메디칼타임즈=허성규 기자임상 기간 연장까지 결정됐던 큐어스킨주가 자진 취하를 결정하면서 결국 정식 허가의 벽을 넘지 못했다.조건부 허가 이후 정식 허가를 포기하고 자진취하 한 '큐어스킨주'에스바이오메딕스는 22일 투자판단 관련 주요 경영사항 공시를 통해 큐어스킨의 임상시험계획 자진 취하 등을 알렸다.이는 에스바이오메딕스가 '큐어스킨주(자가피부유래 섬유아세포 치료제)'에 대한 조건부 제조 판매 품목 허가의 자진취하와 임상 제3상 조기종료를 결정한 것.이와 관련해 에스바이오메딕스 측은 큐어스킨 허가 이후 시장 수요가 지속적으로 저조한 양상을 보임에 따라 향후의 손실을 줄이고,보다 시장성이 뛰어난 파이프라인 개발에 집중하고자 자진취하를 신청했다고 설명했다.이번에 취하를 선택한 큐어스킨은 지난 2010년 임상 3상 완료를 약속해 조건부 허가를 받은 줄기세포를 기반으로 한 여드름 흉터치료제다.즉 조건부 허가를 받은지 10년이 훨씬 지난 시점까지도 정식 허가로 전환이 이뤄지지 않은 품목 중 하나였다.이에 이번 품목 포기는 사실상 임상 3상을 통과하기 어렵다고 판단했기 때문으로 풀이된다.특히 해당 품목의 경우 임상 3상 진행 과정에서도 난항을 겪으며 여러 차례 변화가 있었다.실제로 큐어스킨주는 임상 2상 결과만으로 2010년 5월부터 2016년 5월까지 6년간 600례 이상 시판후조사(PMS) 증례수를 조건부로 허가받았다.다만 환자수 모집의 어려움 등 현실적 문제로 증례수를 채우지 못하는 상황이 이어졌고 지난 2016년 중앙약심은 증례수를 100례로 대폭 축소했다.여기에 지난 2017년에는 최초 허가 조건에 따라 3상 임상 자료를 제출했으나 결과의 신뢰성에 대한 문제로 임상시험 결과를 인정받지 못해 반려됐으나, 조건부 허가의 지위는 유지했다.또한 지난해 3월에는 식약처가 큐어스킨의 판매를 중지하는 조건으로 임상시험 제출 기한을 연장한다는 결정을 내리면서 추가적인 임상 결과를 요구했다.하지만 결국 이같은 연장에도 업체는 임상 환자 모집을 하지 못했고 결국 품목을 포기하게 된 것.에스바이오메딕스는 이번 공시에 앞서 식약처에 보고한 공급중단 사유에서도 코로나19 창궐 이후 큐어스킨주에 대한 시장 수요 급감과 신규 환자 판매 중지 처분으로 인해 환자 모집 및 유치에 난항을 겪었다고 전했다.결국 임상 기간 연장 등이 꾸준히 이뤄졌으나 환자 모집이 어려운 상황이 이어졌고, 추가적인 판매 정지 처분에 따라 실제 진행 자체가 불가능진 셈이다.한편 에스바이오메딕스는 이번 임상 중단과 별개로 큐어스킨의 업그레이드 제품에 대한 개발과 추가적인 파이프라인 개발은 지속한다는 입장이다.공시를 통해 에스바이오메딕스는 난치성 의약품 개발에 집중하고, 큐어스킨주의 업그레이드 제품인 FECS-DF와 같은 첨단 기술 기반의 미용성형 파이프라인들은 자회사인 에스테팜을 통해 개발 및 상용화를 추진할 계획이라고 설명했다.

메디칼타임즈=허성규 기자제일약품의 '티에스원캡슐'이 시판 후 조사 기한 및 증례에 대한 특혜를 적용받았다. 기한은 늘리면서도 조사 건수는 크게 줄어든 것.적응증 추가에도 급여 등재가 이뤄지지 않은 상태에서 경쟁 약물이 나오면서 조사와 보고에 어려움이 인정된 것으로 풀이된다.티에스원캡슐 제품사진.5일 제약업계에 따르면 식품의약품안전처가 티에스원캡슐의 시판 후 조사에 대해 변경을 승인한 것으로 확인됐다.실제로 식약처의 시판 후 조사계획서 변경 타당성 여부 자문을 위한 중앙약사심의위원회 회의록을 보면 제일약품은 기한과 건수에 대해 변경을 승인받은 상태다.대상이 되는 '테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨' 성분제제는 지난 2003년 국내 허가를 획득한 제일약품의 티에스원캡슐.이번 자문은 해당 약제의 비소세포폐암 적응증에 대한 시판후 조사 변경을 위해 진행됐다.회의록을 살펴보면 참여한 위원 중 대다수는 이번 시판후 조사의 증례수 축소 및 기간 연장에 대해서 동의했다.위원 의견에 따르면 이 약제의 경우 일본에서 허가 받은 이후 오랜 기간 사용돼 오면서 안전성에 대한 평가가 이뤄졌다는 점이 고려됐다.아울러 적응증이 확대된 비소세포폐암의 경우 아직까지 급여에 등재돼 있지 않은 상황에서 다른 경쟁 약물이 속속 시장에 진입하면서 증례수를 채우기 어렵다는 점도 인정받았다.자문위 A위원은 "비소세포폐암의 급여에 약제가 등재돼 있지 않고 다른 경쟁 약물의 처방이 늘어나는 상황이라는 점에서 재심사 증례를 600명에서 120명으로 줄이고 조사 기간을 2년 더 연장하는 안이 타당해 보인다"고 의견을 냈다.이어 "다만 최근 4년간 16명밖에 등록하지 못한 상황에서 남은 2년간 총 120례를 채우기 위해서 업체의 각고의 노력이 필요해 보인다"고 평가했다.B위원은 "해당 약제는 비소세포폐암에 대해 급여가 인정되지 않고 있다"며 "이미 급여가 적용되는 다양한 약제가 있어 실제 이 약은 비소세포폐암 적응증에 사용하는 빈도가 낮은 편"이라고 지적했다.그는 이어 "일본에서 최초 허가를 받고 여러 국가에서 시판되고 있으며 국내에서도 2003년 허가를 받아 장기간에 걸쳐 안전성에 대한 평가가 이루어진 것으로 보인다"고 설명했다.다른 위원들도 최근 수년간 다수의 면역관문억제제와 표적 치료제가 급여에 들어오고 진행성, 전이성 비소세포폐암에 면역관문억제제가 플래티늄 기반 병용요법 및 단독요법으로 권고되고 있는 상황에서 대상자 확보가 쉽지 않을 것이라고 입을 모았다.다만 일각에서는 일부 우려의 의견도 제시했다. 비소세포폐암에서 이 약물의 유용성 입증이 어려울 것이라는 판단이다. C위원은 "증례 수를 20%로 줄여서 시판 후 조사 및 임상 보고를 하는 것은 여러 의학적 및 통계학적 검증 절차에 심각한 오류가 있을 수 있다"며 "적정하지 않은 판단으로 보인다"고 지적했다.D위원 역시 "이미 위암, 두경부암, 췌장암 적응증에 대해 사용 중인 약제라는 점에서 안전성 측면에서는 충분한 정보가 축적된 것으로 보인다"며 "다만 비소세포폐암에서 유용성에 대해서는 조사 대상자 수가 조정된다면 입증하기 어려울 것"이라고 말했다.그러나 이러한 반대 의견에도 불구하고 최종적으로는 이미 임상에서 사용한 기간이 길어 안전성에 대한 조사가 다수 시행됐고 임상 현장에서 선택의 기회가 줄어든 것이 인정되며 변경은 승인됐다.이에 따라 이 약물은 비소세포폐암과 관련한 시판후 조사의 기간은 기존 4년에서 2년이 연장되며 증례수는 600례에서 120례로 축소될 전망이다.

