메디칼타임즈=최선 기자항응고제(DOACs)를 복용한 뇌졸중 환자에게 혈전용해제를 투약해도 뇌내 출혈(SICH)의 위험이 높아지지 않는다는 새 연구가 나왔다.현재 미국과 유럽의 급성 뇌졸중 치료 지침은 DOACs를 사용한 환자에 대해선 출혈 등 부작용 발생 위험을 우려, 정맥 혈전용해제 사용을 보류할 것을 권고하고 있다.자료사진스위스 베른대병원 뇌졸중연구센터 토마스 메이넬(Thomas R. Meinel) 등 연구진이 진행한 허혈성 뇌졸중 환자의 정맥 내 혈전용해제와 직접 경구 항응고제 투약의 예후 관찰 결과가 국제학술지 JAMA에 게재됐다(doi:10.1001/jamaneurol.2022.4782).아픽사반, 다비가트란, 에독사반, 리바록사반 등 DOACs의 사용은 비판막 심방세동(AF) 환자의 주요 뇌졸중 예방 옵션으로 부상했다.국제 가이드라인은 최근 DOACs를 섭취한 환자가 허혈성 뇌졸중이 있을 경우 두개내 출혈의 위험 증가를 우려해 정맥 혈전용해제 사용 보류를 권고하고 있지만 이를 뒷받침할 데이터는 부족하다.연구진은 일부 연구에서 허혈성 뇌졸중에서 DOACs는 정맥 혈전용해제 투여 후 출혈 위험을 증가시키지 않은 반면 와파린은 증가하는 등 정확한 데이터가 없다는 점에 착안, 코호트 분석에 착수했다.2008년 1월부터 2021년 12월까지 유럽, 아시아, 호주, 뉴질랜드의 64개 센터에서 정맥 혈전용해를 받은 허혈성 뇌졸중 환자 데이터를 대상으로 DOACs 투약군과 비 투약군을 비교했다.DOACs를 복용한 832명의 환자 중 252명(30.3%)은 정맥 혈전용해제 사용 이전에 DOACs 역전제를 받았고 225명(27.0%)은 DOACs 수준 측정 검사를, 355명(42.7%)은 DOACs 혈장 수치 검사나 역전제 투약 없이 정맥 혈전용해제를 받았다.최근 DOACs를 사용한 총 832명의 환자와 최근 DOACs를 사용하지 않은 3만 2375명의 대조군과 뇌내 출혈 발생률을 비교한 결과 48시간 이내에 DOACs를 복용한 환자에서 정맥 혈전용해 사용과 관련된 출혈 등 초과 손상의 증거는 불충분했다.연구진은 "혈전용해제는 뇌졸중의 중요한 치료법이지만 DOACs를 복용하는 많은 환자들이 현재 이 치료법에서 제외돼 있다"며 "이번 연구를 통해 최근 DOACs 섭취한 허혈성 뇌졸중 환자에서 출혈 등 초과 손상의 증거가 불충분했다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자직접 경구 항응고제(DOAC)의 약제별 안전성을 비교한 결과 아픽사반 성분이 위장 출혈 부분에서 상대적으로 안전하다는 연구 결과가 나왔다.홍콩대 보건데이터연구소 소속 월리스 라우(Wallis Lau) 등 연구진이 진행한 심방세동 환자에서의 DOACs 안전성 비교 코호트 연구 결과가 미국내과학회지에 1일 게재됐다(doi.org/10.7326/M22-0511).주요 학회 가이드라인은 심방세동(AF) 환자에서 와파린보다 DOAC 투약을 권고하고 있지만 DOAC 약제간 안전성과 효능을 직접 비교한 임상 데이터는 없다.유한양행 아픽사반정연구진은 DOAC 계열의 아픽사반, 다비가트란, 에독사반 및 리바록사반을 비교하기 위해 다국적 인구 기반 코호트 분석을 시행했다.프랑스, 독일, 영국, 미국에서 1차 외래진료를 받은 약 2억 2100만 명의 환자 데이터에서 2010~2019년 AF 신규 진단 후 첫 DOAC를 처방받은 52만 7226명의 성인 환자를 추려냈다.성분별 처방 내역은 ▲아픽사반 53.4%(28만 1320명) ▲리바록사반 32.7%(17만 2176명) ▲다비가트란 11.6%(6만 1008명) ▲에독사반 2.4%(1만 2722명)였다.연구진은 데이터를 성향 점수로 계층화하고 Cox 회귀 모델을 사용해 약제 투약에 따른 허혈성 뇌졸중 또는 전신 색전증, 두개내 출혈(ICH), 위장 출혈(GIB) 및 DOAC 사이의 모든 원인 사망률의 위험비(HR)를 분석했다. 추적 관찰 기간은 평균 1.4~4.4년이었다.분석 결과 아픽사반은 특히 위장 출혈 부분에서 강점을 보였다.아픽사반 투약군의 GIB 위험도는 다비가트란 투약군 대비 19% 낮았고, 에독사반 대비 23%, 리바록사반 대비 28% 낮았다. 아픽사반 저용량을 쓴 경우는 리바록사반 대비 위장 출혈 위험도가 32%로 감소폭이 더 커졌다.다른 평가 항목에서는 통계적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았고, 이같은 결과는 80세 이상 환자 및 만성신장질환자에서도 일관적이었다.연구진은 "AF 환자들 사이에서 아픽사반 사용은 다비가트란, 에독사반, 리바록사반에 대비 GIB의 낮은 위험성을 보이지만 허혈성 뇌졸중 또는 전신 색전증, ICH 및 모든 원인 사망률에서는 유사한 비율을 나타낸다"며 "이번 연구 결과는 80세 이상 환자 및 만성신장질환자에서도 일관됐다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=황병우 기자경구용 항응고제(NOAC) 오리지널 대표품목인 자렐토(성분명 리바록사반)의 약가 인하가 확정되면서 제네릭 시장과의 본격적인 경쟁이 시작될 것으로 보인다.제네릭 제품들이 출시 1년여 만에 점유율을 늘리며 시장을 확장하고 있는 상황에 오리지널의 약가가 인하된다는 점에서 경쟁이 불가피한 상황. 이에 대해 바이엘은 오리지널이 가진 임상데이터와 꾸준한 처방량 성장을 바탕으로 시장 위치를 공고히 하겠다는 전략이다.자렐토 제품사진11일 보건복지부는 '약제 급여 목록 및 급여 상한금액표(고시 제2021-147호) 관련 집행 정지 종료'를 고시했다.