한 차이가 있다"며 "동양인이라면 굳이 부작용 위험을 무릅쓰고 고강도 스타틴을 처방할 필요없이 중등도 약제를 선택하는 게 현명할 수 있다"고 밝혔다.이어 "2021년 국제학술지 BMJ에 게재된 메타분석 결과 피타바스타틴은 신규 당뇨병 발병 위험이 24% 떨어지지만 로수바스타틴과 아토르바스타틴은 각각 14%씩 상승했다"며 "피타바스타틴이 신규 당뇨병 발병 위험에서 상대적으로 안전하다는 점이 처방액 시장에서 변화를 이끌어낸 원동력으로 보인다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자22일 심혈관통합학술대회에서 이상지질혈증 관리를 위한 피타바스타틴과 에제티미브 병용요법 강연이 진행됐다."강한 스타틴에 대한 선호도가 올라가면서 피타바스타틴은 약하다는 편견을 만든 것 같다."신규 당뇨병 발병 위험에서 상대적으로 안전한 피타바스타틴을 두고 편견을 깰 시점이라는 주문이 나왔다.안전하다는 인식 때문에 효과가 부각되지 않았을 뿐 스타틴 효과에 대한 인종적 차이를 고려하면 동양인에서 피타바스타틴 성분은 로수바스타틴, 아토르바스타틴과 어깨를 나란히 한다는 것. 특히 에제티미브와의 병용 시 50% 이상 LDL-콜레스테롤 강하 효과를 입증한 만큼 고위험군을 제외한 대다수 환자들에게 피타바스타틴은 최적의 옵션으로 제시된다.투약 용량에 비례해 스타틴의 부작용 위험이 증가한다는 점에서 스타틴 단일 성분을 최대 용량으로 사용하는 것보다는 안전한 피타바스타틴 성분에 에제티미브를 섞어 효과와 안전성을 함께 추구하라는 조언이다.22일 대한심장학회, 대한부정맥학회, 대한심부전학회, 지질동맥경화학회 등 8개 학회 주관으로 개최된 심혈관통합학술대회에서 이상지질혈증 관리를 위한 피타바스타틴+에제티미브 병용요법에 대한 발표가 진행됐다. 한규록 강동성심병원 교수, 권현철 삼성서울병원 교수가 좌장을 맡았다. 이상지질혈증 1차 치료제인 스타틴은 피타바스타틴을 비롯해 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴 등 다양한 성분이 존재한다. 각 성분별로 지질 강하 효과와 안전성에서 차이가 발생하는데 특히 신규 당뇨병 발생 및 근육통이 주요 부작용으로 꼽힌다.국내외 이상지질혈증 가이드라인이 심혈관질환 동반 환자에 대한 지질 기준을 상향, 보다 엄격한 관리를 촉구하면서 스타틴의 최대 용량 사용에서의 부작용 동반 상승 문제가 지적되고 있다. 대부분의 고위험군이 스타틴 단일제 사용만으로는 강화된 지질 기준을 충족하지 못하기 때문.무작정 스타틴 용량을 높이기 보다는 스타틴 성분 중 안전한 성분을 택해 다른 계열 약제와 함께 사용하는 병용 전략을 선택할 필요가 있다는 뜻이다.이종영 강북삼성병원 순환기내과 교수이날 이종영 강북삼성병원 순환기내과 교수는 "2018 미국심장학회·협회(ACC/AHA) 가이드라인을 보면 아토르바스타틴과 로수바스타틴이 고강도 스타틴 요법으로 배정돼 있다"며 "전세계적으로 이상지질혈증 관련 지침이 강화되는 추세에서 강력한 효과를 내세운 스타틴에 대한 선호도가 올라가고 있다"고 말했다.그는 "그런 상황에서 상대적으로 피타바스타틴은 약하다라는 인식이 생긴 것 같다"며 "ACC/AHA 지침은 피타바스타틴 1, 2, 4mg 용량 모두 평균 LDL-C 강하 효과를 30~49%의 중강도 요법으로 규정했기 때문에, 저강도 요법인 심바스타틴 10mg, 프라바스타틴 10~20mg, 로바스타틴 20mg, 플루바스타틴 20~40mg 보다 강력하다"고 밝혔다.그는 "실제로 코크란 메타분석 결과 피타바스타틴 성분 1mg의 LDL-C 강하 효과는 기저치 대비 33.2%, 2mg은 39%, 4mg은 44%로 중강도 요법 기준을 충족한다"며 "스타틴 사용 용량, 기간에 인종별 차이가 있다는 연구에 따르면 서양인 대비 동양인은 보다 적은 스타틴 용량, 투약 기간이 필요하기 때문에 서구권 기준을 그대로 적용할 필요성에는 의문 부호가 달린다"고 강조했다.비록 피타바스타틴이 중강도로 규정되긴 했지만 동양인이라는 인종 특수성을 감안하면 보다 강력한 효과를 기대할 수 있다는 것. 실제로 일본은 REAL-CAD 임상을 근거로 급성관상동맥증후군 환자에게 1차 치료제로 아토르바스타틴과 로수바스타틴, 피타바스타틴을 권고하고 있다. 동양인에서는 피타바스타틴이 효과를 앞세운 아토르바스타틴과 로수바스타틴과 어깨를 나란히 할 수 있다는 것.이 교수는 "REAL-CAD 임상에서 피타바스타틴 4mg은 1mg 대비 심혈관 사건 발생을 19% 감소시켰고, 모든 원인 사망률과 심근경색 발생률도 유의하게 감소시켰다"며 "특히 1mg과 4mg 모두 신규 당뇨병 발생과 기타 부작용 면에서 차이가 없었다"고 강조했다.그는 "다양한 지침들이 적극적인 LDL-C 관리를 주문하고 있지만 심뇌혈관 질환자 대부분이 이런 목표치에 도달하지 못한다"며 "최근 발표된 Loadstar 연구에서 70mg/dL 미만 목표치를 달성한 군은 뇌졸중이 11.7%, 급성관상동맥증후군이 26.3%, 말초동맥질환 9.2% 관상동맥 심장질환 12.7%에 불과했다"고 지적했다.그는 "스타틴 저용량 단독요법도 고위험군, 초고위험군의 LDL-C 목표치 도달에는 한계가 나타났다"며 "아토르바스타틴 10mg의 100mg/dL 미만 달성률은 58.8%, 70mg/dL 미만 달성률은 9.3%에 불과한 만큼 에제티미브 병용과 같은 다른 옵션이 필요하다"고 설명했다.스타틴 10mg의 용량을 20mg, 40mg, 80mg 단계별로 두배 씩 늘려도 LDL-C 저감률은 각 6% 추가 하락에 그치지만 스타틴 10mg에 에제티미브 10mg을 합치면 저감 효과는 18%에 달한다. 스타틴을 최대 용량으로 사용하는 것 대비 에제티미브 병용이 효과와 안전성 면에서 효율적이라는 것.