메디칼타임즈=최선 기자전자담배 사용이 심부전 발생 위험을 약 19% 높인다는 연구 결과가 나왔다. 전자담배가 금연을 돕는 도구라는 인식이 퍼져있지만 각종 연구가 축적되면서 전자담배가 다양한 방식으로 건강에 부정적인 영향을 미친다는 사실이 밝혀지고 있다.미국 볼티모어 메드스타헬스 야쿠부 베네-알라산 등 연구진이 진행한 전자담배 사용과 심부전 위험 증가 연구 결과가 6일부터 8일까지 애틀랜타에서 열리는 미국심장학회 과학세션에서 발표될 예정이다.전자담배 사용이 심부전 발생 위험을 약 19% 높인다는 연구 결과가 나왔다.전자담배는 니코틴 성분을 연소 없이 에어로졸 형태로 체내에 전달하기 때문에 종종 실제 담배 흡연보다 안전한 대안으로 여겨졌지만 다양한 연구가 축적되면서 잠재적인 부정적인 건강 영향 문제가 발견되고 있다.연구진은 국립보건원이 운영하는 미국 성인을 대상으로 한 대규모 국가 연구인 'All of Us'의 설문조사 및 전자 건강 기록 데이터를 사용해 17만 5667명의 연구 참가자(평균 연령 52세, 여성 60.5%)를 대상으로 전자 담배 사용과 심부전의 새로운 진단 사이의 연관성을 분석했다.분석 결과 평균 45개월의 추적 관찰 기간 동안 총 3242명의 참가자에서 심부전이 발생했다.전자담배를 사용하지 않은 사람들과 비교했을 때 전자담배 사용자의 심부전 발생 가능성은 19% 더 높은 것으로 나타났다.심부전 유형별로 데이터를 분석한 결과, 전자 담배 사용과 관련된 위험 증가는 박출률 보존 심부전(HFpEF)이 증가한 반면 박출률 감소 심부전(HFrEF)은 유의미한 증가가 관찰되지 않았다.다양한 인구학적 및 사회경제적 요인, 기타 심장병 위험 요인 및 참가자의 알코올 및 담배 제품을 포함한 기타 물질의 사용, 나이, 성별 등의 변수를 조정한 후에도 이런 위험도는 일관됐다.연구진은 "이번 연구 결과는 전자담배 사용이 심부전 등 심장 변화와 관련된 방식으로 심장에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다"며 "많은 사람들이 담배를 끊은 후에도 오랫동안 전자담배 사용을 지속할 수 있기 때문에 전자담배는 금연 도구로 권장되지 않는다"고 제시했다.

메디칼타임즈=문성호 기자심부전 환자가 급속도로 늘어나며 처방량이 증가하자 글로벌 제약사들을 중심으로 시장 확보를 위한 경쟁이 가속화되고 있다.특히 이미 시장을 차지한 치료제에 맞서 잇따라 신약이 나오고 있는데다 타 질환 치료제의 적응증을 확대하는 방식으로 참전하는 제약사들까지 더해지면서 심부전 분야가 글로벌 제약사들의 새로운 격전지로 부각되는 모습이다.엔트레스토 성장 속 신약 시장 가세16일 의료계에 따르면, 최근 심부전 진료지침 개정을 계기로 주요 치료제들의 처방액이 급증한 것으로 나타났다.대상 약제를 꼽는다면 노바티스 만성 심부전 치료제 '엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)'다. 엔트레스토는 안지오텐신수용체(ARB) 저해제 발사르탄과 네프릴리신을 억제하는 사쿠비트릴을 최초로 복합한 이중 저해제 ARNI 계열 치료제다. 지난 16일 세브란스병원에서 열린 대한심부전학회 '중증심부전 연구회 심포지엄'에 노바티스와 바이엘이 각각 엔트레스토와 베르쿠보를 안내하는 부스를 마련해 눈길을 끌었다. 이들은 심부전 치료제 시장에서 주목받는 글로벌 제약사 약물로 주목받고 있다.이 가운데 2017년 10월 급여 적용 당시에는 기존에 ACE 억제제 또는 ARB 저해제를 표준 치료와 병용해 4주 이상 안정적인 용량으로 투여 중인 경우로 급여가 한정됐다. 그러나 2022년 3월부터 ACE 억제제 또는 ARB 저해제를 투여 받지 않은 환자에도 1차 치료제로 사용할 수 있게 됐다. 동시에 같은 해에 입원 환자 뿐 아니라 외래 환자에게도 처방이 가능해졌다. 이는 대한심부전학회가 '심부전 진료지침 완전 개정판'을 개정하면서 박출률 감소 심부전 치료에서 엔트레스토를 1차 표준치료 약제로 전진 배치했기 때문이다.그러자 엔트레스토의 처방액은 상승세를 탔다. 실제로 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 2020년 224억원이었던 처방액은 지난해 575억원으로 두 배이상 증가했다. 2022년 1차 치료제 급여 확대에 따라 425억원을 거둔데 이어 지난해 다시 35%나 매출이 급증한 것이다.이를 두고 심부전학회 임원인 A대학병원 순환기내과 교수는 "ARNI는 1차 평가 점수는 통계적으로 유의하지 않았지만 추후 분석을 통해서 특정 그룹에서는 충분히 임상적인 이득이 있을 수 있다고 판단했다"며 "각 나라의 허가 기관에서도 이를 반영해 허가하는 추세이기 때문에 이를 적극적으로 고려했다"고 배경을 설명했다.다만, 최근 이 같은 엔트레스토의 임상현장 활용도 급증 속에서 국내 제약사는 복제의약품(제네릭) 출시에 열을 올리는가 하면 글로벌 제약사는 신약을 출시하며 심부전 치료제 시장에 도전장을 던지고 있다.국내에 도입된 신약의 경우 바이엘의 베르쿠보(베리시구앗)다. 지난해 9월 급여로 적용된 베르쿠보는 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ-Ⅳ) 중, 좌심실 박출률(Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF)이 45% 미만인 환자로서 4주 이상의 표준치료에도 불구하고 세부 조건을 모두 만족하는 경우 다른 심부전 표준치료와 병용해 투여하는 것에 대해 보험 급여가 적용됐다.  엄밀히 말하면 2차 치료제이지만 약제가 추가됨에 따라 향후 시장에서 엔트레스토 경쟁자로 부상할 가능성이 적지 않다.세브란스병원 심장내과 강석민 교수는 "심부전은 환자 2명 중 1명이 퇴원 후 30일 이내 재입원할 정도로 증상 악화가 빈번하며, 거듭되는 재발로 인한 입원은 환자의 사망률을 높이기 때문에 재입원을 예방하는 것이 중요하다"며 "표준치료에도 심부전 악화를 경험하는 만성 심부전 환자의 경우 입원 및 사망 위험이 높아 심부전으로 인한 사망 및 입원율을 낮추고 의료비 부담도 줄일 수 있는 최적의 치료가 중요한 상황"이라고 베르쿠보 활용도에 주목했다.당뇨약 SGLT-2 억제제 심부전 활용최근 또 주목되는 부분은 SGLT-2 억제제 계열 오리지널 당뇨병 치료제들의 급여 범위가 만성 심부전까지 2월부터 확대됐다는 점이다.해당 치료제는 포시가(다파글리플로진, 아스트라제네카), 자디앙(엠파글리플로진, 베링거인겔하임)이다. 복지부는 두 오리지널 SGLT-2 억제제들을 2월부터 만성 심부전 영역까지 급여로 인정하기로 했다.왼쪽부터 아스트라제네카 포시가, 베링거인겔하임‧릴리 자디앙 제품사진이다. 이들 치료제들도 비당뇨 심부전 환자를 대상으로 급여 적용됐다.구체적으로 복지부는 '좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ∼Ⅳ)중, 좌심실 박출률이 40% 이하인 환자로서 표준치료를 안정적인 용량으로 투여 중인 경우'로 규정했다. 여기에 복지부는 비당뇨 만성심부전 환자를 대상이라는 기준을 급여 기준 설정 과정에서 추가했다. 기존 당뇨병 환자의 치료제 적용 과정에서 혼동을 줄 수 있다는 이유에서다.따라서 엔트레스토가 주도하고 있는 만성 심부전 치료제 시장에 신약과 당뇨병 치료제까지 급여로 추가되면서 시장이 훨씬 커질 것으로 예상된다.다만, SGLT-2 억제제 포시가의 경우 제네릭이 지난해 대거 출시됐지만 이들은 적응증이 없기 때문에 만성 심부전에 활용이 불가능하다. 여기에 아스트라제네카 측이 올해 하반기 포시가의 국내 철수를 예고한 상황이기에 제네릭들이 새롭게 만성 심부전에 대한 적응증 확대가 쉽지 않을 것이란 전망까지 나온다.익명을 요구한 또 다른 대학병원 순환기내과 교수는 "외래진료를 받는 심부전 환자는 오랜 기간 기존 약제를 사용하면서 증상이 없어도 조금씩 상태가 나빠지고 있다"며 "이들은 SGLT-2 억제제를 복용하면 긍정적이다. 이미 임상적 유용성을 입증했고 해외에서도 적응증을 받은 치료제인 상황에서 급여 적용으로 환자 부담이 적어져 활용도가 높아질 것"이라고 말했다. 그는 "다만, 포시가의 경우 국내 시장 철수가 확정된 상황이기 때문에 난감하다"며 "자연스럽게 자디앙 처방을 우선 시 할 것이다. 제네릭도 사용이 불가능하기 때문에 당연한 선택"이라고 평가했다.  