해당 고시는 복지부가 지난해 5월 자렐토 제네릭인 종근당의 리록시아가 1정당 1312원의 상한 금액으로 급여 목록에 등재되면서 자렐토 4개 품목(10mg, 15mg, 20mg, 2.5mg)의 약가를 작년 6월 1일부터 함량별로 30%씩 인하하고 1년 뒤인 2022년 5월 1일에 추가 인하하는 것이 핵심이다.당시 바이엘은 약가인하 처분 취소소송과 집행정지를 신청했고 서울고등법원이 집행정지를 받아들이면서 1년이 지난 현 시점까지 이전의 약가를 유지해왔다.하지만 지난 10일 행정소송에서 결국 바이엘이 패소하면서 대상 품목인 자렐토 고시의 효력 정지가 오는 22일부터 해제될 예정이다.이에 따라 자렐토는 약가 인하 고시 1년 2개월 만에 급여 상한가가 인하된다. 품목별로 살펴봤을 때는 ▲10mg ▲15mg ▲20mg 등 3개 품목이 1332원이 적용되고 ▲2.5mg 의 경우 712원이 상한금액으로 설정된다.자렐토 관련 복지부 고시 메디칼타임즈 재구성.자렐토는 국내 최초의 NOAC으로 2009년 슬관절 및 고관절 치환술을 받은 성인 환자의 정맥혈전색전증(VTE) 예방 목적으로 시판 허가를 받은 치료제다.이후 SPAF(비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증의 위험 감소)를 비롯한 6개 적응증을 추가하며 영역을 구축한 상태.의약품 조사기관 아이큐비아에 따르면 자렐토의 최근 5년 매출은 ▲2018년 472억원 ▲2019년 528억원▲2020년 491억원 ▲2021년 544억원 ▲2022년 1분기 137억원 등으로 꾸준한 매출 수준을 유지해 오고 있다.이에 대해 바이엘은 "국내에서 지난 2021년 5월 자렐토의 제네릭 의약품이 처음으로 출시된 이후 현재까지 68개사에서 자렐토의 제네릭 제품이 출시됐음에도 불구하고, 지난 1년간 자렐토는 약 18%의 처방량 성장을 이루어 냈다"고 밝혔다.다만, 제네릭이 올해 1분기 16억원에서 2분기 21억원의 처방 실적을 내며 영향력을 확장했다는 점을 고려했을 때 당장 약가 인하로 인한 자렐토의 매출 감소는 불가피한 상황이다.실제 리바록사반 성분 제네릭의 합계 처방액은 2021년 1분기 2억원, 3분기 5억원, 4분기 9억원, 2022년 1분기 16억원, 2분기 21억원 등으로 같은 기간 제네릭 점유율은 1%→3%→6%→10%→13%로 증가한 상태다.향후 리바록사반 제네릭 시장에서 치열한 경쟁을 예고하고 있다.특히, 경구용 항응고제(NOAC) 특성상 국내사의 마케팅 역량이 강점으로 작용할 수 있다는 점에서 향후 오리지널인 자렐토와 제네릭간 시장 경쟁은 심화될 가능성이 높다.이에 대해 바이엘은 특허 만료로 인해 약가 인하가 불가피하지만 오리지널 의약품의 생애 주기 중 한 과정인 만큼 입증된 효과와 안정성을 강조하며 방어 전략에 나선다는 입장이다.지난 2009년 출시 이후 현재까지 국내 환자를 대상으로 7건의 임상 및 리얼월드 연구를 완료(현재 진행 중인 연구 제외)했고 이를 바탕으로 일관된 효과와 안전성을 확인했다는 것.바이엘은 "자렐토가 필요한 환자들의 경제적 부담을 낮아진다는 점에서 입증된 효과와 안전성을 바탕으로 더 많은 환자에게 혜택이 돌아갈 것으로 기대한다"며 "13년이 넘는 기간 동안 쌓은 방대한 근거와 동반질환 환자에서 확인된 독보적인 결과를 바탕으로 시장에서 자렐토의 가치가 계속해서 유지되도록 노력할 것"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자용량, 약제 조합 등 변수가 많아 일선 의료기관에서 사용에 어려움을 겪는 비타민K 비의존성 경구용 항응고제(NOAC)과 관련한 국내 지침이 나왔다.고위험군 등 특수 환자 대상 NOAC 요법에 불분명한 부분이 많다는 점에서 최신 근거와 지침을 반영하고, 코로나19 감염자에서의 적절한 NOAC 사용례까지 포함해 활용성을 높였다.대한부정맥학회는 춘계학술대회를 통해 27일 심방세동 한자에서 NOAC 사용 지침을 발표했다.NOAC는 안전성 대비 효과가 좋으며 정기 항응고 모니터링이 필요치 않은 예측 가능성을 가져 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위해 비타민K 길항제(VKA) 보다 더 선호되고 있다. 국내에선 NOAC 4종류가 사용되고 있으며 직접적으로 팩터 Xa를 억제하는 아픽사반, 에독사반, 리바록사반과 트롬빈을 직접적으로 억제하는 다비가트란이 있다.이번 지침은 ▲NOAC 적용 대상 환자 및 용량 ▲처방 시작과 유지 주의점 ▲약동학 및 약제 상호작용 ▲혈장 농도 측정 ▲복용 중 출혈 ▲수술 전후 복용 중단/재개 ▲특정 질환에서의 사용 등 다양한 변수에 따른 용례를 포함하고 있다.먼저 적응증과 관련해 지침은 "주요 NOAC 3상 임상에서 중증도 이상 류마티스 승모판 협착증을 동반한 심방세동은 제외 기준이었다"며 "그러나 NOAC가 류마티스 승모판 협착증 환자에서 와파린에 비해 덜 효과적이고 상이한 결과를 낼 것이라는 임상 연구는 없다"고 밝혔다.부정맥학회가 심방세동 환자에 대한 NOAC 사용 지침을 발간했다.국내 후향적 관찰 연구에서 NOAC는 와파린 대비 유사한 결과를 보인 바 있지만 류마티스성 심질환자에서 와파린, 리바록사반 또는 아스피린을 비교하는 INVICTUS 임상이 진행중이기 때문에 중등도 이상의 승모판 협착증에서 표준 치료는 와파린이다.지침은 "다만 모니터링 수단이 없거나 안정적인 INR(항응고 수치)을 유지할 수 없는 등 와파린 치료가 불가능한 경우 NOAC는 환자의 사전 동의를 획득한 후 신중하게 고려할 수 있는 옵션"이라고 제시했다.기계 판막 치환술을 시행한 심방세동 환자에서는 NOAC 사용은 금기다. 