이 교수는 "IMPROVE-IT 임상 연구에서 스타틴 단독 요법과 에제티미브 병용을 비교한 결과 병용요법은 LDL-C 수치를 24% 추가 감소시켰고, 심혈관 사건 발생 위험을 7% 더 낮췄다"며 "이같은 효과는 국내에서 진행된 이상지질혈증 고위험군 환자 283명을 대상으로 한 임상 3상에서도 재현됐다"고 강조했다.그는 "국내 임상에서 투약 8주차의 LDL-C 변화량을 보면 피타바스타틴 2mg과 에제티미브 10mg은 기저치 대비 52%, 4mg과 10mg은 54%의 지질 강하 효과를 나타냈다"며 "이는 각각 피타바스타틴 2mg 대비 19%, 4mg 대비 13% 추가 하락이 발생한 것"이라고 설명했다.그는 "고위험군의 LDL-C 100mg/dL 미만 도달률은 피타바스타틴 2mg+에제티미브 10mg이 92%, 4mg+10mg이 100%"라며 "약물 이상반응 부분에서 유의한 변화가 없었고, 다른 스타틴 성분이 당화혈색소(HbA1c) 수치를 상승시킬 수 있는 우려가 있는 것과 달리 피타바스타틴은 투약 8주차 시점에서 HbA1c 변화율에 부정적 영향이 없었다"고 덧붙였다.한편 서원우 강동성심병원 교수는 국내 데이터 메타분석을 통해 피타바스타틴이 신규 당뇨병 발병 위험이 낮다는 강점을 재확인했다.이번 연구는 국내 환자 약 1461만명의 데이터를 분석한 것으로, 참여 인원 수가 수 백명에 불과했던 선행 연구의 한계를 뛰어넘어 실제적인 임상적 안전성을 확인했다.서 교수는 "스타틴의 주요 부작용으로는 NODM과 근육통 등이 잘 알려져 있었고 앞서 진행된 다양한 메타 분석에서 스타틴 복용 후 당뇨병 발생 위험이 9%에서 최대 12%까지 올라갔다"며 "누적 복용량이나 투약 용량이 높을 수록 발병 위험도는 같이 상승한다"고 지적했다.피타바스타틴 투약자(n=11396)와 아토르바스타틴이나 로수바스타틴 투약자(n=76338)의 당뇨병 발병 위험을 평균 3.6년간 추적 관찰한 결과 피타바스타틴 투약자의 신규 당뇨병 평균 발병률은 아토르바스타틴이나 로수바스타틴 대비 약 30% 낮았다(HR 0.7).적은 용량을 투약, 아토르바스타틴이나 로수바스타틴을 중등도 강도(moderate intensity)로 사용한 경우에도 피타바스타틴은 해당 성분 대비 22% 발병률이 더 낮아(HR 0.78) 상대적 강점을 확인했다.

메디칼타임즈=최선 기자심혈관 질환(CVD) 예방을 위한 약제 성분/계열간 최적 조합 찾기가 본격화되고 있다.2020년 미국심장협회가 아스피린+스타틴 조합의 효과를 관찰한 연구를 발표한 데 이어 2021년 유럽심장학회는 스타틴+아스피린+고혈압약의 효과를 살핀 대규모 연구 결과를 발표, 최적 조합 연구 활성화에 불을 지폈다.최신 연구에선 아스피린+스타틴 병용요법 로수바스타틴 성분을 선택하는 것이 울혈성 심부전, 관상동맥 심장병, 협심증 등 다양한 지표에서 타 스타틴 성분 대비 효과적이라는 결과를 내놓았다.중국 상하이 제6 인민병원 타오 리우(Tao Liu) 등 연구진이 진행한 아스피린과 스타틴 성분별  병용 효과 연구 결과가 국제학술지 Scientific Reports에 20일 게재됐다(doi.org/10.1038/s41598-023-31739-w).자료사진비스테로이드성 항염증제인 아스피린은 다양한 항염증 작용을 통해 1차 CVD 예방 약제로 사용될 때 주요 혈관 사건의 위험을 15~20%까지 감소시킨다.이상지질혈증 치료제 스타틴 역시 콜레스테롤 감소 효과를 통해 죽상경화성 CVD 환자의 이환율과 사망 위험을 낮춘다.2020년을 기점으로 아스피린과 스타틴의 효과를 비교하거나 아스피린을 기초로 다양한 성분을 병용했을 때의 CVD 위험 변화를 살핀 대규모 연구 결과들이 발표되고 있다.실제로 CVD 1차 예방 약제로 아스피린+스타틴를 사용할 때 심혈관 사건 발생 위험은 30~40%까지 감소해 단일 약제 대비 효과면에서 앞선다.타오 리우 등 연구진은 스타틴 성분이 다양하고 같은 계열에도 불구하고 성분별 효과와 부작용 차이가 두드러진다는 점에 착안, 아스피린과의 최적 스타틴 성분 연구에 착수했다.2011년부터 2018년까지 미국 국민건강영양조사(NHANES)에 참여한 1만 6천여명 중 CVD, 아스피린, 스타틴 약물 사용 정보가 누락된 사람을 제외하고 총 3778명을 분석에 포함했다.개인간 심혈관 위험 요인을 조정한 후 다변량 로지스틱 회귀 분석을 사용해 아스피린과 스타틴 성분별 CVD 사건 발생비(Odds Ratio)를 비교했다.분석 결과 아스피린 단일제 사용 대비 아토르바스타틴 병용 시 사건 발생비는 0.43, 로바스타틴 0.69, 프라바스타틴 0.44, 로수바스타틴 0.34, 심바스타틴 0.64 순으로 나타났다. 로수바스타틴에서 발생 위험이 66% 감소해 다른 약제 대비 효과면에서 우월했다.이어 연구진은 울혈성 심부전(CHF), 심질환(CHD), 협심증, 심장 마비 및 뇌졸중과 같은 개별 CVD 사건에 대한 스타틴 성분별 예방 효과를 조사하기 위한 하위 분석을 진행했다.분석 결과 아스피린과 다른 스타틴의 사용과 CHD, CHF, 협심증 및 심장 마비와 같은 개별 CVD의 유병률 사이에 강한 연관성이 나타났는데 아토르바스타틴 병용 시 단일제 대비 사건 발생비는 0.47, 로바스타틴 0.24, 프라바스타틴 0.24, 로수바스타틴 0.30, 심바스타틴 0.98로 역시 로수바스타틴이 앞섰다.연령, 성별, 당뇨병, 체질량지수 등의 변수를 조정한 경우에도 아스피린과 로수바스타틴이 심혈관질환 예방에 더 효과적이었지만 고혈압이 없는 그룹에서는 아토르바스타틴과 아스피린의 조합이 CVD 예방에 더 효과적이었다.연구진은 "이번 연구를 통해 CVD 예방에서 아스피린과 스타틴의 병용이 아스피린 단독 사용 대비 더 효과적이라는 사실을 확인했다"며 "특히 로수바스타틴이 CVD 사건을 가장 효과적으로 감소시키는 병용 약제인 것으로 나타났다"고 결론내렸다.이어 "각 스타틴 성분들은 유익성과 부작용의 프로파일이 다르다"며 "로수바스타틴이 총 콜레스테롤과 저밀도지단백콜레스테롤을 감소시키는 효능이 가장 뛰어나며 HDL-C도 아토르바스타틴보다 더 많이 증가시킨다는 점이 병용 효과의 배경으로 작용했을 수 있다"고 밝혔다.