메디칼타임즈=최선 기자엠파글리플로진(자디앙)이 좌심실 수축 기능에 무관하게 전방위 심부전 치료제로 적응증을 확대한 가운데 임상에서 사용된 약물 사용 적격 기준을 충족하는 실제 환자는 절반에 그칠 수 있다는 연구 결과가 나왔다.한국 급성 심부전 레지스트리에 등록된 환자를 대상으로 분석한 결과 미국 식품의약국(FDA)과 유럽의약청(EMA)이 승인한 약물 라벨링 기준은 대부분 충족했지만 실제 임상시험에서의 자격 요건을 적용한 결과 사용 기준에 부합하는 환자 수는 반토막이 났다.엠파글리플로진 성분 오리지널 의약품 자디앙 제품사진윤종찬 서울성모병원 순환기내과 교수 등이 진행한 국내 환자 대상 심부전 치료제 엠파글리플로진의 실제 적격성 및 비용효과 분석 결과가 대한의학회 학술지 JKMS에 8일 게재됐다(doi.org/10.3346/jkms.2024.39.e8).미국 식품의약국(FDA)과 유럽의약청(EMA)은 박출률 감소 심부전(HFrEF), 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자의 심혈관 사망률 및 심부전(HF) 입원을 감소시키는 약물로 엠파글리플로진의 적응증을 추가 승인한 바 있다.연구진은 엠파글리플로진의 심부전 관련 임상인 EMPEROR-Reduced 및 EMPEROR-Preserved의 포함 및 제외 기준을 실제 코호트 환자들이 얼마나 충족할 수 있는지 확인했다.또 태국 환자 데이터베이스를 사용한 선행 연구에서 엠파글리플로진은 HFrEF 환자에게는 비용 효과적인 것으로 나타났지만 HFrEF 환자에서는 그렇지 않은 것으로 나타난 바 있어 비용효과성에 대한 분석도 진행했다.한국 급성 심부전(KorAHF) 레지스트리에서 총 3108명의 HFrEF 환자와 2070명의 HFpEF 환자를 대상으로 박출률 감소 심부전 임상(EMPEROR-Reduced, 좌심실 박출률 40% 이하) 및 박출률 보존 심부전 임상(EMPEROR-Preserved, 좌심실 박출률 40% 초과) 환자 자격 요건, FDA와 EMA의 약제 사용 가능 기준을 적용했다.이어 비용효과성 분석은 평생 의료 비용과 질 조정 수명(QALY)을 예측하기 위해 마르코프 모델을 사용해 수행됐다.분석 결과 KorAHF 환자 중 91.4%가 FDA와 EMA의 약제 사용 기준을 충족한 반면 임상시험 참가 적격 기준으로는 그 절반인 44.7%만이 요건을 충족했다.HFrEF 환자는 HFpEF 환자에 비해 엠파글리플로진에 대한 적격성이 더 높았다.엠파글리플로진 사용이 적합하지 않은 주요 배제 요인은 100mmHg 미만의 수축기 혈압으로 이는 HFrEF 환자에서 더 자주 발생했고, 다른 주요 요인으로는 급성 심근경색 병력 및 신장 기능 장애(eGFR 20 미만)였다.엠파글리플로진을 투여한 HFrEF군에서 100명의 환자-년당 10.7건의 사건이 발생했고 한국 인구통계의 연령별 비심장병 사망률, 엠파글리플로진 임상에서의 심혈관 사망 및 입원 전환 환률을 기반으로 투약 비용, 조제 비용, 외래 방문 비용, 모니터링 비용 등을 계산했다(1정당 660원 적용).입원 비용은 KorAHF 등록에 포함된 환자의 평균 입원 비용인 3718 달러와 3349를 각각 HFrEF와 HFpEF에 적용했고 건강보험심사평가원에서 제공하는 데이터에서 부작용 관련 비용을 추정했다.분석 결과 엠파글리플로진의 비용효율성 증분비는 전체 모집단에서 질보정수명(QALY당 6764달러로 계산돼 이는 QALY당 1만 8182달러로 책정된 지불의사금액(WTP) 기준치보다 훨씬 낮은 것으로 나왔다.비용효과성은 HFpEF(QALY당 8971달러)보다 HFrEF(5012달러) 환자에서 더 컸다.연구진은 "코호트 분석 결과 FDA·EMA 적격 기준과 임상 적격 기준에는 큰 차이가 발생했다"며 "임상시험 기준에 따른 적격성과 라벨에 따른 적격성 사이에 큰 차이가 있어, 적격성 기준이 세밀하게 검증되지 않은 환자에게 엠파글리플로진을 투여할 가능성이 있다"고 지적했다.이어 "RALES 임상시험 발표 이후 스피로노락톤의 부적절한 사용으로 인해 고칼륨혈증 등의 부작용으로 인한 입원 및 사망이 증가한 바 있어 엠파글리플로진도 노령, 저혈압, 암, 진행성 만성신질환자에 대한 유효성 확인이 필요하다"며 "다만 엠파글리플로진은 한국 의료 환경에서 심박출율에 상관없이 심부전 환자에게 비용효과적이었다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=최선 기자지난 6월 개최된 제83회 미국당뇨병학회(ADA)는 흡사 비만약 신약의 전시장을 방불케했다.경구용 세마글루타이드 임상 및 게임체인저로 불리는 티제파타이드 SURMOUNT-2 임상, 비만이거나 제2형 당뇨병을 가진 사람들을 대상으로 한 GLP-1/GIP/글루카곤 삼중 작용제 레타트루타이드(LY3437943) 임상 등 각종 연구가 비만에 초점을 모은 것.비슷한 현상이 이달 25일 네덜란드에서 개최된 유럽심장학회 연례회의(ESC 2023)에서도 관찰됐다.치료제가 마땅치 않았던 박출률 보존형(HFpEF) 비만 관련 심부전에 GLP-1 계열 비만 치료제 세마글루타이드가 효과를 나타낸다는 결과가 나오면서 해당 분야의 첫 신약 탄생을 예고했다.HFpEF 치료제로서 비만 및 체중 감소를 특별히 표적으로 삼는 약물요법의 개발이 이뤄지지 않았다는 점에서 세마글루타이드는 향후 신약 개발 및 임상 설계에 이정표가 될 전망이다.ESC는 한술 더 떠 당뇨병 환자의 심혈관질환(CVD) 관리 지침을 발표하며 당뇨병 관리 없이는 각종 심장질환의 관리도 없다고 못을 박았다. 그리고 그 핵심으로 비만의 해결을 꼽았다.SGLT-2 억제제 및 GLP-1이 ESC 지침에서 핵심 약제로 등장한 것도 체중 감소 효과 때문. 과체중과 비만이 고혈압부터 이상지질혈증, 당뇨병, 심근경색 및 협심증 등 주요 심혈관계 질환의 핵심 인자라는 점에서 근본적인 문제 해결없는 치료는 미봉책에 그친다는 인식이 고개를 들고 있다.내분비계 학회들의 치료 패러다임이 변화하고 있는 이유 및 향후 전망에 대해 정리했다.▲만병의 근원 '비만'…과도한 체중이 질병 불러내분비 계열이 비만약제에 관심을 가지는 이유는 비만이 심혈관계 질환과 밀접한 관련을 가지기 때문이다. 둘은 호르몬 분비의 이상 등 복잡하게 상호작용하기 때문에 하나가 나빠지면 다른 동반 질환을 불러오고 이는 다시 질환을 악화시키는 악순환의 고리를 형성한다.ESC 연례회의에서 치료제가 마땅치 않았던 박출률 보존형(HFpEF) 비만 관련 심부전에도 글루카곤 유사 펩티드 1 수용체 작용제(GLP-1)인 세마글루타이드가 효과를 나타낸다는 연구 결과가 나와 주목을 받았다.체중이 늘면 체적이 늘어나며 상대적으로 혈관을 좁게 만들어 혈관 저항을 유발시킨다. 이어 비만으로 인한 인슐린 저항성 등 호르몬 조절 메커니즘 변화, 혈관 벽의 염증 발생도 고혈압의 위험을 증가시키고 심혈관 및 심장에 부하를 가중시켜 동맥경화, 심근경색, 심부전, 뇌졸중, 심장마비, 신장질환 등의 위험을 증가시킨다.이상지질혈증도 지방 함량이 높은 식단과 신체활동량 부족에서 야기된다. 과한 음식 섭취는 비만을 유발하고, 이는 혈중 콜레스테롤 및 중성지방의 농도를 높여 이상지질혈증 및 심혈관 질환 위험을 높인다.비만은 제2형 당뇨병 발병 위험을 증가시킨다. 당뇨병은 심혈관 질환의 주요 위험 요인 중 하나로 작용하며, 비만과 함께 발생하면 심혈관 질환 위험을 더욱 높일 수 있다.당뇨병학회가 체중 감소 약물의 중요성에 눈을 뜬 것도 이와 같은 이유다. 체중 감소만으로도 적정 혈당을 유지하고 당뇨병 발병의 위험을 낮추기 때문이다.심장 계열 학회의 분위기도 유사하다. 비만은 동맥경화를 촉진하고 혈관 내벽에 지방이 쌓이는 것을 증가시켜 심근경색 및 협심증과 같은 심혈관 질환의 위험을 높인다.심장이 충분한 혈액을 펌핑하지 못해 몸 전체에 적절한 혈액 공급을 제공하지 못하는 심부전도 고혈압, 비만 등이 주요 원인으로 지목된다. 정상 체중 대비 비만인에서의 심부전 발생 위험은 약 30% 이상 올라가는 것으로 보고된다.▲당뇨병 약제의 진화…구원 투수된 SGLT-2 억제제그간 주요 학회들이 대응법은 개별 질환에 대한 증상 조절 및 원인 질환 치료에 집중했다. 비만을 직접 타깃하지 못한 이유는 체중을 효과적으로 감소시키면서 심혈관 질환에 효과를 보이는 약제의 발견이 늦어졌기 때문.주요 학회들의 비만 타깃으로의 방향 전환은 당뇨병 약제로 시작한 SGLT-2 억제제의 적응증 확대와 무관치 않다. 그간 다양한 비만치료제가 개발됐지만 살만 빼는 기전과 달리 SGLT-2 억제제나 GLP-1은 플러스 알파가 있다는 뜻이다.ESC의 당뇨병 환자의 심혈관질환 관리 지침.  혈당과 무관하게 심혈관질환 고위험군에 SGLT-2 억제제나 GLP-1 제제를 사용토록 제시해 이들 약제가 더 이상 당뇨병 약제라고 선을 그었다.당뇨병 약제였던 SGLT-2 억제제는 현재 심부전 치료제에서 신장약으로 거듭 진화한 데다가 최근 비알코올성지방간에도 효과를 보인다는 점이 밝혀지면서 사실상 올인원 심혈관계 약제의 지위를 넘보고 있다.SGLT-2 억제제는 신장에서의 당의 재흡수를 억제해 혈당을 조절하는 역할을 하는데 이 과정에서 혈당이 소변으로 배출돼 체내의 총 혈당량이 감소한다. 체내 혈당량이 줄어들면, 체내의 에너지원이 부족해지고 이 과정에서 신체는 대체 에너지원을 활용, 지방 분해 및 에너지 소비가 증가한다.앞서 언급한대로 SGLT-2의 혈당 및 체중 감소 효과는 체내 수분 양을 감소시키며 이로 인해 혈압이 낮아지고 이는 심부전 환자에서 심장 부하의 감소 및 심장 기능 향상이라는 선순환으로 작용한다.SGLT-2 억제제를 통해 체내의 과잉 수분이 배출되면 부종이 감소하고 혈관을 확장돼 혈액 순환이 개선된다. 지방 분해와 케톤체 생성이 증가하는 과정에서 심근 대사를 개선한다.▲내분비계 치료 패러다임, 비만 관리로올해 대한당뇨병학회는 당뇨병 선별검사의 연령을 40세에서 35세로 낮춰야 한다는 화두를 던진 바 있다. 