메디칼타임즈=황병우 기자암 치료에서 영향력을 확장하고 있는 면역항암제가 3대 부인암(자궁경부암·난소암·자궁내막암)에서도  효과를 뽐내며 향후 처방 변화를 예고하고 있다.특히, 기존에도 꾸준히 논의가 이뤄졌던 저위험 초기 자궁경부암(LRESCC) 치료에 있어 단순 자궁절제술의 효과가 입증되면서 실제 임상현장에서의 적용에 대해서도 궁금증이 일고 있는 모습. 실제로 이달 열린 '미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2023)' 부인암 세션에서는 항암화학요법 위주의 표준요법을 면역항암제 위주로 재편할 것인지를 두고 논의가 펼쳐졌다.그렇다면 이러한 변화에 대해 전문가들은 어떠한 기대를 하고 있을까. ASCO 2023 현장에서 만난 국내 부인암 전문가인 분당서울대병원 산부인과 김기동 교수는 연구성과를 긍정적으로 평가하면서도 임상현장의 적용과 관련해서는 면밀한 검토가 필요하다고 내다봤다. ASCO 2023에서는 부인암 영역에서 면역항암제의 효과를 확인하는 주요 연구들이 발표됐다.(ASCO2023 DUO-O 연구 발표모습)#SHAPE 연구 단순자궁절제술 표준치료 가능성 충분김 교수가 주목한 부인암 관련 연구 중 임상현장에 즉각적인 반영이 가능한 연구는 ASCO2023 첫날인 2일에 발표된 SHAPE 연구다.현재 자궁경부암 1기에 해당되는 환자들은 자궁과 주변 조직까지 모두 제거하는 광범위자궁절제술(Radical Hysterectomy, RH)이 표준치료로 시행하고 있는데 이보다 아래 단계라고 볼 수 있는 단순자궁절제술(simple hysterectomy, SH, 자궁경부와 자궁만 제거)로도 충분한 치료성과를 확인할 수 있다는 것이다.공개된 연구에 따르면, RH군과 SH군에서 나타난 골반부 재발률(pelvic recurrence rate)은 차이가 없었다(각각 2.2%와 2.5%). 모두 4% 이하로 발생하면서 비열등성을 충족했다. 또한 추가 골반 무재발 생존율(ERFS)과 전체 생존율(OS) 평가에도 두 치료군의 결과는 비슷했다.김 교수는 "표준치료인 근치적자궁절제술은 자궁뿐만 아니라 자궁을 지지하는 여러 조직들을 같이 제거하기 때문에 방광으로 가는 신경 등을 손상시키고 이로 인한 여러 부작용이 존재한다"며 "10~20년 전부터 작은 종양이 있는 초기 자궁경부암 환자에게 합병증이 많은 수술을 할 필요가 있는가에 대한 주장이 있었는데 비교 임상이 없어 근치적자궁절제술이 수행돼 왔다"고 설명했다.이런 상황에서 이번 연구가 기존의 근치적자궁절제술에서 더 적은 범위의 수술로 변경되는 근거를 제시하는 계기가 됐다는 것.김 교수에 따르면 국내 자궁경부암 환자가 1년에 약 3000명정도의 유병률을 보인다고 봤을 때 초기를 제외한 수술을 해야 하는 환자는 1500명정도다. 이 중에서도 종양의 크기가 큰 환자의 경우 근치적자궁절제술을 해야 하지만 500여 명의 환자는 SHAPE 연구에 따른 적용이 가능할 것으로 예측하고 있다.실제 연구발표 현장에서도 단순자궁절제술이 근치적자궁절제술을 대체할 표준요법으로 자리를 잡을 것이란 전망이 나왔던 모습. 김 교수 역시 표준요법 대체 가능성에 대해 동의하면서 추후 경험 축적으로 안정성에 대한 부분도 더 정립될 것으로 전망했다.그는 "이번 연구가 발표되기 전에도 단일임상이나 지향적 연구결과 등을 통해 임상현장에서 반영되던 부분이 확정적인 결과로 확인된 만큼 표준요법 가능성에 대해 동의한다"며 "SHAPE 연구의 적응증이 현재 기준으로 보면 보수적인 면이 있어 이후 표준화가 이뤄진다면 환자별로 세분되는 경험이 축적될 것으로 본다"고 말했다.