이와 관련 내분비학회 관계자는 "아스피린은 출혈, 스타틴은 근육·당뇨병 부작용이 발생해 모두 혜택과 부작용이 분명한 편"이라며 "단일제 사용 시 발생하기 부작용을 완화하면서 효과는 살리기 위한 방편으로 최근 성분별 최적 조합을 찾기 위한 연구가 본격화되고 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자이상지질혈증 치료제인 스타틴이 우울증 질환 보조 치료제로 사용될 수 있지만 치료 저항성 우울증엔 효과가 없다는 연구 결과가 나왔다.캐나다 캠프벨 가족정신건강 연구소 이쉬라트 후세인 등 연구진이 진행한 치료내성 우울증이 있는 성인에 대한 심바스타틴의 영향 연구 결과가 국제학술지 JAMA Network에 20일 게재됐다(doi:10.1001/jamanetworkopen.2012.0147).자료사진스타틴은 지질 감소 특성 외에도 신경 보호 작용을 하는 항염증, 항산화 효과를 가지고 있다. 선행 연구에선 스타틴과 같은 지질 저하제가 주요 우울증 질환에 유용한 보조 치료제가 될 수 있는 것으로 나타났다.한편 면역 대사장애는 주요 우울증 질환의 병태생리학에 관여돼 치료 저항성 우울증(TRD)을 가진 개인에서 더 두드러질 수 있다.TRD은 일반적인 약물 치료에도 증상이 거의 완화되지 않거나 증상이 완화되지 않는 경향이 있어 약물의 용량, 계열을 변경하거나 경두개 자기자극(TMS, transcranial magnetic stimulation) 사용으로 대응한다.연구진은 TRD에서 스타틴 계열 약물의 항우울제 효능을 평가한 임상시험은 없었다는 점에 착안, 임상에 착수했다.12주간의 이중맹검, 무작위 위약 대조로 설계된 임상은 파키스탄의 5개 센터에서 실시됐다.연구는 2019년 3월 1일부터 2021년 2월 28일 사이 등독된 최소 2개의 항우울제에 반응하지 않는 우울증 진단 성인(18~75세) 150명을 대상으로 심바스타틴 20mg/일(n=77) 또는 위약(n=73)을 투약 후 몽고메리 오스버그 우울증 평가 척도(MADRS)로 예후를 비교했다.2차 결과에는 우울증 해밀턴 등급 척도, 임상 글로벌 인상 척도 및 7개 항목 일반 불안 장애 척도의 점수 변화 및 기준선에 12주까지의 체질량 지수 변화를 포함했다.분석 결과 MADRS 총 점수의 유의한 감소는 두 그룹에서 모두 관찰됐지만 그룹 간 유의미한 차이는 없었다(심바스타틴 대 위약에 대한 평균 차이 -0.61점).마찬가지로 2차 결과 또는 부작용 차이에서도 유의한 그룹간 차이는 없었다.이어 "주요 우울증 장애에 대한 스타틴 효과 관련 4개의 임상을 메타 분석한 결과 스타틴은 위약 대비 중간 정도이 항우울제 효과를 나타냈다"며 "반면 이번 임상은 TRD 환자에 초점을 맞춰 진행했다"고 밝혔다.이어 "새 임상 결과 심바스타틴은 표준 치료와 비교해 TRD의 우울증 증상에 대한 추가 치료적 편익을 제공하지 않았다"며 "이런 결과는 90명의 우울증 환자를 대상으로 표준 치료와 로수바스타틴 10mg/일을 비교한 다른 연구 결과와 일치한다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자이상지질혈증 치료제 스타틴이 총 사망률(all-cause mortality) 저하에 기여하는지 여부를 두고 의학계의 검증 작업이 이어지고 있다.일부 연구에서 스타틴은 총 사망률 저하에 효과를 보인 반면 다른 연구에선 별반 차이가 없는 등 일관된 경향성을 나타내지 않은 것.최근 메타분석에서도 총 사망률에 미치는 절대적인 이득이 미미한 것으로 나타났지만 환자 개인별 중증도 상황, 합병증 여부, 팬데믹 유행 시기 등이 '노이즈'로 작용할 수 있었다는 점에서 해석에 신중을 당부하는 목소리도 나오고 있다.자료사진콜레스테롤 농도를 낮추는 스타틴은 여러 무작위대조시험을 통해 심혈관 질환에 대한 일차 및 이차 예방 효과를 입증, 이상지질혈증을 포함한 심혈관 위험인자 관리를 위한 주요 약제로 지침에 반영된 바 있다.문제는 스타틴이 환자의 건강 결과에 다양한 경로로 영향을 줄 수 있어 심혈관 질환뿐만 아니라 암, 감염병, 신경변성 질환, 자가면역 질환 등을 대상으로 스타틴의 효과를 평가하기 위한 연구들이 진행됐으나 아직 총 사망률에 미치는 영향이 규명되지 않았다는 점.스타틴 치료가 심혈관 위험성 저감 및 심혈관으로 인한 사망 위험 저감에 효과를 보이는 것은 맞지만, 모든 원인 사망률 위험에 미치는 영향은 2차 결과 또는 1차 복합 결과의 구성요소로 평가돼 독립적인 효과 규명에 제한이 따른다.실제로 관상상동맥 질환이 있는 환자들을 대상으로 심바스타틴 20mg을 투약한 4S 임상은 중앙값 5.4년의 추적 관찰 기간 동안 위약군 대비 총 사망률을 30% 감소시킨 반면 심혈관 위험이 중등도인 사람들을 대상으로 로수바스타틴 10mg의 효과를 평가한 HOPE-3 임상은 중앙값 5.6년의 추적 관찰 기간 동안 위약군 대비 총 사망률에서 차이가 없었다.작년 국제학술지 JAMA에 공개된 메타분석 역시 논란에 불을 지폈다.해당 연구는 스타틴 치료가 총 사망률에 미치는 영향을 평가하기 위해 1000명이 넘는 성인을 대상으로 스타틴이 총 사망률과 심혈관 결과에 미치는 효능을 평가한 21개의 무작위대조시험을 분석했다.메타회귀분석에선 스타틴에 의한 혈중 LDL-C의 감소 정도가 총 사망률, 심근경색증 및 뇌졸중의 발생 위험에 대한 스타틴의 치료 효과 크기와 관련이 거의 없는 것으로 나타났다.이와 관련 배재현 고대안암병원 내분비내과 교수는 이달 1일 내과학회지에 발표한 '스타틴이 총 사망률에 미치는 영향' 연구를 통해 신중한 접근을 주문했다(doi.org/10.3904/kjm.2023.98.1.4).