메디칼타임즈=문성호 기자6000억원대 DPP-4 억제제 계열 당뇨병 치료제 처방 시장을 선점하기 위한 제약사들의 공세가 거세지고 있다.지난 상반기에 이어 하반기에도 DPP-4 억제제 계열 품목의 물질 특허가 연달아 만료되면서 국내 제약사들의 후발 의약품(제네릭) 출시가 예정돼 있기 때문이다. 제네릭 품목이 출시되기 전부터 이미 제약사 영업사원들은 의료기관에 이를 안내하면서 벌써 영업‧마케팅 경쟁이 시작됐음을 알리고 있는 상황. 무더기 제네릭 출시에 6000억원을 넘어선 DPP-4 억제제 계열 당뇨병 치료제 시장의 추가 성장과 치열한 영업 경쟁이 예고되는 이유다.당뇨병 처방시장 시장 향한 국내사 영업 공세 본격화24일 제약업계에 따르면, 최근 보건복지부는 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항' 일부개정안 행정예고를 통해 한독 '테넬리아(테네리글립틴)' 제네릭 등재를 기정사실화 했다.앞서 한독은 지난 2015년 일본 미쓰비시다나베로부터 테넬리아를 도입했다. 메트포르민 복합제인 테넬리아엠은 한독이 직접 개발한 제품이다. 이와 관련해 테넬리아 물질특허 만료시점은 오는 10월 25일이다. 따라서 후속 37개 제품의 경우 물질특허 만료시점에 맞춰 같은 달 10월 말 급재 등재와 함께 정식으로 의료기관에 출시될 전망이다.의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 한독 '테넬리아 시리즈'의 경우 올해 상반기 238억원의 처방액을 기록해 지난해 같은 시기(233억원) 대비 2% 증가했다. 테네리글립틴 성분 단일제인 테넬리아는 108억원에서 110억원으로 2% 증가했고, 메트포르민 복합제인 테넬리아엠은 125억원에서 128억원으로 3% 늘었다.하지만 10월 말 국내 제약사 중심으로 37개에 달하는 제네릭이 출시된다면 테넬리아의 성장세를 장담할 수 없다는 의견이 지배적이다.이 가운데 대다수의 처방이 이뤄지는 내과 중심 의료기관에서는 한독 입장에서는 처방 매출에 타격이 있겠지만, 테네리글리틴 성분 전체 시장으로서는 크게 성장할 것이라는 전망이다. 그동안 한독 자체적으로 테넬리아 시리즈를 독점하면서 해당 성분 성장세가 오히려 더뎠다는 평가다.대한내과의사회 곽경근 총무 부회장(서울내과)은 "DPP-4 억제제 시장은 몇 개 품목이 나누어 가지는 형태였다"며 "다만, 이 중의 하나인 테넬리아 시리즈는 DPP-4 억제제 시장에서 차지하는 규모가 생각보다 작았던 것이 사실이다. 그 배경의 하나로 영업력이 저조했던 측면을 꼽을 수 있다"고 설명했다.곽경근 총무 부회장은 "다음 달 테네리글립틴 성분 특허만료 시점이 다가오면서 많은 제약사가 제네릭 출시를 예고했다. 제약사 영업사원들일 벌써 해당 사실을 전해오고 있다"며 "제네릭 시장이 열리면서 그동안 상대적으로 크지 않았던 테네리글립틴 성분 시장의 확대는 당연하다"고 전망했다.임상현장 눈은 'DPP-4i·SGLT-2i 복합제'로 향한다이로써 임상현장은 올해부터 DPP-4 억제제 주요 품목의 특허만료가 본격화됨에 따라 제네릭 홍수 속에서 해당 시장의 승자는 영업력을 앞세운 제약사가 될 것이라고 내다봤다.실제로 한독 테넬리아에 앞서 지난 상반기 특허 만료된 노바티스 가브스(빌다글립틴) 시리즈는 국내사 중심 제네릭 진입으로 1년 새 처방액이 26% 감소했다. 지난해 상반기 230억원이던 실적이 올해 상반기 171억원으로 급감했다.