조직 판막 치환술을 받았거나 판막 성형술을 받았으며 심방세동이 있는 환자에서 적절한 경구 항응고제 선택이 쉽지 않지만 지침은 NOAC를 심방세동 및 대부분의 판막 심장 질환자에 사용할 수 있다고 명시했다.리바록사반은 심방세동 또는 조종이 있고 조직 판막이 있는 환자를 대상으로 한 임상에서 12개월에 사망, 주요 심혈관 사건, 주요 출혈 등에서 와파린 대비 비열등성을 입증한 바 있다. 에독사반 역시 비열등성을 입증했다.지침은 "NOAC는 조직 판막치환술 8~12주 후 발생한 심방세동 환자에서 사용할 수 있다"며 "퇴행성 판막 심장질환자는 3상 임상에 다양하게 포함됐으며 NOAC는 판막 질환자와 그렇지 않은 환자에서 와파린 대비 상대적인 효능과 안전성을 입증했다"고 설명했다.경피적 대동맥 판막시술(TAVI) 이후 환자에 대한 최근 에독사반 연구 ENVISAGE-TAVI AF는 복합 주요 임상사건 결과에서 와파린 대비 비열등성을 입증했다. 주요 출혈 사건 중 위장관 출혈은 에독사반이 와파린 대비 안전성에서 비열등성을 입증하진 못했지만 항혈소판제를 병용하지 않거나 30mg으로 용량을 조절한 군에서는 위장관 출혈이 증가하지 않았다.해당 연구를 근거로 지침은 TAVI 환자에서도 NOAC를 사용할 수 있다고 제시했다. 이어 비후성 심근병증 환자 역시 치료에 NOAC 사용이 가능하지만 비판막성 심방세동 및 항인지질 증후군에선 혈전색전증과 주요 출혈의 비율을 고려할 때 NOAC보다 와파린으로 치료해야 한다.한편 투약 요량과 관련해 NOAC는 표준 기준에 따라 용량 감량을 해야 한다는 주문이 이어졌다.지침은 "NOAC는 신기능 정도에 따라 용량 조절을 해야 하며 약제에 따라 연령, 체중 또는 상호 작용 등 다른 조건을 고려해야 한다"며 "국내 연구에 따르면 NOAC 투약자의 30~50%가 허가외 용량으로 치료받고 있다"고 지적했다.이어 "NOAC 용량을 부적절하게 감량할 경우 오히려 표준 용량 보다 해가 된다는 연구도 있고 그렇지 않은 연구도 있지만 최선의 치료 효과를 얻기 위해 표준 기준에 따라 용량을 감량해야 한다"며 "아픽사반과 에독사반이 60kg 이하 저체중 환자 및 고령 환자에서 선호된다"고 강조했다.지침은 와파린 등 타 항응고제 교체가 필요할 때 적절한 INR에 도달할 때까지 NOAC와 와파린 병용을 추천했다. NOAC는 INR 수치에 영향을 줄 수 있어 NOAC 복용 전 INR을 측정해야 한다. 또 NOAC 중단 후 2~3일 후 INR을 재측정해야 하며 수치는 2.0~3.0을 유지해야 한다.PPI와 경구 항응고제를 병용했을 때 상부 위장관 출혈 위험이 22% 감소했다. 상부 위장관 출혈의 가장 큰 감소는 아픽사반 및 에독사반 군에서 관찰됐다.코로나19 환자에서의 NOAC 사용에 대한 고려사항도 추가됐다.지침은 "INR 모니터링을 위해 병원 방문이 필요치 않다는 점에서 코로나19 팬데믹 동안 NOAC는 VKA 기반 항응고제 보다 잠재적으로 중요한 실용적 이점이 있다는 점이 알려졌다"며 "다만 위험인자가 있거나 동반 질환으로 코로나19 감염이 발생할 수 있는 고위험 AF 환자는 NOAC 사용이 권장되지 않을 수 있다"고 제한했다.이어 "입원이 필요한 중증 코로나 환자에서 NOAC 사용은 코로나19 합병증 예방을 위해 항응고제 지속이 이점이 있다"며 "종합적인 소견을 통해 평가하고 의심스러운 경우 저분자 또는 미분획 헤파린으로의 전환이 권장된다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자경구용 항응고제(NOAC) '자렐토(리바록사반)' 제네릭 시장이 요동을 치고 있다.7월 건강보험 급여권이 새롭게 포함되는 제네릭들이 있는가 하면 동시에 특허권 존속기간 만료일 이전 판매로 문제가 된 품목들은 대거 급여권에서 퇴출된다.바이엘 자렐토 제품사진.22일 제약업계에 따르면, 오는 7월 주요 국내 제약사들의 리바록사반 성분의 저용량 품목들을 대거 건강보험 급여에 등재될 전망이다.구체적으로 ▲녹십자 네오록사반 ▲영진약품 자렉스 ▲유한양행 유한리바록사반 ▲한림제약 자렐큐 ▲한국프라임제약 자이토 ▲명인제약 명인리바록사반 ▲비보존제약 카사반 ▲JW 중외제약 제이렐토 ▲환인제약 자로반 ▲에리슨제약 자렐슨 ▲아주약품 자톨 ▲명문제약 자바록사 ▲대웅바이오 바렐토 ▲한화제약 한화리바록사반 ▲삼진제약 지복사반 등이다. 이들 품목들은 리바록사반 2.5mg 저용량 제품으로 처방시장에서 7월부터 경쟁할 예정이다. 품목 간 약가는 제네릭 산정기준에 따라 차이는 존재한다. 약가는 최대 712원에서 570원 수준이다.반면, 특허권 존속기간 만료일 이전 판매가 이뤄진 것으로 드러나 급여가 중지됐던 또 다른 리바록사반 성분 제네릭들은 급여목록에서 삭제된다.이와 관련해 리바록사반 오리지널 품목인 바이엘 자렐토 조성물특허는 오는 2024년 11월까지며, 물질특허는 지난해 10월 종료됐다. 하지만 물질특허 이전에 유통이 한 사실이 드러나면서 지난 달 무더기로 허가 취소, 급여 중지된 바 있다.따라서 목록에서 삭제 예정인 품목은 급여 중지 예정인 품목은 5개 제약사 15개 품목이다. 일동제약 자렐리반을 필두로 ▲동광제약 리사 ▲명문제약 라바록사 ▲위더스제약 위렐토 ▲한림제약 자렐큐 등이다.5개 제약사가 보유한 리바록사반 성분 10, 15, 20mg 용량이 급여목록에서 삭제되는 것이다.한편, 의약품 조사기관 유비스트에 따르면 지난해 자렐토 외래처방액은 약 599억원에 이른다. 여기에 지난해 10월부터 40여개 국내사들이 제네릭 시장에 합류한 데 이어 7월 리바록사반 저용량 품목들이 등재되면서 시장 규모는 더 커지는 형국이다.