분당서울대병원 산부인과 김기동 교수는 연구성과를 긍정적으로 평가하면서도 임상현장의 적용과 관련해서는 면밀한 검토가 필요하다고 전망했다. #KEYNOTE-826 3상 키트루다 자궁경부암 사망위험 40%↓SHAPE 연구가 자궁경부암의 수술치료 변화를 가져왔다면 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)는 KEYNOTE-826 연구를 통해 자궁경부암 1차 치료에서 기존의 표준요법(항암화학요법±베바시주맙)에 더해 최종 전체생존(OS)을 살펴본 결과 긍정적인 효과를 확인해 주목받았다.PD-L1 발현율(CPS) 1 이상의 키트루다+항암화학요법±베바시주맙군의 전체생존기간은 28.6개월로 위약(위약+항암화학요법±베바시주맙)군보다 사망 위험을 40% 낮췄다.PD-L1 음성 환자를 포함한 전체 환자군에서도 키트루다군은 26.4개월의 전체생존기간을 기록해 위약군 16.8개월보다 약 10개월 길었다.김 교수는 "국소치료를 할 수 없는 자궁경부암 환자를 대상으로 했는데 보통 항암치료가 표준치료지만 예후가 좋지 않다"며 "베바시주맙을 추가할 때 6개월 정도 증가하는 상황에서 키트루다를 추가할 때 OS가 2년을 넘어선 것"이라고 설명했다.국내 상황으로 눈을 돌려보면 키트루다는 지난 2022년 9월 자궁경부암 적응증을 획득했지만 아직 급여권에는 진입하지 못한 상황.김 교수는 키트루다의 자궁경부암 급여 확대에 영향을 줄 수 있지만 명확한 환자군을 선정하는 고민도 동반될 것으로 예상했다.그는 "OS를 개선 시키는 연구는 흔하지 않다는 점에서 의미가 있는 연구이지만 6개월 정도의 이득과 비용을 고려했을 때 어떤 환자는 대상으로 설정해 판단을 내릴지는 두고 봐야 할 것으로 본다"고 밝혔다.#난소암 '표준요법+임핀지+린파자' 면역항암제 효과 물음표난소암에서는 표준요법(항암화학요법+베바시주맙)에 면역항암제 '임핀지(성분명 더발루맙)'와 표적항암제 린파자를 추가했을 때 효과를 측정한 DUO-O 연구 결과가 발표됐다.임상에 등록한 BRCA 음성 환자들을 표준요법군(Arm1), 표준요법+임핀지군(Arm2), 표준요법+임핀지+린파자군(Arm3) 등 총 세 개로 나누어 효과를 측정했다.임상 결과, 임핀지와 린파자를 더한 Arm3의 1차 평가지표인 무진행생존기간(PFS)은 24.2개월로 표준요법군인 Arm1 19.3개월보다 유의하게 길었다.임핀지와 린파자는 질병 진행 및 사망위험을 37% 줄였다. 하위 분석 결과 임핀지+린파자 요법은 상동재조합결핍(HRD) 양성 환자에서 효과가 더 좋았다.다만 임핀지만 추가한 군의 무진행생존기간은 20.6개월로 표준요법군(19.3개월)과 큰 차이를 보이지 않았다.이에 대해 김 교수는 "그간 난소암에서 면역항암제를 추가한 다양한 연구가 진행됐는데 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 못했다"며 "이번 연구도 임핀지만 추가한 경우 큰 차이를 보이지 않는, 비슷한 결과를 얻었다고 볼 수 있다"고 설명했다.또 그는 "Arm3에서 린파자를 추가했는데, 베바시주맙에 린파자를 추가하면 효과가 좋다는 사실은 잘 알려져 있어 예상한 결과가 나온 것 같다"며 "이를 고려했을 때 임핀지의 역할이 컸다고 보긴 힘든 측면이 있다"고 평가했다.결국 이를 고려했을 때 국내 임상현장의 처방의 중요한 요소인 급여의 허들을 넘기는 쉽지 않을 것이라는 게 김 교수의 시각이다.그는 "이번 연구 외에도 기존에 수행된 데이터를 종합적으로 고려했을 때 베바시주맙에 린파자를 추가한 것이 효과가 있었던 것이 아니냐는 부분이 합리적인 해석이 될 것으로 본다"며 "건강보험심사평가원에서 판단할 때 임핀지의 추가로 인한 임상적 이점과 비용효과성을 따졌을 때 어려움이 있을 것이란 생각"이라고 언급했다.