여기에 내년에는 아스트라제네카 온글라이자(삭사글립틴) 시리즈에 이어 DPP-4 국내 치료제 시장을 주도하는 MSD 자누비아(시나글립틴) 시리즈의 특허만료가 예고된 상황. 결국 대형 품목의 특허만료가 다가오면서 제네릭을 앞세운 국내사의 공세가 더욱 거세질 것으로 보인다.익명을 요구한 서울의 A대학병원 내분비내과 교수는 "잇따른 물질특허 만료에 이은 DPP-4 억제제 제네릭 출시로 시장 경쟁이 치열해질 것"이라며 "결국 국내사 위주의 영업력 경쟁으로 전개될 것 같다"고 평가했다.아울러 임상현장에서는 앞으로 당뇨병 치료제 시장은 'DPP-4i·SGLT-2i 복합제' 처방을 선점하는 제약사가 이끌 것이란 전망이 우세하다. 이미 당뇨약 시장에서 'DPP-4i·SGLT-2i 복합제'의 가능성을 확인한 주요 제약사들은 관련 품목을 허가 받으며 처방시장 공략에 나선 상태다. LG화학의 경우 최근 제미글립틴과 다파글리플로진의 복합제인 '제미다파'가 식품의약품안전처로부터 품목 허가를 획득했다. 제미글립틴은 DPP-4 억제제인 LG화학 '제미글로'의 주성분이며 다파글리플로진은 SGLT-2 억제제인 아스트라제네카 '포시가'의 주성분이다.  마찬가지로 DPP-4 억제제 계열 슈가논(에보글립틴)을 보유한 동아에스티도 다파글리플로진을 결합한 '슈가다파' 허가받고 출시를 계획 중이며, 아주약품은 후속 약물 출시에 따라 주요 학회로부터 조언을 구하고 있다.건강보험심사평가원이 최근 DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제 병용 투여에 급여 적용을 위한 재정영향 분석 막바지에 다다른 상황에서 향후 당뇨병 치료제 시장 선점을 노리는 제약사들의 경쟁이 시작된 것이다.서울성모병원 조재형 교수(내분비내과)는 "DPP-4 억제제 제네릭 품목이 나오더라도 앞으로는 복합제 시장이 더 중요하다"며 "결국 'DPP-4i·SGLT-2i 복합제' 시장을 누가 먼저 선점하느냐가 처방시장에서 관전 포인트가 될 것"이라고 예상했다.익명을 요구한 대한당뇨병학회 임원은 "현재도 예를 든다면 자누비아와 다파글리플로진을 병용 처방할 때 한 품목만 급여, 나머지는 비급여로 처방한다"며 "최근 DPP-4i·SGLT-2i 복합제가 출시됐는데 향후 제네릭이 출시되는 등 가격이 하락된다면 비급여로 처방된다하더라도 시장에서 경쟁력을 갖기 충분하다"고 평가했다.그는 "DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제를 급여와 비급여로 각각 처방하면서 합친 금액과 DPP-4i·SGLT-2i 복합제 비급여 금액이 큰 차이가 없어질 수 있기 때문"이라며 "결국 급여 여부와 상관없이 장기적으로 DPP-4i·SGLT-2i 복합제가 당뇨병 시장의 핵심으로 떠오를 것"이라고 예상했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 국내 높은 시장점유를 보이는 'DPP4 억제제 계열' 당뇨약들에 눈치싸움이 갈수록 치열해지고 있다. 시판 중인 9개 품목 중 일부에 시판후보고 정보로 이상반응이 추가되자, 선긋기에 나선 경쟁사들의 발걸음이 분주해진 모양새다. "약제마다 DPP4 효소를 억제하는 선택성이 다른 만큼 안전성에도 차이를 보일 수 있다"는 일종의 발빼기 전략에 돌입한 것. 이를 두고 의학적 근거가 전혀 없는 '흠집내기'에 불과하다며 반박하는 목소리도 만만찮다. 