메디칼타임즈=최선 기자-2014년 FDA, 노보 노디스크 LGP-1 수용체 작용제 삭센다(리라글루타이드) 비만 치료제로 승인.-2017년 FDA, 노보 노디스크 GLP-1 수용체 작용제 오젬픽(세마글루타이드) 당뇨병 치료제로 승인.-2021년 FDA, 노보 노디스크 GLP-1 수용체 작용제 위고비(세마글루타이드) 비만 치료제로 승인.-2022년 FDA, 일라이릴리 GLP-1·GIP 2중 작용제 마운자로(터제파타이드) 당뇨병 치료제로 승인.-2023년 FDA, 일라이릴리 GLP-1·GIP 2중 작용제 젭바운드(터제파타이드) 비만 치료제로 승인.지난해 미국 시가총액 7위에 랭크돼 있던 존슨앤존슨이 올초 탑10 리스트 밖으로 밀려났다. 반면 처음으로 탑10 리스트에 이름을 올린 건 당뇨병 치료제 겸 비만약으로 주가를 높인 일라이릴리(9위). 세계 GLP-1 시장 점유율의 과반을 차지한 노보 노디스크 역시 비만약을 앞세워 시가총액의 덩치를 키우고 있다.2022년을 제외하고 2020년부터 줄곧 탑10 리스트에 포진해 있던 글로벌 공룡기업 존슨앤존슨이 밀려나고 릴리사가 흥행 돌풍을 일으켰다는 건 상징적인 사건으로 읽힌다. "없어서 못 판다"고 할 정도로 전세계적으로 GLP-1 수용체 작용제 계열의 비만약 열풍이 그만큼 뜨거웠다는 뜻이다.비만 유병률이 늘어나면서 이에 따른 고혈압, 당뇨병 등의 대사질환자들도 늘어나는 추세다. 출처 : 질병관리청, 국민건강영양조사(2022년 기준).인체 호르몬과 유사한 방식으로 작동하는 비만치료제 신약이 앞다퉈 상용화되면서 치료 패러다임이 바뀔 수 있다는 전망이 나온다. 당뇨병, 심장병, 고혈압 등 성인병과 그로 인한 합병증으로부터 '과체중'과 '비만'의 문제를 따로 떼어놓고 말하기는 어렵기 때문. 다양한 내분비 및 심혈관계 학술단체들이 공통적으로 비만치료제 신약에 대한 사용 권고 등급을 높인 것도 같은 맥락이다.별개의 치료법으로 접근했던 신장부터 심부전, 고혈압, 당뇨병 등의 각종 질환들이 체중 감소를 통해 예방되거나 개선되면서 연구 및 임상의 무게추도 얼마만큼 체중을 잘 감량할 수 있느냐에서 비만 상태 개선을 통한 심혈관계 추가 혜택 부분으로 옮겨가고 있다.■체중 감소 경쟁 → 심혈관 혜택 확인으로2023년은 GLP-1 계열 비만치료제 신약을 재발견한 해라고 해도 과언이 아니다. 얼마나 많이 체중을 감량시키는지를 두고 경쟁하던 것에서 더 나아가 체중 감소가 실제 심혈관계에 긍정적인 영향을 미치냐 여부에 초점이 모아진 것.세마글루타이드 성분의 비만약 위고비의 심혈관계 효과를 살핀 SELECT 임상 결과는 작년 11월 필라델피아에서 열린 미국심장협회 과학세션에서 임상의의 이목을 끌었다.세마글루타이드는 선행 연구에서 당뇨병 환자의 심혈관계 사건 발생 위험을 감소시켰지만 당뇨병이 없는 과체중·비만 환자에서도 이런 혜택이 나타나는지는 확인되지 않았다.SELECT 임상은 총 1만 7604명의 당뇨병이 없는 비만 또는 과체중인 사람들을 1:1로 무작위 할당해 8803명은 세마글루타이드를, 8801명은 위약을 받도록 배정해 투약 후 심혈관계 사건의 변화를 살폈다.세마글루타이드 또는 위약에 노출된 기간의 평균은 34.2±13.7개월이었고, 추적 관찰 기간의 평균은 39.8±9.4개월로 분석 결과 심혈관 사건 발생은 세마글루타이드 그룹의 8803명 중 569명(6.5%)에서, 위약 그룹의 8801명 중 701명(8.0%)에서 발생해 세마글루타이드 투약이 위험도를 약 20% 낮춘 것으로 나타났다(HR 0.80).이와 관련 미국 클리블랜드 임상 연구 센터 스티븐 니센 교수는 "체중을 줄이는 것이 심혈관 질환과 사망률을 감소시킬 수 있다는 것을 증명한 임상시험이었다"며 "비만으로 인한 심혈관계 악화를 개선하는 치료법이 필요했기 때문에 세마글루타이드는 비만 환자들을 위한 새로운 시대의 시작"이라고 평가했다.당뇨병이 없는 비만 또는 과체중인 사람들을 대상으로 세마글루타이드 투약의 심혈관계 보호 효과를 살핀 SELECT 임상 결과. 세마글루타이드 투약군에서 심혈관 원인 등 복합 사망 위험의 20% 감소가 관찰됐다.특히 심혈관계 사건 발생의 이벤트 곡선이 6개월 미만 시점부터 유의미한 격차를 보인다는 점에서 GLP-1의 작용은 단순히 체중만 감소시키는 것 이외의 중성지방이나 혈당, 혈압 감소와 같은 플러스 알파 작용을 암시했다.조영민 대한당뇨병학회 연구이사(서울대병원 내분비내과)는 "과체중, 비만이 성인병 등의 병태 생리에 영향을 많이 주기 때문에 체중을 뺀다면 좋아지는 부분이 많지만 그렇다고 이런 개선 효과를 모두 체중 감소만으로 설명하긴 어렵다"고 말했다.그는 "체중 감소와는 별개로 항염증 작용이나 내피세포 기능 개선과 같은 부분이 작용하는 것으로도 추측해 볼 수 있다"며 "GLP-1 계열 약제 트루리시티는 체중 감소 효과가 크지 않지만 콩팥에서 단백뇨도 줄이고 뇌졸중도 줄인다는 연구 결과가 나온 바 있다"고 설명했다.그는 "해당 약제들은 체중 감량에 플러스 알파로써 혈당 감소, 지방간 감소, 혈압 감소와 같은 작용들이 상호 작용하는 것으로 보인다"며 "따라서 체중이 빠지면 성인병의 상당 부분이 개선되지만 그게 전부는 아니"라고 덧붙였다.미국심장협회에서 발표된 SURMOUNT-1 임상의 사후 분석에서 터제파타이드가 상당한 체중 감소를 가져온 것에 이어 심장대사 프로필의 개선과 관련을 나타낸 바 있다.유럽심장학회 연례회의(ESC 2023)에서도 치료제가 마땅치 않았던 박출률 보존형(HFpEF) 비만 관련 심부전에 GLP-1 계열 비만 치료제 세마글루타이드가 효과를 나타낸다는 결과가 나오면서 해당 분야의 첫 신약 탄생을 예고했다.■비만약 없이 대사질환 관리 없다…학회도 지침 반영비만인 사람이 5~10% 체중을 감소시킬 경우 고혈압 환자의 수축기 혈압을 약 3 mmHg 정도, 제2형 당뇨병 환자의 경우 헤모글로빈A1c를 0.6~1% 감소시킬 수 있다.고혈압과 당뇨병 위험군이면서 생활습관 중재만으로는 체중 유지가 불충분할 때 비만약물의 사용이 필요할 수 있다는 것.미국당뇨병학회(ADA)가 발표한 2024년 당뇨병 관리 지침에서도 이같은 변화가 반영됐다.비만 관리 항목에서 ADA는 행동적, 약리학적, 수술적 접근을 포함한 비만 관리의 개별화를 권장하고 GLP-1 수용체 작용제 또는 체중 감소 효능이 더 큰 GLP-1·GIP 2중 작용제의 사용은 당뇨병 환자의 비만 관리를 위해 선호된다고 제시했다.GLP-1·GIP 2중 작용제 터제파타이드(마운자로), GLP-1 수용체 작용제 세마글루타이드(위고비).ADA 최고 과학 의료 책임자 로버트 개베이(Robert Gabbay) 박사는 "약물을 통한 비만 관리는 작년 한 해 동안 가장 큰 변화 중 하나"라며 "당뇨병과 비만은 간 질환의 주요 원인이 되고 있다"고 각종 질환의 상관성에 대해 설명했다.