#자궁내막암 면역항암제 효과 초기단계 성과 기대자궁내막암에서는 면역항암제 '젬퍼리(성분명 도스탈리맙)'가 자궁내막암에서 추가 데이터를 공개하며 입지를 다졌다.앞서 젬퍼리는 자궁내막암 1차 치료로 진입하기 위한 RUBY 연구를 진행한 결과, dMMR/MSI-H 환자에서 질병 진행 또는 사망위험을 표준요법 대비 71% 낮추고, 전체 환자군에서는 34% 줄였다고 발표한 바 있다.후속으로 환자들이 평가한 삶의 질 척도에서도 dMMR/MSI-H 집단에서 젬퍼리군의 삶의 질, 신체적·사회적기능 등 전반적인 지표가 유의미하게 개선된 것으로 나타났다.김 교수는 "재발성 자궁내막암이 재발하면 완치가 되지 않아 치료옵션 개선이 필요했지만 신약 개발이 매우 드물었다"며 "그간 몇몇 연구에도 불구하고 생존율 개선이 거의 없었는데, 면역항암제 시대가 오면서 좋은 데이터들이 나오면서 초기단계로 진전이 이뤄지고 있다"고 말했다.특히, 일부 환자의 장기 추적관찰 결과 재발하지 않은 환자가 등장했다는 점에서 향후 연구과제를 남겼다는 평가.김 교수는 "연구 결과를 두고 주목할 부분은 연구자들이 생각했던 것보다 훨씬 큰 개선을 보여줬다는 점이 핵심"이라며 "일부 논의에서는 3년 정도 추적했음에도 재발하지 않고 지속되는 환자들도 존재해 더 지켜봐야겠지만 완치의 가능성에 대해 살펴볼 수 있는 과제도 확인했다"고 박혔다.이어 그는 "재발하지 않는 환자들이 일부 나온 것에 대해 이러한 효과가 지속될 것인지 지켜보고, 이 환자들을 어떻게 선별해 비용 대비 효과를 극대화할 것인지 논의가 필요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=박상준 기자필립 히터 독일 클리니켄 에센미떼 병원 산부인과 전문의가 3일 미국임상종양학회(ASCO) 연례학술대회에서 발표했다.[미국 시카고]현행 23개월에 불과한 진행성 난소암 환자의 생존 기간을 최대 37개월까지 끌어올릴 수 있는 새로운 병용 전략이 나왔다.3일 미국임상종양학회(ASCO) 연례학술대회에서 공개된 DUO-O 연구에 따르면, 난소암 표준요법(항암화학요법/베바시주맙)에 면역항암제 더발루맙(임핀지)을 추가하고, PARP 억제제인 올라파립(린파자)으로 유지관리를 시행했을 때 무진행 생존기간(중간값)을 37.3개월까지 끌어올리는 것으로 나타났다.이번  연구에서 표준요법  치료군의 무진행 생존기간은 23.0개월, 표준요법+더발루맙 치료군은 24.4개월이었다. 결과적으로 표준요법에 더발루맙 추가시 생존율 개선 효과는 표준요법과 큰차이가 없었고, 올라파립 추가시 비로소 큰 폭의 생존율 개선효과가 나타났다.이 연구로 상동재조합결핍(HRD) 양성인 난소암 환자에게 표준요법+더발루맙+올라파립 치료를 했을때 표준요법 대비 상대적 질병진행 및 사망위험을 51% 가량 낮출 수 있다는 새로운 가능성을 열었다(HR 0.49, 95% CI 0.34–0.69; P<0.0001). ITT(Intention to treat)분석에서는 37%이었다.DUO-O 연구의 첫번째 1차 평가변수인상동재조합결핍(HRD) 양성인 난소암의 무진행 생존율 데이터, ASCO 2023DUO-O 연구의 두번째 1차 평가변수인 ITT(Intention to treat) 분석 의 무진행 생존율 데이터, ASCO 2023발표자는 난소암이 대부분 진행성으로 발견되는 상황에서 질병 진행을 막고 생존율을 높일 수 있는 새로운 전략을 찾았다는 점에 의미를 부여했다.  필립 하터 (독일 클리니켄 에센미떼 병원 산부인과)는 “진행성 난소암을 극복하기 위해 많은 진전이 있었지만 여전히 과제가 많다”며 “이번 연구는 새로운 조합을 통해 생존률 개선의 근거를 찾을 수 있다는 하나의 가능성을 재차 확인한 것”이라고 말했다.