배 교수는 "최근 스타틴 치료가 총 사망률에 미치는 영향을 보다 분명하게 평가하기 위한 무작위대조시험의 체계적 문헌 고찰 및 메타분석 연구 결과가 발표됐다"며 "해당 연구진은 스타틴 치료가 총 사망률을 포함한 개별 임상 결과에 미치는 절대적인 이득은 미미하며, 스타틴의 치료 효과와 혈중 LDL-C 농도 감소의 연관성 역시 확실하지 않다고 주장했다"고 설명했다.그는 "이 연구는 주로 복합 결과에 초점을 맞췄던 기존의 메타분석 연구들과 달리 총 사망률을 심근경색증 및 뇌졸중과 함께 개별적인 결과로 구분해, 스타틴이 각각에 미치는 효과를 절대위험도 감소(ARR)와 상대위험 감소(RRR)로 나눠 살폈다"며 "연구들 간 특성의 차이가 결과에 미치는 영향을 줄이기 위해 각 연구의 추적 관찰 기간과 대조군의 사건 발생률을 보정해 메타회귀분석을 수행했다"고 말했다.이어 "임상 연구나 이를 이용한 메타분석 연구는 일반적으로 ARR과 RRR을 이용해 중재의 효과를 평가한다"며 "RRR은 치료군과 대조군 간 사건 발생률의 차이를 대조군의 사건 발생률로 나눈 값으로, 임상 시험에서 자주 사용되는 척도이지만 사건 발생률이 낮은 경우 실제보다 치료 효과의 크기를 과장할 수 있다는 단점이 있다"고 지적했다.ARR은 치료군과 대조군 간 사건 발생률의 절대적인 차이를 나타내는 값으로, 치료 효과를 직접적으로 보여주지만 직관적으로 이해하기 어려운 측면이 있어 ARR 대신 최소 치료 환자 수(number needed to treat, NNT)를 평가에 이용하기도 한다.NNT는 ARR의 역수로, 하나의 사건이 발생하는 것을 막기 위해 치료해야 하는 환자의 수를 의미한다. 앞선 메타분석 연구에서 총 사망률에 대한 스타틴의 NNT는 125명이었지만 ARR이나 NNT는 고정된 값이 아니며, 환자가 가지고 있는 질병 위험도에 따라 달라질 수 있어 적용 시 주의해야 한다는 것이 그의 제안.배 교수는 "임상 연구에서 총 사망률이 중재의 효과를 평가하는 데 적절한 지표인가에 대해서는 다소 논란이 여지가 있다"며 "모든 질병 치료의 목표는 환자의 사망률을 줄이는 것이고 총 사망률은 보통 원인별 사망률에 비해 민감도나 특이도가 낮기 때문에, 총 사망률에만 의존해 중재의 유용성을 평가하는 경우 특정 원인이나 질환에 대한 치료 효과를 잘못 판단할 수 있다"고 지적했다.그는 "총 사망률에 대한 스타틴의 치료 효과는 크게 심혈관 질환에 의한 것과 비심혈관 질환에 의한 것으로 나눌 수 있다"며 "만약 대상 집단이 죽상경화성 심혈관 질환의 고위험군이라면 스타틴 치료 시 이로 인한 심혈관 이득이 커지므로, 이들의 총 사망률의 감소는 상당 부분 심혈관 사망률의 감소에 기인한 것으로 볼 수 있다"고 말했다.연구 참여자가 심혈관 질환과 함께 암이나 코로나19 등 다른 질환으로 치료를 받고 있다면, 심혈관 질환과는 별개로 이 질환들에 대한 스타틴의 효과가 환자의 총 사망률에 영향을 줄 수 있는 만큼 총 사망률에 대한 스타틴의 효과와 이에 대한 해석은 합병증 여부, 평가 시기에 따라서도 달라질 수 있다는 뜻이다.배 교수는 "스타틴 치료의 효과를 조기 사망률로 평가하는 경우 우연히 발생한 사건을 과도하게 해석할 수 있고, 장기 사망률로 평가하는 경우 다른 위험인자들의 영향을 치료 효과로 오인할 수 있다"며 "개별 연구에서 확인된 총 사망률에 대한 스타틴의 효과를 다른 집단으로 확장하거나 일반화하는 것은 외적 타당도의 측면에서 적절하지 않을 수 있다"고 주의를 당부했다.그는 "근거중심의학의 관점에서 메타분석의 결과를 이해하고, 이를 바탕으로 환자의 개별 위험도에 따른 위험과 편익을 고려해 절대, 상대적 효과를 각각 따져 봐야 한다"며 "총 사망률에 대한 스타틴의 효과를 보다 분명히 이해하기 위해서는 향후 다양한 집단들을 대상으로 총 사망률을 일차 연구 종말점으로 설정한 임상 연구들이 수행돼야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자이상지질혈증 치료제 벰페도익산(상품명 넥스레톨)이 복합 심혈관(CV) 사건 위험 감소 효과를 입증했다.스타틴 불응 환자를 대상으로 효과를 입증했다는 점에서 스타틴 부작용 고위험군 및 스타틴 투약으로도 지질 관리가 어려웠던 환자에게 새 치료 옵션이 될 전망이다.현지시간 7일 벰페도익산 개발사 에스페리온이 이와 같은 CLEAR 임상 탑라인 결과를 공개했다.자료사진심혈관계 질환은 여전히 전 세계적으로 가장 많은 사망률을 기록하고 있다. 특히 LDL-콜레스테롤과 아포지단백B의 상승에 기초한 심혈관계 사건의 위험이 있는 환자의 상당수는 기존 치료법으로 적절하게 치료되지 않는다는 문제가 있었다.CLEAR 3상 임상은 무작위화, 2중 맹검, 위약 대조군을 통해 벰페도익산 투약이 심혈관 질환 위험을 감소하는지 여부를 평가하기 위해 설계됐다.32개국 1200개 이상의 의료기관에서 두 개 이상의 스타틴 투약으로도 지질 관리가 어려운 환자(혈중 LDL-C 100 이상) 약 1만 4000명을 모집했다.이들을 무작위로 할당해 하루 한 번 벰페도익산 180mg 또는 위약을 투약했고, CV 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등을 추적 관찰했다.분석 결과 벰페도익산 투약자에서 콜레스테롤 저하 및 주요 심혈관 사건(MACE-4)에서 통계적으로 유의미한 위험 감소가 나타나 1차 평가 지표를 충족했다.보고된 이상 반응은 상기도 감염, 근육 경련, 고요산혈증, 요통, 복통 또는 불편감, 기관지염, 사지 통증, 빈혈 및 간 효소 상승이었다.심바스타틴 또는 프라바스타틴과 병용 시 스타틴 농도가 증가해 근육 관련 이상반응 위험 감소를 위해 해당 스타틴과의 병용은 권장되지 않는다.에스페리온 CEO인 셀돈 코에닉(Sheldon Koenig)은 "벰페도익산은 기존의 지질 저하 요법으로 관리되지 않는 환자에게 임상적으로 의미 있는 결과를 보여줬다"며 "이는 주요 심혈관 부작용 1차 평가변수를 충족하는 최초의 ATP 구연산 분해 효소 억제제이자 최초의 경구용 비 스타틴 계열 약제"라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=박양명 기자국내 복제약 가격이 다른 나라와 비교해 너무 높다는 지적이 국회에서 나왔다. 