유럽심장학회의 2023년 지침 역시 "비만인 제2형 당뇨병 환자의 경우 체중을 줄이는 것이 치료의 초석"이라며 "5% 이상의 체중 감소는 제2형 당뇨병을 가진 과체중 및 비만 성인의 혈당 조절, 지질 수준 및 혈압을 향상시키고 이는 비만 치료제를 도입함으로써 달성할 수 있다"고 제시한 바 있다.세계적인 학회들도 비만 신약의 효용에 주목, 권고 등급을 상향하고 있는 만큼 성인병 예방이나 개선을 위한 비만약의 초기, 적극적인 사용이 보다 보편적인 형태의 패러다임이 될 수 있다는 것.김난희 당뇨병성신증연구회 회장(고려의대)은 "성인병을 개선하고 예방하는 데 체중만 줄이면 다 되는 것은 아니지만 대부분은 체중을 줄이면 해결되는 문제들이 많다"며 "GLP-1에 GIP를 합친 2중 작용제가 나왔지만 GIP/GLP-1/글루카곤 수용체 3중 작용제 레타트루타이드가 개발 중에 있어 기대감이 크다"고 말했다.그는 "터제파타이드가 최대 24kg를 체중 감량 효과를 보였지만 3중 작용제는 26kg까지 감량 효과를 나타냈다"며 "이 정도는 수술에 준하는 정도이기 때문에 약제 사용에 따른 심혈관계 결과에 대해 굉장한 변화를 보일 것 같다"고 강조했다.이어 "다만 좋은 약이 있는 것과 그 약을 적절히 쓸 수 있느냐는 다른 문제"라며 "전세계적으로 GLP-1 계열 약제가 품귀현상에 시달리고 있어 과연 해당 약제가 얼마나 국내에 보급될지, 보험 정책은 어떻게 적용될지가 관건"이라고 덧붙였다.■비만 신약의 청사진? "가격·부작용이 관건"GLP-1 계열 약제가 내분비, 심혈관계에 복합적으로 상호 작용하는 만큼 적응증을 확대하기 위한 걸음도 바빠지고 있다.터제파타이드의 경우 만성 신장질환부터 심뇌혈관질환을, 세마글루타이드는 두개내 고혈압과 초기 알츠하이머, 비알콜성 지방간염, 알콜중독 치료를, 리라글루타이드는 다낭성 난소 증후군에 효과를 확인하기 위한 임상을 계획 중이거나 진행 중이다.실제로 최근 공개된 제2형 당뇨병 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)자에 대한 SGLT-2i 및 GLP-1 작용제 투약에서 환자의 심혈관 위험 감소가 관찰된 바 있고, 제2형 당뇨병 환자에서 타 당뇨병 약제 대비 GLP-1은 대장암의 위험을 더 낮춘다는 각종 효과가 확인되고 있다.GLP-1 계열 약제의 대표적인 부작용으로는 위장관계 장애가 거론된다. GLP-1 계열의 비만 신약이 '올인원' 약제로서 치료의 패러다임을 바꿀 것이란 전망이 나오고 있지만 비관론도 나름의 근거를 제시한다. 무엇보다 '신약'이라는 특성상 안전성 검증에서 자유롭지 못하고 신약의 존재 가치를 반영한 약가도 지속 투약에 힘을 빼는 요소라는 것.GLP-1 약제의 대표적인 부작용으로는 위장관 장애가 꼽힌다. 일부 연구에서 부프로피온-날트렉손과 비교해 GLP-1 작용제 사용은 췌장염 발생 위험을 9배, 장 폐쇄를 4.2배, 위마비를 3.67배 높이는 것으로 나타났다.조영민 대한당뇨병학회 연구이사는 "실제로 GLP-1 투약에 따른 오심, 구토와 같은 위장관 장애는 빈번하게 발생하는 편이지만 서서히 용량을 올리면 충분히 견딜만 하다"며 "최근 자살충동 이슈도 부각되고 있지만 오히려 살이 빠지면 활력이 늘고 기분이 좋아지지 편이기 때문에 우울증 발생에 대한 경험은 없었다"고 밝혔다.그는 "부작용을 커버할 정도로 효과는 좋아 정작 문제는 지속적인 투약에 따른 비용 부담"이라며 "좋은 약이 저렴하게 충분히 공급돼야 원활히 사용할 수 있는데 환자들이 가격 부담을 이유로 1, 2년만에 투약을 중단하는 경우도 종종 있다"고 말했다.실제로 비만 신약들의 효과는 어디까지나 지속 투약을 기반으로 한다. 투약이 중지되면 투약을 통해 얻었던 이점은 원상복귀된다.미국 웨일 코넬 메디슨 종합 체중조절센터 루이스 아론 교수 등이 진행한 비만 성인의 체중 감소를 위한 터제파타이드 장기 효과 임상 결과에선 투약 36주차에 터제파타이드를 중단하자 다시 체중이 불어나는 '요요현상'이 나타났다.조 이사는 "한편 GLP-1이 성인병을 예방하기 위한 올인원 치료제로 널리 사용되기 위해선 현재와 같은 주사 제형으로는 한계가 있다"며 "지금은 주 1회 주사 형태가 가장 많지만 현재 경구제형도 개발되고 있고 경구제로도 체중이 15% 감량되는 것으로 나와 결국 경구제로 재편되지 않을까 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자글루카곤 유사 펩티드 1 (GLP-1) 수용체 작용제의 선천성 기형 유발 위험성에 대한 첫번째 대규모 연구 결과가 공개됐다.GLP-1의 임신 초기 태아 안전성 연구 결과 기존의 항당뇨병 약물과 안전성 면에서 크게 다르지 않았다.임신부의 항당뇨병약제 사용이 늘고 있지만 해당 약제가 선천성 기형 유발에서 상대적으로 안전하다는 연구 결과가 나왔다.스웨덴 카롤린스카연구소 캐롤린 E. 세스타 등 연구진이 진행한 임신 초기 GLP-1 수용체 작용제 및 기타 2차 항당뇨병의 안전성 연구 결과가 국제학술지 JAMA Internal Medicine에 11일 게재됐다(doi:10.1001/jaminterned.2023.6663).제2형 당뇨병(T2D)을 가진 임신한 사람들에게 비인슐린 항당뇨병 약물(ADM)의 사용이 증가하면 태아 노출이 발생할 수 있지만, 약물 노출로 인한 기형 유발 위험은 알려져 있지 않다.특히 GLP-1는 최근 다양한 학회에서 투약 권고 순위가 올라가면서 사용량 역시 늘어나는 추세. 연구진은 GLP-1 또는 기타 비인슐린 이차 항당뇨병 약물의 사용이 주요 선천성 기형의 위험 증가와 관련이 있는지 확인하기 위해 5만여명의 임산부로 구성된 코호트 조사에 착수했다.북유럽 4개국(2009~2020), 미국 MarketScan Database(2012~2021), 이스라엘 Maccabi Health Services 데이터베이스(2009~2020)의 데이터를 사용해 제2형 당뇨병을 가진 임산부를 특정하고, 출생 후 1년까지 유아의 기형 여부를 추적했다.약물 노출은 임신 90일 전부터 임신 1기가 끝날 때까지 설포닐우레아, DPP-4 억제제, GLP-1, SGLT2 억제제 또는 인슐린의 1개 이상의 처방으로 정의했다.선천성 기형에 대한 상대 위험(RR)은 로그 이항 회귀 모델을 사용하여 추정했으며, 각 코호트의 주요 교란 요인을 조정하고 분석했다.분석 결과 선천성 기형의 유병률은 3.7%, 제2형 당뇨병 여성에게 태어난 유아에서 5.3%였다.약제별 노출에 따른 유병률은 설포닐우레아에서 9.7%(n = 1362), DPP-4 억제제 6.1%(n = 687), GLP-1 8.3%(n = 938), SGLT2 억제제 7.0%(n = 335), 인슐린 7.8%(n = 5078)로 나타났다.