다만 여러 종류의 항암제 투여로 인한 부작용은 크게 늘었다. 토론자로 나선 전문가들은 "강력한 항암요법의 부작용은 해결과제로 보인다. 특히 약물을 많이 투여하면 할수록 크고 작은 부작용 발생률이 높아지는 것을 확인할 수 있었다"면서 "특히 PARP 억제제 약물투여로 인한 약물중단율이 높아진다"고 지적했다. 면역항암제에 PARP 억제제라는 높은 투여비용도 과제로 남겨졌다.한편 DUO-O 연구는 FIGO 진단 기준 3기 또는 4기의 고등급 상피종양이면서 BRCA돌연변이를 가지고 있지 않은 난소암환자 1130명의 환자(non-tBRCAm)를 세 개의 코호트로 나눠 무진행 생존기간을 관찰한 것이다. 여기에는 상동재조합결핍(HRD) 양성 또는 음성환자가 포함됐고, 일부는 종양축소 수술을 받았거나 받을 예정이었다.미국임상종양학회(ASCO)에서 공개된 DUO-O 연구 결과 요약. ASCO 2023

메디칼타임즈=황병우 기자PARP 저해제 린파자(성분명 올라파립)가 BRCA 변이가 없는 난소암 환자에서 새로운 가능성을 확인하며 영향력을 키우는 모습이다.(왼쪽부터)린파자, 임핀지 제품사진아스트라제네카는 5일(현지시간) 난소암에서 린파자와 항 PD-L1 면역관문억제제 임핀지(성분명 더발루맙) 병용요법의 효과를 확인한 DUO-O 임상 3상 시험의 중간 분석에서 긍정적인 결과가 도출됐다고 밝혔다.DUO-O 3상 연구는 백금 기반 화학요법 및 베바시주맙과 함께 임핀지의 효능과 안전성을 평가하기 위한 목적을 가지고 있다.환자들은 임핀지, 화학요법, 베바시주맙 병용요법을 받은 이후 유지요법으로 임핀지, 린파자, 베바시주맙을 병용투여 받았다.연구 중간분석 결과 린파자, 임핀지와 항암화학요법, 베바시주맙(제품명 아바스틴) 병용요법은 종양 BRCA 변이가 없는 새로 진단된 진행성 고도 상피성 난소암 환자들의 무진행 생존기간(PFS)을 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있게 개선시킨 것으로 나타났다.또 추가적인 치료군에서 임핀지와 화학요법, 베바시주맙 병용요법은 대조군에 비해 무진행 생존기간을 수치상으로 개선시키기는 했지만 중간 분석에서 통계적 유의성을 달성하지 못한 것으로 드러났다.중간 분석 시점에서 전체 생존기간(OS)과 다른 2차 평가지표 결과는 아직 미완의 단계로 남아있어 차후 진행될 분석에서 정식으로 평가가 진행될 예정이다.이밖에 병용요법의 안전성과 내약성은 이전 임상시험에서 관찰된 결과, 개별 의약품의 알려진 프로파일과 대체로 일치했다.아스트라제네카는 해당 임상시험 데이터를 향후 학회에서 발표하고, 보건당국들과 공유한다는 계획이다.아스트라제네카 수잔 갈브레이스 항암제연구개발 총괄 부사장은 “진행성 난소암 환자를 위한 상당한 진전이 있었지만 여전히 충족되지 않은 수요가 남아있다”며 “DUO-O 임상시험 데이터는 종양 BRCA 변이가 없는 환자에서 린파자와 임핀지 병용요법에 대한 고무적인 증거를 제공했다”고 강조했다.한편, 린파자는 PARP 저해제와 다른 약제를 조합한 병용요법의 가능성을 확인하는 연구가 지속적으로 이뤄지고 있는 상태다.지난 9월 유럽종양학회(ESMO 2022)에서 진행성 난소암 1차 치료에 대한 린파자의 3상 임상연구 PAOLA-1의 5년 추적 관찰 결과가 발표되면서 린파자(성분명 올라파립)와 베바시주맙 병용요법이 주목받기도 했다.PAOLA-1 연구는 백금 기반 항암화학요법과 베바시주맙 병용투여 요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 진행성 상피성 난소암 환자에 대한 1차 유지요법으로 린파자와 베바시주맙 병용요법의 효과를 베바시주맙 단독요법과 비교한 3상 임상이다.HRD 양성 환자의 탐색적 분석에서 린파자+베바시주맙 병용요법은 5년 전체 생존율(OS) 65.5%, 위약군은 48.4%를 기록해 임상적으로 유의미한 개선을 보였으며, 위약군 대비 사망 위험을 38% 감소시켰다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 국내 4번째 면역항암제 자리를 놓고 경쟁 중인 신규 면역관문억제제 2종의 임상 경쟁이 주목된다. 