시발점은 최근 진행된 라벨 업데이트에 따른다. 2016년 주요 DPP-4 억제제의 처방액(30억원 미만 처방액은 제외됨) 식품의약품안전처가 일본의약품의료기기종합기구(PMDA) 안전성 조치를 받아들여, DPP4 억제제 네시나(알로글립틴)와 트라젠타(리나글립틴) 2종의 단일제 및 복합제의 이상반응으로 자가면역질환 피부병인 '유사천포창'을 신설한다는 방침을 밝혔다. A제약사 관계자는 "현재 국내 출시된 9종의 DPP4 억제제는 동일한 작용기전을 가지지만, PK/PD 프로파일 등에서 일부 차이를 나타낸다"면서 "DPP4 억제제가 해당 효소와 구조적으로 유사한 DPP-8, DPP-9 등도 억제할 수 있는데, 이들 효소가 면역체계를 담당하는 T세포 활성화 및 증식에 관여하기 때문에 DPP4에 대한 선택성이 낮은 경우 DPP-8이나 DPP-9과 잘못 결합함으로써 부작용을 나타낼 수 있다"고 지적했다. 이번 안전성 이슈로 DPP4 계열 전체 당뇨약에 부작용 우려가 따를 수는 있지만, 동일기전임에도 약물동태상 조금씩 차이를 보인다는 논리였다. 약제별 선택성이 다르다는 주장의 근거엔, DPP4 억제제들의 '효소 결합 구조분석'을 시뮬레이션한 실험실연구(In vitro) 한 편이 놓인다. 바이오케미컬 관련 국제학술지인 BBRC(Biochemical and Biophysical Research Communication) 2013년 3월15일자 온라인판에 게재된 논문에서는 DDP4 억제제의 선택성을 3가지 그룹으로 분류했다. 그룹1(Class 1)에는 ▲빌다글립틴 ▲삭사글립틴이 그룹2(Class2)에는 ▲리나글립틴 ▲알로글립틴, 그룹3(Class3)에는 ▲시타글립틴 ▲제미글립틴 ▲테네글립틴이 속했다. 결국 '그룹3'에 속한 약물이 그룹1, 2로 분류된 DPP4 억제제들에 비해 효소 억제능과 선택성이 높다는 의견이었다. 효소 억제능 및 선택성, 이상반응과 관련? "연관성 밝힌 임상 보고안돼" 하지만 근거로 삼은 BBRC 논문의 결과를, 결코 확대 해석해서는 안 된다는 게 반론의 요지다. C제약사 관계자는 "BBRC 논문은 실제 임상시험으로 입증된 것이 아닌, 구조분석을 통해 결합력을 시뮬레이션한 결과로 세포 기반 임상시험과는 상이한 결과가 나타날 수 있다"면서 "특히 시뮬레이션 결과는 어떠한 알고리듬으로 분석했지는지에 따라 다른 결과를 보이기 때문에 참고사항일 뿐, 확정적인 결과로 볼 수는 없다"고 설명했다. 더욱이 해당 논문은 DPP4 억제제의 선택성에 맞춰 어떠한 이상반응 문제도 거론하지 않았는데, 단순히 관찰 결과를 바탕으로 선택성과 유사천포창 이상반응을 관련짓는 데엔 무리가 있다는 얘기다. 이어 "선택성에 관계없이 DPP4 효소를 억제하는 것 자체가 유사천포창의 발생과 관련이 있을 수 있다는 내용은 이미 학계 학술 논문 등에서 제시된 바 있다"며 "다만 지금껏 DPP4 효소 억제와 유사천포창 발생 가능성에 인과관계를 밝힌 임상 연구는 보고되지 않았다"고 말했다. 또한 이번 유사천포창 이상반응은 새로 발견되거나 특정 성분에만 해당하는 게 아니라는 의견도 나왔다. 의무 아닌 권고 수준, 특정 성분만 해당? 'NO' 시장에 출시된 모든 DPP4 억제제가 허가단계부터 기전적인 이유로 유사천포창 관련 이상반응이 논의돼 왔다는 것. 특히 미국을 비롯한 유럽의약품청(EMA)은 유사천포창 이상반응과 관련해 해당 계열 모든 당뇨약과 연관성이 있다는 결론을 내린 이유다. 