메디칼타임즈=문성호 기자경구용 항응고제(NOAC) '자렐토(리바록사반)' 제네릭 의약품들이 무더기로 허가 취소돼 급여 중지되는 처지에 놓였다.특허권 존속기간 만료일 이전 판매가 이뤄진 것으로 드러났기 때문이다.바이엘 자렐토 제품사진.25일 제약업계에 따르면, 보건복지부는 식품의약품안전처 허가취소 처분을 받은 리바록사반 성분 15개 품목에 대해 오는 27일부터 급여를 중지할 예정이다.이와 관련해 리바록사반 오리지널 품목인 바이엘 자렐토 조성물특허는 오는 2024년 11월까지며, 물질특허는 지난해 10월 종료됐다.하지만 물질특허 이전에 유통이 한 사실이 드러나면서 무더기로 허가 취소, 급여 중지되는 신세가 됐다. 급여 중지 예정인 품목은 5개 제약사 15개 품목이다. 일동제약(자렐리반정)을 필두로 동광제약(리사정), 명문제약(라바록사정), 위더스제약(위렐토정), 한림제약(자렐큐정) 등이다. 5개 제약사가 보유한 리바록사반 성분 10, 15, 20mg 용량의 품목 모두 허가 취소에 따라 급여가 중지되는 것이다.복지부 측은 "특허권의 존속기간 만료일 이전에 판매한 사실이 있어 식약처 허가취소 처분을 받은 의약품에 대해 27일부터 건강보험 급여를 중지할 것"이라고 설명했다. 한편, 의약품 조사기관 유비스트에 따르면 지난해 자렐토 외래처방액은 약 599억원에 이른다. 여기에 지난해 10월부터 40여개 국내사들이 제네릭 시장에 합류하면서 리바록사반의 시장 규모는 더 커지는 형국이다.

메디칼타임즈=황병우 기자엘리퀴스 제품 사진.BMS제약과 화이자제약은 경구용 항응고제 엘리퀴스(성분명 아픽사반)의 사용상 주의사항에 암 동반 VTE 환자 치료에 대한 내용이 새롭게 추가됐다고 지난 19일 밝혔다.이번 허가사항 변경으로 엘리퀴스는 심부정맥 혈전증(이하 DVT) 및 폐색전증(PE)을 포함하는 질환인 VTE 발생과 출혈 위험이 높은 암 동반 환자에 재발성 VTE을 예방하는 새로운 치료 옵션으로 고려할 수 있게 됐다.현재 국내 허가사항 기준으로 암 동반 VTE 치료에 사용할 수 있는 비(非)-비타민K 길항제 경구용 항응고제(이하 NOAC)는 엘리퀴스와 리바록사반 뿐이다.사용상 주의사항 추가는 엘리퀴스의 임상 3상 CARAVAGGIO 연구결과를 근거로 이뤄졌다.CARAVAGGIO 연구는 암 동반 DVT 또는 PE 환자(엘리퀴스 치료군 576명/달테파린 치료군 579명, 총 1155명)를 대상으로 6개월간 저분자 헤파린인 달테파린 대비 엘리퀴스의 VTE 재발 예방효과와 출혈 안전성에 대한 비열등성을 평가한 다국적 무작위 비교임상이다.연구 결과, 엘리퀴스는 암 동반 DVT 또는 PE 환자에서 출혈 위험을 증가시키 않으면서 달테파린에 비열등한 정맥혈전색전증 재발 예방 효과를 확인했다.또 재발성 VTE 발생률은 엘리퀴스 치료군 5.6%, 달테파린군 7.9%로 엘리퀴스가 달테파린 대비 열등하지 않은 것으로 나타났다.한국화이자제약 의학부 총괄 강성식 부사장은 "암을 동반한 VTE 환자는 암이 없는 VTE 환자에 비해 항응고 요법 중 출혈 합병증과 재발성 VTE 발생률이 더 높다"며 "엘리퀴스는 연구를 통해 암 동반 VTE 환자에서 달테파린 대비 비열등한 VTE 재발 예방효과는 물론 출혈 안전성을 확인했다"고 강조했다.이어 한국BMS제약 "국내 허가사항 내에서 해당 환자군에 사용이 가능하면서 Category 1로 권고되는 NOAC은 엘리퀴스가 유일하다"며 "국내 VTE 환자들의 더 나은 치료 환경을 만들어 가는데 기여하도록 노력할 것"이라고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자 최근 항혈전제 치료제의 용량 세분화 움직임이 나타나고 있다. 세분화된 처방 수요에 맞춰 리바록사반은 2.5mg 용량을 추가한 데 반해 클로피도그렐은 1일 1회 용법이 가능한 300mg 고용량 출시로 선택의 폭을 늘렸다. 12일 제약업계에 따르면 최근 한미약품은 항혈전제 리바록사반의 2.5mg을 추가해 10/15/20mg까지 품목 총 4종을 출시했다. 리바록사반 성분 물질특허 만료 일인 이달부터 45개 제약회사가 이 성분의 후발 의약품을 일제히 발매했지만, 2.5mg을 출시는 한미약품이 유일하다. 한미약품의 리바록사반 성분 품목 리록스반 한미약품 관계자는 "4가지 전 용량을 국내에서 유일하게 갖추게 되면서 의료진과 환자 특성에 맞는 맞춤형 치료 옵션을 제공할 수 있게 됐다"며 "의료진들로부터 항혈전제의 용량 세분화에 대한 수요가 꾸준했다"고 출시 배경을 설명했다. 실제로 지난달 종료된 유럽심장학회 연례회의(ESC congress 2021)에서 항혈전제 사용 시 용량 및 처방 기간에 대한 구체적인 효용을 살핀 연구들이 쏟아진 바 있다. ENVISAGE-TAVI AF 임상에선 신약 에독사반이 기존 VKA 약제와 효능면에선 비슷한 반면, 출혈 위험은 더 높은 것으로 나타났는데 이는 출혈 위험군에서의 낮은 용량 선택 권고라는 결론으로 이어진다. 문제는 항혈전제의 경우 처방 선택의 폭이 넓지 않았다는 것. 그런 만큼 용량 세분화는 개별적인 치료 옵션 전략 제공이라는 측면에서 효용이 있다는 게 전문가들의 판단이다. 항혈소판제제의 효과 및 안전성이 동-서양인에서 차이를 보인다는 '동아시아인 패러독스' 역시 같은 약제를 투약해도 아시아인이 서양인 대비 출혈 위험이 더 높다는 내용을 핵심으로 한다. 고출혈 위험 군 등 개인 맞춤형 치료를 위해서는 10/15/20mg 단위보다는 더 세분화된 용량이 필요하다는 뜻. 동아시아인 패러독스를 입증한 정영훈 혈소판-혈전연구회 회장은 "항혈전제의 용량 선택에 대해 전문가들간 컨선이 있다"며 "일반적으로 아시아인에 맞게 조금 더 세분화 됐으면 하는 바램이 있다"고 말했다. 