메디칼타임즈=최선 기자강력한 체중 감량 효과로 인기를 끈 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1 제제)의 자살 충동 및 췌장 관련 부작용 이슈가 서서히 수면 아래로 가라앉을 것으로 보인다.자살 충동 및 자해 위험 가능성과 관련해 지난해 유럽의약품청(EMA)에 이어 미국 FDA도 공식 조사에 나섰지만 누적되는 연구들은 '기우' 쪽에 무게감을 실어주고 있는 상황.GLP-1은 음식 섭취 후 분비되는 인크레틴 호르몬 중 하나로 췌장에서 인슐린 분비를 자극하는 기전을 갖고 있어 위장관 부작용은 흔하고, 췌장염·췌장암의 발생 위험을 올리는 것으로 알려졌지만 최근 메타분석에선 오히려 췌장암의 위험을 낮춘다는 결론이 나왔다.GLP-1에 꼬리표처럼 따라 붙은 부작용 논란 및 최신 연구를 통해 밝혀진 결과들을 정리했다.■ 장 호르몬이 정서에 영향 미칠까? "가능성 있지만 희박"일반적으로 신약이 탄생하기까지는 기초연구부터 전임상, 1~3상, 신약 승인 이후의 시판후조사(PMS) 과정이 진행된다.임상시험을 통해 안전성과 유효성을 검증한 약물이더라도 상대적으로 소규모일수밖에 없는 임상시험 참가자의 한계로 인해 신약 승인 이후 광범위한 투약 과정에서 인종, 병용투약, 장기간 누적 투약 용량 등에 따른 새로운 부작용이 밝혀지기도 한다.최근 GLP-1 제제 관련 자살 충동 가능성을 부정하는 연구가 나오면서 관련 부작용 우려가 기우 쪽으로 기울고 있다.약물의 안전성 검증에 소요되는 시간은 몇 년에서 10년 이상까지 다양하고 이는 개발된 약물의 특성, 처방 시장의 환경, 연구 및 임상시험 결과에 따라 달라진다.미국에서 첫 상용화된 GLP-1 제제의 출시 시점은 2005년, 삭센다로 잘 알려진 성분 리라글루타이드가 당뇨병 치료제로 승인된 시점이 2010년이라는 점을 감안하면 현재의 부작용 논란은 특수한 상황이 아니라 광범위한 투약 과정에서 안전성을 확인하는 과정의 일부로 해석할 수 있다는 것.GLP-1 제제와 관련해 자살, 자해 이슈가 부각되면서 그간의 쟁점은 과연 장 호르몬이 정신 영역에서도 부정적 효과를 미칠 수 있는지 여부에 집중됐다. GLP-1 제제 특성상 소화 불량, 메스꺼움, 변비, 복통 등의 위장관 부작용의 발현 빈도는 상대적으로 높을 수 있지만 정서적인 부분에도 영향을 미칠 수 있는지는 불분명했다.다만 최신 연구에선 GLP-1이 중추신경계 내에서 생산되고 말초에서는 혈액뇌장벽(BBB)을 통과해 중추신경계에 도달할 수 있어 장 운동뿐 아니라 식욕 등에도 영향을 미칠 수 있다는 가설이 나온 바 있다.우려에 기름을 부은 건 지난해 7월 EMA가 자살 충동 우려에 조사에 나서면서부터. EMA는 GLP-1 계열 세마글루타이드나 리라글루타이드 성분을 투약한 환자에서 자살 충동과 자해가 보고됐다는 점을 언급, 조사에 착수했다.최근 미국 FDA도 유해사례 보고 시스템(FAERS)에 보고된 사례를 기반으로 GLP-1 계열 약제에 대한 조사를 예고했다. 2023년 9월까지 접수된 자살 충동 사례는 총 201건.다만 유해사례 보고가 부작용의 인과관계 증명을 뜻하지는 않는다. 실제로 EMA 약물감시위험평가위원회(PRAC)는 보고 사례 및 문헌 검토를 통해 현재로서는 인과관계에 대한 결론을 내릴 수 없다는 유보적인 입장. FDA 역시 잠재적인 안전 문제가 발생한 만큼 인과관계를 따져보겠다는 계획이다.미국 FDA 유해사례 보고 시스템(FAERS)에 등록된 2023년 7~9월 보고 목록.한병덕 가정의학회 홍보이사(고대안암병원 가정의학과)는 "GLP-1이 소화기관에 주로 작용하기 때문에 위장관 부작용의 발현 빈도가 상대적으로 높은 것은 맞지만 정서적인 부분에 영향을 미친다는 기전은 불분명하다"며 "실제로 임상 현장에서 GLP-1 투약 후 우울감을 호소하는 사례는 거의 보지 못했다"고 말했다.그는 "우울감을 느끼는 부분에는 체중 감소로 인한 무기력함, 주사 제형에 대한 거부감 등 다양한 요소가 있기 때문에 단순히 GLP-1이 부정적 영향을 미쳤다고 단정할 수 없다"며 "개인적인 치료 경험에 비춰보면 GLP-1 대신 생활습관 교정이나 다른 비만약제를 사용할 때의 우울감 호소 사례가 더 많았다"고 밝혔다.실제로 상용화된 다수의 비만 치료제들가 향정신성의약품이기 때문에 정서적인 부분에 영향을 미칠 가능성은 다른 비만치료제들이 더 높다는 것. 비만 관련 학회들도 정서적 불안 환자의 비만 치료 약제로 향정신성 계열 보다 GLP-1 계열을 우선 순위로 제시한다.한 이사는 "비만을 치료하는 의사들은 우울증 병력이 있거나 현재 우울감이 심하게 있는 환자들에게 GLP-1 제제를 최우선으로 선택한다"며 "오히려 다른 비만 치료제들이 식욕을 억제하기 위해 중추신경계에 작용하기 때문에 정신에 영향을 미칠 가능성이 더 높다"고 말했다.그는 "우울증 치료제 중에서 식욕을 늘려 체중 증가를 가져오는 약제들이 있다"며 "이런 약을 투약해 체중이 증가한 환자에게 쓸 수 있는 비만 약은 GLP-1이 거의 유일하고 그만큼 안전하다"고 강조했다.이어 "실제로 비만학회도 우울증 등 정신과적 문제가 있는 동반된 사람들에게 GLP-1 제제인 리라글루타이드와 지방 분해 효소의 기능을 억제하는 지방흡수억제제 오르리스타트 두 품목을 비만치료제로 권고한다"며 "식욕 억제 효과를 위한 약제로는 GLP-1이 유일하게 권고된다"고 덧붙였다.■ 축적된 연구로 의혹 씻는다…"자살 충동은 기우"최근 나온 연구들도 GLP-1의 의혹 불식에 유리하게 상황을 만들고 있다.24일 공개된 사우디아라비아 제다대학교 약리학과 만수르 토바이키 등이 진행한 세마글루타이드, 리라글루타이드, 터제파타이드 관련 정신학적 부작용 분석 연구(DOI:10.1007/s11096-023-01694-7)는 GLP-1 제제의 정신과적 부작용 전체 보고건수의 1.2%에 불과하다고 일축했다.2021년부터 2023년까지 EudraVigilance 데이터베이스에 보고된 GLP-1 제제에 대한 모든 개별 사례 안전성 보고서를 분석한 결과 연구 기간 동안 세마글루타이드(n = 1만 3956; 44.4%), 리라글루타이드(n = 1만 6748; 53.2%), 터제파타이드(n = 740; 2.3%) 등 총 3만 1444건의 유해 사례 보고가 확인됐다.GLP-1 제제 관련 연구 동향. 2023년에만 495건의 연구가 나올 정도로 연구진의 관심도가 지속 상승하고 있다. 전체 부작용 중 정신과적 부작용 보고는 372건으로 1.18%에 그쳤고, 이는 주로 불안감(n = 144; 38.7%)과 자살 충동(n = 73; 19.6%)에 기인했다.5일 국제학술지 Nature Medicine에 공개된 실제 코호트 분석 기반 연구 역시 GLP-1의 안전성을 강력히 지지했다.