베링거인겔하임 관계자는 "이번 라벨 업데이트는 의무사항이 아닌 권고사항이지만, 의학적으로 균형있는 제품 정보를 전달하기 위해 이미 2년전 제품 라벨에 해당 내용을 반영했다"면서 "트라젠타는 트라젠타듀오와 동일하게 라벨 업데이트가 되는 것으로 새로운 이상반응이 추가되는 게 아니다"고 강조했다. 당뇨병학회 관계자는 "DPP4 억제제가 일부 이상반응 이슈를 가지고는 있지만, 당뇨병약 가운데 가장 안전한 계열이란 믿음이 큰 상황"이라며 "이들 계열 약물을 효소 선택성에 따라 분류하는 경우는 있지만 분자구조가 유사한 약제를 구분하는 것일뿐 효과나 안전성에 영향을 준다는 의학적 근거는 확인되지 않았다"고 말했다. 한편 자누비아(시타글립틴), 트라젠타(리나글립틴), 네시나(알로글립틴), 테넬리아(테네리글립틴), 제미글로(제미글립틴), 가브스(빌다글립틴) 등 총 9종의 DPP4 억제제가 국내 시판 중인 가운데, 이들 계열 당뇨약은 작년 한해 처방조제약만 3700억원을 넘겼다.

메디칼타임즈=손의식 기자 당뇨병 환자 10명 중 7명을 목표혈당에 도달시키는 강력한 효과, 복용 전(Baseline) 대비 HbA1c 0.9% 감소, 24시간 혈당 강하효과, 모든 시장애 환자에 있어 용법·용량 조절없이 복용 가능. 모두 한독(대표이사 회장 김영진)의 DPP-4 억제제 개량신약 '테넬리아'(테네리글립틴)이 가진 자랑거리다. 한독은 이같은 테넬리아의 장점에 복용 편의성까지 높여 자체개발한 DPP-4 억제제 복합제 '테넬리아엠서방정'(테네글립틴+메트로포민) 출시를 기념해 3일 서울 임페리얼 팰리스 호텔에서 기자간담회를 개최했다. '테넬리아엠서방정'은 한독의 R&D 기술로 개발한 개량신약으로, 강력한 DPP-4 억제제 테넬리아에 메트로포민을 더한 서방형 복합제다. 특히 한독의 DRM(Dual Release Micro-coating) 기술을 통해 정제 크기를 최소화했다는 점에서 환자의 복용 편의성을 높일 것으로 기대되고 있다. '테넬리아엠서방정'에 적용된 DRM 기술은 2중 방출형 약물 코팅 기술로, 서방형 제형과 속박성 제형을 하나의 복합제로 제형화하는 특화 기술로, 한독은 지난 2009년 이 기술로 아마릴-멕스 서방정을 개발해 대한민국신약개발상 기술상을 수상했다. 한독 김철준 사장. 이날 기자간담회에서 한독 김철준 사장은 "한독은 토탈 당뇨솔루션 회사로 많은 노력을 해왔다. 치료제 뿐 아니라 최근에는 당뇨를 모니터링하는 당뇨측정기 바로젠도 출시하고 대한당뇨병학회와 함께 의사 대상 당뇨 교육 프로그램도 개발해 오랫동안 진행하면서 우리나라 당뇨 치료에 큰 발전을 가져오는데 기여했다고 생각한다"며 "이런 전통 아래서 새로운 당뇨 치료제와 당뇨솔루션을 개발하는 노력 일환으로 테넬리아를 출시하게 됐다"고 밝혔다. 김철준 사장은 "테넬리아는 7번째로 나온 DPP4-억제제지만 10명 중 7명을 목표 혈당에 도달시키는 강력한 효과 때문에 베스트 인 클래스라고 생각한다"며 "10월에는 DPP-4 억제제 복합제인 테넬리아엠을 출시했다"고 설명했다. 그는 "임상적 프로파일 외에 한독은 노하우, 영업 마케팅 조직과 연구조직, 사업개발실, 대외협력실 등 다양한 식견과 경험을 가지고 있는 조직을 갖추고 있다"며 "이런 관점에서 테넬리아를 성공하는 제품으로 만들어갈 것이다. 오래 쌓아온 당뇨병 환자들과 이들을 치료하는 의사들과의 전문적이고도 긍정적인 관계 하에서 반드시 성공할 것으로 믿는다"고 강조했다. 