그는 "에독사반의 경우 15, 30, 60mg 용량으로 출시됐다"며 "각 개별 용량이 두 배 씩 뛰기 때문에 세밀한 맞춤형 처방이 어렵다"고 밝혔다. 그는 "특히 항혈전제는 개인별, 인종별 약효의 발현, 부작용 등 반응 정도가 매우 다르다"며 "이런 경우 세분화된 용량이 있으면 대응하기 쉽다"고 설명했다. 리바록사반의 10/15/20mg 용량은 33.3~50% 까지 용량 편차를 보여 세밀한 용량 조정이 어려웠다. 또 리바록사반은 2.5mg과 아스피린을 병용할 경우 관상동맥질환 또는 증상이 있는 말초동맥질환 성인 환자에서 아스피린 단독요법보다 뇌졸중, 심근경색 및 심혈관질환으로 인한 사망 위험을 상대적으로 감소시켰다는 연구 결과가 나와 2.5mg 개별 용량의 필요성이 있었다. 삼진제약은 클로피도그렐 성분의 고용량 출시로 편의성 측면을 강조했다. 급성 관상동맥 증후군 환자의 스텐트 시술 전 초기 부하용량(loading dose)은 클로피도그렐 300mg이다. 현재 나온 75mg 용량으로는 4정이 필요했다. 삼진제약 관계자는 "스텐트 시술 환자는 클로피도그렐을 4정 복용해야 했는데 300mg 용량이 출시돼 1회 1정만 복용하면 된다"며 "그간 다양한 제약사의 클로피도그렐 용량이 75mg으로 설정돼 있기 때문에 복용편의성 면에서 자사 품목이 효용이 있고 가격도 기존 대비 38% 저렴하다"고 설명했다.

메디칼타임즈=문성호 기자 한미약품은 '리바록사반(Rivaroxaban)' 성분 전문의약품 리록스반정 4종(2.5mg, 10mg, 15mg, 20mg)을 출시했다고 5일 밝혔다. 한미약품이 4일 출시한 리록스반정 4개 용량 제품. 특히 리록스반 4가지 용량 중 2.5mg은 우선판매 허가를 획득, 2021년 10월 4일부터 2022년 7월 3일까지 독점판매 한다. 리바록사반 성분 물질특허 만료 익일인 이달 4일부터 45개 제약회사가 이 성분의 후발의약품을 일제히 발매하지만, 2.5mg을 포함한 전 용량을 출시하는 회사는 한미약품이 유일하다. 리록스반은 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소, 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 예방 및 치료 등에 사용되는 항응고제 전문의약품이다. 리바록사반 성분은 풍부한 임상 데이터를 토대로 넓은 허가 사항을 보유한 NOAC 계열로서, 비판막성 심방세동 환자에서 혈관계 사망의 상대적 위험 감소 효과를 입증해 의료진들의 치료 옵션을 크게 확대했다는 평가를 받는 약물이다. 한미약품 우종수 대표이사는 "독보적 특허경영과 제제기술력을 토대로 국내에서 유일하게 리바록사반 전 용량을 출시할 수 있게 됐다"며 "수입약이 주도해 오던 NOAC 계열 전문의약품 영역에서 의약품 주권을 확보해 나갈 수 있도록 최선을 다하겠다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자 미국 FDA가 경구용 항응고제 리바록사반(상품명 자렐토)에 대한 말초동맥질환(peripheral artery disease, PAD) 치료제로의 사용 확대를 24일 승인했다. 리바록사반은 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소, 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료 등에 사용되는 항응고제다. 자렐토 이번에 승인된 요법은 하루 두 번 리바록사반 2.5mg+아스피린 100mg 병용이다. 아스피린이 함유된 리바록사반은 관상동맥질환(CAD)과 PAD에 모두 사용 가능한 유일한 치료제다. 적응증 확대 근거는 VOYAGER PAD 임상이다. 연구는 리바록사반 2.5mg과 아스피린 병용 투약해 이를 아스피린 단독 투약과 비교했다. 그 결과 급성 사지 허혈, 혈관 원인에 대한 주요 절단, 심근경색, 허혈성 뇌졸중 또는 심혈관계 사망의 복합 결과 발생률이 병용군에서 현저히 낮았다. FDA는 "리바록사반과 아스피린 병용 투여 시 허혈성 질환과 사망률의 감소가 나타났다"며 "유익성과 심각한 출혈 부작용의 균형을 유지해 환자의 안정적 상태 유지에 기여했다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 뇌경색과 인지장애 예방효과를 놓고 경구 항응고제 '자렐토(리바록사반)'와 '아스피린' 병용전략의 혜택을 영상진단장비(MRI)로 비교 분석한 최신 결과가 나왔다. 경색증이나 허혈성 뇌졸중 예방에는 일관된 예방효과를 보고했다. 리바록사반의 대표적인 'COMPASS 연구'를 하위분석한 최신 결과지가, 뇌졸중학회지(Stroke) 11월25일자 온라인판에 게재됐다(Stroke. 2020;51(10):2901-2909). 통상 뇌경색(Covert infarcts)은 인지기능 감소와 밀접한 연관성을 보인다. 그런데, 증상성 뇌졸중을 예방하는 약제를 사용했을때 이러한 경색증을 어느정도 예방할 수 있을지 명확한 임상근거가 부족했던 상황. 여기서 리바록사반 단독 또는 아스피린과의 병용요법은, 아스피린 단독요법에 비해 뇌졸중을 비롯한 심근경색, 혈관 사망을 예방하는 효과가 'COMPASS 연구' 결과를 통해 충분한 혜택을 보고한 바 있다. 특히, 해당 임상에서는 리바록사반2.5mg 용량(1일2회)을 아스피린과의 병용요법으로 사용해 이러한 혈관질환 예방혜택을 확인하면서 조기 종료된 것. 