미국 케이스 웨스턴 리저브 의대 윌리엄 왕 교수는 "제2형 당뇨병과 비만에 대한 GLP1 제제 세마글루타이드 치료와 관련된 자살 관념에 대한 보고에 대한 우려가 유럽 규제 기관의 조사로 이어졌다"며 "이에 TriNetX Analytics Network의 전자 건강 기록에 대한 코호트를 통해 연관성을 평가했다"고 연구 배경을 설명했다.자살 충동 위험 비율(HR)은 성향 점수와 일치하는 환자 그룹을 6개월간 추적 조사해 비교했고 연구 모집단에는 세마글루타이드 또는 GLP-1을 제외한 다른 항비만약제를 받은 과체중 또는 비만 환자 24만 618명이 포함됐다.분석 결과 과체중 또는 비만 환자에서 세마글루타이드 투약군은 기타 항비만약제 투약군 대비 자살 충동이 73% 감소(HR = 0.27)하고 자살 재시도도 56% 감소했다.이는 성별 및 연령과 민족에 따른 하위 분석에서도 일치된 결과를 나타냈다.연구진은 "이번 코호트 분석 결과는 세마글루타이드가 기타 항비만약제 대비 자살 관념을 더 높인다는 주장을 지지하지 않는다"고 선을 그었다.■ GLP-1 쓰면 췌장 망가진다? "오히려 췌장암에서 보호"GLP-1에 대한 췌장염 우려는 2013년 미국 FDA가 연관성 평가에 나서면서부터 다양한 후속 연구의 타깃으로 떠올랐다.미국 FDA의 요청에 따라 수행된 단기 생체 연구와 사례 보고서 검토는 GLP-1 제제의 급성 췌장염 증가 가능성을 열어뒀지만 최근 메타분석에선 췌장 관련 안전성 프로파일에 문제가 없다는 상반된 결과가 나온 바 있다.작년 10월 JAMA에 공개된 연구(Doi:10.1001/jama.2023.19574)에선 GLP-1 계열 세마글루타이드 또는 리라글루타이드의 투약자와 다른 비만약 부프로피온-날트렉손 사용자간 위장 장애 여부를 비교한 결과 GLP-1의 췌장염 발생 위험은 9배(HR 9.09), 장폐색 위험은 4.2배(HR 4.22), 위 마비 위험은 3.7배(HR 3.67) 상승한 것으로 나타났다.반면 이달 4일 공개된 연구(doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.50408)는 오히려 GLP-1이 췌장암에서 보호 효과가 있다는 결론을 내놓았다.국제학술지 JAMA가 꼽은 올해 가장 많이 읽힌 연구 목록. GLP-1에 대한 지속적인 안전성 검증은 광범위한 투약 및 관심의 척도로 해석할 수 있다.댄크너 박사는 선행 연구의 짧은 평균 추적 관찰 기간 및 제한된 표본 크기와 같은 편향성이 존재한다는 점에 착안, 54만 명을 대상으로 평균 7년간 추적관찰하는 코호트 분석에 착수했다.제2형 당뇨병 환자 54만 3595명의 추적 관찰 기간동안 총 1665명의 환자가 췌장암 진단을 받았고 이 중 3만 3377명(6.1%)의 환자가 GLP-1 제제를, 10만 6849명(19.7%)이 기저 인슐린을 사용했는데 기저 인슐린 대비 GLP-1 제제의 췌장암의 추정 위험비(HR)는 0.50로 절반에 그쳤다.이외에도 임신 중 GLP-1 사용에 대한 안전성 확인 연구, 말기 신장 질환이 있는 제2형 당뇨병에서의 안전성 확인 등 GLP-1의 안전성 프로파일 확인 연구는 현재진행형.이와 관련 한병덕 가정의학회 홍보이사는 "GLP-1을 타깃으로 한 다양한 안전성 프로파일 연구가 진행되는 것은 GLP-1이 위험한 약제라는 점에서 기인한 게 아니"라며 "GLP-1은 당뇨병치료제로 시작해 비만약제로 외연을 확장하는 과정에서 광범위하게 투약됐기 때문에 이와 맞물려 관련 연구도 늘어난 것"이라고 설명했다.그는 "따라서 10만명이 투약하는 약제와 1000만명이 투약하는 약제에서는 밝혀지는 부작용 관련 이슈의 양이 다를 수밖에 없다"며 "GLP-1의 안전성 프로파일 이슈도 그런 관점에서 봐야 한다"고 강조했다.2000년대 중후반을 기점으로 다양한 국가, 인종, 계층, 성별에 광범위한 투약이 이뤄지는 과정에서 GLP-1의 안전성 검증이 지속적으로 이뤄졌고, 중대한 위해로 평가되는 부작용이 없었던 만큼 이제는 오히려 안전하다는 평가를 내릴 때가 됐다는 것.권위있는 JAMA, NEJM 등의 국제학술지가 2023년 주목할 만한 연구로 세마글루타이드를 중심으로 한 GLP-1 제제를 꼽은 것도 그만큼 전 세계적으로 많아진 활용성과 그에 대한 관심을 반영하는 대목으로 해석할 수 있다.한 이사는 "GLP-1 계열에도 여러 성분이 있지만 적어도 2010년도를 기점으로 투약되기 시작한 성분은 어느 정도 안전성 검증이 끝난 것으로 볼 수 있다"며 "비만 약물을 선택하는 데 있어 의료진들은 리라글루타이드 등의 GLP-1 약제는 안전성을 크게 우려하지 않을 정도로 타 약제 대비 안전성이 뛰어나다"고 말했다.

메디칼타임즈=허성규 기자유한양행의 비소세포폐암 치료제 '렉라자'유한양행(대표이사 조욱제)은 상피세포 성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, 이하 EGFR) 돌연변이 양성 비소세포폐암(Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) 치료제인 렉라자(영문 제품명: LECLAZA, 성분명: 레이저티닙메실산염일수화물)의 T790M 돌연변이 양성 NSCLC에 대한 2차 치료 적응증의 허가 조건을 모두 이행해 식품의약품안전처(이하, 식약처)로부터 정규 품목변경허가를 완료했다고 밝혔다.렉라자는 2021년 1월 18일 식약처로부터 EGFR T790M 돌연변이 양성 2차 치료제로 조건부 허가를 받았고, 이후 EGFR 활성 돌연변이 양성 비소세포폐암의 1차 치료로 수행한 다국가 임상 3상 시험(LASER301 연구)에서 통계적으로 의미 있는 무진행 생존기간(PFS, progression-free survival) 개선을 확인 올해 6월 30일 EGFR 변이 양성 1차 치료제로 국내 품목 허가를 받은 제품이다.유한양행은 렉라자의 2차 치료제 허가 조건 이행을 위해 LASER301 연구 중 교차치료군 자료와 시판후조사에서 수집된 사례를 LASER201 자료와 통합해 동일 기간에 백금 기반 항암화학요법을 받은 외부대조군 대비 렉라자의 2차 치료제로서 효능을 평가한 추가분석자료를 통해 통계적으로 의미 있는 개선을 입증해 지난 8월 조건부 허가를 정규 허가로 전환하는 품목변경허가 신청서를 제출했다.이에 렉라자는 EGFR 변이 양성 비소세포폐암의 1, 2차 치료에 대한 정규 품목 허가를 완료하게 되었다.김열홍 유한양행 R&D 총괄 사장은, "본 추가 분석자료는 실제 진료 현장에서 수집된 데이터에서 추출한 후향적 데이터를 성향 점수 기법을 활용해 효과성을 평가한 결과를 허가 자료로 활용한 사례"라며 "렉라자의 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자들의 치료 효과에 대한 전문가들의 객관적이고 과학적인 판단에 의해 이뤄진 결과라는 점에서 고무적이다"라고 전했다. 