이 역시 고위험군의 조기 발견을 통한 체중 감소와 같은 선제적 대응이 당뇨병 발병을 낮출 수 있다는 인식을 공유한다.문민경 당뇨병학회 진료지침위원회 이사는 "당뇨병의 조기 진단을 통해서 처음부터 혈당 조절 위험인자를 관리하면 장기적으로 합병증 발생을 줄일 수 있고 당뇨병 전 단계의 고위험군을 발굴해서 당뇨병으로 진행하는 것을 예방하는 조치를 할 수 있다"고 밝혔다.그는 "미국에서 수행된 당뇨병 예방 연구에서 전 당뇨병 상태에 있던 사람들을 5년간 추적 관찰한 결과 향후 당뇨병이 약 40% 정도 발생했다"며 "7% 이상의 체중 감소와 주당 150분 이상의 운동을 통해서 당뇨병의 발생 위험을 40% 정도 줄일 수 있었다"고 강조했다.최근에는 당뇨병 약제를 3개월 이상 사용하지 않고 당화혈색소가 6.5% 미만에 도달하는 당뇨병 관해라는 개념도 대두되고 있다.문민경 이사는 "영국에서 시행된 당뇨병 관해 연구에 의하면 당뇨병 5년 이내에 당뇨병 환자에게 15kg 정도 체중 감량, 아시아인 경우 10kg 정도의 체중 감량을 하게 되면 당뇨병의 관해를 70~80% 정도까지 유도할 수 있었다"며 "체중 감량을 유도한다면 당뇨병 약물 없이 혈당 관리가 되는 그런 당뇨병의 관해 상태도 기대할 수가 있다"고 설명했다.당뇨병 역시 근본적으로 '과잉 혈당' 상태에서 기인하기 때문에 체중을 조절하는 비만약에 대한 관심이 지속될 수밖에 없다는 것. 최근 국내외 당뇨병 계열 학회들이 비만약 전시장으로 탈바꿈한 것도 이런 배경이 작용했다.▲심장학회의 선언문 "SGLT-2 억제제, 더 이상 당뇨약 아냐"ESC의 당뇨병 환자의 심혈관질환 관리 지침은 여러모로 의미 심장한 지점을 남겼다. 특히 '혈당과 무관'하게 심혈관질환 고위험군에 SGLT-2 억제제나 GLP-1 제제를 사용토록 한 것은 더 이상 이들 약제가 당뇨병 약제가 아니라는 선언문과 같다.실제로 지침 작성 위원으로 참여한 텍사스 사우스웨스턴 메디컬센터 대런 맥과이어 교수(Darren K McGuire)는 "새로운 지침은 제2형 당뇨병이면서 CVD가 확립된 경우 SGLT-2 억제제 및 GLP-1 두 계열 약제를 신속하게 시작하도록 권고했다"며 "CVD 위험 감소에 대한 이점은 혈당과는 완전히 별개이기 때문에 이들은 심장약"이라고 강조했다.ESC 지침은 비만에 의한 심장 관련 문제에 대해 자세하게 기술했다.ESC는 "비만인 제2형 당뇨병 환자의 경우 체중을 줄이는 것이 치료의 초석"이라며 "5% 이상의 체중 감소는 제2형 당뇨병을 가진 과체중 및 비만 성인의 혈당 조절, 지질 수준 및 혈압을 향상시키고 이는 비만 치료제를 도입함으로써 달성할 수 있다"고 설명했다.지난해 대한심부전학회가 심부전 진료지침 완전 개정판을 통해 박출률 감소 심부전 치료에서 신규 약제인 SGLT-2 억제제를 1차 표준치료 약제로 전진 배치하면서 심장 영역에서 SGLT-2 억제제의 입지가 점차 강화되고 있다.이어 "특히 GLP-1, 이중 작용제 티르제파타이드 및 SGLT-2 억제제와 같은 글루코스 감소제는 체중을 현저하게 감소시킨다"며 "GLP-1 계열 리라글루티드에 운동을 추가하면 체중 감소 및 유지에 더 큰 영향을 미친다"고 밝혔다.심혈관 결과에 대한 GLP-1 및 SGLT2 억제제의 유익한 효과를 고려할 때 이러한 약제는 CVD 및 제2형 당뇨병을 가진 과체중 및 비만 환자에서 선호되는 약물이어야 한다는 것. 약제만으로 부족할 경우 ESC는 장기적인 체중 감소 달성과 심혈관계 위험 요소를 개선하기 위해 비만 수술을 고려해야 한다고 주문하기도 했다.작년 대한심부전학회도 진료지침 개정을 통해 박출률 감소 심부전 치료에서 신규 약제인 ARNI, SGLT-2 억제제를 1차 표준치료 약제로 전진 배치해 심장약이라는 타이틀을 확고히 했다.심장학회 관계자는 "내분비계열 질환은 하나의 악화 인자가 다른 질병의 토대가 되는 등 상호 작용을 통해 밀접한 영향을 끼친다"며 "SGLT-2 억제제가 심부전에도 효과를 미치는 것이 이후에 발견됐을 뿐으로 당뇨병약제냐 아니냐와 같은 이분법적 시각은 무의미하다"고 진단했다.그는 "SGLT-2 억제제가 심장 예후에 긍정적인 영향을 미치는 것이 밝혀진 이상 SGLT-2 억제제는 엄연히 심장약"이라며 "최근 체중 감소를 통한 질환 치료의 연속성이나 예방 개념이 태동하고 있고, 이에 발맞춰 다양한 기전의 비만약 개발되고 있어 심혈관계 쪽에 보다 많은 치료 옵션이 생길 것으로 기대된다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이인복 기자뷰노(대표 이예하)는 심전도 데이터를 분석해 심부전을 탐지하는 인공지능 모델에 대한 연구 결과가 네이처(Nature)가 출간하는 SCI급 국제 학술지 Scientific Reports에 게재됐다고 31일 밝혔다.이번 연구는 실제 심부전 환자들의 심전도 데이터를 활용해 딥러닝 알고리즘이 심부전의 유형 중 하나인 박출률 감소 심부전(Heart Failure with reduced Ejection Fraction, HFrEF)을 탐지할 수 있는 지 확인하기 위해 진행됐다. 이번 연구는 서울대병원 이해영 교수팀과 함께 진행한 것으로 서울대병원의 급성심부전 환자 레지스트리(Korean Acute Heart Failure Registry, KorAHF)에 등록된 유증상 심부전 환자들의 데이터를 활용했다. 급성심부전 환자 레지스트리는 질병관리본부의 지원을 받아 전국 10개 대학병원에서 심부전 환자를 등록해 추적 관찰하는 연구 사업을 의미한다.연구 결과 뷰노의 인공지능 모델은 심부전 환자들의 데이터 중 박출률 감소 심부전 환자를 유의미한 성능으로 탐지했다. 또한 환자의 생존율에 대한 분석에서는 인공지능 모델이 분류한 박출률 감소 심부전 환자들이 그렇지 않은 환자들에 비해 5년 생존율이 유의미하게 낮다는 것을 입증했다.이는 딥러닝 모델이 심전도 데이터에서 심부전의 주요 유형인 박출률 감소 심부전을 효과적으로 탐지할 수 있음을 의미하며 나아가 심부전 환자의 생존과 관련된 예후 분석에도 활용될 수 있음을 시사한다.뷰노는 이번 연구 결과를 향후 인공지능 기반 심전도 분석 소프트웨어 뷰노메드 딥ECG™에 적용할 계획이다. 뷰노메드 딥ECG™는 딥러닝을 기반으로 심전도 데이터를 분석해 심부전증, 심근경색증, 부정맥을 검출하는 소프트웨어형 의료기기로 지난 10월 식품의약품안전처로부터 제16호 혁신의료기기로 지정된 바 있다.이예하 뷰노 대표는 "이번 연구는 환자들의 실사용 데이터(Real-world data)를 토대로 인공지능이 심전도를 분석해 효과적으로 심부전을 탐지할 수 있음을 입증했다는 점에서 의미가 있다"며 "향후 심부전뿐 아니라 다양한 심장 질환을 탐지하는 가정용 AI 의료기기를 출시해 소비자들의 일상에서의 건강관리 및 만성질환 조기 진단에 기여할 수 있도록 힘쓰겠다"고 말했다.  

메디칼타임즈=문성호 기자국내 제약사의 노바티스 만성 심부전 치료제 '엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)'의 복제의약품(제네릭) 출시가 초읽기에 들어갔다. 최근 의학계가 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 엔트레스토를 심부전 1차 치료제 지위를 부여한 가운데 나온 소식이라 처방시장이 한층 커질 것으로 전망된다.노바티스 엔트레스토 제품사진.27일 제약업계에 따르면, 최근 한미약품은 엔트레스토 후속 특허 중 '용도특허'에 대해 노바티스를 상대로 제기한 특허 무효 심판에서 최근 특허심판원으로부터 무효 심결(한미 승소)을 받아냈다.이로써 한미약품은 2027년 9월 만료되는 결정 특허, 2028년 11월과 2029년 1월에 각각 만료되는 조성물 특허 2건을 포함해 총 4건에 이르는 엔트레스토 후속 특허 전체에서 승소했다.종근당, 유영제약, 하나제약, 안국약품, 삼진제약 등 여러 국내 제약사들이 엔트레스토 특허 무효에 도전하고 있는 상황에서 한미약품이 먼저 엔트레스토 관련 특허 모두를 극복한 회사가 된 셈.한미약품 특허팀 김윤호 이사는 "엔트레스토 용도특허는 등재된 특허 중 가장 권리가 넓고 까다로운 특허였는데, 특허심판원이 '해당 특허의 기재요건 부족'과 '약리효과의 진보성이 없다'는 주장을 인정해 무효 심결을 내렸다"고 설명했다.  이 같은 후발약 참전 소식이 주목되는 것은 최근 관련 의학계도 심부전 1차 치료제로서 엔트레스토를 지위를 부여했기 때문이다.최근 대한심부전학회는 '2022 심부전 진료지침 완전 개정판'을 공개하고 박출률 감소 심부전 치료에서 엔트레스토를 1차 표준치료 약제로 전진 배치한 것.심부전학회 관계자는 "ARNI는 1차 평가 점수는 통계적으로 유의하지 않았지만 추후 분석을 통해서 특정 그룹에서는 충분히 임상적인 이득이 있을 수 있다고 판단했다"며 "각 나라의 허가 기관에서도 이를 반영해 허가하는 추세이기 때문에 이를 적극적으로 고려했다"고 배경을 설명했다.더구나 진료지침 개정에 앞서 입원 심부전 환자가 1차 약제로 엔트레스토를 급여로 쓸 수 있게 되면서 입지는 처방시장은 더 커질 것으로 전망되는 상황이다.실제로 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 올해 상반기 엔트레스토의 처방액은 약 187억원으로 전년 상반기(147억원) 대비 27.6% 성장했다.결국 이 같은 엔트레스토 처방액 증가 속에서 후발약 참전까지 예고되며 영업‧마케팅 경쟁이 가열 될 것으로 전망된다.한미약품 관계자는 "엔트레스토 제네릭 우선판매 품목허가 요건 세 가지(최초 심판 청구, 소송 승소, 최초 허가 신청)도 국내 제약사 최초로 충족하게 됐다"며 "제품 출시를 위한 모든 허들을 극복했다. 허가를 취득하는 대로 엔트레스토 후발 의약품을 출시할 예정"이라고 설명했다.