복제약 가격을 인하하고 제약사가 신약개발에 투자할 수 있는 환경을 만들어야 한다는 지적이다.최재형 의원(사진출처: 의원실 블로그)국회 보건복지위원회 최재형 의원(국민의힘, 서울 종로구)은 6일 열린 보건복지부와 질병관리청 국정감사에서 복제약값 인하를 주장했다.최 의원에 따르면 현재 우리나라 복제약 생산 실적 3위를 차지하고 있는 면역억제제 타크로벤 가격은 미국의 약 15배 정도 가까이 책정돼 있다. 5위에 있는 혈소판응집억제제 플라비톨 가격은 미국의 약 3배 정도다.이밖에도 단일 의약품 매출이 가장 높았던 B형간염약 비리어드 복제약 가격은 미국 대비 약 3배, 고지혈증약 심바스타틴 약값은 14배로 형성돼 있다.최 의원은 "우리나라 복제약 가격이 OECD 국가 중 네 번째로 높다"라며 "현재 약값 상한이 우리나라 오리지널 약값의 53.55%다. 상당히 높은 수준으로 10년째 고정돼 있다"고 진단했다.이어 "나라마다 다르지만 스웨덴 복제약값은 오리지널의 약 30%, 캐나다는 25% 수준으로 책정되어 있는 것으로 알고 있다. 미국이나 영국은 10% 수준"이라며 "높은 복제약 가격이 국민에게 부담될 뿐만 아니라 건강보험 재정에도 많은 부담을 주고 있다"고 지적했다.최 의원은 10년 동안 변동없는 복제약값 상한선을 하향 조정해야 한다고 주장했다.최 의원은 "최초 약값을 책정하면서 복제약 가격을 상당히 높게 책정한 것은 그 수익을 신약 개발에 투자하라는 시각도 있었는데, 오히려 현재 복제약 가격이 너무 높아서 수익이 보장되니 위험이 수반되는 신약 투자 동력을 상실시키는 결과가 나온 것 같다"고 우려했다.그러면서 "2020년에 최하 38.69%까지 약가 차등 산정 방식이 도입되기는 했는데 이는 가격이 아닌 품질에 따른 것이다. 이제는 제네릭 약가 자체를 다시 조정할 때가 됐다"라며 "제네릭 약가 제도를 재설계해 제약 회사 경쟁력 및 신약 개발 요인을 강화하고 신규 계약에 대해서는 국가가 확대하는 방향으로 해야 한다"고 주장했다.복지부는 복제약값을 추가로 낮출 수 있는 방안을 검토하겠다고 답했다.조규홍 장관은 "복제약값이 여전히 외국에 비해서 높기 때문에 (약값을) 추가로 낮출 수 있는 방안이 있는지 검토해야 한다고 생각한다"라며 "신약 개발이 더디고 느린 것은 반드시 복제약값 때문만은 아니겠지만 중요한 요인 중 하나다. 한꺼번에 큰 폭으로 내리기는 어렵겠지만 단계적으로 개선할 수 있는 방안을 검토하겠다"고 말했다.

메디칼타임즈=문성호 기자지난해 개량신약으로 허가받아 본격적으로 처방 시장에 진입한 국내사들의 만성질환 치료제들이 개원가 호응에 힘입어 호실적을 거두고 있다.의료기관 처방시장에 진입한 후 이듬해 200억원 안팎의 매출이 기대될 정도. 주인공은 한국유나이티드제약 '아트맥콤비젤(아토르바스타틴+오메가3)'과 JW중외제약 '리바로젯(피타바스타틴+에제티미브)로 언제까지 이러한 실적이 이어질지 관심이 모아지고 있다.왼쪽부터 유나이티드제약 아트맥콤비젤, JW중외제약 리바로젯 제품사진.27일 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 해당 두 품목은 올해 상반기 의료기관에서 100억원에 가까운 매출을 거둬들인 것으로 확인됐다.이들 두 품목의 경우 몇 가지 공통점이 존재한다. 국내사로서 지난해 2종 복합제 개량신약으로 허가 받아 처방시장에 연이어 진입한 데다 의원급 의료기관 중심의 고지혈증 만성질환 치료제 시장을 주요 대상으로 하고 있다는 점이다.이 가운데 유나이티드 아트맥콤비젤의 경우 지난해 4월 처방시장에 진입한 뒤 올해 상반기에만 약 83억원의 처방액을 기록했다.이는 '스타틴+오메가3' 복합제 오리지널인 건일제약 '로수메가(로수바스타틴+오메가3)'를 뛰어 넘는 처방액이라는 점에서 주목할 만하다. 로수메가의 경우 올해 상반기 약 44억원의 처방액을 기록해 전년 상반기(50억원) 대비 13% 감소한 것으로 집계됐다.  아트맥콤비젤(1219원)이 개량신약 가산에 따라 로수메가(611원)보다 약가 면에서 높다는 점이 반영돼 있는 결과이긴 하지만 처방시장 이듬해부터 해당 시장에서 앞서가고 있는 결과다.대한내과의사회 곽경근 총무부회장(서울내과)은 "최근 오메가3의 연구결과가 의학계에서 논란이지만 스타틴에 오메가3 성분을 병용했을 때 심혈관계 질환 예방에 부수적인 임상적 이득을 얻을 수 있다는 연구결과가 나오면서 전문의약품 처방이 늘어났었다"면서도 "이제는 환자들이 요구하는 사례도 많아 처방이 유지되고 있다"고 평가했다. 이어 곽 총무이사는 "물론 오메가3 일반의약품도 존재한다. 다만, 1세대 오메가3는 제형 때문에 인체 흡수와 효과에 제한이 있었다면 2세대 오메가3로 전문의약품으로 처방되는 '에틸에스테르' 제제는 이 같은 단점을 매웠다"며 "3세대 오메가3로 볼 수 있는 알티지 오메가3는 임상적으로 2세대보다 좋다는 근거가 아직 크지 않은 점도 배경이 된다"고 평가했다.JW중외제약의 리바로젯도 마찬가지.올해 본격적으로 병‧의원 처방시장에 진입한 리바로젯은 올해 상반기 92억원의 처방액을 기록했다. 수많은 제약사들이 로수바스타틴·아토르바스타틴·심바스타틴 등의 성분에 에제티미브를 결합한 복합제로 진입해 있는 고지혈증 치료제 시장에서 사실상 도입 첫 해부터 주목할 만한 성과를 거두고 있는 것이다. 경쟁품목과 비교 '안전성'을 강조하면서 제약사가 적극적인 의료기관 영업‧마케팅을 펼친 것이 통했다는 평가다.익명을 요구한 한 제약사 관계자는 "리바로젯의 경우 안전성을 강조하는 동시에 출시 직후부터 JW중외제약 자체적으로 대대적인 영업‧마케팅을 펼쳤다"며 "그 성과가 처방액으로 이어지는 것 같다"고 귀띔했다. 