메디칼타임즈=강윤희 최근 식약처가 의약품의 시판 후 안전관리 제도 중 재심사 제도를 폐지하고 위해성관리계획으로 통합하겠다는 내용을 발표했다. 낡고 딱딱한 재심사 제도를 폐지하고 위해성관리계획으로 통합하는 것은 지극히 당연한 방향이지만 문제는 과연 식약처가 위해성관리계획 제도를 운영할 수 있는 능력이 있는가 하는 점이다.위해성관리계획(RMP, risk management plan)은 약물감시(pharmacovigilance)의 paradigm shift 를 일으킨 GVP(good vigilance practice)의 핵심개념 중 하나이다. 이전의 약물감시는 이상반응을 수집해서 그 정보를 알리는데 있었다. 그런데 GVP는 약이 인체에 투여되는 임상시험 이전 단계부터 예측 가능한 이상반응을 검토해 이상반응의 검출 및 조치를 계획하는 것으로부터 시작해 의약품의 전주기에 걸쳐 적용되는 매우 dynamic한 약물감시 개념이다. 유럽에서 2010년경 시작된 GVP 제도는 우리나라에도 2015년 도입됐다. 그러나 과연 우리나라에 GVP 제도가 제대로 시행되고 있는가?예를 들어 GVP 제도에는 임상시험 중 발생하는 이상반응을 검토해 위험신호, 즉 signal을 검출해 조치를 조기에 마련하는 내용이 있다. 여기에는 임상시험 중 발생하는 이상반응을 정리한 DSUR(Development Safety Update Report) 검토가 매우 중요하다. 식약처는 2010년경 외주 용역 연구를 통해 국내에도 DSUR 도입이 필요하다는 결론을 얻었고, 임상시험 가이드라인에도 DSUR 제출을 의무화했음에도 불구하고 이를 전혀 검토하지 않았다. 필자가 식약처에 들어가 이 사실을 알고 식약처의 임상제도과장, 식품의약품안전평가원장 등에게 왜 DSUR 검토를 하지 않는가 강력 항의했지만 아무 소용이 없었다. 그런데 이렇게 중요한 안전성 정보를 전혀 검토하지 않던 식약처는 올해 초 DSUR 검토를 대한의학회에 일임하겠다고 발표했다. 이것이 얼마나 조직이 존재하는 이유를 부정하는 무책임한 처사인지에 대해서 필자가 2022.1.24. 칼럼(식약처 신속에 미쳐 정신줄 놓다 feat.대한의학회)에서 다룬 바 있다.또 시판 후 안전성 관리 중 가장 중요한 자료는 PSUR(Periodic Safety Update Report)인데, 마찬가지로 식약처는 이를 전혀 검토하지 않고 있었다. FDA와 EMA가 PSUR 검토를 통해 새로운 부작용 신호를 검출해 그에 대한 대처 계획까지 기술한 상세한 보고서가 올라오면 우리나라 식약처는 그저 copy & paste를 해올 뿐이었다. 이 얼마나 후진적인 행정인가! 그런데 우리나라는 여전히 거기서 단 한 발자국도 나가지 않고 있다.본론으로 들어가 위해성관리계획은 신약의 허가 전, 허가 후 발생할 수 있는 안전성 문제를 임상시험 자료, 동물시험 자료, 실험실적 자료 등을 총망라해 검토한 후 최대한 미리 예방, 검출하고 조치를 취하기 위해 규제기관과 개발사가 머리를 맞대고 의논해 세우는 계획이다. 유럽의 경우 EMA의 PRAC(Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) 위원회의 전문가들이 개발사의 전문가들과 함께 RMP에 대해 허가 전 수개월 전부터 여러 차례의 미팅을 거쳐 논의해 RMP가 결정된다. 이 과정에서 어떤 신약은 허가 후에도 안전성 정보를 위한 추가 임상시험을 요청받기도 하는데, 예를 들어 셀트리온도 바이오시밀러 렘시마의 유럽 허가 때 추가 임상시험을 요청받아서 시행한 바 있는데, 그 임상시험은 우리나라의 재심사, 즉 PMS(Post Market Surveillance) 성격의 연구였다.이와 같이 위해성관리계획의 검토 및 수립을 위해서는 의사들 중에서도 이 영역에서의 전문성을 따로 training 받은 전문가들이 필요한 것이다. 그런데 필자가 식약처에 들어가서 보니 위해성관리계획을 심사관들이 검토하고 있었다. 심사관들은 주로 자연과학을 전공한 사람들이었고, 심지어 인문과학을 전공한 사람들도 있었다. 그들이 어떻게 위해성관리계획을 검토할 수 있겠는가? 의학용어를 해석하기도 쉽지 않을 것이다(필자는 그들을 폄훼하는 것이 아니며, 전문성의 차이를 말하고 있을 따름이다). 이에 필자가 식약처의 의약품안전관리국장에게 위해성관리계획에 반드시 의사가 참여해야 한다는 요청을 했으나 역시나 답이 없었다.그런데 임상시험 중 안전성 관리, 시판 후 안정성 관리, 위해성관리계획 어느 것 하나 제대로 하지 않으면서 재심사를 폐지하고 위해성관리계획으로 통합하겠다니 이게 말인가 방구인가! 식약처 또는 식품의약품안전평가원의 누가 과연 위해성관리계획을 제대로 시행할 수 있단 말인가. 만약 식약처가 위해성관리계획을 제대로 수행할 수 있다고 판단해서 이런 대책을 내놓았다면 필자는 강력히 요청한다. 거의 모든 국민이 접종받은 코로나 백신에 대해서 식약처는 과연 어떤 위해성관리계획을 수립, 요청했으며 모니터링했는지. 조건부허가를 받은 코로나 백신에 대한 위해성관리계획조차 제대로 수립하지 않은 식약처가 과연 어떤 약의 위해성관리계획을 제대로 수립할 수 있겠는가. 그러므로 식약처는 반드시 이 질문에 대답해야 할 것이다. 제발 그 놈의 제약산업발전을 위한다는 더러운 명분 하에 더 이상 우리나라 의약품 안전을 망치지 말기 바란다. 위해성관리계획을 제대로 시행할 수 없다면 재심사라도 남겨두어야 시판 후 안전관리의 명맥이라도 이을 수 있을 것이다. ※칼럼은 개인 의견으로 본지 편집방향과 일치하지 않을 수 있습니다.

메디칼타임즈=황병우 기자지난해부터 안전성 이슈가 불거진 JAK(야누스키나제) 억제제 계열 치료제가 국내에서도 허가변경이 예고되면서 향후 영향이 불가피해 보인다.JAK 억제제 계열 치료제.9일 제약업계에 따르면 식품의약품안전처(이하 식약처)로부터 JAK 억제제 허가변경 명령 고지를 받고 허가변경절차를 밟고 있는 중이다.식약처는 지난 7월 14일부터 29일까지 JAK 억제제의 의약품 허가변경명령 사전예고 기간을 가지고 지난 8월 1일부터 허가사항 변경을 공시했다.근거는 미국 식품의약품청(FDA) 및 유럽 의약품청(EMA)의 JAK 억제제에 대한 안전성 정보와 국내·외 현황 그리고 중앙약사심의위원회 및 전문학회 자문 검토 결과로 식약처는 이에 대한 의견조회를 마쳤다는 설명이다.실제 FDA는 젤잔즈의 시판후조사과정에서 혈전발생 가능성이 제기되면서 지난해 12월 젤잔즈 등의 JAK억제제의 사용은 TNF억제제 등의 치료제에 반응하지 않는 환자들에게 사용할 수 있도록 했다. 사실상 2차 치료제로 사용할 것을 권고한 셈이다.이에 따라 의견조회 결과를 반영한 허가사항 변경이 확정됐으며, 각 제약사별 허가변경 절차가 마무리 된 이후 오는 9월 1일부터 허가변경사항이 적용될 예정이다.허가변경 대상성분은 ▲토파시티닙(한국화이자, 젤잔즈) ▲아브로시티닙(한국화이자, 시빈코) ▲바리시티닙(한국릴리, 올루미언트) ▲필고티닙(한국에자이, 지셀레카) ▲유파다시티닙(한국애브비, 린버크) 등 5개 성분이다. 여기에 국내 제네릭 제품까지 포함하면 총 67개 품목이 변경될 예정이다.식약처가 공개한 허가사항 변경(안) 대비표 중 토파시티닙의 변경내용 일부를 살펴보면 기존의 '기존 치료제의 효과가 불충분한 경우에 한해' ▲65세 이상 환자 ▲심혈관계 고위험군 환자 ▲악성종양 위험이 있는 환자 등에게 허가돼 있었다.