환자 접근성이나 투약 편의성 측면에서, 먹는 약이 주사제보다 높은 점수를 받는 게 당연한 일이다.

관건은 장기적으로 약물을 사용하는데 있어 주사제에 필적하는 효과와 안전성이 확보됐는가 하는 문제인 것. 저울질은 류마티스관절염(RA) 치료 분야에서 최근 공론화 되고 있다.

10여 년전 등장한 생물학적제제(주사제)가 RA 환자에 표적치료를 가능케 한 주역임은 부인할 수 없는 사실이다. 하지만 일각에선 한계가 지적된다. 여전히 이들 주사제에 불충분한 반응을 보이거나 추후 면역원성에 의한 약효 소실, 결핵과 같은 감염증 발생 우려가 생기는 탓.

대안은 있다. 햇수로는 출시 5년차(미국의 경우)를 맞은, '최초 경구용제'라는 머릿말을 달고 다니는 야누스 키나아제(JAK) 억제제 '젤잔즈(토파시티닙)'를 두고 하는 얘기다.

전 세계 류마티스관절염 진료 가이드라인에 초석이 되는 미국류마티스학회(ACR)와 유럽류마티스학회(EULAR)의 최신 가이드라인에선, 젤잔즈를 종양괴사인자(TNF) 억제제와 동등한 2차 옵션으로 권고했다.

최근엔 여기서 한 발 더 나아갔다. 올초 젤잔즈는 생물학적제제인 휴미라(아달리무맙)와 헤드투헤드 비교임상인 'ORAL Strategy(경구용 치료전략)' 임상을 통해, 비열등성에 대한 근거까지 확보했다.

그런데 여기서도, 제약사 바이어스가 개입된 임상연구와 실제 처방 데이터상엔 다소 상이한 결과가 나올 수 있다는 합리적인 의심을 제기할 수 있다.

그렇다면 젤잔즈의 진입이 가장 빨랐던 미국에서 리얼라이프 데이터는 어떻게 나왔을까.

메디칼타임즈는 국내 학술대회 발표차 방한한 미국 텍사스대학 사우스웨스턴 메디칼센터 로이 플라이쉬만(Roy Fleischmann) 교수를 만나, 미국 내 젤잔즈 처방 현황과 경험을 듣고 해외 학회 가이드라인내 경구제의 위상 변화를 짚어봤다.

플라이쉬만 교수는 ACR과 EULAR 초록 검토위원이자, 일본류마티스학회(JCR)의 국제 자문위원으로 활동 중인 류마티스 분야 세계적 석학으로 알려졌다.

대한류마티스학회 학술대회에선 국내 의료진과 어떤 내용을 공유할 예정인가?

-젤잔즈는 경구제제로 소분자화합물이지만, 생물학적제제와 같이 류마티스관절염 환자들에 작용하는 제제이다. 유효성과 안전성에선 생물학적제제와 거의 동일한 수준이라고 볼 수 있다.

이번 학술대회에선 이러한 젤잔즈의 기전, 생물학적제제와의 차이, 유효성을 보여주는 임상 데이터 등을 공유하려 한다. 특히 생물학적제제와의 비교임상인 'ORAL Strategy' 임상도 소개할 예정이다. 이외 8년 정도 진행된 장기간 연장 연구인 'LTE study'에서의 안전성과 미국 실제 진료현장에서의 리얼월드 데이터(Real-world data)를 발표할 것이다.

주사제가 아닌 경구제제이기 때문에 편의성은 빼놓을 수 없다. 특히 메토트렉세이트(MTX) 제제를 병용하는데 있어서 어려움을 겪는 환자가 많은데 젤잔즈 임상에 참여한 환자들의 2/3정도는 MTX가 필요 없었다는 측면도 논의할 계획이다.

얼마전 공개된 'ORAL Strategy' 4상임상의 1차 결과는 젤잔즈와 MTX 병용연구였다. 젤잔즈 단독으로도 효과가 있었다고 언급을 한 근거는 무엇인가.