아스트라제네카의 '더발루맙(제품명 임핀지)'과 화이자-머크가 공동개발한 '아벨루맙(제품명 바벤시오)'이, 국내에 진행성 난소암 적응증을 겨냥한 후기임상 신청서를 각각 허가받고 임상에 돌입했다. 관건은, 해당 글로벌 후기임상에서는 각사의 면역항암 신약과 함께 병용 조합으로 동일 계열 표적항암제(PARP 억제제)까지 비슷하게 저울질된다는 대목이다. 사진: 옵디보(니볼루맙) 키트루다(펨브롤리주맙) 티쎈트릭(아테졸리주맙) 등 현재 국내 시장에 안착한 면혁항암제 품목들. 최근 국내 면역항암제 시장은 키트루다(펨브롤리주맙)와 옵디보(니볼루맙), 티쎈트릭(아테졸리주맙)에 뒤이은 4번째 면역항암제 주자에 관심이 쏠리고 있다. 더욱이 아스트라제네카(더발루맙)와 화이자제약이 식품의약품안전처에 시판 허가 신청서 제출을 위한 준비 작업에 착수한 것으로 알려진 상황. 이런 상황에서, 동일 진행성 난소암 환자를 겨냥한 후기 임상 경쟁도 관전 포인트 중 하나다. 화이자제약이 7월말 식약처에 임상신청서를 허가받은지 며칠 뒤, 아스트라제네카도 비슷한 임상 디자인의 후기 임상을 승인받았다. 여기서 BRCA 유전자 변이가 확인된 환자를 타깃하는 PARP 억제제 '올라파립'과 '탈라조파립'을 면역항암제와 함께 저울질한 것은 공통점이다. 하지만 시장 진입 속도를 놓고는 차이가 있다. PARP 억제제 계열 최초 표적약인 아스트라제네카 린파자(올라파립)의 경우, 작년 10월부터 재발성 난소암을 적응증으로 급여 승선한 품목이지만 화이자제약의 동일 계열약 탈라조파립은 아직 진입을 준비 중인 후보 물질이라는 점이다. 다만 탈라조파립의 경우 지난 6월 미국FDA에 허가신청건이 접수되면서 현재 신속심사 대상에 지정받은터라 국내 진입이 기대되고 있다. 국내 환자서 PARP 계열 표적항암제 활용 병용전략 경쟁 구도 담금질 이번 식약처 신청 허가를 받은 진행성 난소암 임상들은 모두 3상임상으로, 치료 경험이 없는 말그대로 초기 환자들을 대상으로 잡고 있다. 지난달 31일 먼저 승인받은 화이자제약의 다국가 3상임상은 고대병원, 삼성서울병원, 서울대병원 등 국내 5곳 병원서 28명의 환자가 등록된다. 이어 이달 2일자로 허가된 아스트라제네카의 해당 임상에는 국립암센터, 삼성서울병원, 서울대병원, 세브란스병원 등 6곳 의료기관에 환자 54명이 포함됐다. 일단 임상 디자인도 비슷해 경쟁구도를 만든 상태다. 해당 환자에서 PARP 억제제 계열약과 자사의 면역항암신약을 병용하는 유지요법을 평가하는 것. 아스트라제네카의 위약 대조 다기관 임상시험(DUO-O)은 "새로 진단된 진행성 난소암 환자를 대상으로 면역항암제 더발루맙과 화학요법, 베바시주맙 병용요법에 이어 유지치료로서 더발루맙과 베바시주맙, 올라파립을 투여"하는 게 목표다. 화이자 또한 "이전에 치료한 적이 없는 진행성 난소암 환자를 대상으로 항암화학요법과 아벨루맙의 병용 투여 후, PARP 억제제 탈라조파립과 아벨루맙을 병용 투여하는 유지요법"을 평가하게 된다. 한편 국내에서 첫 PARP 억제제 계열 표적항암제인 린파자는 수술 이후 백금제제 기반 항암치료를 하던 재발성 난소암 환자에 급여 적용을 받는다. 현재 백금계 항암제 완료 후 8주 이내 투여하며 투여기간은 15개월까지로 유지요법에서만 급여가 인정되고 있다.