하지만 허가변경 이후에는 '기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해' 치료제를 사용할 수 있도록 변경됐다. 일부 치료제에는 기존에 세부 내용이 없었던 65세 이상 환자, 심혈관계 고위험군 환자, 악성종양 위험이 있는 환자에 대한 구체적인 항목이 추가됐다.JAK 억제제  토파시티닙 허가변경 신구 변경대비표(식약처 발표자료 일부 발췌)제약업계 A관계자는 "규제기관이 식약처에서 허가사항 변경 명령이 떨어진 만큼 변경절차를 밝고 있는 중이다"며 "허가변경 영향에 대한 논의는 9월 이후 상황을 지켜볼 것으로 본다"고 말했다.업계에 따르면 아직 건강보험심사평가원은 건강보험급여 문제는 허가변경 절차가 마무리된 이후 논의해보겠다는 입장. 이와 별개로 임상현장에서의 처방옵션 변경 여파도 예상되고 있다.다만, 임상현장에서는 지난해 JAK억제제 안전성 이슈가 발생했을 당시 기존에 문제가 된 안전성 이슈가 충분히 관리가 가능했다는 입장을 밝혔던 만큼 향후 상황을 지켜봐야할 것으로 보인다.당시 건국대병원 이상헌 교수(전 대한류마티스학회장) "당연히 급여 기준이 변경된다면 임상 현장에서 혼선이 많을 것으로 예상된다"며 "해당 안전성 이슈가 이미 인지하고 있던 부분이기 때문에 경고를 하고 환자 상황에 따라 의사에게 맡겨야한다는 게 개인적인 생각"이라고 말했다.또 허가변경이 일괄적으로 이뤄지고 있지만 JAK 억제제 계열 치료제가 기존에 조금씩 차이가 있다는 점을 고려해야 된다는 의견도 존재했다.상급종합병원 류마티스내과 A교수는 "JAK 억제제가 비슷한 계열이지만 일부 약물은 새롭게 출시됐고 정확히 판단할 만한 부작용 데이터 쌓이지 않았다"며 "전체 계열로 묶어 일반화하는 것은 의학적으로 볼 때 타당하지 않다는 생각은 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자크리스탈지노믹스는 국산 22호 신약 골관절염 치료제인 '아셀렉스(폴마콕시브)'의 시판후조사(Post Market Surveillance, PMS) 결과 중대한 부작용 (Severity)은 없다고 2일 밝혔다.총 3289명의 안전성 평가 대상자 PMS 분석 결과, 6명(0.18%)에서 이상반응(구내염 1건, 만성 부비동염 1건, 농양관절수술 1건, 수술 1건)을 보였으나 약물에 의한 이상반응 가능성(약물 연관성)은 적은 것으로 나타났다.또한 뇌혈관 사고 1건의 이상반응은 연관성이 있는 것으로 나타났으나, 경증(mild)으로 분류됐다. 이 건은 비약물치료를 통해 회복됐으며, 기저질환으로 잦은 뇌졸중 관련 증상을 경험하고 있던 환자로서 고혈압 등 동반질환도 가지고 있었으며 뇌졸중 증상을 치료하기 위해 다른 전문의에게 당시 치료받고 있었던 경우였다. 6명 중 심각한 약물 이상반응(Serious ADR)을 겪은 환자는 1명도 없었다. 이 같은 결과는 한국 식품의약품안전처에 보고됐다.아셀렉스는 바이오벤처 1호 신약으로 개발한 골관절염 치료제로 지난 2015년 품목허가를 받았다.염증, 통증 등을 유발하는 프로스타글라딘의 형성에 작용하는 2가지 동종 효소인 시클로옥시게나제(COX-1, COX-2) 중 COX-2만을 선택적으로 저해하는 기전의 약물이다. 소화관계 부작용인 위경련, 위장장애를 극복할 수 있도록 개발된 것이 특징이다.크리스탈지노믹스 관계자는 "다른 골관절염 치료제의 PMS 결과 등과 비교했을 때 약물 이상반응이 현저히 낮다는 점이 특징이라 할 수 있다"고 강조했다.

메디칼타임즈=문성호 기자 GC녹십자는 호중구감소증 치료제인 '뉴라펙(성분명 페그테오그라스팀)'의 시판후조사(Post Market Surveillance, PMS) 결과가 국제학술지 '암환자관리 저널(Supportive Care in Cancer)'에 게재됐다고 20일 밝혔다. 녹십자 뉴라펙 제품사진 뉴라펙은 GC녹십자가 자체 개발한 2세대 호중구감소증 치료제로 2014년 품목허가를 받았다. 항암치료 시 체내 호중구 수치 감소로 면역력이 떨어지는 부작용을 예방하는 항암보조제다. 이번 발표된 논문은 시판 후 4년 간 국내 혈액암 및 유방암을 중심으로 한 고형암 환자 611명을 대상으로 뉴라펙의 효과 및 안전성을 분석한 결과를 담고 있다. PMS 분석 결과, 발열성 호중구감소증의 발생은 기존 뉴라펙 임상 2/3상의 결과보다 낮게 발생하는 것으로 나타났다(19.6%→5.1%). 약물이상반응(ADR)은 11명(1.8%)의 환자에서 나타났지만, 그 중 심각한 약물이상반응(Serious ADR)을 겪은 환자는 1명(0.2%)이었다. 다른 2세대 호중구감소증 치료제의 공개된 관찰연구 및 PMS 결과와 비교해 보았을 때, 뉴라펙의 약물이상반응이 현저히 낮음을 확인할 수 있다. 65세 이상 고령 환자와 간과 신장 기저질환이 있는 환자의 하위그룹분석(sub-group analysis) 결과에서는 '발열성 호중구감소증 발생', '중증(Grade 4) 호중구감소증 발생' 및 약물이상반응에 있어 65세 미만 및 기저질환이 없는 환자와 비교해 차이가 없음이 확인됐다. 또한, 이번 PMS 결과에서 뉴라펙 투여 후 직접적인 뼈통증은 확인되지 않았다. 특히 65세 이상 고령 환자의 통증 관련 이상반응(요통, 다리 통증 등) 비율은 65세 미만 보다 낮게 나타났다. 호중구감소증 치료제는 과립구 군집자극인자(Granulocyte Colony Stimulating Factor, GCSF)의 기전적 특성상 뼈통증(bone pain)이 주요 이상반응으로 발생할 수 있고, 뼈통증은 환자의 삶의 질을 떨어뜨릴 뿐 아니라 항암화학요법에도 영향을 미칠 정도로 중요하기 때문에 중요한 약물이상반응으로 평가된다. GC녹십자 관계자는 "이번 뉴라펙의 PMS 결과는 단순한 안전성 확인 차원을 넘어서 실제 필드에서 고령자 및 기저질환자에서의 효과와 안전성이 확인된 것으로 의미가 크다"며 "뉴라펙이 암 환자의 삶의 질 향상에 있어서 긍정적인 역할을 할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 신장암 환자에서 '에베롤리무스'와 표적항암제 '렌비마'를 병용하는 전략의 최신 시판후조사결과가 나왔다. 허가용량인 18mg과 비교해 시작용량을 14mg으로 잡는 병용전략의 비열등성 검증이 목표였으나, 객관적 반응률에 있어 일차 평가지표는 달성하지 못했다. 에자이 표적항암제 렌비마(렌바티닙)의 신세포암 적응증 2상임상인 'Study 218 연구' 결과가 국제신장암심포지엄(International Kidney Cancer Symposium, 이하 IKCS)에서 발표됐다. 해당 임상은 이전에 PD-1/PD-L1 면역항암제 치료를 받은 투명세포 신세포암 환자에서 기존 에베롤리무스(5mg 1일1회) 치료에 병용으로 렌비마를 사용하는 전략을 평가한 것인데, 치료시작 용량을 구분해 각각의 효과와 안전성을 비교했다. 그 결과, 렌바티닙 14mg 용량은 미국FDA 허가용량인 18mg과의 비교해서 비열등성 검증에 주요 평가지표를 달성하지 못한 것으로 나타났다. 