메디칼타임즈=최선 기자미국심장학회(ACC)가 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)를 심부전에 1차 치료제로 제시한 가운데 대한심부전학회도 지침을 개정해 1차 약제 지위를 부여했다. 유럽은 보수적인 입장으로 2차 치료제를 유지하고 있다는 점에서 우리나라 학계는 미국과 궤를 같이 한 것.1차 치료제로 제시한 SGLT-2 억제제 역시 탑라인 임상 결과만 공개된 다파글리플로진이 포함됐다는 점에서 판단 근거에 대해 관심이 커지고 있다. 22일 대한심부전학회는 '2022 심부전 진료지침 완전 개정판'을 공개하고 박출률 감소 심부전 치료에서 신규 약제인 ARNI, SGLT-2 억제제를 1차 표준치료 약제로 전진 배치하는 등 10개 항목에서 변화를 모색했다.주요 변화는 약제에 집중됐다. 그동안 적합한 치료제가 없었던 박출률 보존 심부전에서 긍정적 임상 결과들이 발표되면서 박출률 감소 심부전에 대한 1차 표준 치료제로 ARNI와 SGLT2 억제제가 신규 권고됐다는 점(Class I, 근거 등급 A)이 가장 눈에 띄는 부분이다.22일 대한심부전학회는 온라인 기자간담회를 통해 '2022 심부전 진료지침 완전 개정판'을 공개했다.이와 관련 학회는 안지오텐신전환효소억제제(ARB)/ARNI, 안지오텐신수용체차단제, 베타차단제, SGLT2 억제제는 생존율을 향상시키고 심부전 재입원율을 감소시키며 증상을 개선시켜 박출률 감소 심부전 환자에서 금기가 없거나 환자의 수용성이 없는 경우를 제외하고는 표준 치료로 시작돼야 한다고 제시했다.ARNI는 ARB를 포함한 표준치료에도 증상이 지속되는 경우 대체제로 권고할 수 있지만 학회는 박출률 감소 만성심부전 환자를 대상으로 한 무작위 임상 연구 결과에서 사망률 및 재입원율 개선이 확인된 근거를 기반으로 ARNI를 안지오텐신전환효소억제제에 대해 우위를 뒀다.학회 관계자는 "ARNI는 1차 평가 점수는 통계적으로 유의하지 않았지만 추후 분석을 통해서 특정 그룹에서는 충분히 임상적인 이득이 있을 수 있다고 판단했다"며 "각 나라의 허가 기관에서도 이를 반영해 허가하는 추세이기 때문에 이를 적극적으로 고려했다"고 말했다.개정 지침은 SGLT2 억제제를 제외한 세 가지 계열의 약제는 반드시 점진적 증량을 통해 심부전 임상연구에서 증명된 용량 또는 최대 수용 용량까지 도달해야 한다고 권고했다.이와 관련 학회는 "약제의 용량에 대해서는 논쟁이 있을 수 있다"며 "기존의 방식은 하나의 약제의 최대 용량까지 쓰고 두 번째 약제를 선택하는 방식이지만 최근 추세는 1차 약제 네 가지를 작은 용량이라도 처음부터 병용해서 사용을 하고 환자 상태에 따라 4개 중 임상적 상황에 맞게 사용한다"고 설명했다.전체 데이터가 공개되지 않은 SGLT-2 억제제 다파글리플로진이 엠파글리플로진과 같이 1차 치료제로 제시된 것도 눈에 띄는 부분이다.현재 다파글리플로진은 DAPA-CKD 임상 3상을 통해 만성 심부전에 대한 효과를 입증했지만 박출률 보존 심부전 환자를 대상으로 한 DELIVER 임상 3상 결과는 내달 공개될 예정이다.이와 관련 학회 관계자는 "이 부분에 대해서 많은 고민을 했다"며 "엠파글리플로진이나 다파글리플로진 임상에 대해서는 국내외 여러 연구진들이 수년 동안 함께 진행을 하고 있고 최근에 발표를 앞두고 있는 DELIVER 임상 연구 같은 경우는 1차 연구 종말점에 대한 답을 알고 있다"고 말했다.이어 " 전체 데이터가 나오지 않았기 때문에 특정 하위 그룹에서 어떠한 의미를 가지는지에 대해서는 아직은 다 보지 않았다"며 "하지만 주요 임상 결과인 심혈관 질환으로 인한 사망과 심부전으로 인한 재입원을 막는 데 있어서의 결과는 알기 때문에 이를 반영한 것"이라고 설명했다.8월까지 기다려 다파글리플로진에 대한 권고를 추가하는 것보다는 지침 개정이 5~6년에 한 번 있다는 점을 감안해 엠파글리플로진과 다파글리플로진 두 가지 약제 모두 같은 클래스 1으로 권고했다는 의미다.한편 지침은 당뇨병 동반유무와 관계없이 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 사망을 감소시키기 위해 SGLT2 억제제 투여를 권고했지만 고혈압과 고지혈증 환자에 대해선 유보적인 입장을 취했다.학회는 "심부전이 없는 당뇨병 환자라도 고혈압, 고지혈증에 더불어 추가 위험 요소가 있다면 심부전 고위험군이기 SGLT-2 억제제를 적극적으로 고려할 수 있다"며 "다만 당뇨병이 없는 고위험 군에서는 어떻게 할 것인지에 대해서는 아직 임상에서 명확한 결론이 없어서 이 부분에 대해서는 향후 임상 연구를 지켜봐야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자대한심부전학회가 박출률 감소 심부전 치료에서 신규 약제인 ARNI, SGLT-2 억제제를 1차 표준치료 약제로 전진 배치했다.기존의 베타차단제, 염류코르티코이드수용체 길항제(알도스테론 길항제)와 동등한 1차 약제 지위를 부여함으로써 처방 패턴에 변화를 예고했다.22일 대한심부전학회는 온라인 기자간담회를 통해 '2022 심부전 진료지침 완전 개정판'을 공개하고 진료지침 개정 의의 및 10가지 중요한 변화를 발표했다.국내 심부전 진료 지침은 대한심부전학회가 지난 2016년 처음으로 국내 만성 심부전 진료지침을 제정한 이래 2017년 급성 심부전 진료지침이 제정됐고, 2018년과 2020년 두 차례 부분 업데이트를 거치며 임상진료에서 국내 심부전 환자들에게 바로 활용할 수 있는 지침서로 활용됐다.6년여 만에 전면 개정된 이번 지침은 최근의 국내외 연구 결과들을 모두 반영해 300여 페이지, 64개의 챕터로 구성됐다.박출률 감소 심부전의 표준치료에서 ARNI와 SGLT-2i를 기존 약제와 동등한 수준으로 신규 제시했다.주요 개정 내용은 ▲심부전의 정의와 분류 ▲심부전의 진단 알고리듬 ▲박출률 감소 심부전의 치료 ▲심부전 약제들의 역할 변화(ARNI와 SGLT2를 중심으로) ▲호전된 박출률 감소 심부전 환자 ▲박출률 경도 감소 및 박출률 보존 심부전 치료 ▲심부전 환자의 동반질환 치료 ▲심장 아밀로이드증 진단과 치료 ▲상급병원 전원 및 심부전 전문가 의뢰 시기 ▲급성 심부전 환자와 중증 심부전의 치료로 나눠 업데이트됐다.전면 개정 내용 발표를 맡은 조현재 진료지침이사는(서울대학교병원 순환기내과 교수)는 "새롭게 개정된 진료지침에는 심부전의 정의부터 심부전의 분류로 세분화해 업데이트했다"며 "이에 따라 달라진 치료법과 약제 권고 사항도 자세히 담아냈다"고 설명했다.먼저 심부전 분류에 심박출률 41~49%에 대한 새 분류를 도입했다.그간 심박출률 41~49%는 경계형 박출률 심부전(HFmrEF)으로 분류해 박출률 보존 심부전(HFpEF)과 가까운 질환으로 이해했으나, 이후 해당 환자군에서 박출률 감소 심부전(HFrEF)의 약물치료와 비슷한 효과를 보인다는 연구들이 보고되면서 HFrEF에 더 가까운, 박출률 경도 감소 심부전(HFmrEF)로 분류를 변경했다.그동안 적합한 치료제가 없었던 박출률 보존 심부전에서 긍정적 임상 결과들이 발표되고 새로운 치료제들이 등장한 환경을 반영, 변경된 심부전 분류에 따른 적합한 치료법과 치료에 맞는 약제들도 권고했다.박출률 감소 심부전은 1차 표준치료로 ARNI 또는 안지오텐신 전환효소억제제(내약성이 없는 경우 안지오텐신수용체차단제), 베타차단제, 염류코르티코이드 수용체 길항제, SGLT2 억제제가 권고됐다(Class I, 근거 등급 A).또 표준 약제에도 불구하고 박출률이 지속적으로 감소한 경우 신규 약제인 베리시구앗, 디곡신, 이바브라딘 등이 2차 치료제로 권고됐다.더불어 박출률 경도 감소 심부전과 박출률 보존 심부전에 이뇨제, SGLT2 억제제, ARNI 등이 각각 주요 치료제로 권고됐다.강석민 대한심부전학회 회장은 "학회가 처음 국내 심부전 진료 지침을 개정한 이래 신약과 다양한 치료법이 발전돼 왔지만 여전히 초기 치료가 미흡한 경우가 많다"며 "이번 진료지침 전면 개정을 계기로 진료 현장에서 발전된 치료법을 널리 활용해 국내 심부전 환자의 예후와 삶의 질이 향상되길 기대한다"고 개정 의의를 밝혔다. 