-해당 임상의 톱라인 데이터를 살펴보면, 토파시티닙과 MTX를 병용했을 때 아달리무맙과 MTX 병용군에 비열등성을 보였다. 하지만 토파시티닙 단독요법을 했을 때엔 병용요법에 대비해 비열등성을 나타내진 않았다.

그렇지만 지난 5년간 실제 본인의 처방 경험을 예로 들수 있겠다. 아달리무맙과 MTX를 사용하던 환자들에게 MTX를 중단하게 되면, 환자의 50% 이상에서 치료에 대한 반응이 중단된다. 아달리무맙 항체 생성이 원인이라고 할 수 있다.

그러나 토파시티닙과 MTX를 병용하다가 MTX를 중단하게 되면 2/3 이상 환자에서 MTX 중단 이후에도 반응이 유지된다. 일부에서는 병용요법을 필요로 하기도 하고, 또 다른 일부에서는 MTX를 중단하게 되었을 때 단독요법에 대해서도 반응을 보인다는 점이다.

다만 토파시티닙과 MTX를 병용했을 때, 토파시티닙 단독요법보다는 좀 더 반응 정도가 많이 나타난다. 이러한 지난 5년간의 리얼월드 사용경험은 ORAL Strategy 주요 결과와도 일맥상통한다고 볼 수 있다.

젤잔즈는 처음 등장시 먹는 표적 치료제로 많은 주목을 받았다. 현재 환자 진료시 생물학적제제와 젤잔즈의 처방비율은 어떻게 되나?

-환자들 가운데 MTX를 사용했음에도 호전을 보여주지 않은 환자에게는 1차적으로 환자들과 상담을 진행한다. 약효와 안전성 측면에서 자가주사형태나 정맥주사형태로 제공되는 생물학적제제와 경구제제는 거의 유사하다는 설명을 하고 어떤 것을 선택할 지 묻는다. 환자의 절반 이상이 경구제제를 사용하겠다고 답변을 한다. 주목할 점은 가장 최근에 승인을 받은 제품임에도 경구제제를 선호하는 환자가 많다는 사실이다.

그런데 난관은 약에 대한 접근성이다. 미국에서도 보험사들마다 커버리지를 가지는데, 대부분의 보험사가 TNF억제제로 시작하는 것을 선호하고 있다는 점이다. 60% 이상의 많은 환자가 경구제제를 선호함에도 보험 상황 때문에 90% 이상이 1차 치료의 시작을 TNF억제제로 하고 있다.

그래서 이후에 TNF억제제에 실패를 했을 때 경구제제로 넘어가는 환자들도 다수가 있다. 본인의 경험에 따르면, 토파시티닙을 사용하는 환자들이 25% 정도가 된다. 이는 처음부터 토파시티닙을 사용한 10%의 환자와, 다른 치료제 실패 후 넘어온 환자들을 합산한 수치다.

개인적인 소견에선 보험사의 커버리지 요소가 배제된다면 토파시티닙이 1차적으로 선호가 될 것이라고 본다. 한국도 이와 비슷한 상황이라고 생각된다.

한국에서도 토파시티닙은 MTX 이후 치료로 허가를 받았지만, 보험 급여 기준 때문에 TNF억제제 이후 3차 치료제로 묶여 있다.

-실제 한국에선 거의 3차 치료제로 세팅이 된 것으로 들었다. 이렇게 될 수밖에 없었던 이유가 있다. 당시 미국에서는 승인이 되었지만, 유럽 내에서 승인을 기다리는 상황이었기 때문에 조금 더 앞쪽 세팅으로 옮기지 못한 이유다.

또 미국의 상황을 조금 부연하자면, 이와는 조금 다르다. 사보험사들이 TNF 제제들을 선호하는 이유는 리베이트 때문이다. 여기서 말하는 리베이트는 불법적인 것이 아니다. 미국의 경우 법적으로 적법한 과정에서 제약사가 사보험사들에게 자사의 약을 사용할 때, 금전적인 보상을 해주는 것을 리베이트라고 부른다. 이 합법적인 과정에서 보험사는 리베이트를 더 크게 주는 제제들을 선호할 수밖에 없다. 이러한 점이 한국과의 차이다.