책임저자인 신장암프로그램 총괄책임자인 수만타 팔(Sumanta Pal) 박사는 "이번 결과는 이전 연구들과 비교해 렌비마와 에베롤리무스 병용전략이 진행성 신세포암 환자에서 비슷한 안전성을 보고한 것으로 확인했다"고 밝혔다. 343명이 등록된 연구를 살펴보면, 일차 평가지표는 치료 24주차 비열등성 검증에 있어 객관적반응률(ORR)이었으며 이차 평가지표는 전체 ORR에 더해 무진행생존기간(PFS) 및 전체 생존기간(OS), 안전성이었다. 주요 결과, 렌비마 14mg 용량을 치료시작 용량으로 사용한 환자군에서의 ORR은 비교군인 18mg 사용군 대비 비열등성이 나타나지 않았다. 치료 24주차 ORR은 각각 32.1%, 34.8%로 보고된 것. 다만 안전성에 있어서는 2등급 또는 3등급 이상의 치료로 인한 이상반응 발생률은 각각 82.8%, 79.6%로 나타났다. 이 밖에도 18mg 사용군의 경우엔 앞서 진행한 2상임상 'Study 205 연구'와 안전성에서 비슷한 경향을 보고했다. 한편 이번 Study 218 연구는 해당 적응증으로 렌비마가 FDA 및 EMA로부터 우선심사지정을 받은데 대한 시판후조사결과가 성격으로 진행됐다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 국내 남성형 탈모 환자를 대상으로 한 '두타스테리드'의 장기 복용 혜택이 검증됐다. 김도영 교수. 17일~18일 개최된 제72차 대한피부과학회 추계학술대회에서 연세의대 세브란스병원 피부과 김도영 교수가 안드로겐탈모증에서 두타스테리드의 장기 효능과 안전성에 대한 최신 지견을 주제로 발표를 진행했다. 이번 발표에서 김도영 교수는 ▲안드로겐탈모증의 병인과 임상양상 ▲두타스테리드의 효능 및 안전성에 대한 임상시험 결과 등을 소개했다. 특히 김 교수는 일본 및 한국에서 진행된 두타스테리드의 장기간 임상 데이터에 대해 자세히 설명하는 시간을 가졌다. 김 교수는 "26세에서 50세의 일본 남성 120명을 대상으로 52주간 두타스테리드를 복용한 결과, 직경 30μm 이상의 경모 수와 비-연모 수가 모두 증가한 것으로 나타났다. 전문가 사진 평가 결과에서도 정수리와 앞이마 모두에서 개선된 효과를 확인했다"며 "이는 두타스테리드의 효과가 52주까지 꾸준히 향상되었다는 것을 의미한다"고 설명했다. 이어서 한국 남성 712명을 대상으로 진행된 두타스테리드 시판후조사(PMS) 결과도 나왔다. 평균 관찰 기간 204.7일의 PMS에서 유효성을 평가한 332명의 환자 중 78.6%에 달하는 261명이 두타스테리드 복용 후 증상이 개선됐으며 또한 성기능 이상반응 발생율은 1% 전후로 낮게 나타났다. 김 교수는 "탈모 치료제는 오랜 기간 복용을 지속해야 하기 때문에 장기간 효능과 안전성이 중요하다. 이제까지 연구 결과들을 종합할 때 두타스테리드는 장기 복용에도 우수한 내약성과 안전성 프로파일을 가진 치료제"라면서 "남성형 탈모 치료를 위해 10년 이상 진료 현장에서 사용된 만큼 앞으로도 더 많은 장기 데이터들이 나올 수 있을 것으로 기대한다"고 밝혔다. 이 날 두타스테리드의 장기 데이터 외에도 ▲피나스테리드 대비 두타스테리드의 효능 및 안전성에 대한 다국적 임상시험 ▲피나스테리드에도 효과를 보지 못한 한국인 탈모 환자 대상 연구 ▲피나스테리드와 두타스테리드의 효능과 안전성을 비교한 메타분석 등의 결과를 통해 남성형 탈모 치료에 있어 두타스테리드의 상대적 효용성에 대해 평가가 진행됐다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 2세부터 6세까지 사용 가능한 차세대 인슐린 펌프가 처방권에 진입할 예정이다. 미국FDA는 최근 의료기기 전문업체인 메드트로닉의 차세대 인슐린 펌프 디바이스인 '미니메드(MiniMed 770G)'를 최종 시판허가했다. 해당 의료기기는 2세부터 6세까지를 대상으로 한 자동 인슐린 전달기기이다. 무엇보다 소아 당뇨병 환자를 대상으로 한 디지털 플랫폼 기술을 접목시킨게 특징으로 꼽힌다. 앞서 메드트로닉은 2016년,에도 14세 이상의 제1형 소아 당뇨병 환자를 적응증로 한 미니메드 670G 제품을 선보인 바 있다. 미니메드 670G의 경우 첫 허가당시 14세 이상 연령에서 하이브리드 폐쇄형 루프(hybrid closed-loop) 시스템으로 허가를 받았지만, 2018년 적응증을 확대해 7세 이상에서도 사용이 가능한 상황이었다. 이번 미니메드 770G는, 이보다 더 어린 2세부터 6세까지의 연령층을 대상으로 잡았으며 스마트가드 기술(SmartGuard technology)을 통한 스마트폰 블루투스 연결이 가능해진게 특징이다. 회사측은 이후 6세 이상의 소아청소년층과 성인에서도 동일 제품의 론칭을 준비하는 것으로 알려졌다. 한편 미니메드 770G는 자동화된 인슐린 펌프와 연속혈당측정기(continuous glucose monitor, 이하 CGM)를 갖춘 품목으로, 자동과 수동을 혼합한 하이브리드 폐쇄형 루프 시스템이다. 이번 허가는 2세부터 6세까지 151명의 환자를, 124명의 소아청소년 및 성인 환자군과의 비교 평가를 진행한 임상결과를 근거로 이뤄졌다. 여기서 심각한 저혈당이나 당뇨병성 케톤산증 및 기기 관련 이상반응은 없는 것으로 보고됐다. 다만 FDA는 기기 사용과 관련해, 실제 진료환경에서 시판후조사(PMS) 결과를 추가로 제출할 것을 명령한 상황이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "리얼월드데이터(RWD)가 어떻게 신약 개발과 허가를 앞당길 수 있을까?" 지난 24일과 25일 양일간에 걸쳐 진행된 제3회 암젠사이언스 아카데미(Real-world evidence virtual 심포지엄) 특별세션에서는, 최근들어 결과 해석에 중요성이 강조되고 있는 리얼월드근거(RWE)의 활용 방안에 대한 전문가 논의가 진행됐다. 무엇보다 이 자리에서는 리얼월드데이터(RWD)를 RWE로 전환해 환자 안전성 확보에 기여한 실제 경험과, 신약 개발을 가속화한 다양한 사례들이 공유됐다. 강연에 참석한 암젠아시아태평양관찰연구센터(Center for Observational Research) 제프랭(Jeff Lange) 박사는 "임상연구(Real Clinical Trial, 이하 RCT)는 표준연구로써 약물개발의 근거자료가 되고 있다. RCT 체계는 지난 70여년 동안 계속 다듬어져 왔는데 이를 통해 'RCT가 무엇인가'에 대한 기준은 누구나 명확하게 이해하고 있다"면서 "그러나 정작, RCT가 끝난 이후에도 여전히 답을 찾지 못한 질문이 다수 존재하는데 이러한 질문의 답을 찾을때 사용할 수 있는 자료가 바로 RWE"라는 점을 분명히 밝혔다. 그러면서 "RWE를 사용하는데 있어 가장 어려운 부분이 바로 RWD를 RWE로 만드는 작업"이라며 "질환자료를 비롯한 사망자료, 처방연관자료, 개인의 의료기기 데이터, 각 국가의 청구데이터(claims data), 전자의무기록(EMR) 등이 모두 RWD가 될 수 있는데 즉, 환자의 건강과 의료에 대한 데이터가 RCT 외에도 다양하게 생산된다는 점"이라고 설명했다. 이러한 데이터를 기반으로 RWE를 생성하는 작업이 신약 개발기간을 가속화하는데 매우 중요하게 고려되는 이유라는 평가였다. 여기엔 적절한 데이터 관리와 이를 분석할 수 있는 데이터 전문가들이 함께 모여 해답을 찾아가야만 좋은 RWE가 생성될 수 있다는 점을 재차 강조했다. 이와 관련, 명실상부 글로벌 전문 바이오테크 기업으로 자리잡은 암젠이 RWE를 활용한 신약개발과 허가를 앞당긴 실사례들을 소개했다. 