인슐린과 비교했을 때 선천성 기형 발병 위험도는 각각 설포닐우레아가 18%, DPP-4 억제제 -17%, GLP-1 -5%, SGLT2 억제제 -2%였다.설포닐우레아에서 다소 위험도가 증가했지만 통계적 유의성을 고려하면 모든 약제가 기형 유발과는 거리가 멀다는 게 연구진의 판단.캐롤린 E. 세스타 교수는 "T2D 및 기타 적응증의 치료를 위해 2차 비인슐린 항당뇨병 약제의 사용이 빠르게 증가하고 있고 임신부의 약제 복용도 증가하고 있다"며 "최초의 대규모 다국적 인구 기반 코호트 연구 결과 인슐린과 비교해 다양한 항당뇨병 약제 사용에서 기형의 더 큰 위험을 발견하지 못했다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=문성호 기자제일약품이 식품의약품안전처로부터 당뇨 복합제인 ‘듀글로우정’에 대한 품목허가를 획득했다고 4일 밝혔다.제일약품이 식품의약품안전처로부터 당뇨 복합제인 '듀글로우정'에 대한 품목허가를 획득했다.'듀글로우정'은 SGLT-2 억제제 계열의 다파글리플로진(Dapagliflozin) 성분과 치아졸리딘디온(TZD) 계열의 피오글리타존(Pioglitazone)을 결합한 개량신약이다.주요 성분인 다파글리플로진은 신장에서 포도당 재흡수를 억제해 소변으로 포도당을 배출시켜 혈당을 낮춘다. 피오글리타존 성분은 인슐린 저항성을 개선하여 혈당 강하 효과를 나타낸다.피오글리타존 성분은 부종 및 체중 증가를 유발할 수 있다. 반면에, 다파글리플로진은 체액 부종을 줄이고 체중을 감소시키기 때문에 치아졸리딘디온 계열 약물의 부작용을 상쇄시키는 효과가 있다. '듀글로우정'은 두 성분을 복합한 형태로 각 성분이 갖는 장점은 물론 병용투여 시 작용 기전에 대한 상호보완적인 시너지 효과를 낼 수 있을 것으로 보고 있다. 이 밖에도 듀글로우정은 심혈관 사망을 줄이고, 심근경색･뇌졸중･신장질환･혈압 감소 효과가 있으며, 저혈당 위험이 적고, 췌장을 직접적으로 자극하지 않아 제2형 당뇨 환자들에게 효과적이고 안전한 치료 옵션이 될 수 있다는 게 회사측 설명이다.장일준 제일약품 당뇨항혈전 팀장은 "듀글로우정은 듀오(Duo)의 '듀'와 강력한 혈당강하(Glycemic advantage)를 의미하는 '글', 끝을 '로우(low)'로 하여 낮춘다는 의미를 가진 제품"이라며 "올해 4월에 개정된 당뇨병 약제 병용 급여 기준에 따라 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민과 함께 3제 요법으로 처방할 수 있어 당뇨환자 치료 개선에 큰 도움이 될 것으로 기대된다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=최선 기자비타민 D의 부족이 SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 약제 카나글리플로진의 골절 위험도를 더 높인다는 연구 결과가 나왔다.다만 비타민 D 보충제를 복용해 일정 수치 이상으로 만들 경우 카나글리플로진의 단기 부작용이 예방됐다.미국 메릴랜드의대 내분비학과 지노스 샤히드자데 야즈디(Zhinous Shahidzadeh Yazdi) 등 연구진이 진행한 비타민 D 결핍에 따른 카나글리플로진의 골절 위험도 변화 연구 결과가 미국내분비학회 저널 JCEM에 20일 게재됐다(doi.org/10.1210/clinem/dgad554).비타민 D의 결핍 및 보충이 카나글리플로진 관련 골절 위험도에 영향을 미친다는 연구 결과가 나왔다.미국 FDA는 2015년 SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 약제 카나글리플로진에 대한 골절 및 골량 감소 위험에 대해 안전성 서한을 배포한 바 있다.9건의 임상시험을 분석한 결과 카나글리플로진의 골절 발생률은 위약군 대비 100환자-년당 최대 1.5명이었다.이어 고관절에서 최대 1.2%, 요추에서 0.7%의 골밀도 감소가 보고됐다.연구진은 비타민 D의 부족이 골절 위험을 높인다는 점에 착안, 카나글리플로진을 복용하는 비타민 D 부족군에서 실제 위험도가 더 상승하는지, 비타민 D 보충제를 통해 위험도를 낮출 수 있는지 확인하는 임상에 들어갔다.연구진은 비타민 D 결핍(25-하이드록시비타민 D[25(OH)D] ≤ 20ng/mL)인 성인 11명을 모집해 비타민 D 보충 전과 후 5일 동안 300mg/일의 카나글리플로진을 투약했다.이어 비타민 D 보충 참가자는 25(OH)D ≥ 30ng/mL를 달성하기 위해 비타민 D 보충제를 4~6주 동안 BMI에 따라 일주일에 1~2회 50,000 IU를 투약했다.1차 평가는 비타민 D 보충제 투약 후 1,25(OH) 2D 및 PTH(부갑상선호르몬; 골의 흡수를 증가시킴) 수치의 변화였고, 2차 평가지표는 비타민 D 대사 산물 및 PTH의 기본 수준에 대한 보충제의 효과였다.분석 결과 비타민 D 보충은 평균 25(OH)D를 16.5±1.6에서 44.3±5.5ng/mL로 증가시켰고 24,25(OH)2D를 1.0±0.1에서 4.3±0.6으로 증가시켰다.다만 평균 1,25(OH)2D 및 PTH는 변하지 않았지만 비타민 D 보충은 1.25(OH) 2D를 -31.3%±4.7%에서 -9.3%±8.3%로 PTH를 +36.2%±6.2%에서 +9.7%±3.7%로 카나글리플로진 유도 변화의 크기를 감소시켰다.연구진은 "비타민 D 결핍은 뼈 건강과 관련된 바이오마커 변화를 통해 카나글리플로진의 부작용에 더 취약하게 만들었다"며 "비타민 D 보충제는 1,25(OH)2D 및 PTH에 대한 카나글리플로진의 단기 부작용으로부터 보호 작용을 나타냈다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자당뇨병 치료제의 병용 인정 기준이 내달 대폭 완화된다. SGLT-2 억제제 성분을 특정하지 않고 다양한 약제 조합이 가능해졌다는 점에서 의학계는 기준 완화 기조에 환영의 입장을 나타내고 있지만 GLP-1RA와 같은 주사제에 대한 병용 급여 인정은 숙제로 남았다.27일 의학계에 따르면 보건복지부의 당뇨병 약제 병용 기준 완화 고시 개정안에 대해 긍정적으로 해석하고 있다.4월부터 적용되는 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항(약제) 일부개정고시안'은 당뇨병 치료제 SGLT-2 억제제 및 다른 계열 약제의 병용 사용을 뒷받침한다.자료사진그간 급여 기준은 SGLT-2 억제제 중 다파글리플로진만 설포닐우레아 계열 약제와 2제 병용으로 인정해 다파글리플로진을 제외한 SGLT-2 억제제 계열 성분의 원활한 사용이 어려웠다.