이번 연구는 MRI 영상진단장비와 인지장애 검사를 통해 COMPASS 연구에 등록된 환자들의 하위분석을 진행했다. 리바록사반 치료가 경색증 및 뇌미세혈관 출혈, 뇌혈관병변을 평가하는 '뇌백질 고강도신호(white matter hyperintensities)' 등을 비교 평가했다. 연구를 살펴보면, 평균 2년간의 추적관찰기간 1445명의 환자들에 MRI 영상을 비교했다. 뇌검사시 필수적으로 시행하는 T1, T2 강조 영상(fluid-attenuated inversion recovery, 이하 FLAIR)을 판독했으며 인지기능 검사를 연속적으로 실시했다. 일차 평가지표는 경색증(Covert infarcts) 발생률이었으며, 이차 평가지표는 임상적으로 뇌졸중 및 뇌경색, 뇌미세혈관 출혈, 뇌백식질 고강도신호 영상 등의 복합지표였다. 주요 결과를 보면, 총 493명(34.1%)의 참여자들에서는 연구시작시 경색증을 가지고 있었다. 또 경색증 유병률은 55명(3.8%)이었다. 이 가운데 리바록사반과 아스피린을 병용한 치료군에서는 허혈성 뇌졸중 발생위험을 49% 줄이는 것으로 분석됐다. MRI 영상 하위분석 결과에서도 리바록사반+아스피린 병용 치료군은 경색증 발생위험이 2.7%로 아스피린 단독군 3.5%에 비해 낮았다. 또 경색증이나 허혈성 뇌졸중 발생은 MRI 영상 소견상 리바록사반 병용군과 아스피린 단독군에서 각각 2.9%, 5.3%로 차이를 보였다. 이밖에도 뇌미세혈관 출혈은 6.6%로 참여자들의 65.7%가 치료에 어떠한 영향도 없이 뇌백질 고강도신호가 증가하는 소견을 보였다. 연구팀은 논문을 통해 "이번 하위분석 결과 리바록사반과 아스피린 병용요법에는 경색증(Covert infarcts)을 줄이는데 유의한 결과가 없었지만 허혈성 뇌졸중과 해당 경색증과 관련해 허혈성 뇌졸중에는 일관된 효과를 보였다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 경구 항응고제 '자렐토(리바록사반)'가 판막 수술을 받은 심방세동 환자에서, 와파린의 대체제로 합격점을 받았다. 왼방실판막(Mitral Valves)에 조직판막(Bioprosthetic) 시술을 받은 심방세동 환자를 대상으로 한 경구 항응고제 리바록사반의 최신 'RIVER 연구' 결과가 국제학술지인 NEJM 11월14일자 온라인판에 게재됐다(https://doi.org/10.1056/NEJMoa2029603). 핵심은 해당 환자에서 기존 와파린 치료에 대체제로 안전성과 효과를 모두 검증했다는 대목이다. 현재 심방세동과 조직판막시술을 받은 환자에서는 최적의 항응고치료전략을 선택하는데 명확한 기준이 명확치 않은 상황이었다. 이번 RIVER 연구는, 표준요법인 와파린 치료(국제기준 INR 2~3)에 비교해 표준용량 리바록사반을 사용해 유효성과 안전성에서 비열등성을 검증하는데 초점을 잡았다. 연구를 살펴보면, 브라질에 48개 지역 의료기관에서 항응고치료를 받는 총 1005명의 환자들이 무작위로 등록됐다. 일차 평가지표는 사망을 비롯한 뇌졸중, 일과성 허혈발작, 전신 색전증, 판막혈전증, 심부번으로 인한 입원 등의 주요심혈관사건 발생(MACE)과 치료 12개월에 주요 출혈발생이었다. 임상에 등록된 환자들의 평균 CHA2DS2-VASc 스코어는 2.6으로 3개월내 왼방실판막 수술을 진행한 환자군은 19%였다. 와파린 치료는 65.5%의 환자들에서 투약받고 있었다. 주요 결과를 보면, 일차 평가지표와 관련해 주요 사건발생은 와파린 치료군이 340.1일로 리바록사반 치료군 347.5일과는 비열등한 효과를 나타냈다. 또한 심혈관 원인에 따른 사망이나 혈전색전증 사건 발생도 리바록사반 치료군에서 3.4%로, 와파린 투여군 5.1%와는 차이를 보였다. 주요 출혈 발생에 있어서도 리바록사반 치료군이 1.4%로 와파린 투약군 2.6%보다는 더 낮았다. 연구팀은 논문을 통해 "해당 환자군의 경우 와파린의 대체제로 리바록사반의 효과와 안전성이 재검증된 결과"라고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 심혈관질환 분야 차세대 심부전 치료제의 처방권 진입과 함께, 경구용 항응고제의 영역 확장이 속속 가시화될 전망이다. 주요 사망요인으로 빠지지 않고 언급되는 말초동맥질환(PAD)에 경구용 항응고제 '자렐토'가 대규모 임상인 'PRONOMOS 연구(3600명 대상)'를 발표한 동시에, 혁신적 기전으로 기대를 모으는 최초 sGC 자극제 계열약인 '베리시구아트'가 3상임상인 'VICTORIA 연구(5000명 대상)' 결과를 발표한 것이다. 여기서 자렐토는 비교군이었던 '에녹사파린' 대비 앞선 개선효과를 입증했고, 베리시구아트의 경우 심박출률이 감소한 환자들에서 심혈관 사망 및 심부전 관련 입원율을 줄이며 치료 혜택을 공고히 했다. 코로나19 여파로 28일~30일간 온라인 미팅 형식으로 정기학술대회를 대체한 미국심장학회(American College of Cardiology, 이하 ACC)가 최신 임상 세션에서 심혈관 치료제 임상 데이터를 공개했다. 학회기간 새로이 공개된 임상 데이터로는 말초동맥질환 분야에 경구용 항응고제 자렐토(리바록사반)의 대규모 임상연구가, 심박출계수가 감소(HFrEF)한 만성 심부전 환자에서는 차세대 심부전 치료제로 기대를 모으는 '베리시구아트(vericiguat)'의 치료 효과가 주목을 받았다. 무엇보다 경구용 심부전 치료제 베리시구아트의 경우, 처음으로 시도되는 약물 작용기전이라는데 큰 기대를 모았다. MSD와 바이엘이 2014년 파트너쉽을 체결하고 개발을 진행 중인 해당 '수용성 구아닐산 시클라제(soluble guanylate cyclase, 이하 sGC) 자극제'는, 폐혈관 긴장도(pulmonary vascular tone)를 조절하는 핵심적인 약물로 알려졌다. 