메디칼타임즈=최선 기자당뇨병 환자의 심혈관 위험 예방 약제로 로수바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴 성분이 부상하고 있다.최근 당뇨병 환자에서 혈중 비 HDL-콜레스테롤(non HDL-C) 감소의 중요성이 부각되고 있는 가운데 비 HDL-C 저감에서 위의 세 약제가 가장 효과적이었기 때문이다.영국 국립 1차진료 보건연구대 소속 알렉산더 호드킨슨 등 연구진이 진행한 당뇨병 환자에서의 최적 비 HDL-C 저감 약제 연구 결과가 3월 24일 국제학술지 BMJ에 게재됐다(doi.org/10.1136/bmj-2021-067731).당뇨병 환자는 혈당 조절뿐 아니라 동맥경화 등 합병증 예방을 위해 중성 지방 및 콜레스테롤 조절이 요구된다.혈중 지질의 농도가 높아지는 이상지질혈증 관리의 1차 치료제는 스타틴이 꼽힌다. 스타틴은 LDL-C 저감에 최적화돼 있지만 최근에는 비 HDL-C가 심혈관 질환에 보다 직접적인 상관성이 있다는 연구들이 나오는 추세다.비 HDL-C 측정은 지질 대사이상을 유발하는 초저밀도 지질 단백질(very low density lipoprotein, VLDL), 중간 밀도 지질 단백질(intermediate density lipoprotein, IDL), 저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-콜레스테롤), 지질 단백질(a) (Lipoprotein (a))에 존재하는 콜레스테롤을 확인할 수 있다는 장점이 있다연구진은 42개의 임상 시험에 대한 메타 분석을 통해 비 HDL-C 저감의 최적 약제를 확인코자 했다.총 1만 1698명이 포함된 메타 분석 결과 최적 약제는 로수바스타틴, 심바스타틴 및 아토르바스타틴으로 압축됐다.위약과 비교해 중강도 및 고강도 용량의 로수바스타틴 및 고강도 용량의 심바스타틴, 아토르바스타틴은 평균 12주의 치료 기간 동안 비 HDL-C 수치를 낮추는 데 최고의 효율을 나타냈다.분석 결과를 보면 고강도 로수바스타틴은 비 HDL-C를 2.31mmol/L 감소시켰고 중등도 강도의 로수바스타틴은 2.27mmol/L 감소시켰다.고강도 심바스타틴은 비 HDL-C를 2.26mmol/L 감소시켰고 고강도 아토르바스타틴은 비 HDL-C를 2.20mmol/L 감소시켰다.주요 심혈관 질환의 위험이 클 수록 아토르바스타틴의 효과가 증가했다. 심혈관 고위험군 4670명의 환자에서 고강도의 아토르바스타틴은 비 HDL-C를 1.98mmol/L 감소시켰다.연구진은 "당뇨병 환자에서 비 HDL-C가 심혈관 질환 위험에 더 직접적인 영향을 미친다고 믿는다"며 "이번 연구 결과는 콜레스테롤 저감을 위한 최적 약제가 무엇인지를 시사한다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 등 대표 스타틴 군의 심뇌혈관질환 예방 효과 목록에 피타바스타틴도 이름을 올렸다. 피타바스타틴 제제의 죽상동맥경화성 심뇌혈관 질환(CCVDs)의 예방효과를 입증한 연구결과가 SCIE급 학술지 '국제 환경연구·공중보건 저널(International Journal of Environmental Research and Public Health)'에 4일 공개됐다. 이번에 공개된 연구결과는 스타틴 제제 5종(피타바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴)의 예방효과를 상호 비교한 실험으로, 그동안 충분한 연구가 이뤄지지 않았던 주제다. 논문은 강희택 교수(충북대학교 가정의학과) 연구팀이 2002년부터 2015년까지 심뇌혈관질환 1차 예방군 중, 스타틴 치료군 환자 12,881명, 비치료 고콜레스테롤혈증 환자 3,011명, 비고콜레스테롤혈증 환자 145,691명을 관찰해 얻은 결과다. 평균 환자 추적기간은 8.2년이다. 연구 결과에 따르면 스타틴 5종의 심뇌혈관질환 예방효과는 유의적 차이가 없었다. 특히 먼저 출시된 스타틴 제제에 비해 관련 학술근거가 부족했던 피타바스타틴의 효능이 동등함을 확인했다. 피타바스타틴의 심뇌혈관질환 발생 및 관련 사망 위험비(HRs, 95%CI)를 1로 가정했을 때, 각 스타틴별 위험비는 남성의 경우 아트로바스타틴 0.969, 로수바스타틴 0.988, 심바스타틴 0.862, 프라바스타틴 0.906, 여성의 경우 아트로바스타틴 1.124, 로수바스타틴 1.119, 심바스타틴 1.324, 프라바스타틴 1.023으로 나타나 각 대조군에서 유의적 차이가 발견되지 않았다. 또 비치료 고콜레스테롤혈증 환자군에서 심뇌혈관질환 사망 위험이 높은 것으로 밝혀져 스타틴 예방요법의 유효성을 재확인했다. JW중외제약 관계자는 "이번 연구 결과는 관상동맥질환 환자의 주요 심뇌혈관질환의 위험을 줄이는데 피타바스타틴 제제 역시 효과적이라는 임상학적 타당성을 입증한 결과"라며 "앞으로 스타틴 약물을 처방하는 데 있어서 새로운 근거가 될 것으로 기대한다"고 말했다. 한편, '리바로'는 지난해 해외 21개국에서 당뇨병 유발 징후가 없음을 공인받은 JW중외제약의 피타바스타틴 단일제다. 스페인을 비롯한 해외 21개국에서는 '리바로'의 의약품설명서(SmPC)에 '당뇨병 위험 징후 없음' 문구를 삽입할 수 있으며, 이는 스타틴 계열 중 유일하다. 또 한국인 환자들을 대상으로 이뤄진 장기간 당뇨병 발생률을 분석한 임상시험(KOREA-DM study) 결과가 SCI급 국제학술지 '심혈관 당뇨학(Cardiovascular Diabetology)'에 등재됐으며, 한국인에 대한 당뇨병 안전성도 입증한 바 있다.