이번 개정으로 이프라글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진와 같은 SGLT-2 억제제 성분도 병용 시 급여가 가능해졌다. 이어 현재는 2제 요법을 2~4개월 이상 투여해도 HbA1C가 7% 이상인 경우 메트포르민+SGLT-2 억제제+DPP-4 억제제 조합, 메트포르민+SGLT-2 억제제+치아졸리디네디온 조합도 인정된다.이와 관련 당뇨병학회 김종화 보험이사는 "학회에서 지속 요구했던 사항은 학회의 진료지침과 보험기준의 일원화였다"며 "2019년부터 최신 지침인 2021년 개정 지침에서 SGLT-2 억제제의 계열 인정이었는데 이 부분은 많이 해소가 됐다"고 말했다.그는 "메트포르민와 SGLT-2 억제제, 치아졸리디네디온 조합의 3제 요법에서 SGLT-2 억제제 중 에르투글리플로진 성분은 제외됐지만 이는 병용 혜택에 대한 데이터가 없기 때문"이라며 "향후 제약사 쪽에서 데이터를 제출해야 해결될 것으로 보인다"고 밝혔다.최근 병용 혜택 데이터가 축적되고 있는 SGLT-2 억제제와 GLP-1RA과의 병용 인정은 과제로 남았다.김 이사는 "경구제간 병용 요법에도 불구하고 당화혈색소 목표치 7%를 초과할 경우 GLP-1RA를 쓰는데 특히 SGLT-2 억제제와 GLP-1RA 병용 관련 좋은 데이터들이 많이 나왔다"며 "GLP-1RA와 치아졸리디네디온 사용도 굉장히 좋은 조합에 속한다"고 말했다.그는 "다만 이번 개정안에서 경구제와 주사제인 GLP-1RA와의 보험 적용은 안 되는 것으로 됐다"며 "이는 학회와 복지부가 향후 논의를 통해 풀어나가야 할 것으로 보인다"고 강조했다.그는 "복지부도 보험재정 지출 추계를 통해 먼저 경구제에 대한 완화를 한 것으로 이해하고 있다"며 "GLP-1RA는 심혈관 질환에 다양한 혜택들이 있어 2021년 학회 진료지침은 메트포르민에도 목표 혈당을 맞추기 어려울 경우 바로 주사제를 쓸 수 있다고 규정하고 있다"고 설명했다.실제로 당뇨병학회 진료지침 권고안10은 "강력한 혈당강하 효과를 중점적으로 고려할 경우 주사제를 포함한 치료를 우선한다"고 제시하고 있다.메트포르민과 병용요법 시 위약 대비 GLP-1수용체작용제, 프리믹스인슐린, 그리고 기저-볼러스인슐린의 당화혈색소 감소 효과가 우수했는데 특히 피하주사용 세마글루타이드의 효과가 가장 우수했다.학회는 메타 분석을 토대로 메트포민과 병용요법시 위약 대비 GLP-1수용체작용제, 프리믹스인슐린, 그리고 기저-볼러스인슐린의 당화혈색소 감소 효과가 우수했고 특히 피하주사용 세마글루타이드의 효과가 가장 우수했다고 밝힌 바 있다.경구약물과 병용 시 GLP-1RA와 기저인슐린의 당화혈색소 감소 효과를 비교한 10개의 무작위대조연구에서도 전반적으로 장시간작용 GLP-1RA가 기저인슐린보다 혈당강하 효과가 우수했고, 피하주사용 세마글루타이드의 혈당강하 효과는 인슐린글라진 보다 거의 2배 정도에 달했다. 효과를 고려하면 주사제와의 병용 인정은 반드시 필요하다는 것.김 이사는 "임상 현장에서 혈당 목표치 달성의 어려움 등을 이유로 SGLT-2 억제제와 GLP-1RA를 함께 사용하는 사람의 비율은 30%에 달한다"며 "경구제 병용 확대는 환영할만하지만 임상 현장에서 의료진과 환자가 피부에 와 닿을 정도로의 변화가 되기 위해선 주사제 병용 문제가 반드시 해결돼야 한다"고 밝혔다.그는 "해외에서의 병용 인정 기조를 살펴볼 때 경구제 계열 인정을 시작으로 향후 경구제와 주사제와의 자유로운 사용 및 인정은 피할 수 없는 흐름으로 보인다"며 "향후 주사제에 대한 급여 확대도 기대되는 부분"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자한독이 22일 서울 삼성동 그랜드 인터컨티넨탈 서울 파르나스에서 '아마릴 Begin Again 심포지엄'을 개최했다.한독이 22일 서울 삼성동 그랜드 인터컨티넨탈 서울 파르나스에서 '아마릴 Begin Again 심포지엄'을 개최했다.아마릴 Begin Again 심포지엄은 20년 넘게 당뇨병 치료에 중요한 역할을 해오고 있는 아마릴(글리메피리드)을 재조망하고 최신 당뇨병 치료 지견을 공유하는 자리로 마련됐다. 대한당뇨병학회 이사장을 역임하고 있는 영남의대 원규장 교수가 좌장을 맡았으며 고려의대 김신곤 교수와 영남의대 문준성 교수가 연자로 참여했다. 특히 이번 심포지엄은 2010년 이후 진행된 설포니우레아 계열 및 글리메피리드 관련 최신 연구 18건의 내용이 총망라되며 관심을 모았다. 아마릴은 1998년 국내 출시된 설포니우레아 계열의 당뇨병 치료제로 현재까지 설포니우레아 시장에서 1위(2022년 기준)를 차지하고 있다. 특히 주성분인 '글리메피리드'는 지금까지도 전세계적으로 다양한 연구가 활발하게 진행되고 있으며 오랜 경험을 바탕으로 다양한 장기 연구와 리얼월드 데이터를 확보해왔다. 글리메피리드는 동일 계열뿐 아니라 DPP-4I, SGLT-2I, 인슐린 등 다양한 계열의 당뇨병 치료제와의 비교 연구가 진행돼왔으며 이를 통해 우수한 혈당강하 효과와 안전성 프로파일을 확인해왔다. 심포지엄에서 원규장 교수는 "DPP4I에 이어 SGLT2I, GLP1RA까지 최신 당뇨병 약제 계열에 대한연구들이 쏟아지면서 아마릴과 같은 설포니우레아 계열의 당뇨병 치료제는 이제는 필요 없는 약물이라는 오명을 가지고 있다"며 "그렇지만 글리메피리드는 효과가 빠르고 강력한 혈당 강하 효과를 가지고 있어 어느 약제와의 조합에서도 그 효과를 발휘하기 때문에 글리메피리드가 꼭 필요한 환자군이 있다"고 말했다. 김신곤 교수는 "최신 당뇨병 계열 약제에 비해 아마릴은 오래된 약제이지만, 그만큼 입증되고 잘 알려진 약제라 할 수 있다"며 "CAROLINA 및 GRADE와 같은 최근 대규모 RCT연구들에서도 글리메피리드가 포함돼 진행이 되었고, 글리메피리드가 다른 약제들과 안전성 측면에서 심혈관 평가변수(cardiovascular outcome)와 미세혈관 평가 변수(microvascular outcome)에서 차이가 없는 결과를 보였다"고 말했다. 한편, 한독은 토탈 당뇨병 솔루션 기업으로 진단부터 치료와 관리까지 당뇨병 전 부문에서 다양한 옵션들을 제공해오고 있다. 1998년 단일제 아마릴 발매 후 복합제 아마릴M과 아마릴멕스를 발매했으며 서방성과 속방성을 결합한 복합제 아마릴멕스를 개발해 대한민국신약개발상을 받았다. 2015년에는 DPP-4I 계열 테넬리아를 출시하고 지속적인 성장세를 만들어왔다. 이와 더불어 학회와 함께 업계 최초로 '당뇨병 관리 교육 프로그램'을 시작했다. 2009년부터 매년 혈당 관리의 중요성과 치명적인 합병증인 당뇨발의 위험을 알리는 사회공헌활동 ‘당당발걸음 캠페인’을 지속적으로 펼쳐오고 있다.