메디칼타임즈=황병우 기자"엠파글리플로진과 같은 SGLT2 억제제가 가져온 임상결과는 심부전 치료패턴을 바꾸는 패러다임을 변화시켰다고 본다. 임상현장의 데이터가 쌓이고 연구가 지속되는 만큼 추후에는 환자의 상태에 따라 어떤 방법이 적절한지도 더 구체화 될 것으로 본다."지난 5월 박출률 보존 심부전(HFpEF)까지 적응증을 확대한 SGLT-2 억제제 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 임상 현장에서도 영향력을 확대하고 있다.기존에 미충족 수요가 컸던 심박출률 보존 심부전 치료제가 허가를 받은 만큼 새로운 옵션으로 작용하고 하고 있다는 것이 전문가들의 공통된 의견.한국베링거인겔하임과 한국릴리는 12일 웨스틴조선호텔에서  자디앙의 심박출률에 무관한 만성 신부전 치료제 적응증 확장 기념 간담회를 개최했다.12일 한국베링거인겔하임과 한국릴리는 웨스틴조선호텔에서 자디앙의 심박출률에 무관한 만성 신부전 치료제 적응증 확장 기념 간담회를 개최하고 심부전 치료 옵션 확대의 가치를 논의했다."심박출률 보존 심부전 적응증 미충족 수요 해결 관심"심박출률 보존 심부전 환자는 전체 심부전 환자 중 약 50%를 차지하고 있으며, 지난 30년간 꾸준한 증가세를 보이고 있다.특히, 심박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자보다 더 많은 동반 질환을 보유하고, 5년 이내 사망률이 65%에 달하는 것으로 알려졌지만 그동안 치료옵션이 제한적이라는 평가를 받아왔다.심부전 치료에서 SGLT-2 억제제 위상이 높아진 계기는 2015년 자디앙의 심혈관계 랜드마크 임상 연구인 EMPA-REG OUTCOME 연구결과가 공개되면서부터다.또 지난해 11월에는 국내에서 당뇨병과 관계없이 만성 심부전 환자를 대상으로 한 EMPEROR-Reduced 임상 연구를 근거로 심박출률 감소 심부전 적응증을 획득했으며, 올해 5월에는 EMPEROR-Preserved 임상 결과를 바탕으로 심박출룰 보존 심부전까지 적응증을 넓혔다.이날 주제발표를 맡은 서울대병원 순환기내과 조현재 교수는 "심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 21% 감소시키며 1차 평가변수를 충족했다"며 "그동안 미충족 수요가 컸던 심박출률 보존 심부전 영역을 포함, 만성 심부전 좌심실 박출률(LVEF) 스펙트럼 전체를 포괄하는 최초의 치료제가 됐다"고 설명했다.현재 식약처 의약품정보통합시스템에서 자디앙 적응증은 '만성 심부전(NYHA class II-IV) 환자에서 심혈관질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험성 감소'로 명시돼 있다.조 교수의 설명처럼 일반적으로 심부전은 좌심실 박출률이 떨어지는 박출률 감소 심부전과 박출률이 50% 이상인 경우를 박출률 보존 심부전으로 정의하는데 이러한 구분이 없이 사용이 가능해졌다는 의미다.(왼쪽부터) 조현재 교수,  강석민 회장,  윤종찬 교수실제 해외 가이드라인을 살펴보면 유럽심장학회(ESC)는 2021년 심부전 가이드라인에서 자디앙을 제시하며 심박출률 감소 심부전 환자의 초기 치료제로 SGLT-2억제제를 최고 등급인 1(LOE A)로 권고했다.또 미국 2022년 심부전 가이드라인은 심부전 전 단계에서부터 제2형 당뇨병이 있고 심혈관 질환을 동반하거나 심혈관 질환 위험이 높은 환자는 물론 SGLT-2억제제를 권고하고 있으며 제2형 당뇨병 유무와 관계없이 증상이 있는 만성 심박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자에게 SGLT-2 억제제를 권고등급 1, 근거수준 A로 권고한 상태다.이에 대해 서울성모병원 순환기내과 윤종찬 교수는 "환자의 개인 특성에 따라 다르지만, 심박출률 감소 심부전 환자 대부분의 경우는 1차 치료제로 SGLT-2 억제제 처방이 가능하다"며 "자디앙을 비롯한 SGLT-2 억제제가 심부전 치료제로 유의한 임상결과를 발표하면서 주요 심부전 가이드라인에도 우선적으로 권고되고 있다"고 말했다.해외 가이드라인은 물론 임상현장의 처방패턴 변화가 나타나고 있는 만큼 국내 가이드라인 변화도 불가피한 상황. 이에 대해 대한심부전학회도 가이드라인 변경절차를 마치고 7월 말 발표를 앞두고 있다.조 교수는 "권고 수준이 더 적극적으로 변할 것으로 보고 유관학회의 의견 수렴을 거쳐 진료지침을 확정한 상태다"며 "진료지침은 급여보다는 적응증이 첫 번째 기준으로 해외 가이드라인 보다 최근 데이터를 담아 권고 수준의 레벨을 일정 부분 올려 적응증이 확대되는 쪽으로 권고를 앞두고 있다"고 언급했다."자디앙 비급여지만 임상현장 활용 증가세"한편, 이날 전문가들은 아직 자디앙의 심부전 처방이 비급여 영역에 존재하고 있지만 필요한 환자에게는 보다 적극적인 활용이 이뤄지고 있다고 전했다.윤 교수는 "아직까지 비급여 영역에 있지만 한 달 치료제비용이 상대적으로 덜 부담스러워 필요한 환자에게는 큰 저항은 없는 편"이라며 "추후에는 환자와 의료진의 인식이 늘어나고 가이드라인에 맞게 급여조건이 확대돼야할 것으로 생각한다"고 말했다.이어 조 교수는 "비급여 처방이 바람직하진 않지만 하루에 800원 1년은 약 30만 원 정도의 비용을 환자가 부담하게 된다"며 "숨이 차고 몸이 붓는 환자에게 우선적으로 권하는 편이고 이후에 이러한 비용부담을 어떻게 할 것인가는 논의가 필요할 것으로 본다"고 밝혔다.궁극적으로 심부전 학회는 심부전 치료제 옵션이 늘어난 만큼 심부전 진단환경에 대한 고민도 필요하다고 강조했다.이날 좌장을 맡은 대한심부전학회 강석민 회장(세브란스병원 심장내과)은 "심박출률 보존 심부전 환자나 만성 심부전 환자가 만성질환과 함께 계속 증가할 것으로 본다"며 "과거에는 급성질환에 초점을 맞췄다면 이젠 이를 사전에 진단하고 관리하는 종합적인 대책이 필하다고 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자지난해 박출률 보존 심부전(HFpEF)에서 최초로 유효성을 입증하며 새 이정표를 세운 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 유럽과 미국에 이어 국내에서도 허가 문턱을 넘었다.이에 대해 전문가들도 새로운 선택지가 생겼다며 반기고 있는 상황. 이에 따라 과연 비급여 처방이라는 한계를 넘어 자디앙이 또 다시 새로운 역사를 쓸 수 있을지 관심이 모아지고 있다.26일 제약업계에 따르면 자디앙이 식품의약품안전처로부터 박출률 감소 심부전(HFrEF)으로 적응증 확대에 이어 박출률 보존 심부전적응증을 추가 승인 받은 것으로 확인됐다.자디앙은 지난 24일 식품의약품안전처로부터 박출률 감소 심부전(HFrEF)으로 적응증 확대에 이어 박출률 보존 심부전적응증을 추가 승인 받았다.이미 유럽의약품청(EMA)과 미국 식품의약국(FDA)로부터 성인 만성 심부전(HFpEF) 환자 치료로 적응증을 확대한 만큼 국내에 허가에 대한 기대감이 있었던 상황. 이에 대해 베링거인겔하임은 울해 중으로 박출률 보존 심부전 허가관련 자료를 제출한다는 입장을 밝힌 바 있다.현재 식약처 의약품정보통합시스템에서 자디앙 정보 중 효능효과 항목을 살펴보면 기존 '좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전(NYHA class II-IV) 환자'로 제한됐던 적응증이 '만성 심부전(NYHA class II-IV) 환자에서 심혈관질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험성 감소'로 변경됐다.일반적으로 심부전은 좌심실 박출률이 떨어지는 박출률 감소 심부전(HFrEF)과 박출률이 50% 이상인 경우를 박출률 보존 심부전(HFpEF)으로 정의하는데 이러한 구분이 없이 사용이 가능해졌다는 의미다.이번 식약처 허가는 지난해 발표된 EMPEROR-Preserved 3상 임상연구 결과를 기반으로 이뤄졌을 것으로 예상된다.연구 결과 당뇨병 동반 여부에 관계없이 자디앙은 성인 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자에서 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 위약군 대비 21% 감소시켜 1차 복합 평가 변수를 충족했다.EMPEROR-Preserved 3상 임상연구 주요 발표내용 메디칼타임즈 재구성.또한 주요 2차 평가 변수 분석에서는 자디앙이 심부전으로 인한 첫 입원과 반복적인 입원의 상대적 위험을 27% 감소시켰으며 신기능 감소를 유의하게 지연시키는 것으로 나타났다.국내 심부전 환자가 100만 명을 돌파하고 있는 상황에서 이중 절반을 차지하는 박출률 보존 심부전 환자에 대한 뚜렷한 치료제가 없었던 만큼 임상현장에선 자디앙 적응증 획득에 대한 기대감이 있었던 만큼 향후 처방시장에도 영향을 줄 것으로 보인다.원주세브란스병원 심장내과 손정우 교수는 "그동안 박출률 보전 심부전에 대한 치료제 개발이 모두 실패한 상황에서 처음으로 1차 평가 변수를 달성했다는 것은 굉장히 고무적이다"며 "심혈관 사망 부분 지표는 아쉽지만 다른 부분에서 충분한 이득이 생겼다고 본다"고 밝혔다.그는 이어 "허가 상황을 지켜봐야겠지만 임상 현장에서 사용할 수 있는 확실한 무기가 생긴 것"이라며 "그동안 여러 가지 처방으로도 개선되지 않았던 박출률 보전 심부전 환자에게 좋은 소식으로 본다"고 강조했다.다만, 이번에 적응증을 추가한 박출률 보존 심부전은 물론 박출률 감소 심부전 모두 건강보험 급여가 적용되지 않는다는 점에서 급여 통과라는 숙제를 안고 있는 상황이다.지난해 자디앙 간담회에서 강남성심병원 최성훈 교수는 "자디앙은 유럽에서는 이미 1차 치료약제로 사용 중인 이상적인 심부전 약제로 당뇨병 유무와 관계없이 만성 심부전 환자에게 안전성 위험을 증가시키지 않다"며 "아쉬운 점은 만성 심부전 적응증에 허가가 됐지만 보험은 아직 받지 못해 보험까지 확대돼 환자들이 혜택을 받으면 좋겠다"고 의견을 전한 바 있다.하지만 당뇨와 심부전이 같이 있는 환자의 경우 당뇨가 급여가 되기 때문에 사용하는 경우가 있거나 환자가 원하는 경우 비급여에 대한 내용을 설명 후 처방 빈도가 늘고 있다는 게 임상현장의 시각.하이번 만성 심부전 확대로 인해 자디앙의 처방 시장의 영향력이 늘어날 수 있다는 예측도 가능하다.익명을 요구한 서울 상급종합병원 심장내과 A교수는 "적응증이 확대 됐지만 아직 급여가 이뤄지지 않았다는 점에서 실제 처방에 어느 정도 영향을 줄 것인지는 지켜봐야할 부분"이라며 "재정적인 면에서 외래에서 약을 쓰는 것보다 환자가 입원했을 때 들어가는 의료 재정이 훨씬 크다는 점도 고려돼야 할 것으로 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자 "의료진의 입장에서도 심부전이라는 질병과 싸울 때 새로운 무기를 가진다는 것은 좋을 수밖에 없다. 엠파글리플로진의 적응증 확대로 심부전 환자의 치료를 기대한다." 당뇨병 약제로 시작한 SGLT-2 억제제(이하 SGLT-2) 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 최근 심박출률 감소 심부전으로 적응증을 확대하면서 심부전 치료까지 영역을 늘리고 있다. 이미 자디앙보다 한발 앞서 포시가(성분명 다파글리플로진)가 심박출률 감소 심부전 적응증을 획득했지만 한국인이 포함된 임상연구 디자인 등의 강점을 앞세우겠다는 전략. 이와 별개로 전문가는 SGLT-2 억제제 계열의 치료제가 심부전 영역에서 두각을 드러내면서 치료옵션 확대에 대해 기대감을 숨기지 않는 모습이다. 베링거인겔하임과 릴리는 지난 10일 자디앙의 심부전 적응증 획득과 관련된 간담회를 개최했다.