랭 박사는 RWE를 통해 환자 안전성 확보에 기여한 경험담을 꼽았다. 그는 "전세계 규제당국자들은 지난 15년간 '시판후안전성평가'에서 RWE를 어떻게 쓸 것인가를 고심해 왔다"며 "현재 미국, 유럽, 일본은 RWE를 투명하고 신뢰가능한 데이터라 인지하고 좋은 의사결정 근거자료로 사용하기로 결정한 것도 같은 배경"이라고 소개했다. 실제 2002년 미국FDA가 관련 규정을 개정하면서 RWE를 주요 근거자료로 수용하기 시작했는데, 이를 기반으로 2012년 유럽EMA는 약물감시에 대한 가이드라인을 공개했고 이후 2018년엔 일본의 PMDA도 시판후조사에 대한 연구 관련 가이드라인을 제시한 것이다. 암젠의 경우엔 골다공증치료제인 '프롤리아(데노수맙)'가 2010년 미국과 유럽에서 골절 위험이 높은 골다공증 환자에서 사용 가능하도록 허가를 획득했는데, 당시 규제기관에서는 빈번하진 않지만 중요한 이상반응에 대해 관심을 보였고, 이에 "FDA와의 공조를 통해 지난 10년간 프롤리아 사용 환자를 대상으로 리얼월드 연구를 진행한 것도 한 사례"라고 랭 박사는 밝혔다. 좋은 RWE 생성 네 가지 원칙? "타당성 평가와 계획의 투명성" 여기서 좋은 RWE를 생성하는데엔, 무엇보다 순차적으로 네 가지 단계를 밟아가야 한다는 점이 강조됐다. 첫째로, 목적에 부합한 정보를 제공하는지에 엄격하고 정확한 타당성 평가가 진행돼야 한다는 얘기다. RWE 생성전, 연구를 통해 '어떠한 디자인인가' '평가변수는 무엇인가' '타당성 검증은 어떻게 할 것인가' 등을 미리 확인해서 사용할 데이터가 과연 원하는 목적에 적합한 것인가를 확인해야 한다고 정리했다. 둘째는, 임상연구와 마찬가지로 투명하고 구체적인 계획의 공개가 선행돼야 한다는 것을 언급했다. RWE 프로토콜 또한 재현성의 문제로인해 공개적으로 노출해야 하는데, 유럽에서는 'ENCePP'를 통해 공개가 되고, 따라서 외부인들이 RWE 프로토콜을 검토하고, 해당 연구가 적절한 결과를 도출할 수 있을지 확인할 수 있다고 전했다. 랭 박사는 "셋째로 과학적 파트너십의 구축과 넷째, 끊임없이 이해관계자들과의 의사소통을 진행해야 한다"면서 "이해대상자는 바로 규제당국이다. 관련된 모든 이해관계자들이 RWE의 최종 사용용도가 무엇인지 알아야 하고, 투명성을 확보해서 이러한 정보가 어떻게 나오게 됐는지를 알려야 한다. 그렇게해야만 향후에 이를 기반으로 규제당국이 의사결정을 진행할 수 있게 된다"고 설명했다. 한편 RWE가 신약 개발을 가속화한 경험담도 공유가 됐다. 암젠의 혈액암 치료제인 '블린사이토'는 2012년~2013년에 걸쳐 189명의 환자를 대상으로 단일군 2상연구를 진행했다. 당시 회사는 빠른 허가를 위해 임상이 진행된 동일한 센터에서 과거 치료받았던 1천명 이상의 환자들의 데이터를 활용해 RWE를 만들고, 이를 블린사이토의 2상연구와 비교를 시행했다. 블린사이토는 이 결과를 기반으로 2014년 12월 FDA 신속심사(accelerated approval)를 통해 허가를 받았다고 전했다. 마지막으로 랭 박사는 "신속심사허가는 RCT 3상임상을 진행하는 조건으로 진행된다. 이때 주목해야 할 부분은 RWE가 신속심사 허가에만 쓰일 뿐아니라, 3상연구 결과를 과연 얼마나 예측할 수 있는지에 대한 점"이라면서 "2017년 7월 발표된 블린사이토 3상임상 연구 결과를 보면, RWE로 예측했던 결과와 상당히 비슷하다는 점을 확인할 수 있다"고 덧붙였다. 이날 심포지엄에는 미국 듀크의대 프레드콥 순환기내과 Eric David Peterson 석학 교수가 '임상적 의사 결정을 알리기 위한 레지스트리(registry; 등록연구) 활용법'을, 성균관대 신주영 교수가 '국내 RWE 현황 및 성과와 미래 활용의 가치와 기회 발굴' 등에 대한 전문가 논평이 진행됐다.

메디칼타임즈=최선 기자 "인력을 갈아 넣는다." 제품 출시 기일에 맞추기 위해 무리하게 인적자원을 혹사시키는 경우를 일컫는 표현이다. 목적 달성을 위해 인간을 수단화하는 현상을 비꼬는 말이지만 유독 한국에서는 이런 표현이 심심찮게 쓰인다. 그만큼 빈번하다는 뜻. '인적자원'이란 용어 역시 인간을 소모품으로 치환할 수 있다는 유물론적 세계관의 투영이다. IT업계의 야근 문화가 사회 이슈로 거론됐을 때 이런 표현이 회자됐지만 정작 요즘 인력을 갈아넣는 분야는 따로 있다. 바로 제약/바이오다. 물이 들어올 때 노를 젓는 업체들이 우호죽순 늘고 있다. 코로나19 백신/치료제 개발 착수란 한 단어로 주가가 급등하니 바이오협회마저도 데이터로 증명하라고 당부할 정도. 너도 나도 임상 착수 선언을 하는 마당에 속도전은 당연한 수순이다. 코로나19 항체 치료제 개발에서 속도감을 제대로 보여주는 업체는 셀트리온이다. 코로나19 확산 방지 종합 대응방안 발표부터 항체 치료제 개발 첫 단계 완료, 2단계 본격 돌입과 같은 세번의 발표가 한 달안에 나왔다. 회복환자의 혈액에서 항체 후보군을 구축하고 항원에 결합하는 300종의 항체 확보에 성공하는 데는 역시 인력의 힘이 컸다. 셀트리온은 이를 일컫어 "연구개발진이 24시간 교대 체제로 총 투입돼 이뤄낸 결과"로 표현했다. 일반 항체 치료제 신약개발의 경우 이 단계까지만 3~6개월이 걸린다. 셀트리온은 인체 임상이 가능한 제품 개발완료 목표 시점을 기존 6개월 내에서 4개월 내로 앞당겨 오는 7월 말까지 인체 투여 준비를 마치기 위해 회사의 가용 개발 자원을 총동원한다는 계획이다. 셀트리온은 한 예다. 어찌된 영문인지 치료제 개발 경쟁에 격려보다 우려 목소리가 나온다. 이유는 간단한다. 잘못 만든 코로나19 백신/치료제는 코로나19보다 더 중한 부작용을 낳을 수 있기 때문이다. 느린 것은 느린 이유가 있다. 앞서 거론한 IT업계도 임상처럼 베타테스트 기간을 거친다. 인력을 갈아넣었는데도 정식 오픈 후 사소한, 혹은 중대한 버그가 발견된다. 버그는 수정으로 끝나지만 의약품은 다르다. 안전성과 유효성을 확인한 '검증'받은 의약품도 사망 등 심각한 부작용 사례로 퇴출되기도 한다. 시판후조사(PMS)를 반드시 진행하는 것은 그런 연유. 적어도 의약품 개발에 있어서 성급함은 독이 될 가능성이 크다. 올해 1월 홍콩에서 코로나19 백신 개발에 성공했다는 말이 나왔지만 실체는 종적을 감췄다. 최근엔 장기간 진행된 후천성 면역결핍증(HIV) 백신 개발이 수포로 돌아갔다. 유망 HIV 예방 백신으로 거론되던 후보군이었지만 대규모 임상시험이 실패하며 개발이 중단됐다. 멀리 갈 것도 없이 코로나19의 사촌쯤 되는 사스와 메르스 때도 다양한 치료제 개발마저 실패했다. 근거없는 낙관론에 기대 인력을 갈아넣는 속도전에는 신중할 필요가 있다는 뜻이다. 코오롱생명과학 골관절염 치료제 인보사는 1차 중앙약사심의위원회 회의 결과 유효성, 안전성 검증이 미심쩍다는 의견에도 불구하고 식품의약품안전처는 세계 최초 세포치료제 타이틀을 내줬다. 그리고 결과는 모두가 아는대로 허가 취소라는 허무한 마무리다. 빠르면 탈이 난다. 의약품의 경우엔 특히 그렇다. 요즘 국내 바이오업체의 신뢰도가 흔들리고 있다. '세계 첫'이라는 타이틀에 눈이 멀은 속도전, 그리고 조건부 허가와 같은 성급한 지원은 그 신뢰도 하락에 쐐기를 박을 수 있다. 적어도 의약품에 있어서 '속도는 독(毒)'이다.