메디칼타임즈=최선 기자당뇨병 약제별로 치매 위험을 높이거나 낮춘다는 연구 결과가 나왔다. 티아졸리딘디온(thiazolidinedion, TZD) 계열은 혈관성 치매 위험을 절반 이상 낮춘 반면 설포닐유레아는 14%까지 발병 위험을 높였다.미국 애리조나대 멜앤에니드주커맨공중보건대 소속 신탕(Xin Tang) 등 연구진이 진행한 당뇨병 약제와 치매 발명 위험의 상관성 연구가 국제학술지 BMJ에 11일 게재됐다(dx.doi.org/10.1136/bmjdrc-2022-002894).일부 연구에서 당뇨병 약제들이 치매 위험을 낮춘다고 보고됐지만, 각 연구마다 결론에 일관성이 없었다.자료사진이번 연구는 설포닐유레아(SU) 또는 TZD로 치료받은 제2형 당뇨병(T2D) 환자의 치매 발병 위험을 메트포르민으로 치료받은 환자와 비교했다.연구진은 미국 재향군인 의료시스템에 등록된 2001년 1월 1일부터 2017년 12월 31일까지 당뇨병 약제를 투약한 환자를 대상으로 분석을 진행했다. 환자는 발병 당시 60세 이상 고령이었으며 치매는 없는 것을 조건으로 했다.처방기록에 기초해 SU 단일요법군, TZD 단일요법군 및 메트포르민 투약군을 나눠 모두 원인 치매 및 국제질병분류(ICD) 9차 개정판 또는 ICD 10차 개정판으로 정의된 알츠하이머병과 혈관성 치매 여부를 판별했다. 위험도는 성향 점수 가중 콕스 비례위험 모델을 사용해 비교했다.퇴역군인 55만 9106명(평균 65.7세)을 대상으로 한 분석 결과 치매는 1000인년당 8.2명꼴로 발생했는데 당뇨병 약제 별로 위험도가 달라졌다.TZD 단일요법은 메트포르민 투약군 대비 모든 원인 치매 발병 위험이 22% 낮아졌고(HR 0.78), 알츠하이머 위험은 11%(HR 0.89), 특히 혈관성 치매는 57% 가량 낮아졌다(HR 0.43). 메트포르민+TZD 병용요법은 11% 낮아졌다(HR 0.89).반면 SU는 위험도를 높였다. SU 투약군은 메트포르민 단독요법과 비교해 모든 원인 치매 위험은 12%, 혈관성 치매의 위험은 14% 증가했다.연구진은 "이번 연구를 통해 제2형 당뇨병 환자 중 TZD 사용이 치매 위험 감소와 관련됐다는 점을 확인했다"며 "반면 SU 사용은 메트포르민 사용에 비해 높은 치매 발병 위험과 관련이 있고 이러한 발견은 치매 위험이 높은 노인 당뇨병 환자의 약제 선택에 도움을 줄 수 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자세계 최대의 당뇨병학회로 꼽히는 미국 당뇨병학회(ADA) 제82차 과학세션이 현지시각으로 3일부터 7일까지 뉴올리언스 모리얼 컨벤션센터 현지 및 온라인 방식으로 막을 올린다.올해 초 공개한 ADA 진료 가이드라인에서 연속혈당모니터링(CGM) 및 자동인슐린전달 장치(AID) 사용 확대를 권고한 만큼 이번 학술대회에서도 당뇨병 관리 기술의 현재를 알아볼 수 있는 심포지엄 및 전시 세션들이 다채롭게 진행된다.또한 최근 FDA가 당뇨병/비만 신약 티제파타이드를 승인하면서 신약이 어떤 기전으로 체중 및 심혈관 영향을 미치는지, 또 타 약제와의 비교관점에서의 이점은 무엇인지 집중 점검하는 시간도 마련된다. 특히 인공췌장을 활용한 iLet의 실제 임상 데이터가 공개된다는 점에서 향후 임상 치료현장에 어떤 변화를 이끌지도 관심사다.▲139개 세션·370회 구두 프리젠테이션 등 '풍성'과학세션은 총 139회의 초청 연사 세션, 370회의 구두 프레젠테이션, 1000회 이상의 포스터와 e-포스터 프레젠테이션으로 최신 연구 발견 및 당뇨병 예방, 관리의 새로운 경향을 다룬다.미국 당뇨병학회(ADA)의 제82차 과학세션이 3일부터 7일까지 개최된다.먼저 3일에는 제1형 당뇨병을 관리할 수 있는 인공췌장 iLet에 대한 임상 데이터(the Insulin-Only Bionic Pancreas Pivotal Trial) 공개가 예정돼 있다. iLet은 인슐린과 글루카곤 듀얼 호르몬 분비 시스템을 갖춰 실제 췌장처럼 작용하는 것으로 알려졌다. 임상 결과에 따라 제1형 당뇨병 환자 치료에 혁신적인 돌파구가 될 수 있어 관심이 집중되고 있다.4일에는 제2형 당뇨병에서 비만을 최우선 치료 전략으로 삼아야 하는지에 대한 진단이 이뤄진다. 5일 역시 제2형 당뇨병 환자 관리를 위한 패러다임 전환으로써 비만 관리를 최우선으로 둬야 한다는 심포지엄이 지원사격을 한다.전세계적으로 비만 인구가 늘어나면서 제2형 당뇨병 및 이에 수반하는 당뇨병성 신장병도 증가 추세다. 비만과 주요 대사질환과의 관련성을 무시할 수 없다는 것.ADA는 보다 더 나아가 당뇨병의 관리를 위해 비만 수술을 도입하는 방안의 효용성 등을 심포지엄을 통해 검토할 예정이다. 높은 체중이나 높은 포도당 수치로 환자가 사망하진 않지만 신장병이나 당뇨병 합병증으로 인한 사망이 빈번한 만큼 당뇨병 관리의 제1 치료 목적을 비만 치료에 두는 '패러다임 전환' 주장에 대해 논의할 예정이다.이날 당뇨병에서의 NAFLD 및 합병증 위험이 간과됐는지 여부 및 당뇨병성 망막병증 관리 경험을 통한 인공지능 활용한 임상 관리의 원칙들에 대해 모색하고, 국가 표준 DSMES(자기관리교육) 2022년 개정 지침도 공개된다.영양과 운동 세션에서는 식물성 식단의 미치는 당뇨병 관리의 최신 이점과 최근 대두된 당뇨병 환자의 인공감미료와 섭취 문제에 대한 심포지엄도 예정돼 있다.6일에는 당뇨병 약제 사용과 기술의 간극을 집중 조명한다. 올해 초 ADA 개정 진료지침은 특히 기술 활용에 대한 강조가 잇따랐다. ADA는 성인에 대한 CGM 및 TIR 사용에 대한 권장뿐 아니라 제1형 소아에 대해서도 CGM 및 AID 사용으로 권장사항을 확대한 바 있다.ADA는 여러 심포지엄 및 전시 세션을 통해 CGM, AID, 스마트 인슐린 펜 등 당뇨병 관리 최신 기술의 현주소를 짚는다. 식사 중 AID를 사용한 인슐린 투여량 조절의 이점 및 AID와 CGM이 제2형 당뇨병 환자의 인슐린 투여를 최적화하는 데 도움이 될 수 있다는 새로운 증거 등이 새로 발표된다.전시 세션에서는 ▲고주파(10kHz) 척수 자극에 의한 당뇨병성 신경증 치료 ▲Omnipod 5 자동 인슐린 전달 시스템 ▲Dexcom사 CGM 기기 ▲효과적인 당뇨병 관리를 위한 맞춤형 디지털 웰니스 등의 신기술, 제품이 선을 보인다.이어 ADA는 최근 급부상 중인 당뇨/비만 신약에 대해 집중 모색한다. 6일 두 번의 심포지엄에 걸쳐 GLP-1 제제가 체중과 심장 건강에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지, 그리고 SGLT-2 억제제와 조합 약물이 당뇨병과 만성 신장질환 치료에 어떤 효용이 있는지 점검한다.7일에는 이중 GIP/GLP-1 수용체 작용제인 티제파타이드가 제2형 당뇨병 환자의 심장 및 신장 건강, 혈당에 미치는 영향을 확인한다.