(왼쪽부터) 한림대강남성심병원 최성훈 교수, 대한심부전학회 회장 최동주 교수, 고대구로병원 김응주 교수 한국베링거인겔하임과 한국릴리가 10일 개최한 '자디앙의 만성심부전 적응증 확대' 기자간담회에서 순환기 전문가들은 심부전 환자가 증가하는 추세에서 자디앙의 적응증 추가를 긍정적으로 전망했다. 먼저 발표를 맡은 대한심부전학회 회장 최동주 교수(분당서울대병원)는 심부전 환자가 꾸준히 증가하는 추세에서 SGLT-2가 중심축이 될 것으로 바라봤다. 최 교수는 "국내는 고령화 사회에 진입하면서 심부전 유병률이 급격하게 상승해 2018년 약 160만 명의 심부전 환자가 보고 됐다"며 "과거와 비교해 좋은 치료제가 나와 사망률을 줄이는데 기여했지만 환자 발생은 더 늘어나 전체 사망률은 증가초세에 있다"고 설명했다 즉, 심부전 환자가 꾸준히 늘어나는 추세에서 SGLT-2가 가져온 심부전 치료옵션의 증가는 영향을 미칠 것이란 시각. 이번에 자디앙의 적응증 확대는 EMPEROR-Reduced 임상연구의 결과가 주효했다. 구체적인 내용을 살펴보면 표준요법으로 치료를 받고 있던 심부전 환자의심부전으로 인한 입원 및 심혈관질환으로 인한 사망의 위험을 위약군보다 25% 줄인 것으로 나타났다. 이에 대해 고려대구로병원 김응주 교수(순환기내과)는 "해당 연구는 90% 정도의 환자가 심부전 표준치료를 받았음에도 사망이나 입원의 위험을 25% 줄였다"며 "임상현장에서 표준치료를 다하는 것이 어렵다는 걸 고려했을 때 더 효과적일 수 있다"고 평가했다. 자디앙 제품사진. 특히, 그는 기존의 심부전 치료제들의 경우 혈압 저하 등의 부작용으로 환자의 상태에 따라 용량 등을 설정해야 하는 반면 SGLT-2는 부작용이 거의 없고 단일 용량 투여가 가능하다는 점이 활용성을 높일 수 있는 요소로 언급했다. 김 교수는 "기존 표준치료 약제를 보면 효과가 있지만 합병증이나 부작용에 대한 주의가 필요했다"며 "SGLT-2는 그런 부분에서 상대적으로 자유롭고 용량이 10mg 이라는 점도 다른 치료제에 비해 강점인 영역이라고 본다"고 설명했다. 그렇다면 이러한 강점을 가진 SGLT-2 계열 약제가 임상현장에서도 즉각적인 활용이 가능할까? 한림대 강남성심병원 최성훈 교수(순환기내과)는 "자디앙은 임상결과를 기반으로 국내외 여러 학회의 가이드라인에서 심부전 관리를 위한 우선 약제 중 하나로 권고된 상태"라며 "치료제 처방 후 환자가 느끼는 개선효과가 빠른 것을 경험 중으로 급성 등의 이슈가 없으면 선제적인 사용을 고민 중이다"고 강조했다. 실제 지난 8월 말 종료된 유럽심장학회(ESC Congress 2021)에서는 심부전 치료 가이드라인 개정을 통해 박출률 감소 심부전(HFrEF) 치료제로 ACEi/ARNI, 베타블록커, MRA에 이어 SGLT-2 억제제를 추가한 바 있다. 국내 심부전학회 역시 이르면 내년 가이드라인 개정을 앞두고 있어 향후 임상현장에서도 SGLT-2가 가져올 변화를 주목하고 있는 상황이다. 다만, 이번에 적응증을 획득한 자디앙과 포시가 모두 심부전 적응증과 관련해서는 아직 급여가 되지 않은 상태. 이에 대해 최성훈 교수는 "자디앙은 유럽에서는 이미 1차 치료약제로 사용 중인 이상적인 심부전 약제로 당뇨병 유무와 관계없이 만성 심부전 환자에게 안전성 위험을 증가시키지 않다"며 "아쉬운 점은 만성 심부전 적응증에 허가가 됐지만 보험은 아직 받지 못해 보험까지 확대돼 환자들이 혜택을 받으면 좋겠다"고 밝혔다. 또 김 교수는 "당뇨와 심부전이 같이 있는 환자의 경우 당뇨가 급여가 되기 때문에 사용하는 경우도 존재 한다"며 "SGLT-2가 심부전에서 급여가 안 되지만 환자가 원하는 경우 비급여에 대한 내용을 설명 후 진행하는 처방은 늘고 있다"고 말했다. 유비스트자료 메디칼타임즈 재구성. 이와 별개로 SGLT-2 시장으로 눈을 돌려보면 급여를 받은 당뇨병 영역에서 자디앙과 포시가가 엎치락뒤치락하는 모습을 보이고 있다. 의약품 시장조사기관 유비스트 자료 기준 후발주자인 자디앙이 지난 2020년 4분기 93억원을 기록하면서 포시가의 91억원보다 높은 처방실적을 보였지만 올해 2분기에는 자디앙과 포시가가 각각 89억원, 92억원을 기록했다. 상대적으로 다른 SGLT-2계열 치료제의 처방실적이 답보상태인 것을 고려했을 때 자디앙과 포시가가 심부전 영역에서도 경쟁을 할 가능성이 높다. 한국릴리 김계원 전무는 "자디앙의 임상 디자인이 한국인 환자가 포함됐다는 점과 자디앙만이 가진 예후 등을 강조해 나갈 예정이다"며 "마케팅 활동 측면에서는 베링거인겔하임과 릴리는 물론 로컬 파트너와 함께 시장에서 목소리를 높이며 프로모션 경쟁력을 가져나가겠다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 엔트레스토가 첫 박출률 보존 심부전(HFpEF) 치료제로 적응증을 확대한 가운데 SGLT-2 억제제 역시 효용을 입증할 수 있을지 관심이 집중되고 있다. 전문가들은 당뇨병약제로 시작한 SGLT-2i가 심부전 치료제로의 면모를 모이고 있지만 그간 축적된 연구들이 HFpEF 중심으로 설계되지 않은 만큼 긍정적인 결과 해석에 신중해야 한다는 견해다. 17일 대한심장학회, 대한부정맥학회 등 8개 학회는 공동으로 온라인방식 심혈관통합학술대회를 개최하고 SGLT-2i의 HFpEF 치료제로의 개발 성공 가능성을 점검하는 자리를 마련했다. 심부전은 기준에 따라 박출률 40% 미만인 경우 HFrEF, 41~49%는 HFmrEF, 50% 초과는 HFpEF으로 나뉘는데 이중 HFpEF 치료제 개발은 수십년간 물거품이 됐다. 최근 빅토리아 연구 결과에서 경구용 sGC 자극제 베리시구아트는 효과 입증에 실패했고, 기대를 모았던 레보시멘단도 임상 3상에서 고배를 마셨다. 다만 지난 2월 심부전 치료제 엔트레스토가 FDA로부터 첫 HFpEF 치료제로 적응증 확대 승인을 얻었지만 심혈관 사망 및 입원을 13% 줄이는데 그쳤고 이마저도 통계적 유의성 확보에는 실패했다. 이상언 서울아산병원 심장내과 교수 'SGLT-2i 억제제의 HFpEF 치료제 가능성'에 대해 발표한 이상언 서울아산병원 심장내과 교수는 긍정적인 입장에서 전망을 제시했다. 이 교수는 "SGLT-2i가 당뇨병 여부에 상관없이 박출률 감소 심부전 환자의 진행을 막을 수 있느냐를 학자들이 궁금해했다"며 "이에 대해선 DAPA-HF와 EMPEROR Reduced 연구에서 모든 원인 사망 등 전체적으로 좋은 결과를 보여 올해 가이드라인에서 SGLT-2i를 해당 질환에 쓸 수 있게 됐다"고 말했다. 그는 "다만 문제가 되는 것은 과연 SGLT-2i가 박출률 보존 심부전에서도 효과가 있을 수 있냐는 것인데 이와 관련 5988명을 대상으로 한 EMPEROR Preserved와 6100명 대상의 DELIVER 연구가 진행중"이라며 "기존 연구들을 살펴보면 긍정적인 결과가 나올 수도 있겠다는 기대감이 있다"고 밝혔다. 이어 "캔버스 연구를 보면 카나글리플로진 투약을 받은 HFpEF 환자에서 이벤트 발생 위험비율이 0.83으로 낮아져 좋아지는 경향이 보인다"며 "다만 환자 수가 1461명으로 워낙 적어 경향만 확인할 수 있다"고 말했다. 이와 유사하게 1724명을 대상으로 한 DECLARE-TIMI 연구에서도 HFpEF 환자의 입원 위험비가 0.72로 낮아진다. 이 교수는 "작년에 발표됐던 얼투글리플로진 대상 VERTIS-CV 연구를 보면 심박출률 45% 초과인 사람에게서도 좋아지는 경향이 보인다"며 "최근 발표된 SOLOIST 연구 결과는 조금 더 드라마틱한 결과를 보여준다"고 강조했다. SOLOIST 연구는 2형 당뇨병이 있는 심부전 환자만 등록을 해 퇴원하기 직전, 퇴원한 후 소타글리플로진을 투약해 심혈관 사망 위험을 위약 대비 33% 감소, 긴급한 입원 위험의 36% 감소가 확인됐다. 이 교수는 "해당 연구에서 얼투글리플로진은 심박출률 50% 이상인 사람에서도 확실하게 효과를 보여준다"며 "SOLOIST를 포함해 다양한 메타분석을 하면 HFpEF에 대한 효과는 당연히 좋게 나오고 이 연구를 제외해도 적어도 심부전 입원 위험 감소 경향이 확인된다"고 강조했다. ▲성급한 기대감 금물…"그간 연구들 한계 분명" 이주희 충북의대 심장내과 교수는 반대 입장에서 의견을 개진했다. 해당 연구들이 HFpEF 환자를 대상으로 설계되지 않은 만큼 긍정적 결과 해석에는 신중할 필요가 있다는 것. 이주희 충북의대 심장내과 교수 이 교수는 "SGLT-2i 연구들을 보면 박출률 40% 초과자를 대상으로 한 EMPEROR Preserved와 DELIVER 연구 결과는 아직 안나왔다"며 "나머지 연구들은 HFpEF 중심으로 설계되지 않고 제2형 당뇨병 환자, 심혈관 고위험 환자를 대상으로 한다"고 지적했다. 그는 "그간 연구들이 HFpEF를 목표로 하지 않은 연구기 때문에 HFpEF의 정의도 다르고, 결과에 대한 정의도 다르다"며 "SGLT-2i의 심부전 효용이 밝혀진 대규모 연구는 제2형 당뇨병 환자만을 대상으로 한다는 단서 조항이 있다"고 말했다. 실제 EMPA-REG 연구 결과를 보면 심부전 기왕력이 있는 환자는 10%에 불과하다. 등록 당시 박출률 및 바이오마커에 대한 언급이 없어 메타분석도 불가능하다. 이 교수는 "캔버스 연구도 심혈관 고위험 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 했는데 14.4%만 심부전 심부전 기왕력이 있었다"며 "연구 초기에 심부전에 대한 정의가 불분명해 예후를 좋게 한다는 데이터는 나왔지만 이것이 HFpEF에도 영향을 미칠지 불명확하다"고 지적했다. 그는 "DECLARE-TIMI 연구에서 나타난 효과를 박출률에 따라 분류해 보면 박출률이 높아질수록 심혈관 사망, 입원, 모든 원인 사망 등에서 뚜렷하게 효과가 줄어드는 모습이 관찰된다"며 "이런 유사한 결과는 ARNI 약제를 대상으로 한 PARAGON-HF 연구에서도 관찰된다"고 설명했다. 이어 "진행되고 있는 두 연구도 과거 연구들과 거의 유사한 환자 모집 조건을 가지고 있다"며 "과거 유사 조건 연구들이 실패했는데 다른 결과가 과연 나올 것인지 지켜봐야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 체중 감소가 심부전 위험 감소로 이어진다는 통념과 반대되는 연구 결과가 나왔다. 미국 텍사스대 사우스웨스턴 메디컬 센터 소속 커쇼 파텔(Kershaw V. Patel) 교수 등 연구진이 진행한 체중과 심부전 위험의 상관성 연구가 9일 국제학술지 서큘레이션에 게재됐다(doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050941). 자료사진 일반적인 통념으로는 체중 감소는 심부전 등 심혈관계 위험 감소로 이어진다. 실제로 임상에선 BMI 지수 기준 과체중 및 비만은 제2형 당뇨병과 심장병 모두의 강력한 위험 요소이며, 환자는 두 가지 질환 발생 가능성을 줄이기 위해 체중(체질량) 감량을 권고받는다. 연구진은 체질량 지수 대신 체지방량이 심혈관에 어떤 효과를 미치는 알아보기 위해 5103명을 대상으로 키, 몸무게뿐 아니라 체지방량과 제지방량 등 체성분과 허리 둘레를 12년간 추적 조사했다. 참가자 중 257명이 추적관찰 기간 동안 심부전을 일으켰다. 분석 결과 체지방과 허리 둘레를 더 많이 낮출수록 심부전이 발생할 가능성이 낮다는 것을 발견했다. 체지방량의 10% 감소만으로도 박출률 보존 심부전 위험이 22% 낮아졌고, 하위 유형인 박출률 감소 심부전 위험 역시 24% 낮아졌다. 허리 둘레의 감소는 박출률 보존 심부전 위험을 낮췄지만 박출률이 감소 심부전에서는 효과가 없었다. 또 지방이 없는 체성분을 뜻하는 제지방량 감소는 심부전 위험을 전혀 낮추지 못했다. 연구진은 "이번 연구에 따르면 단순히 체중을 줄이는 것만으로는 충분하지 않다는 결과를 얻었다"며 "심부전 위험을 진정으로 줄이기 위해 지방 감소를 우선 순위를 정해야 할 수도 있다"고 설명했다.