메디칼타임즈=최선 기자 "The Lower,The Better." LDL-C 콜레스테롤 수치에 통용되는 "낮추면 낮출수록 좋다"는 말은 사실일까. 결론부터 말하자면 아니다. 당뇨 및 출혈손상 등에 대한 약제별 위험도가 달라 환자 특성에 맞춘 개인별 치료가 필요하다. 내분비학회는 제17회 아시아-오세아니아 내분비학술대회(AOCE-SICEM 2020)를 온라인으로 개최하고 지질 강하 작용이 신체에 미치는 긍정/부정의 영향 및 개별적 치료의 필요성에 대해 점검했다. 지질의 한 종류인 콜레스테롤은 종류에 따라 LDL-C, HDL-C 등으로 나뉜다. LDL-C는 심혈관계에 부정적 영향을 끼치는데 2019년 유럽심장학회 가이드라인이 초고위험군의 LDL-C 권고 수치를 55mg/dl로 낮추면서 최적의 '최저 수치'를 두고 학계가 의문을 제기하고 있다. 정인경 경희의대 내분비내과 교수는 이에 대해 ▲혈관출혈 ▲당뇨병 ▲신경인지 기능 ▲암 ▲감염 등 적응증별, ▲스타틴 ▲에제티미브 ▲PCSK-9 억제제 등 약제별 위험도 변화를 다양한 메타 분석 자료 제시로 해답 구하기에 나섰다. 정인경 경희의대 내분비내과 교수(오른쪽) 정 교수는 "각 동물 종마다의 LDL-C 평균 최적치가 다르다"며 "학계의 문제는 LDL-C를 낮추면서 부정적 영향이 나타나지 않는 최적의 수치를 찾는 것"이라고 설명했다. FDA의 조사에 따르면 25mg/dl 미만 달성이 가능한 PCSK9 억제제의 경우 신경인지 장애 및 당뇨병, 암 등의 이상 반응 가능성이 제기된다. 정 교수는 "51만 2891명의 중국인을 대상으로 한 연구에서 LDL-C 수치는 허혈성 뇌졸중 및 뇌내 출혈과 연관이 있었다"며 "심바스타틴 40mg을 대상으로 한 란셋 연구에서는 LDL-C 저감이 주요 심혈관계 발생을 20% 안팎으로 줄이지만 출혈성 뇌졸중 부분만 놓고 보면 오히려 위험을 키우는 결과가 나온다"고 말했다. 그는 "아토르바스타틴 80mg을 투약한 SPARCL 임상에서도 비슷한 결과가 나오는데 아토르바스타틴은 다양한 뇌졸중 발생 위험은 줄이지만 오히려 출혈성 뇌졸중 가능성은 높인다"며 "허혈성 뇌출혈은 21% 위험도가 줄어든 반면 출혈성 뇌졸중 위험은 68% 뛰었다"고 지적했다. IMPROVE-IT 연구에서도 이와 유사한 연구 결과(RR 1.37)가 나온다. 적어도 출혈성 뇌졸중 가능성이 있는 환자에 대해선 LDL-C 저감에 있어 신중할 필요가 있다는 뜻. 정 교수는 "전체적인 스타틴 관련 메타 분석을 볼때 LDL-C를 낮추면 뇌졸중이나 심혈관 질환에서 혜택이 있는 건 맞다"며 "하지만 많은 연구는 LDL-C 저감과 출혈성 뇌졸중 증가 경향의 상관성이 나타난다"고 주의를 당부했다. ▲당뇨병 유발/신경인지 기능 장애, 약제별 위험도 달라 스타틴 투약 시 증가하는 것으로 알려진 당뇨병 발병 위험은 다른 약제에도 똑같이 적용될까. 정 교수는 "2016년도 NEJM 연구 등을 보면 보통 LDL-C가 낮을수록 심혈관계 위험은 낮아지지만 반대로 당뇨병 발병 위험도는 올라간다"며 "다만 이같은 내용은 PCSK-9 억제제를 사용한 경우 다른 결과로 이어진다"고 밝혔다. 그는 "PCSK-9 억제제인 에볼로쿠맙을 대상으로 한 FOURIER 연구, 알리로쿠맙을 대상으로 한 연구에선 약제 사용과 당뇨병 발병 위험의 상관성은 나타나지 않는다"고 설명했다. 스타틴을 사용한 LDL-C 저감은 심혈관계 위험 감소+당뇨병 위험 증가로 이어지지만 PCSK-9 억제제를 사용하면 심혈관계 위험 감소에도 당뇨병 위험은 현상유지에 그친다는 것. 정 교수는 "신경인지 기능에 대해서도 비슷한 연구들이 이어졌다"며 "PSCK-9 효소 및 HMGCR 기능 장애를 통한 LDL-C 저하에선 알츠하이며, 혈관성 치매, 파킨슨 병을 발병시킨다는 증거가 없었다"고 말했다. 그는 "LDL-C 수치가 낮을 수록 알츠하이머의 발병 위험은 떨어진다"며 "알리로쿠맙를 대상으로 한 14개의 임상연구를 분석하면 심지어 15mg/dl 정도로 LDL-C가 낮은 경우에도 신경인지 기능 이상 발생은 별다른 차이가 없었다"고 설명했다. 이어 "스타틴과 비스타틴 치료 모두 극단적인 LDL-C 수치에서도 콜레스테롤의 중요 기능은 작동했다"며 "다만 일부 질환에선 부정적 효과가 나타났기 때문에 추후 연구가 더 필요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자"이상지질혈증 치료에 있어 LDL-C를 낮추면 낮출수록 좋다.(The Lower The Better)" 이 명제에 반기를 들 사람이 있을까. LDL-C 수치 저하가 심혈관 혜택으로 작용한다는 근거가 쌓이면서 각종 가이드라인이 제시하는 LDL 콜레스테롤 권고 수치도 점차 낮아지고 있다. 콜레스테롤 저하 기전을 가진 각종 성분들이 이종교합, 상승된 효과를 내세우면서 처방약 선택의 폭도 넓어졌다. PCSK-9 억제제와 같은 새로운 기전 및 강력한 효과를 내세운 품목까지 나온 상황. 오히려 선택지가 늘어나면서 최근의 화두는 무엇이 비용 효과적으로 LDL-C를 낮출 수 있는 방안이냐는 데 초점이 모인다. 비용을 따지지 않는다면 최신 기전의 PCSK-9 억제제가 최선일 수 있지만 그에 준하는 대안도 '조용한 돌풍'을 일으키고 있기 때문이다. 김병극 신촌세브란스 심장내과 교수를 만나 LDL-C 저하 전략과 처방약 선택의 기준에 대해 들었다. 김병극 신촌세브란스 심장내과 교수 ▲2019년 유럽심장학회 가이드라인 초고위험군의 LDL-C 권고 수치를 70mg/dl에서 55mg/dl(이하 단위 생략)로 낮췄다. 이후 국내에서 처방 패턴의 변화가 있는지? 예전에는 LDL-C 기준이 100이던 적도 있었다. 당시엔 100 밑으로만 떨어뜨리면 괜찮다는 인식이었다. 심지어 일부 의료진들은 굳이 100 이하로 떨어뜨려야 하냐는 그런 분위기도 있었다. 그러다가 기준이 더 낮아지면서 70까지 나왔는데 의료진의 저항감이 엄청났다. 