메디칼타임즈=최선 기자 자궁근종 치료제 울리프리스탈 성분(품목명 이니시아 정)의 간손상 위험으로 처방이 중단되면서 임상 현장의 전문가들이 엇갈린 입장을 나타내고 있다. 간손상 위험이 전세계 5명에 그친다는 점, 아직 인과관계에 대한 평가가 진행되고 있다는 점에서 일부는 처방중단 결정이 성급했다는 반면 다른 쪽에서는 부작용의 위험성 경고 차원에서 적절했다는 입장이다. 7일 식품의약품안전처는 유럽 약물감시위해평가위원회(PRAC)는 자궁근종 치료제인 '울리프리스탈' 성분제제의 심각한 간손상 사례를 바탕으로 안전성서한을 배포했다. 해당 성분 복용 후 심각한 간손상 사례가 보고돼 동 성분제제의 유익-위해성을 평가중인 유럽 PRAC은 평가기간 동안 처방 중단을 결정했다. 식약처도 PRAC의 입장을 근거로 의료진의 처방 및 조제 중단과 함께, 복용 중인 환자에게 복용중단을 안내해야 한다는 조치를 내렸다. 현재 경구형 자궁근종 치료제는 울리프리스탈 성분이 유일하다. 이번 조치로 사실상 경구형은 치료 옵션에서 삭제됐다는 뜻이다. 이를 두고 전문가들 사이에서도 엇갈린 의견이 나오고 있다. 2012년 허가 이후 국내에서 간손상 사례가 전무했기 때문에 유럽의 권고사항을 그대로 수용하기에는 신중할 필요가 있었다는 지적이다. 반면 2018년부터 간손상 이슈가 지속된 만큼 경고차원에서의 안전성 서한 및 처방 중단이 필요했다는 입장도 나온다. 김금석 직선제 산부인과의사회 보험이사는 "이번 결정을 두고 전문가들 사이에서도 의견이 엇갈릴 수밖에 없다"며 "해당 성분은 우리나라에서 처방액이 수십억이 넘는 대형 품목이기 때문에 안전을 위해서 이 정도의 고지는 필요하는 생각이다"고 밝혔다. 그는 "현재까지 우리나라에서 간이식이 필요할 정도의 간손상 사례가 보고된 바는 없다"며 "다만 이는 지금까지의 사례일뿐 처방이 늘면 간손상 및 부작용 가능성이 높아지는 것은 어쩔 수 없다"고 말했다. 그는 "고혈압약에서 발암 유발 가능 물질인 NDMA가 검출됐을 때도 소량이지만 경각심 차원 및 위험성 판단 측면에서 회수 조치가 들어갔다"며 "안전을 위한 조치는 과도한 것이 부족한 것보다는 낫다고 생각한다"고 덧붙였다. 산부인과의사회는 안전성 서한 배포 직후 해당 내용을 회원들에게 고지한 상황. 반면 다른 목소리도 나온다. 울리프리스탈 성분은 2012년 허가를 얻고 8년간 처방돼 왔지만 시판후조사에서 중대한 부작용은 보고되지 않았다. 실제로 유럽허가승인이후 전 세계적으로 90만명명 이상의 환자가 복용했지만 심각한 간 손상사례는 5명에 그친다. 일각에서 유럽의 권고사항을 그대로 수용하는데 보다 신중했어야 한다는 목소리가 나오는 것도 이 때문이다. A 산부인과 원장은 "지금까지 처방을 해오면서 간과 관련된 중증 부작용 사례를 한번도 경험하지 못했다"며 "경구형 옵션이 있다면 모르지만 그렇지도 않은데 처방 주의도 아니고 중단을 조치한 것은 과한 측면이 있다"고 말했다. 그는 "시판후조사에서 원인 불명, 인과관계가 불명확하지 않은 여러 부작용이 보고된다"며 "이런 논리라면 시판후조사에서 인과관계가 불명확하더라도 중증 부작용이 나타나면 다들 처방이 중단돼야 한다"고 목소리를 높였다. 이어 "모든 나라의 의약품 당국이 비슷한 조치를 취했다면 모르겠지만 이번 조치는 과한 것 같다"며 "향후 처방이 가능해진다고 하더라도 환자가 불안해한다면 사실상 성급한 조치로 시장퇴출을 시킨 것이나 마찬가지"라고 지적했다. 아직 평가중인 항목에 대해 식약처는 왜 처방 중단이라는 극약처방을 내렸을까. 식약처 관계자는 "비슷한 내용으로 2018년에도 안전성서한이 나갔고 이번 조치는 과거의 연장선상에 있다"며 "일시적인 복용 및 처방 중단을 고지했을 뿐 허가 취소나 회수조치를 내린 것이 아니다"고 선을 그었다. 그는 "식약처는 의약품 안전에 관한 주무부처로서 무엇보다 국민의 안전을 최우선으로 하기 때문에 해외에서 위험 사례가 나왔다면 당연히 조치가 있어야 한다"며 "자궁근종 치료에는 경구형외에도 다른 옵션들이 있다"고 설명했다. 자궁근종 치료제가 울리프리스탈만 있었다면 과도한 조치로 해석될 수 있지만 자궁근종을 치료하기 위한 주사제, 고주파 치료, 하이프, 수술 등 다양한 선택지가 있는 만큼 현재는 안전이 보다 우위에 있어야 한다는 것. 이어 "나중에 과도한 조치라고 판명이 되더라도 지금은 만에 하나 있을지 모를 위험에 대비하는 게 맞다"며 "유럽의 임시 조치 역시 투약에 따른 이익과 위험을 판단해 내린 결정"이라고 말했다.

메디칼타임즈=박상준 기자 미국심장학회(ACC)가 발간하는 JACC CadioOncology(심장종양학) 저널이 오시머티닙의 심장독성 문제를 조명하고 나섰다. 해당 저널은 최근 일본 오사카국제암연구소(Osaka International Cancer Institute)에서 진행한 오시머니팁의 심장 이상반응 분석 결과를 오리지널 연구 페이퍼 형태로 실었는데, 관련 사설도 실리면서 관심이 커지는 분위기다. 발표된 연구는 2014년부터 2019년까지 오사카국제암연구에서 치료를 받은 EGFR 돌연변이 동반 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 중 오시머티닙 단독요법을 시행한 123례의 심장 이상반응을 후향적으로 관찰한 것이다(DOI: 10.1016/j.jaccao.2020.02.003). 환자들의 심장 이상반응 평가를 위해 일반적인 이상반응 평가도구(CTCAE 5.0), 좌심실 좌심실 구축률(LVEF)의 변화, 암치료와 관련된 심장이상(CTRCD) 도구를 사용했다. 특히 CTRCD는 좌심실 구축률 10% 이상(절대치) 53% 미만으로 심기능이 떨어지는 것으로 정의했다. 그 결과 중증 심장이상(3등급이상)이 발생한 환자는 6명(4.9%)이었고, 증상으로는 심근경색 1건, 좌심실 구축률 감소 심부전 3건, 판막심장질환 2건이 발생했다. 세부 분석에서는 6명 중 4건이 오시머티닙과 관련된 이상반응으로 판명났는데, 일정시간이 지나면 심부전 이상이 정상으로 회복되는 것으로 나타났다. 연구를 진행한 케이 쿠니마사(Kei Kunimasa) 박사는 "이번 후향적 코호트 연구에서 심장 이상반응 발생은 임상 연구와 비슷한 것으로 나왔지만, 일본에서 진행된 시판후조사 결과에서는 더 높았다"면서 "전향적 연구를 통해 발생률, 역학, 심장 이상반응 관리에 대한 부분을 해결해야할 것"이라고 평가했다. 이번 발표가 나오가 메이요 크리닉 디페시 유프레티(Dipesh Uprety, MBBS) 박사와 아론 맨스필드(Aaron S. Mansfield) 박사는 사설을 통해 오시머티닙 독성은 비교적 드물지만 임상에서는 매우 중요한 문제가 될 수 있다고 말했다. 박사는 "일본 연구의 중요한 포인트는 처음 나온 임상 연구보다 높았다는 점인데 특히 치료 2주 이내에 심장독성이 나타났다는 점에서 용량의존적인 현상은 아닐 수 있다"고 견해를 밝혔다. 그러면서 "심혈관질환 환자이거나 심혈관질환 위험인자가 있었던 환자에서 발생했다는 공통점이 있으며, 이에 따라 해당 질환이 있는 환자들은 충분히 상담을 통해 인지토록 해야 한다"고 덧붙였다. 한편 오시머티닙의 심장독성 발생은 미국학계도 인지하고 있는 부분이다. 지난해 미국임상종양학회가 발간하는 JCO 저널에는 FDA의 이상반응 모니터닝 시스템(FAERS)에서 확인된 오시머니팁의 심장독성 발생률을 발표한 바 있다(DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9044). 이 연구에서 오시머티닙은 다른 TKI 제제들과 비교해 심장 QT 연장, 심장부전, 울혈성 심부전발생률이 4~11배 더 높게 나왔다. 따라서 오시머니팁을 사용시 환자들의 심장 기능을 모니터링해야 한다고 권고했다.