메디칼타임즈=최선 기자비만대사수술을 뛰어넘는 체중 감량 효과로 기대감을 불러일으키고 있는 신약 티제파타이드의 가격이 공개됐다. 효과면에선 타 약제를 압도, 가격이 성공의 최대 변수였지만 경쟁 약물인 오젬픽 대비 소폭 높은 가격으로 책정돼 가격 경쟁력도 확보한 것으로 평가된다.24일 릴리에 따르면 당뇨병 및 비만 신약 티제파타이드(상품명 마운자로, Mounjaro)의 미국 소매가는 4개에 974.33달러(한화 123만 1천원)로 책정된 것으로 파악됐다.티제파타이드는 주 1회 투여하는 GLP-1 수용체 작용제로 동종계열 최초로 GLP-1과 GIP 수용체들을 활성화시켜 체중 감소 및 혈당 강하 효과에서 기존 약제들 대비 우월한 효과를 내세운다.주요 임상에 따르면 세마글루타이드가 기저치 대비 5.7kg 감소한 반면 티제파타이드는 7.6~11.2kg 감소, 데글루덱과 글라진은 1.9kg, 1.7kg 증가한 반면 티제파타이드는 7~11.3kg, 6.4~10.6kg이 감소해 우월한 효과를 보인다.이달 개최된 당뇨병학회 춘계학술대회에서는 티제파타이드 임상의 주요 연구진인 플리아스(J. Frias) 교수가 참석, 티제파타이드를 두고 "수술을 뛰어넘는 신약"으로 평가한 바 있다.티제파타이드는 주1회 투약한다. 4개는 한달 투약분으로 공개된 소매가를 토대로 연간으로 환산하면 약제비는 약 1600만원 선. 경쟁 품목으로 꼽히는 오젬픽(성분명 세마글루타이드)의 미국 소매가는 4개에 925달러로 티제파타이드의 가격이 소폭 더 높게 책정됐다.릴리에 따르면 미국에서는 할인 프로그램 적용 시 할인 프로그램은 환자의 월별 본인 부담금은 25달러(한화 3만 1575원)로 줄어들 수 있다. 다만 소매가라는 점에서 의료기관에서 비급여로 투약할 때는 비용 부담이 한달에만 수 백만원에 달할 수 있다. 미국 현지와 다른 국내에서의 가격 책정도 변수가 될 수 있다.약제의 시장 안착 가능성을 진단할 수 있는 척도가 공개되면서 임상현장에선 당뇨병 약제 혹은 비만대사수술 대비 비용-효과적인지 여부를 두고 모색에 들어갔다.이와 관련 조영민 서울의대 내과 교수는 "인슐린을 기준으로 미국과 한국의 약제비를 비교하면 미국이 굉장히 비싼 편"이라며 "당뇨병약제 자누비아를 예로 들면 100mg이 국내에서 800원 대이지만 미국에선 5달러로 7~8배 차이가 난다"고 말했다.그는 "신약의 시장 성공 가능성에는 약가를 무시할 순 없다"며 "하지만 티제파타이드의 미국 약가는 미국 기준일 뿐 국내 도입 시 좀 더 합리적인 가격대가 될 가능성이 있다"고 밝혔다.특히 티제파타이드는 5, 10, 15mg에 걸친 세분화된 용량에 따라 가격도 다르게 책정될 여지도 있다.조 교수는 "티제파타이드는 용량에 비례해 효과가 커지는데 당뇨에서 5mg이 기본 제형이 될 가능성이 높다고 본다"며 "실제 임상을 해보면 15mg까지 강력한 효과가 필요한 환자는 많지 않기 때문에 저용량은 약가가 상대적으로 더 저렴할 수 있다"고 설명했다.그는 "비만 영역을 보면 티제파타이드의 성공 척도는 보험 적용이 관건이 될 것"이라며 "고도 비만환자의 비만대사수술에 보험이 적용되기 때문에 수술만큼의 강력한 효과를 지닌 티제파타이드 역시 비만 치료용에는 보험 적용이 필요해 보인다"고 강조했다.이어 "수술은 1회성으로 끝나는 것이 아니라 식이 및 운동요법을 병행하고 골다공증, 미네랄 부족 등 흡수 장애에 대한 모니터링이 주기적으로 이뤄져야 한다"며 "티제파타이드의 강력한 당화혈색소, 체중 감소 효과 및 이에 따른 사망률 감소 등을 고려하면 충분히 보험 영역에서 커버할 필요가 있는 약제"라고 덧붙였다.김민정 비만연구의사회장은 "큐시미아나 삭센다 등의 사례를 볼 때 미국 대비 한국에서 약가가 더 저렴하게 책정되는 경향이 있다"며 "아무리 좋은 신약이라고 해도 가격이 합리적으로 책정돼야 시장에서 성공할 수 있다"고 말했다.그는 "제약사가 국내에 신약을 출시하기 전에 관련 전문가들에게 의견 조회를 거쳐 각 나라 보험, 지출 여력 등 상황에 맞게 가격 조정을 한다"며 "1년 기준 약 360만원이 약제비가 소요되는 삭센다의 경우 효과에 만족하는 환자들도 가격에 대해선 심리적 저항이 있는 편"이라고 밝혔다.그는 "국내에서 비만약은 보험 적용이 안 돼 환자가 전액 자부담해야 하는 상황을 고려할 필요가 있다"며 "티제파타이드는 체중 감소 효과 면에선 드라마틱하기 때문에 가격 저항선을 넘지 않도록 한다면 시장 안착이 기대된다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자SGLT-2 억제제(SGLT-2i)와 GLP-1 제제와 같은 신규 당뇨병약제가 처방 옵션으로 추가되면서 기존 약제와의 최적 조합을 찾기 위한 전략적 모색이 시도되고 있다.전문가들은 계열, 기전에 따라 고유의 효과 및 이상반응이 상존하기 때문에 SGLT-2i+DPP-4i 혹은 SGLT-2i+TZD(티아졸리딘디온) 등을 약제간 시너지를 내면서도, 단점은 서로 보완할 수 있는 조합으로 판단했다.14일 대한당뇨병학회는 경주 하이코에서 춘계학술대회를 개최하고 최근 부상한 당뇨병약제들과 기존 약제들과의 시너지 조합을 확인하는 시간을 마련했다. 메인 심포지엄은 학술적 의미에서의 최적 조합 모색으로 보험 가능 여부와는 별개로 진행됐다.당뇨병의 효과적인 치료를 위해 적절한 병합 요법의 선택이 요구된다. 약제간 조합은 효과면에서 시너지는 물론 단일제가 가진 고유의 단점을 보완할 수 있지만 수십년간 복용해야 한다는 점에서 비용부담 측면도 고려해야 하는 등 정답을 도출하기에 많은 변수들이 있다는 것.첫번째 주제인 SGLT-2i에 병용할 가장 이상적인 약제에 대한 해답으로 서성환 동아의대 내과 교수는 DPP-4i를 제시했다.▲SGLT-2i와 시너지 낼 약제는? DPP-4i VS TZD서 교수는 "SGLT-2i는 인슐린과 다른 기전을 사용하고 공복·식후 혈당 조절은 물론 혈당과 체중, 혈압까지 떨어뜨린다"며 "당뇨 케어의 3대 축이 혈당, 혈압, 콜레스테롤이었는데 SGLT-2i의 등장 이후 심혈관 보호 혜택을 추가, 4대 축이 돼야 한다는 말이 나올 정도로 치료의 패러다임을 바꿨다"고 말했다.서성환 동아의대 내과 교수는 SGLT-2i와 시너지 낼 약제로 DPP-4i를 제시했다.그는 "SGLT-2i와 최적 조합으로 DPP-4i를 제시하고 싶다"며 "DPP-4i는 베타셀과 알파셀에 같이 작용을 해서 공복 혈당뿐만 아니라 식후 혈당을 개선시켜줄 뿐만 아니라 인슐린 저항성이나 염증 완화 등의 기전이 밝혀졌다"고 강조했다.당뇨병에 있어서 증세는 결국은 인슐린 분비능이 떨어진 것이 주된 원인으로 SGLT-2i가 가진 혜택만으로는 인슐린 분비 기능을 담당하는 베타셀 회복을 기대하기 어렵다. 베타셀 기능 회복을 가진 DPP-4i를 추가시켜 단점을 상쇄시키는 처방 전략이 필요하다는 게 서 교수의 판단.