이상지질혈증 약을 복용하고 콜레스테롤 수치가 80~90으로 조절되는 환자들을 왜 더 낮게 유지, 관리해야 하는지 납득하기 어려웠지만 낮은 수치에서 혜택이 크다는 연구 결과가 쌓이면서 이제는 상식이 됐다. 55 기준은 사실 국내 데이터가 아니라서 예전처럼 반신반의하는 분위기다. 하지만 더 낮은 기준으로 관리했을 때 심혈관 이슈 등에서 더 유익하다는 컨센서스는 누구나 다 가지고 있는 것 같다. 55 기준이 너무 낮다고 생각할 수 있지만 기준이 강화됐기 때문에 의료진들도 "콜레스테롤 70 기준은 꼭 맞춰야한다"는 인식이 생겼다. 개원가에서도 70까지 꼭 낮춰야 하냐고 의문을 가진 의료진들을 보기 어려워졌다. 해당 기준은 옵션이 아니라 의무처럼 느끼는 것이다. 처방 패턴도 물론 변했다. 고용량 스타틴으로 시작하거나 병용 옵션을 사용한다. 한국인의 경우 체구, 식습관이 서구화됐기 때문에 서구인을 대상으로 한 가이드라인을 무시할 만큼의 인종적 차이가 두드러진다고 보기도 어렵다. ▲LDL-C를 낮추기 위해선 고용량 스타틴만으로 한계가 있다. 전문과목이 심장내과이고 중재시술을 많이 하기 때문에 혈관 안정이나 항염증의 효과가 필요한 환자가 많다. 이들에게는 주로 스타틴 고용량을 처방한다. 하지만 고용량 스타틴 요법은 지질 농도 저하에는 한계가 있다. 흡연이나 가족력 등 중복된 위험 요소를 가진 환자들도 꽤 있다. 이런 분들에서 기저치 대비 50% 이상 수치를 떨어뜨려야 하는데 스타틴만으로는 사실 부담감이 있다. 스타틴만으로는 콜레스테롤 70 이하를 목표로 했을 때 20%는 달성에 실패한다는 연구 결과도 있다. 그럴 땐 병용요법을 사용해야 한다. 가이드라인도 스타틴과 에제티미브와의 병용을 권고한다. 본인도 고용량 스타틴을 사용해보고 조절에 어려움이 있다면 에제티미브를 함께 쓴다. 병용 시 초회 용량으로도 스타틴 단일제 최고 용량과 비슷한 수준의 효과도 나타난다. ▲보통 복합제를 사용하면 용량 조절의 어려움을 호소한다. 로수바스타틴+에제티미브 복합제를 예로 들면 에제티미브는 10mg 고정 용량이고 로수바스타틴은 5/10/20mg으로 세분화돼 있다. 고혈압 약 같은 경우는 세부적인 용량 조절이 어려워 복합제 대신 단일제를 사용하는 경우도 있는데 이상지질혈증 복합제는 그런 경우가 거의 없다. 특히 임상적으로 에제티미브 용량을 추가했을 때의 이점이 있는지 밝힌 임상 결과가 없는 게 가장 큰 이유인 것 같다. ▲최근 이종교합이라는 말이 어울릴 정도로 각종 이상지질혈증 복합제가 쏟아지고 있다. 가이드라인에서 '스타틴+에제티미브' 조합을 권고한 까닭은? 심바스타틴+페노피브레이트, 로수바스타틴+페노피브레이트, 오메가3+스타틴 등 각종 콜레스테롤 저하 기전을 가진 성분들끼리 복합제로 구성하는 노력이 이어지고 있다. 하지만 가이드라인이 제시하는 복합제는 제한적이다. 이중 스타틴+에제티미브가 권고되는 이유는 기본적으로 제일 안전하기 때문이다. 두 조합은 중대 이상반응 없이 안전하다. 스타틴 용량을 올릴 때 부작용의 위험도 증가하기 때문에 두 약물의 조합이 더 안전하다는 의견이 있다. 페노피브레이트는 복통이나 피부 발진 등의 안전성 이슈가 좀 있었다. 스타틴+에제티미브 이외의 각종 조합들이 콜레스테롤 저하에 효과적이라는 결과가 여러 연구에서 일관되지 않은 점도 한계다. 안전하고 일관된 결과 때문에 가이드라인은 스타틴+에제티미브 조합을 권고한 것으로 풀이된다. ▲스타틴+에제티미브 병용을 반드시 써야 할 환자군이 있는지? 기본적으로 LDL-C를 50%로 낮추기 위해서는 여러 전략을 고려해야 한다. 단순히 스타틴 용량을 두 배 올린다고 콜레스테롤 수치가 선형적으로 낮아지지 않기 때문이다. 스타틴 용량을 두 배로 올리면 일반적으로 혈중 LDL 콜레스테롤 수치는 고작 6~7% 추가로 낮아질 뿐이다. 심바스타틴이나 프라바스타틴같이 용량 증가 대비 콜레스테롤 저하율이 낮은 성분은 세번 정도 증량을 해도 50% 저하 목표에 도달하지 못한다. 반면 효과가 좋은 로수바스타틴은 두 번 정도 증량하면 50% 절감 목표치에 도달할 수 있다. 같은 스타틴 계열이라고 해도 특정 성분 단일제는 증량을 해도 50% 저하 목표치에 실패할 수 있다는 뜻이다. 반면 에제티미브 병용 시는 초회 용량으로도 15~20% 저하가 가능하다. LDL 콜레스테롤 수치를 55 이하로 꼭 떨어뜨려야 하는 고위험 환자군에는 스타틴 병용이 필요하다. ▲스타틴도 여러 성분이 있다. 성분 선택 기준은? 스타틴은 로수바스타틴을 비롯해 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 등으로 나뉜다. 에제티미브와 병용할 정도면 우선 목표는 LDL-C의 저하에 초점이 맞춰져 있다고 볼 수 있다. 이럴 땐 효과가 강력한 성분이 선호된다. 아토르바스타틴과 로수바스타틴이 효과가 강한 편이다. 용량 대비로 효과로 보면 로수바스타틴이 더 강하다. 국내 제약사에서 로수바스타틴과 에제티미브를 조합한 다양한 복합제를 생산하고 있는데 처방량이 지속해서 늘고 있다. 이런 처방량 증가는 그만큼 비용 효과적이라는 뜻으로 풀이된다. ▲스타틴+에제티미브를 1차 약제로 사용하는 경우도 있는지? 정확한 가이드라인은 없다. 고용량 스타틴과 병용 처방의 효과, 부작용을 따지는 국내 임상이 현재 진행중이다. 내후년 정도 도출될 것 같다. 항염증 작용을 살핀다면 고용량 스타틴이 좀 더 유리할 수 있는데, 어쨌든 결과를 봐야 추후 논의가 가능할 것 같다. ▲콜레스테롤 저하에는 PCSK-9 억제제라는 대안이 있다. 실제 처방해 본 결과 PCSK-9 억제제의 효과는 드라마틱하다. 어떤 약제든 쓸 수 있다면 이상지질혈증 치료에 있어 LDL-C를 낮추면 낮출수록 좋다는 명제에는 누구나 다 동의할 것이다. 하지만 임상현장에서는 비용-효과성을 따질 수밖에 없다. 최선의 진료는 이상적이지만 의료자원은 한정적이기 때문이다. 국내에서는 PCSK-9 억제제 사용에 대한 명확한 기준이 없다. 비용-효과를 따졌을 때 최대 내약성을 가진 스타틴과 에제티미브 병용을 시도해보고 그래도 조절이 어렵다면 PCSK-9을 써볼 수 있지 않을까 한다.