메디칼타임즈=최선 기자 심부전에 효용성을 입증한 SGLT-2i 연구 및 경구용 sGC 자극제 베리시구아트(vericiguat)를 다룬 빅토리아 연구 결과가 나온데 이어, 경구용 강심제 오메캄티브 3상 공개가 예정되면서 내년 심부전 치료지침의 대거 업데이트가 예정됐다. 국내에서도 올해 치료지침을 소폭 개정하는데 그쳤지만 내년에는 최신 연구를 반영한 다양한 지침 변화를 예고한 상태. 실제 16일 온라인 방식으로 진행된 대한심장학회 제64차 추계학술대회(KSC2020)에서는 심부전 환자 치료지침 변화 방향에 대한 점검 자리를 마련했다. 조현재 서울의대 순환기내과 교수는 현재 진행중인 연구 및 최신 연구 결과를 토대로 약물 사용 이슈 및 가이드라인 업데이트 방향을 제시했다. 조 교수는 "작년부터 올해까지 유럽심장학회, 미국심장협회·심장학회까지 거치면서 큰 변화가 없었다"며 "2016, 2017년 지침이 크게 바뀌었는데 그 이후 두 세가지 중요 약제에 대해 데이터가 축적됐기 때문에 반영의 과정이 필요하다"고 말했다. 조현재 서울의대 순환기내과 교수는 현재 진행중인 연구 및 최신 연구 결과를 토대로 심부전 치료 가이드라인 업데이트 방향을 설명했다. 그는 "심부전 치료와 관련해 올해 전문가 의견과 컨센서스를 기반으로 내년 주요 업데이트가 진행된다"며 "결국 변화의 핵심은 SGLT-2i와 엔트레스토의 위치가 어떻게 될지가 관건"이라고 설명했다. ▲2016년 이후 새로 나온 데이터들…지침 변화 예고 최근 빅토리아 연구 결과가 나오면서 경구용 sGC 자극제 베리시구아트에 대한 기대감은 한풀 꺾였다. 조 교수는 "soluble guanylate cyclase(sGC) stimulator라고 불리는 베리시구아트가 빅토리아 연구를 통해 박출률 감소 심부전 환자(HFrEF)를 대상으로 진행됐다"며 "결과는 통계적으로는 유의했으나 아주 확실하지는 않았다"고 밝혔다. 이번 결과에 따라서 가이드라인에서 어떤 위치를 차지할지에 대해서는 회의적이라는 게 그의 평. 향후 가이드라인에서 중요한 위치를 차지하지 못할 가능성이 크다는 뜻이다. 경구 강심제 오메캄티브(omecamtiv)의 3상 결과도 조만간 공개된다. 조현재 교수는 "이번 결과가 제대로 결과가 나오면 디곡신(digoxin) 이후에 200~300년만에 나오는 경구 강심제라서 큰 기대를 가지고 있다"며 "긍정적인 연구 결과가 나오면 임상에서 크게 도움이 될 것으로 보인다"고 말했다. 다음 토픽은 급성심부전에 대한 혈관확장제의 효과 여부다. 급성에 사용했던 혈관확장제를 다양한 종류, 혈압별로 연구했지만 효과 입증은 실패했다. 조 교수는 "급성심부전에 효과적인 약제는 없다는 게 가이드라인의 입장이 될 것 같다"고 밝혔다. ▲"SGLT-2i는 더 이상 당뇨병 약제가 아니다" 당뇨병약으로 시작한 SGLT-2i는 이제 심부전 치료지침에 중요 약물로 등장할 전망이다. 조 교수는 "유럽심장학회에서 가장 뜨거운 이슈인 SGLT-2i 연구인 Emperor-Reduced 결과가 발표됐다"며 "심부전 표준 치료에 더해 엠파글리플로진을 투여한 군에서 1차 평가 변수인 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원 발생이 위약군 대비 25% 정도 통계적으로 의미있게 감소됐다"고 밝혔다. 해당 연구에서는 제2형 당뇨병 유무와 관계없이 심부전 환자들에 대한 엠파글리플로진의 안전성 역시 확인됐다. 조 교수는 "SGLT-2i는 더 이상 당뇨병 약제가 아니라고 말할 수 있다"며 "이미 DAPA-HF와 Emperor-Reduced와 같은 큰 연구가 나왔기 때문에 근거는 완성이 됐고, 결국 우리나라에서 보험급여가 어떻게 되느냐가 임상에서의 활용을 결정할 것 같다"고 말했다. 그는 "최대 관심사는 SGLT-2i의 심박출계수 보존 심부전(HFpEF) 환자에 대한 효과인 것 같다"며 "지난 30년간 모든 연구가 효과 증명에 실패해왔는데 내년 SGLT-2i 결과가 ESC, ACC 두 군데서 결과가 나온다"고 말했다. 그는 "박출률 감소 심부전 환자(HFrEF)에서 보였던 긍정적인 결과가 HFpEF에서도 나온다면 심부전 보는 의사 입장에서는 굉장히 큰 변화라고 말할 수 있다"고 강조했다. SGLT-2i가 심장 영역에서 위상이 커지면서 가이드라인에서 차지할 지분도 커질 전망이다. 조 교수는 "당뇨병이 없는 HFrEF 환자에서 치료에서 SGLT-2i를 가이드라인 어디다에 넣어야 할지 문제"라며 "첫 치료제로 엔트레스토를 쓸 것인지, 아니면 SGLT-2i를 이뇨제와 비슷하게 모든 단계에서 쓸 것인가 하는 문제를 두고 국내, 미국, 유럽이 고민을 하고 있다"고 덧붙였다. ▲초기부터 엔트레스토 써라? 적극적 사용 길 열릴까 지침에서 다룰 또다른 주요 이슈는 심부전 환자의 퇴원후 사용 약제다. 안정적 상태를 유지하는 심부전 환자들은 병원 입원이 누적될수록 기대 여명이 급감한다. 안정적인 환자라고 해도 더 좋은 약제 및 더 적절한 용량의 약제를 찾는게 관건이다. 조 교수는 "퇴원하면 그 다음부터 심부전은 안정적인 상태라고 볼 수 있는지 이견이 있다"며 "3번 재입원하면 기대 여명 1년으로 줄어들 정도로 악화되기 때문에 다양한 약제를 써서 증상을 좋게 하고 재입원을 막아야 한다"고 강조했다. 그는 "실제로 가이드라인도 퇴원후 안정적인 상황이라도 약을 바꾸라고 나온다"며 "예후 좋은 환자들도 1년 후에는 예후가 좋지 않은 환자들과 모든 원인 사망이나 심혈관 사망, 입원이 똑같게 된다"고 설명했다. 이어 "환자가 안정적이라도 더 좋은 약제, 더 적절한 용량을 찾는게 좋다"며 "안정적인 상태였던 심부전 환자들이 재입원하거나 첫 입원했을 때 어떤 치료를 해야 할지가 가이드라인에 변화가 있어야 할 부분이다"고 덧붙였다. 안정적 환자에도 초기부터 엔트레스토를 써야 한다는 적극적인 주장에도 힘이 실리고 있다. 국내 심부전학회가 올해 업데이트한 치료지침에도 이같은 내용이 포함됐다. 급성 비보상성 심부전으로 입원한 환자에서 혈역학적으로 안정된 후 엔트레스토를 초기 치료로서 고려할 수 있다는 내용이 추가된 것. 조 교수는 "과거 가이드라인은 ACEi나 ARB를 4주 이상 안정된 용량으로 사용한 환자를 대상으로 ARNI 엔트레스토로 바꾸라고 제시했다"며 "하지만 소규모 연구를 통해 이뇨제 용량이 안정적인 환자를 대상으로 빠른 시점에 엔트레스토로 바꾼 결과 굉장히 큰 변화가 나왔다"고 말했다. 그는 "심장병 바이오마커인 NT-proBNP는 에날라프릴 대비 투약 첫째주에 24% 낮아졌고, 8주후에는 29%까지 낮아졌다"며 "이런 걸 기반으로 작년과 올해 ESC와 미국심장협회는 새 심부전 환자이거나 ACEi/ARB 안정적 환자라고 해도 1차 치료제로 엔트레스토를 고려할 수 있다고 했다"고 강조했다.