앞서 심부전 치료제 시장에는 ARNI(안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제) 계열 약제인 노바티스의 '엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)'가 동일 적응증으로 15년 만에 처방권에 진입한데 이어, 제2형 당뇨병 약제들인 SGLT-2 억제제 계열 '자디앙(엠파글리플로진)'과 '포시가(다파글리플로진)' 등이 심부전 개선 효과를 검증해가며 대규모 후기임상을 진행 중인 상황이라 추가적인 진입 경쟁이 예상되는 상황이다. 28일 현지시간 공개된 베리시구아트의 대규모 3상임상인 'VICTORIA 연구' 결과는 작년 11월 주요 임상 데이터 일부가 공개된 바 있다. 이번 학회에 발표된 베리시구아트의 임상은 심부전 고위험군을 대상으로 진행된 결과로, 심혈관 질환 관련 사망 및 심부전 관련 입원율을 위약군 대비 획기적으로 감소시킨 것으로 보고했다. 세부 데이터는 학회기간 국제 학술지인 NEJM에도 게재됐다. 과거 1년간 심박출계수가 감소(HFrEF)한 만성 심부전 환자 5,050명을 대상으로 한 주요 결과를 보면, 10.8개월의 추적관찰 기간 심혈관 사건으로 인한 사망 및 첫 심부전 관련 입원을 복합적으로 평가한 지표에서 베리시구아트 치료군은 35.5%로, 위약군 38.5% 대비 유의한 개선효과를 보이면서 잠재적인 기대주로 등극했다. 이러한 개선효과는 연구에서 사전 정의한 하위분석 결과에서도 동일하게 나타났다. 더욱이 심부전 관련 입원율의 경우 베리시구아트 치료군에서 27.4%로, 위약군 29.6%에 비해 앞선 개선효과를 보인 것(p=0.048). 이 밖에도 심혈관 사망률 비교에서는 베리시구아트 치료군은 16.4%로 위약군 17.5% 대비 일부 호의적인 결과지를 보였지만 통계적으로 유의한 차이는 아니었다(p=0.269). 이는 모든 원인에 기인한 사망률을 두고서도 비슷했는데 베리시구아트 치료군 20.3%, 위약군 21.2%로 보고됐다(p=0.377). 전체 임상 데이터에서 안전성 평가 결과, 새로운 이상신호는 관찰되지 않았다. 자렐토 PRONOMOS 연구 "수술받은 PAD 환자, 에녹사파린 비교 우위" 바이엘의 경구용 항응고제 자렐토는 정형외과 수술을 진행한 동맥질환자들에서 개선혜택을 또 한 번 검증했다. 하지 수술(정형외과)을 받고 거동이 불가능한 환자에 정맥혈전색전증 예방효과를 놓고, 비교군이었던 '에녹사파린(enoxaparin)' 대비 우월한 효과를 나타낸 것이다. 29일 공개된 자렐토의 임상은, 이러한 증상성 말초동맥질환(peripheral artery disease, PAD) 환자를 대상으로 잡은 결과지였다. 총 3604명의 환자들에는 리바록사반 치료군 1809명과 에녹사파린 치료군 1795명으로 무작위 분류했다. 그 결과 주요 정맥 혈전색전증(Major venous thromboembolism) 발생은 자렐토 치료군에서 0.2%로 에녹사파린 치료군 1.1%와 비교해 75%의 위험도를 줄인 것으로 나타났다. 더불어 항응고제 사용에 이슈로 거론되는 출혈 발생률에 있어서도 자렐토와 에녹사파린 치료군 사이에는 유의한 차이가 없는 것으로 보고됐다. 주요 및 비주요 출혈 사건 발생에는 자렐토와 에녹사파린 치료군에서 각각 1.1%와 1.0%로 보고됐으며 주요 출혈에서는 각각 0.6%, 0.7%로 관찰된 것. 뇌내출혈 및 치명적 출혈 사건 등을 포함한 중증 출혈 사건을 놓고도 자렐토 치료군은 에녹사파린 치료군에 비해 출혈 위험이 높지 않았다. 더불어 이번 연구에서는 PAD 환자에 아스피린 단독요법을 사용하는 것보다는 아스피린과 자렐토를 병용하는 전략이 주요 상하지 심혈관 사건 발생을 줄이는 것으로 보고했다. 특히 자렐토와 아스피린 병용요법을 사용한 환자들은 급성 상하지 허혈, 주요 혈관성 원인에 의한 절단, 심장발작, 허혈성 뇌졸중 또는 심혈관 사망 등을 겪은 비율이 17.3%로 아스피린 단독치료군 19.9%에 비해 낮은 것으로 확인됐기 때문이다. 현재 자렐토의 경우 2018년 10월 미국FDA로부터 PAD 환자에 심혈관 사건 발생을 줄이는 혜택을 공인받은 상황이다. 한편 심부전 분야에는 또 다른 기대주로 SGLT-2 억제제들의 임상 경쟁도 주목해볼 필요가 있다. 계열약에서는 베링거인겔하임·릴리의 자디앙과, 아스트라제네카의 포시가가 심부전 치료제 자리를 놓고 경쟁하는 상황. 먼저 자디앙은 'Emperor-Reduced 연구'와 'Emperor-Preserved 연구'를 통해 대규모 임상이 진행 중이다. Emperor-Reduced에는 좌심실의 수축기능이 떨어진 박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자가, Emperor-Preserved에는 박출량 보존 심부전(HFpEF)환자를 대상으로 한다. 작년 6월 자디앙의 경우 미국FDA로부터 만성 심부전 환자의 심장마비에 대한 심혈관 사망 및 입원 위험 감소 치료법으로 패스트트랙(Fast Track) 지정을 받았다. 포시가 또한 HFrEF 환자의 심부전 악화 및 심혈관 사망 위험을 기존 표준치료를 받는 환자군보다 26% 감소시키며 작년 9월 패스트트랙 지정을 받았다. 대표적 임상인 'Dapa-HF 연구'에서 포시가는 제2형 당뇨병 동반 여부에 상관없이 SGLT2 옵션 최초로 HFrEF 환자의 심혈관 사망 또는 심부전 악화 위험을 줄인 바 있다.