서 교수는 "당뇨병에 있어서 베타셀에 대한 치료가 반드시 필요하다"며 "in vitro 실험을 통해 DPP-4i 계열 테넬리글립틴이 고농도 포도당 조건에서 췌장 베타 세포의 항산화 방어 시스템을 향상시켜 베타세포 보호에 기여할 수 있다는 것이 밝혀진 바 있다"고 설명했다.그는 "DPP-4i는 베타셀 자체의 인슐린 분비를 늘려주는 능력면에 있어서 TZD나 알파 글루코시다제보다 우월한 효과를 가지고 인슐린 저항성에서도 SGLT-2i에 비해 장점을 있다"며 "메트포르민이나 GLP-1 제제 대비 효과가 좀 약하다고 할 수 있겠지만 다른 경구 약재들에 비해서는 충분한 장점이 있다"고 덧붙였다.특히 아시아인에서 당화혈색소 감소 효과가 더 커진다는 점도 DPP-4i의 장점으로 꼽힌다. SGLT-2i로 혈당 조절이 쉽지 않은 환자에는 DPP-4i만한 추가 옵션이 없다는 것.서성환 교수는 "서구인을 대상으로 한 DPP-4i 연구에선 보통  0.7% 당화혈색소 감소가 보고되지만 아시아인에서는 1% 이상을 기록한다"며 "따라서 혈당이 8~9 이상으로 높은 사람들한테서는 DPP-4i 추가 효과가 크다"고 말했다.그는 "CGM을 이용한 연구들이 축적되고 있는데 그중 DPP-4i는 위약 대비 혈당 스파이크 레벨을 현저하게 감소시켜 주는 안전성이 있다"며 "실제로 처방 이후 의료진이 잊어버릴 정도로 부작용이 적어 안전하게 처방할 수 있다는 것이 강점"이라고 제시했다.그는 "SGLT-2i+DPP4i 조합은 심혈관과 신장에 대한 안전성을 확보해 만성신질환자도 편하게 사용할 수 있다"며 "두 약제 모두 당화혈색소 감소에 효과적이지만 저혈당 걱정을 덜 수 있다는 점에서 이 두 약제는 무척이나 이상적인 조합"이라고 덧붙였다.이은정 성균관의대 내과 교수는 SGLT-2i에 TZD를 추가하는 것이 보다 이상적이라고 봤다. SGLT-2i의 체중 감소 효과가 TZD의 체중 증가를 상쇄할 뿐 아니라 TZD만의 강력한 혈당 감소 및 지속 효과를 고려할 때 두 조합이 보다 적절하는 것이다.이 교수는 "TZD는 인슐린 저항성을 유발하는 작용 기전을 역전시켜서 잉여 에너지가 지방조직(아디포스 티슈)에 저장이 되도록 역할을 한다"며 "체내 유리지방산 수치를 낮춰 인슐린 민감도 개선 효과를 가진다"고 밝혔다.1만 5천 여명의 환자들이 포함된 40개의 메타분석 연구는 약제별 혈당 강하 효과 1순위로 TZD를 꼽았다. TZD를 세번째 약제로 투약했어도 0.94%만큼 당화혈색소가 감소했다. SGLT-2i도 경구형 약제 중 두번째 혈당 강하 효과를 보인 만큼 두 약제의 조합은 시너지를 내기에 충분하다는 게 이 교수의 판단.실제로 앞서 진행된 총 4건의 SGLT-2i와의 병용 효과를 살핀 연구에서 비슷한 결과가 관찰됐다.이 교수는 "첫번째 연구 피오글리타존 30mg에 다파글리플로진 5/10mg을 추가했을 때 각각 0.41%, 0.67% 당화혈색소 감소를 확인했다"며 "두번째 연구 피오글리타존+메트포르민에 엠파글리플로진 10/25mg을 추가했을 때 각각 0.62%, 0.72% 추가 감소하는 등 비슷한 연구 결과가 지속됐다"고 말했다.이어 "TZD를 처방하면 체중이 늘고 또 지방 매스가 증가를 하지만 유리지방산 농도가 혈중에서 낮아져 피하지방은 증가하지만 내장지방은 감소한다"며 "인슐린 민감도 개선 효과 외에 세포 아일렛 보호 효과가 커서 동물 모델에서 아일렛 보호 효과가 관찰된 것처럼 국내에서 시급히 보험적용으로 혜택 환자가 늘었으면 한다"고 덧붙였다.▲인슐린과 최적 궁합 약제는? GLP-1 제제 VS SGLT-2i심포지엄 2부는 인슐린에 추가할 이상적인 약제를 집중 확인했다.임수 서울의대 내과 교수는 인슐린과 최적 궁합 약제로 GLP-1 제제를 꼽았다.임수 서울의대 교수는 "인슐린 치료로는 혈당 조절이 어려울 수 있고 저혈당 위험이 항상 도사리고 있고 체중까지 늘어난다"며 "이번 발표의 모토가 인슐린 치료가 부족할 땐 GLP-1 제제를 추가하자는 것"이라고 강조했다.그는 "인슐린 용량을 마음대로 못 올리는 경우가 있고 또 인슐린을 하루 두세 번 또는 네 번까지 맞아야 되는 개인 환자별 복잡한 문제가 있기 때문에 이러한 단점들을 우리가 이제 한 번쯤은 생각을 해봐야 한다"며 "GLP-1 제제의 당위성은 미국당뇨병학회(ADA)가 혈당이 높을 때 인슐린보다 GLP-1을 먼저 추천한 것만 봐도 알 수 있다"고 말했다.실제로 ADA 지침은 혈당 조절이 안되면 GLP-1을 인슐린 보다 먼저 쓰라고 제시한 바 있다. 혈당 조절에서 100년 인슐린보다 GLP-1 제제에 우선순위를 부여했다는 뜻.임수 교수는 "GLP-1은 심혈관 질환 쪽에서 동맥경화에 대한 직접적인 보호 효과, 심장 기능 개선 등의 증거가 있다"며 "혈당 관리 강화, 인슐린 저항성 개선, 내장지방 감소를 통해 지질 프로파일이 좋아진다"고 밝혔다.그는 "각종 당뇨병 약제의 안전성을 비교 입증한 연구에서 우월성을 보여준 클래스는 GLP-1 제제와 SGLT-2i밖에 없다"며 "연구는 SGLT-2i는 심부전이나 신장에 좋은 효과가 있다고 언급했지만 진정한 의미의 동맥경화성 심혈관 질환 쪽에선 GLP-1의 손을 들어줬다"고 강조했다.그는 "GLP-1 제제를 위약과 비교한 4개의 연구에서 누가 봐도 GLP-1 제제 쪽이 당화혈색소 감소에 큰 효과가 있었고 체중 감소 효과 또한 컸다"며 "(bolus) 인슐린은 저혈당의 위험이 크지만 GLP-1 제제는 혈당이 높을 때 더 잘 작용하고 혈당이 떨어지면 작용이 떨어져 저혈당 위험 보호 효과가 크다"고 인슐린+GLP-1 조합을 최적 답안지로 제시했다.김신곤 고려의대 내과 교수는 인슐린과 SGLT-2i 조합에 손을 들어줬다. 병용 시 GLP-1와 SGLT-2i는 혈당 조절 효과는 엇비슷한 반면 저혈당 위험 감소 및 낮은 약제비의 부수적인 혜택은 SGLT-2i만이 제공할 수 있다는 것이다.김 교수는 "2021년 발표된 연구는 인슐린 단독 투약을 인슐린+GLP-1 혹은 인슐린+SGLT-2i로 스위칭 6개월 후 효과를 살폈다"며 "인슐린+GLP-1의 A1C 수치 감소는 0.6±0.8%, 인슐린+SGLT-2i는 0.7±0.9%로 대동소이한 반면 총 인슐린 투약 용량은 인슐린 단독군이 62유닛/일, GLP-1 추가군이 27유닛/일, SGLT-2i 추가군이 21유닛/일로 나타났다"고 말했다.그는 "당화혈색소의 7.5% 이하를 달성한 비율은 인슐린 단독 투약군이 34%, GLP-1 추가군이 28%, SGLT-2i 추가군은 27%로 비슷하다"며 "하지만 저혈당 발생은 인슐린 단독 투약군이 17.8%, GLP-1 추가군이 7.8%, SGLT-2i 추가군이 5.9%로 SGLT-2i가 보다 안전했다"고 강조했다.특히 수십년을 복용해야 하는 당뇨병 약제 특성상 약제비는 무시하기 어려운 요소다. 김 교수는 16배에 달하는 SGLT-2i의 처방량을 들어 GLP-1 대비 SGLT-2i가 실제 임상현장에서 '선택받은 약제'라는 점을 재차 부각시켰다.