류마티스관절염이 만성질환인 만큼 장기적인 투약 안전성은 간과할 수 없다. 리얼라이프 데이터에선 결과가 어땠나?

-토파시티닙의 안전성 프로파일은 MTX와는 약간 차이가 있지만 생물학적 제제들과는 유사하다. 실제로 살펴봐야 할 것은 제제별로 부작용과 발병률에 어떤 차이가 있는지 따져봐야 한다는 것이다.

미국의 레지스트리 데이터에 따르면, 토파시티닙과 생물학적제제, DMARDs제제에서 안전성과 관련한 여러 프로파일이나 발병률 등이 거의 유사하게 나타났다. 다만 DMARDs보다 토파시티닙 투약군에선 혈청크레아티닌(serum creatinine) 농도와 근육 효소인 CPK(creatine phosphokinase, 크레아틴포스포키나제) 농도가 다소 상승하는 차이를 보였다.

하지만 그동안의 데이터를 보았을 때 이런 변화가 신기능이나 근육 기능에 영향을 미치진 않은 것으로 생각된다. 연구 데이터(lab data)상에선 차이가 있지만, 환자들의 임상적 증상에 차이가 없었기 때문이다. 혈청 크레아티닌이나 CPK 농도가 상승하는 원인은 아직 밝혀지지 않았다.

생물학적제제에선 결핵 등 감염증 노출 이슈가 많았다. 젤잔즈는 출시 후 대상포진 이슈가 잠시 일었는데.

-단클론항체약물인 생물학적제제는 잠복결핵 상태에 있는 환자들을 다시 결핵상태로 재활성화 시킬 수 있는 가능성이 조금 더 높지만, 토파시티닙은 그렇지 않다. 일단 류마티스관절염 환자들은 치료에 앞서 잠복결핵 상태 여부를 검사해야 한다. 잠복결핵 상태일 때에는 활성화되는 것을 막기 위해 항결핵제(INH제제)를 사용해야 하는 것이다.

임상을 살펴보면, 환자들의 거주지역이 한국과 아시아 지역, 인도 등 결핵 유병률이 높은 지역에선 추후에 새로운 결핵에 노출될 가능성을 배제할 수가 없다.

대상포진의 경우엔, 전 인구를 놓고 볼 때 류마티스관절염 환자에서 대상포진이 발병할 수 있는 가능성이 더 높은 편이다. 특히 코르티코스테로이드 제품인 프레드니손(prednisone)을 사용하게 되면, 대상포진의 발병률도 훨씬 더 올라가게 된다.

일례로 토파시티닙과 아달리무맙의 데이터를 보면, 전세계적으로 4%에도 못 미치는 수치로 나타난다. 토파시티닙은 100환자 인년 당 3.3%, 아달리무맙은 2.8% 정도로 나타나서 토파시티닙이 높은 것으로 보이지만, 실제로 의미있는 차이는 아니었다. 토파시티닙과 TNF억제제들에서 대상포진 발병위험 차이는 굉장히 미미하다고 볼 수 있다.

JAK 억제제 계열 후발주자가 진입을 준비 중이다. 향후 RA 분야 먹는 약 시장 규모는 더 커질 것으로 전망되는데, 이에 대한 의견은?

-경구제제가 선호되는 이유는 반감기가 짧다는 것이다. 수 시간 정도이기 때문에 혹시라도 환자에게 여러 이유로 인해 문제가 발생했을 때, 제제를 중단하게 되면 바로 체외로 배설이 될 수 있다. 따라서 생물학적 제제와는 달리 경구제제를 선호할 수 밖에 없는 이유다.

약효 측면에서 유사하고 단독요법으로도 사용가능한 경구제제를 사용하지 않을 이유가 전혀 없다. 비용적인 측면에서 약에 대한 접근 환경이 동등하게 조성된다면 주사제를 굳이 맞을 이유가 없다는 것이다.

앞으로 5~10년 후에는 상황이 역전될 것이라고 생각한다. 오히려 경구제제에 실패한 환자들이 생물학적 제제를 사용하지 않을까 예상한다.