메디칼타임즈=최선 기자 최근 연구에서 리바록사반과 아스피린 병용의 심혈관계 보호 효과가 밝혀지면서 그 예방적 효과가 허가 사항에 신설된다. 19일 식품의약품안전처는 리바록사반 2.5mg 단일제(정제)에 대해 안전성·유효성 심사 등을 근거로 효능·효과, 용법·용량의 통일조정을 예고했다. 경구용 항응고제 리바록사반과 항염증약 아스피린의 병용시 심혈관계 보호 효과는 최근 학술연구를 통해 속속 입증되고 있다. 기존 허가사항에는 급성관상동맥증후군을 경험한 환자에서 아스피린과의 병용 혹은 아스피린 및 클로피도그렐과 병용투여 시 죽상동맥혈전성 사건(심혈관계 이상으로 인한 사망, 심근경색)의 발생률 감소가 명시돼 있다. 이번엔 예방적 효과가 추가된다. 식약처는 "허혈성 사건의 발생 위험성이 높은 관상동맥질환 또는 증상이 있는 말초동맥질환 성인 환자에서 아스피린과 병용해 뇌졸중, 심근경색 및 심혈관계 이상으로 인한 사망의 위험 감소" 부분을 신설했다. 다만 급성관상동맥증후군 환자를 대상으로 한 단독요법에 대해서는 주의가 필요하다. 식약처는 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 두 질환 모두의 병력이 있는 급성관상동맥증후군환자에게 리바록사반의 투여는 피해야 한다는 내용도 추가했다. 소수의 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 병력이 있는 급성관상동맥증후군 환자를 대상으로 한 제한적인 유효성 자료에 따르면 이러한 환자들에서 투약의 실익이 없을 수 있음을 시사한다. 항응고제라는 점에서 출혈 위험성도 지속적으로 관찰해야 한다. 이 약의 투여 지속기간은 개별 환자의 상태를 정기적으로 평가해 결정해야 하며, 혈전성 사건 대비 출혈의 위험성을 고려해야 한다는 내용도 추가된다. 한편 이 약과 비타민 K 길항제를 같이 투여받고 있는 환자는 이 약 복용 후 24시간이 경과될 때까지 INR 검사를 해서는 안된다. 일단 이 약을 중단할 경우에는 마지막 복용 24시간이 지난 후에는 INR 검사를 할 수 있다. 식약처는 내달 3일까지 의견을 접수해 허가사항을 변경한다는 방침이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 최근들어 비판막성 심방세동(non-valvular atrial fibrillation, 이하 NVAF) 환자에서 신장애는 대표적인 동반질환으로 꼽힌다. 더욱이 이 두 질환의 경우, 고령 환자에서 흔하게 발생한다는 공통분모까지 제기되는 상황이다. 지금껏 발표된 임상연구들에 따르면, 실제로 심방세동 환자 3명 가운데 2명은 신장애를 가지고 있는 것으로 보고되고 있다. 대한부정맥학회가 내놓은 '심방세동 환자에서 비타민K 비의존성 경구항응고제 사용지침'에서도, "만성신질환 및 진행된 간질환에서의 신규 경구용 항응고제(NOAC) 사용의 경우 신기능은 약물의 대사와 배설에 중요한 역할을 하기 때문에 항응고 치료 결정시 반드시 고려되어야 한다"는 입장을 취한 것이다. 하지만, NVAF 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 항응고 치료가 오히려 환자들의 신기능을 악화시킬 수 있다는 사실은 꼭 짚고 넘어가야할 부분이다. 비타민 K 길항제(vitamin K antagonist, 이하 VKA)인 '와파린(warfarin)'은 혈관에서 MGP 단백질(matrix G1 protein)을 저해해, 혈관 내벽을 딱딱하게 석회화(Vascular Calcification) 시킨다. 이러한 경향은 치료 기간이 길어질수록 더욱 뚜렷하게 나타난다. 이렇게 신장 혈관에 석회화가 진행되면 신기능이 저해되며, 결과적으로 신장애가 없는 비판막성 심방세동 환자에 비해 뇌졸중이나 출혈 위험, 모든 원인에 의한 사망 등 중증 합병증 위험을 높이게 되는 셈이다. 서울아산병원 심장내과 조민수 교수는 "신기능 저하는 심방세동 환자에서 뇌경색이나 사망과 같은 중증 위험과 직결되는 중요한 인자"라면서 "심방 세동 환자들이 뇌졸중 예방을 위해 평생 항응고 치료를 해야 한다는 점을 고려할 때 항응고 치료 시 신기능 보전은 임상적으로 매우 중요하다"고 강조했다. 실제 2019년 발표된 미국심장협회 및 심장학회, 부정맥학회(AHA/ACC/HRS) 임상 진료가이드라인에서는, NVAF 환자에게 와파린 보다는 NOAC이, 그 가운데 '리바록사반'과 '다비가트란'이 신장 관련 이상반응의 발생 위험이 낮다는 입장을 취하고 있다. 이러한 권고는 NOAC 중 3개 약제(리바록사반, 다비가트란, 아픽사반)에 대해 진행됐던 리얼월드 연구가 바탕이 되었다. 약 9,700명의 환자를 대상으로 진행된 리얼월드 연구 결과에서, 3개의 약제 중 리바록사반이 유일하게 '30% 이상 eGFR 감소'를 비롯한 '크레아티닌 증가' '급성신손상(AKI) 발생' 등 4가지 신기능 손상 지표 가운데 3가지 지표에서 와파린 대비 유의한 혜택을 나타낸 것이다. 이외에도 리바록사반은 다수의 리얼월드 연구를 통해 총 6만 2천명이 넘는 NVAF 환자에서 신기능 보전 혜택을 제시하고 있다. 특히 신장애를 동반한 NVAF 환자가 항응고 치료 후에 말기 신장질환으로 진행될 위험이 와파린보다 낮아 임상적으로 이점을 가진다는 점을 분명히 했다. 이러한 신기능 보전 효과와 더불어, 리바록사반은 신장애를 동반한 NVAF 환자에서 조절된 용량의 유효성 및 안전성을 3상임상 연구를 통해 확인한 유일한 약제기도 하다. 3상임상 'ROCKET-AF 연구'에는 중등도 신장애 동반(CrCl 30~49mL/min) 환자가 20% 이상 포함됐으며, 이들에게는 조절된 용법 용량인 리바록사반 15mg이 투약됐다. 그 결과, 리바록사반 투여군에서 와파린 투여군에 비해 낮은 뇌졸중 및 전신색전증 발생률, 출혈 사건의 발생률을 보였으며 특히, 리바록사반은 치명적 출혈 발생률이 와파린 대비 61% 유의하게 낮은 것으로 나타난 것이다. 조민수 교수는 "리바록사반은 이론적으로 동맥경화반 생성과 혈관 석회화, 사구체 출혈 등 와파린 관련 신기능 악화 기전과의 관련성이 적으며 동시에 항염증 효과를 가지고 있는 것으로 생각된다"며 "또한 이러한 효과가 실제 임상에서 신기능 보전에 긍정적인 영향이 있다는 것을 보여주는 다양한 문헌들이 계속해서 발표되고 있다"고 설명했다.