이날 기자간담회에는 고려대 안암병원 내분비내과 김신곤 교수가 참석해 테넬리아와 테넬리아엠에 대해 임상 중심으로 설명했다. 고대안암병원 김신곤 교수. 김신곤 교수는 "국내 제2형 당뇨병 환자 대상으로 24주간 진행한 임상시험 결과, 테넬리아 20mg을 복용한 당뇨병 환자의 69.4%가 목표혈당에 도달했으며, HbA1c는 약물 투여 전(Baseline) 대비 0.9% 감소한 것으로 나타났다"며 "복용 전과 비교해 공복혈당도 19.46mg/㎗ 감소했다"고 밝혔다. 김 교수는 "기존 DPP-4 억제제의 목표혈당 도달률은 35~43% 사이로, 테넬리아의 목표혈당 도달률은 DPP-4 억제제 중 가장 높은 수치를 보인다"고 강조했다. 그는 "당뇨병 환자가 합병증을 예방하고 관리하기 위해선 목표혈당을 유지하는 것이 매우 중요하다"며 "HbA1c가 1% 내려가면 당뇨병 관련 사망률은 21%감소하고, 신장질환 및 미세혈관 질환 발병률은 37, 하지절단 및 말초혈관 질환 발병률은 43%, 심근경색과 뇌졸중 발생은 각각 14%, 12% 감소한다"고 덧붙였다. 김 교수에 따르면 테넬리아의 가장 큰 장점 중 하나는 24시간 동안 강력한 혈당강하 효과가 지속된다는 점이다. 1일 1회만 복용하면 된다는 의미다. 김 교수는 "24시간 반감기를 가진 테넬리아는 하루 한 번 복용으로 저녁 식후 혈당까지 강력하게 조절한다"며 "제2형 당뇨병 환자 대상 일본 임상시험 결과, 테넬리아 복용 환자들은 아침, 점심 뿐 아니라 저녁 식후 혈당까지 24시간 동안 강력한 혈당강하 효과가 지속됐다. 이런 약은 본 적이 없다"고 설명했다. 테넬리아가 당뇨병 환자들과 의료진에게 제공하는 중요한 혜택 중 하나는 모든 신장애 환자가 용법·용량 조절없이 복용이 가능하다는 점이다. 의료계에 따르면 국내 당뇨병 환자의 경우 진단 후 약 10년이 지나면 30%의 환자들이 만성신장질환 3단계의 신장애를 갖게 된다. 그러나 용량을 조절해야 하는 약제의 경우 환자의 신장애 정도에 따라 25%, 50%씩 감량 처방하는 것이 개원가에겐 실질적으로 익숙하지 않아 제대로 된 용량조절이 어려울 수 있다는 한계가 있었다. 반면, 테넬리아는 경증부터 만기신부전 환자까지 모든 신장애를 동반한 제2형 당뇨병 환자가 용량과 용법을 조절하지 않고 복용할 수 있다. 김신곤 교수는 "건강한 그룹과 경증·중등도·중증·말기 신부전 환자 대상으로 진행한 임상시험 결과, 테넬리아를 복용한 환자들은 건강한 그룹과 동일하게 유의미한 변화가 일어나지 않았다"고 밝혔다. 한독은 테넬리아에 만족하지 않고 환자 복용 편의성을 높이기 위해 테넬리아엠서방정을 자체 개발해 출시했다. 한독 관계자는 "테넬리아엠서방점은 테넬리아의 우수한 효과에 한독의 R&D 기술이 더해 정제 크기를 최소화함으로써 환자의 복용 편의성을 높였다"며 "테넬리아엠서방정은 다른 경쟁품과 달리 테넬리아 단일제 출시 후 2개월 만에 바로 복합제가 출시돼 환자와 처방 의료진의 선택권을 보장했다는 의미에서 큰 장점이 있다"고 강조했다. 테넬리아엠서방정은 복용 편의성만 높인 것이 아니라 테넬리아의 강력한 혈당강하 효과도 보장하고 있다. 한독 관계자는 "테넬리아엠서방정 역시 하루 한번 복용으로 24시간 동안 혈당을 강력하게 조절한다"며 "테네리글립틴과 메트로포민을 16주간 병용 투여한 국내 임상 결과에서 당뇨병 환자의 64.7%가 목표혈당에 도달했으며, 약물 투여 전과 비교해 HbA1c는 0.9% 감소, 공복혈당도 16.79mg/㎗ 감소했다"고 설명했다.