메디칼타임즈=메디칼타임즈 박상준 기자 : 메디칼타임즈가 한주간의 주요 이슈를 다루는 메타포커스 시간입니다. 심장학의 올림픽이라고 할 수 있는 유럽심장학회 연례학술대회(European Society of Cardiology Congress, ESC Congress 2020)가 8월 29일부터 9월 1일까지 4일간의 일정으로 개최됐습니다. 유럽심장학회는 미국심장학회와 양대산맥으로 심장학 기초부터 임상까지 방대한 내용이 발표되는 것으로 유명한데요, 매년 대규모 3상 연구와 비교임상을 발표해 전 세계 심장전문의들의 관심을 끌고 있습니다. 올해도 다양한 연구가 나온 것으로 알려졌는데 어떤 내용이 화제가 됐는지 대한심장학회 강석민 총무이사(세브란스병원 심장내과 교수)를 모시고 ESC 학술대회를 조명하는 시간을 가져보겠습니다. ▲이번 유럽심장학회가 열렸는데 어떤 부분을 흥미롭게 보셨는지 궁금합니다. 코로나 때문에 라인으로 보셨을것 같은데 올해는 주로 어떤 연구가 발표됐는지 알려주시면 좋을 것 같습니다. 강석민 이사 : 코로나19 사태로 이번 학술대회는 온라인으로 개최됐습니다. 주문자 요청(on-Demand)으로 볼 수 있는 3900여개의 e-포스터와 36개의 라이브 스트리밍 세션, 349개의 주제별 채널을 마련해 표제로 내세운 '디지털 경험(The Digital Experience)'에 걸맞는 학술대회를 개최했다고 생각합니다. 작년 ESC에서 발표된 DAPA-HF 연구 결과를 근거로 다파글리플로진 성분이 심부전 치료제로 적응증을 확대한 것과 마찬가지로, 올해는 엠파글리플로진의 심부전 치료 효과를 입증한 EMPEROR-Reduced가 발표돼 이목을 끌었습니다. 다파글리플로진의 신장약 활용 가능성을 모색하는 DAPA-CKD 연구도 주목할만합니다. ▲언급해주신대로 특히 당뇨약들의 연구가 많이 발표된 것 같습니다. 그중에서 엠파글리플로진(자디앙)의 심부전 효과 관찰 연구인 EMPEROR-Reduced 대표적이죠? 어떻게 보셨는지요? 강석민 이사 : EMPEROR-Reduced 임상은 당뇨병 유무와 상관없이 심부전 치료(좌심실 박출률 40% 이하)를 받고 있던 3730명의 환자들을 대상으로 매일 1회 엠파글리플로진 10mg을 투약해 효능을 위약과 비교한 연구입니다. 1차 복합 연구 종말점은 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원이었는데, DAPA-HF 와 매우 유사하게 약 25%를 감소 시켰고, 심부전으로 인한 첫 입원도 약 30% 정도로 매우 유사하게 감소시켰습니다. 단, 심혈관 사망으로만 봤을 경우에는 DAPA-HF 연구에 비해 매우 적게 감소되었고,(HR 0.82 vs HR 0.92) 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 못했습니다. 아마도 중간 추적 기간이 16개월로 상대적으로 짧은 연구이며, 대상 환자군의 임상적 양상이 좀 다른 것이 이유가 될 것 같습니다. 고위험군의 박출률 감소 심부전 환자를 대상으로 한 EMPEROR-Reduced 연구 결과와 DAPA-HF 연구 결과를 보면, 향후 심부전 환자의 치료 가이드 라인에 있어서 기존의 RAS blocker or ARNI, BB, MRA 와 더불어 우선적으로 고려해야 하는 약제로 자리 잡을 수 있을 것입니다. ▲사실 SGLT-2 억제제가 많은데 다파글리플로진, 얼투글리플로진에서 심부전 효과는 속속 확인되고 있는데, 이정도면 표준치료 가능성을 전망해도 되나요? 또 국내 처방 패턴의 변화 가능성을 어떻게 보시는지요? 강석민 이사 : 현재까지는 SGLT-2 억제제의 class effect(계열 효과) 라고 생각하고 있습니다. 현재 DAPA는 미국 FDA label에서 다음과 같이 권고되고 있습니다. 그러나, SGLT-2 억제제가 심부전 치료 가이드 라인에서 어디에 positioning 할 지에 대해서는 전문가들의 의견이 좀 더 수렴되어야 할 것입니다. 즉, SGLT-2 억제제가 기존의 심부전 치료 약제와의 어떤 조합이 심부전 환자들의 재입원률과 사망률 등을 현저히 줄일 수 있는지에 대한 연구가 필요합니다. ▲마침 엔트레스토와 RAS 차단제를 비교한 PARALLAX 연구도 발표됐어요, 이 연구의 의미와 결과를 어떻게 보셨는지 궁금합니다. 강석민 이사 : PARALLAX 연구 결과는 일종의 절반의 성공이라고 할 수 있습니다. HFpEF (EF 40% 이상) 환자 (총 2566명, 평균 72세)에서 1차 연구 종말점인 1) 12주의 NT-proBNP 수치는 통계적으로 유의하게 감소 시켰지만 2) 24주의 6 분 보행 거리는 통계적으로 유의하게 증가시키지 못했습니다. 심부전 환자에서 중요한 삶의 질에 관한 다른 2차 연구 종말점도 유의한 차이를 나타내지 못했습니다. 즉, PARAGON-HF 연구 결과와 유사한 결과를 나타낸 것입니다. 그나마, HFmrEF환자에서도 효과를 나타낼 수 있다는 증거를 보여준 데 의의가 있습니다. ▲PARALLAX 연구에서 엔트레스토는 심부전의 장기적 임상 결과를 예측하는 바이오 마커인 NT-proBo를 줄였지만 6분 보행거리 변화에서는 타 약물 대비 개선 효과가 뒤떨어졌습니다. 반면 사후 분석에서는 심부전 입원 위험이 타 그룹 대비 50% 가량 줄고 투약 24주 시점에서 현저히 낮은 신장 기능 감소를 나타냈습니다. 이것으로 엔트레스토의 새 효용이 발견됐다고 볼 수 있는지요? 강석민 이사 : 네, exploratory end points (탐색적 연구 종말점인) 인 eGFR의 변화와 심부전으로 인한 입원과 사망을 분석하였습니다. 심부전 환자에서 심혈관 사망은 신장기능 악화 및 심부전으로 인한 입원과 연관이 있기 때문에 비록 사후 분석 결과라도 추후 long-term 결과가 뒷받침 된다면 임상에서는 의미를 가질 수 있을 것입니다. 그러나 현재의 결과로서는 HFpEF 환자에서 엔트레스토를 사용하기에는 아직은 더 많은 연구 결과가 필요 할 것으로 생각됩니다. ▲교수님 SGLT-2 억제제들이 신장병 연구도 발표됐어요. 이번 학회에서 DAPA-CKD 연구의 새로운 분석도 나왔는데 어떻게 평가하시는지요? 강석민 이사 : 포시가가 당뇨병, 심부전 적응증에 이어 신장기능을 보호 할 수 있는 약으로 적응증을 받을 수 있는 근거가 되는 임상 연구입니다. 근래에 드물게 1차, 2차 모든 연구 종말점을 만족시킨 연구이고 이로 인해 조기 종료된 연구입니다. DAPA-CKD 연구는 21개국, 다기관, 무작위, 이중맹검 임상 3상 연구이며, 제2형 당뇨병 관계없이 ACEI 혹은 ARB를 복용 (97%) 하고 있는 만성신장환자(2-4 단계, eGFR 25-75 mL/min/1.73 m2) 4304명을 등록해 포시가 10mg을 위약과 비교·분석했습니다. 1차 연구 복합 종말점은 신장 기능이 50% 이상으로 지속해서 감소되는 사구체여과율(eGFR) 혹은, 말기신질환(ESKD) (투석, 신장이식, eGFR < 5 mL/min/1.73 m2) 발병, 심혈관 사망, 신장질환으로 인한 사망이었으며, 2.4년 추적기간동안 위약 투여군에 비해 39% 감소 시켰습니다. (P=0.000000028) 전체 환자의 2/3 정도가 당뇨병 환자였으며, 당뇨병 동반 유무와 관계없이 동일한 연구 결과를 나타내었습니다. 또한, 포시가는 제2형 당뇨병 병력 관계없이 만성신장질환 환자에서 2차 연구 복합 종말점인 1) 신장 사건(≥50% eGFR 감소, ESKD, 신장질환으로 인한 사망, 44% 감소), 2) 심혈관 사망 또는 심부전에 의한 입원 (29% 감소), 3) 전체 사망도(31% 감소) 통계적으로 유의하게 감소시켰습니다. 다만, 심혈관 사망만을 통계적으로 유의하게 감소시키지 못 했습니다. 심부전 환자들의 많은 수에서 만성 신장 질환을 동반하고 있고 이 경우에는 고위험군으로 분류되어 심혈관 사망률이 높은 환자군인데, 그동안 만성신장질환이 중증 진행성 질환으로 방지하기 위해 사용 가능한 치료제가 ACEI,ARB 등 제한적이어서 본 연구 결과는 임상적으로 큰 의미를 갖는다고 말할 수 있습니다. 또한, 포시가가 별 부작용 없이 well-tolerable 하였다는 결과는 만성 신장질환 환자에서는 좋은 소식일 것이다. 그러나 혈압감소, 단백뇨 감소, 사구체내압 감소, hyperfiltration 감소 등 과연 어떤 기전이 주요한 작용을 해서 이러한 놀랄만한 임상 결과를 나타 낼 수 있었는지에 대해서는 좀 더 연구가 필요할 것으로 생각됩니다. ▲심혈관 위험성을 낮추는 효과 및 계열 효과에 대해서는 어떻게 생각하는지요? 강석민 이사 : 심부전을 전공하는 심장내과 의사로서 다양한 당뇨병 약제를 사용하고 있지만 최근 나온 SGLT-2 억제제 연구 결과는 놀랄만 합니다. 다만 EMPA-REG OUTCOME 임상은 심혈관 질환으로 인한 사망을 통계적으로 유의하게 20% 이상 감소시켰고, EMPEROR-Reduced에서는 심혈관 질환으로 인한 사망을 감소시키지 못해고, 이와 관련 DAPA-HF는 통계적으로 유의미한 결과를 냈습니다. 여러 상반된 연구 결과들이 나왔기 때문에 좀 더 장기간 연구를 통해서 다양한 심혈관에 대한 MACE 결과를 지켜봐야 하지 않을까 합니다. ▲효과가 좋으면 부작용도 크다는게 정설인데 각 SGLT-2 억제제 심장약와 신장약으로 썼을때 부작용 염례는 괜찮을까요? 성분마다 다른지도 궁금합니다. 강석민 이사 : 당연히 있을 것으로 봅니다. 이미 알려진 요로감염도 있지만 고령의 체격이 작고 체질량 지수가 낮은 심부전 환자들에 대해서는 어떨지 봐야 합니다. 우리나라 심부전 환자들은 상대적으로 해국 심부전 환자들 대비 체질량 지수가 적은 환자들이 절반 이상이다. 이런 분들, 특히 고령이면서 영양상태가 불량한 당뇨병, 심부전 환자에게 SGLT-2 억제제를 썼을 때 볼륨 감소로 인한 혈압 감소, 신장 기능이 더 악화된다거나 어지럼증으로 인한 낙상 등 여러 부작용이 생길 수 있기 때문에 특정 환자군에 대해서는 좀 더 연구 및 주의가 필요할 것으로 보입니다. 아직까지는 SGLT-2 억제제의 효과는 class effect 라고 보고 있지만, DKA, amputation of toe, osteoporosis , genital infection 등의 부작용에 대해서는 각 약제의 성분에 따라 다를 수 있다고 봅니다. 다양한 사이드 이펙트는 각각 다르기 때문에 각 약제마다 임상 결과가 뒷받침돼야 한다고 생각합니다. ▲빅데이터 연구를 통해서 처방량과 리얼월드데이터가 축적되면 이런 부작용 문제도 해결될런지요? 강석민 이사 : 해결되기 보다는 과학적인 근거가 되는 데이터를 생산해 낼 것이라 봅니다. 빅데이터 등이 기존 임상 연구에 제한점을 보충하는 데이터를 제공할 수 있지만 그런 자료를 해석하는데는 주의를 기울여야 하지 않을까 합니다. ▲마지막으로 대한심장학회 총무의사로 활동하시고 계신대 학회 심장병 관련한 대국민 홍보도 열심히 하고 있는 것으로 압니다. 간단하게 올해 임상지침 개발, 각종 질병홍보활동 등 학회 활동 계획에 대해 알려주시면 좋을 것 같습니다. 강석민 이사 : 심장학회 총무이사로서 학회 일을 하면서 심혈관 질환에 대한 대국민 홍보가 매우 중요하다는 점을 알게 됐습니다. 심혈관 질환에 대한 교육 자료, 유튜브 자료를 제작하고 있습니다. 짧게 동영상으로 3~4분 정도로 심혈관 영상 자료를 제작해서 배포하고 있고, 대한심장학회 내에 진료지침 위원회에서도 다양한 질환에 대한 연관학회 진료지침을 받아서 감수하고 표준화하는 작업을 하고 있습니다. 최근에는 폐동맥고혈압에 대한 진료지침을 연관 학회들과 함께 제작하고 있습니다. 박상준 기자 : 네, 잘 들었습니다. 메디칼타임즈가 처음으로 강석민 교수님을 모시고 유럽심장학회 연구 내용을 다뤄봤는데요, 다처방약물인 만큼 일선 임상의들의 관심이 높을 것으로 예상됩니다. 특히 대규모 3상연구 결과는 연구에서 끝나는 것이 아니라 처방 패턴 및 임상 치료 가이드라인 변화에도 영향을 미치는 만큼 국내에서도 다양한 논의가 진행될 것으로 예상되는데 메디칼타임즈는 계속 관심을 갖고 취재하도록 하겠습니다. 감사합니다.