김 교수는 "좋은 의사는 약 처방뿐 아니라 환자의 지불 능력을 고려해야 한다"며 "SGLT-2i의 한달 약제비는 2만원 초중반대이지만 GLP-1 제제 둘라글루타이드는 한달 약제비가 약 8~13만원에 달해 비용 차만 3~6배가 난다"고 지적했다.그는 "저간 사정들이 2021년 기준 SGLT-2i의 약제 처방 비중은 9.6%, GLP-1은 0.6%로 16배 차이로 이어진 것으로 보인다"며 "사망률 측면에서 더 좋은 데이터를 가진 SGLT-2i가 비용 효과적으로 생명을 구하는 약"이라고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자미국당뇨병학회가 당뇨병 치료·관리의 핵심으로 연속혈당측정기(CGM) 활용을 강조하고 나선 가운데 국내에서도 연속혈당측정기 활성화를 위한 급여체계 전환 목소리가 나왔다.적절한 기기 운용 교육 및 결과 해석, 상담 등의 과정에 의료진이 개입할 수 있도록 현재 요양비로 관리되는 연속혈당측정기 및 인슐린 펌프 지원을 의료비 관리체계로 전환해야 한다는 것이다.24일 대한당뇨병학회는 서울가든호텔에서 기자간담회를 개최하고 원규장 이사장, 백세현 회장 등 신임 집행부의 중점 활동 목표 및 계획에 대해 공개했다.먼저 학회는 환자 관리의 핵심으로 떠오르고 있는 연속혈당측정기의 급여체계 개편 공론화에 팔을 걷었다.백세현 회장현재 연속혈당측정기 및 인슐린 펌프의 건강보험 지원은 의료비가 아닌 요양비로 이뤄지고 있다. 일선 환자들은 전문가들의 교육없이 기기를 직접 구매해 운용하고 있는 실정이다. 의료진은 정상적인 처방이 불가능하고, 환자들은 설명을 듣지 못해 적절한 기기 운용이 어렵다는 뜻.백세현 회장은 "손가락을 바늘로 찌르는 방식은 측정 당시의 혈당만 알 수 있다"며 "반면 연속혈당측정기는 블루투스 기술 통해서 혈당을 95% 정확도로 모니터링하고 그 결과 값을 외부에서 알 수도 있다"고 설명했다.그는 "보통 당뇨병 환자들은 음식물 섭취에 따른 혈당 상승분을 잘 모르지만 연속혈당측정기를 장착하게 되면 배추잎 하나만 먹어도 얼마나 혈당이 올라가는지 직접 눈으로 볼 수 있어 경각심을 갖게된다"며 "환자 관리에 효용이 큰데도 의료진의 기기 운용, 결과 해석 등 교육에는 보상이 없다"고 지적했다.문준성 총무이사는 "자율주행 전기차의 AI가 모든 것을 다 해결할 수 없어 운전자가 필요하듯 혈당측정기도 비슷하다"며 "기기만 환자들이 직접 구입하고 운용한다고 관리나 환자 상태가 저절로 좋아지는 것은 아니다"라고 설명했다.그는 "기기 착용 환자의 경우 교육에만 10~20분이 소요돼 다른 환자들의 진료가 지연될 정도로 많은 의료자원이 투입된다"며 "인슐린을 하루에도 여러번 투약하는 환자나 제2형 환자들은 기기 결과 값을 해석하고 어떻게 적절히 운용할 것인지 지속적인 교육이 필요하다"고 밝혔다.특히 해당 기기들을 적용한 환자들에서 당뇨병 관리가 개선됐다는 높은 수준의 근거들이 축적되고 있다는 점 역시 의료 영역에서의 적절한 개입 필요성을 환기시킨다.배재현 언론홍보간사는 "연속혈당측정기는 과거부터 있었지만 최근 들어 그 효용에 대한 근거가 축적되고 있다"며 "미국당뇨병학회 가이드라인에서도 환자군에 대한 기기 적용 범위 및 근거 수준이 계속 올라가고 있다"고 말했다.그는 "기계만 달아준다고 저절로 관리 수준이 올라가지 않기 때문에 측정치를 해석하고 반영하는 과정이 필요하다"며 "환자의 위험도, 부작용 가능성 등 개별상황을 알고 해석, 상담하는 부분에서 당뇨병 약제 조절과 같은 의학적 지식과 전문성 판단이 들어가기 때문에 이에 대한 인정이 필요하다"고 덧붙였다.한편 학회는 종합적 국가 당뇨병 관리 모형 및 로드맵 개발에 학회가 주도적 역할을 하겠다고 공언했다. 그 일환으로 췌도 부전을 수반(제1형 당뇨병)한 환자는 중증난치성 질환 인정이 필요하다는 주장이 이어졌다.제1형 당뇨병 및 심한 인슐린 분비 결핍을 동반하는 제2형 당뇨병은 치료의 난이도, 중증도, 의료비용 면에서 중증난치성질환의 특성을 가진다는 것이 학회 측의 판단. 해당 적응증의 치료 난이도를 고려하면 1차 의료기관에서 다룰 수 없는데 중증이 아니라는 이유로 상급종합병원마저 진료가 어려운 상황이다.원규장 이사장은 "제1형 당뇨병은 경증은 아니지만 그렇다고 중증으로 분류된 것도 아니"라며 "제1형 당뇨병환자들은 이미 췌장이 망가져있는 상태이기 때문에 제2형과 다르게 중증으로 관리 체계를 바꿔야 한다"고 강조했다.그는 "제1형 당뇨병은 치료를 충분히 못 받는 경우 코마 상태로 빠질 수 있는 위험이 있다"며 "대학병원에서 전문성 있는 분들이 체계적인 관리를 할 수 있도록 제1형 당뇨병을 중증으로 상향시켜 치료를 잘 받도록 시스템을 만들겠다"고 강조했다.

메디칼타임즈=문성호 기자 당뇨병 약제 SGLT2 억제제가 고령의 당뇨병 환자에서 심혈관질환 위험도를 낮추는 것으로 확인됐다. 아주대병원 내분비대사내과 한승진·김대중 교수팀은 2014년 9월부터 2016년 12월까지 국민건강보험공단 청구자료 데이터베이스(DB)에 등록된 65세 이상 노인 환자 40만 8506명을 대상으로, 당뇨병 약제 SGLT2 억제제 사용군과 기존 약제 DPP-4 억제제 사용군으로 나눠 심혈관질환 및 주요 부작용 발생을 비교 분석한 결과를 10일 공개했다. 우선 SGLT2 억제제 사용군이 DPP-4 억제제 사용군에 비해 심부전으로 인한 입원이 14%, 뇌졸중으로 입원할 확률이 14% 감소하는 등 심뇌혈관질환 발생에서 차이를 보였다. 또 SGLT2 억제제 사용군에서 사망도 15% 더 적었다. 약제의 부작용을 살펴보면 당뇨병성 케톤산증, 골절, 중증저혈당 발생은 두 약물간에 차이가 없었고, 생식기 감염, 요로 감염이 SGLT2 억제제 사용군에서 증가함을 확인했다. SGLT2 억제제는 신장에서 포도당이 재흡수되는 것을 억제해 소변으로 포도당이 배출되도록 하는 기전을 가진 경구혈당강하제다. SGLT2 억제제는 혈당을 개선하는 효과뿐 아니라 체중 감량, 혈압 개선 효과가 있으며 심혈관질환 발생을 줄이는 효과가 알려져 있지만, 고령의 당뇨병 환자에서도 심혈관질환 감소효과가 있는지 또한 안전하게 투여 가능한지에 대한 연구가 부족했다. 한승진 교수는 "이번 연구에서 고령의 당뇨병 환자에서도 SGLT2 억제제가 심혈관질환 발생 위험도를 낮추고, 안전하게 사용할 수 있음을 확인했다"면서 "고령화 시대 점차 늘고 있는 노인 당뇨병 환자 치료의 약제 선택에 있어 도움이 되기를 기대한다"고 말했다. 한편 이번 연구는 SCI급 국제 학술지 '당뇨병, 비만 및 대사(DOM, Diabetes Obesity and Metabolism)' 2021년 3월호에 '2형당뇨병 노인에서 SGLT2억제제와 DPP-4억제제의 효과와 안전성 비교'란 제목으로 게재됐다.

메디칼타임즈=최선 기자 올해 5월 공개되는 당뇨병학회 진료지침 제7판에는 SGLT-2 억제제와 연속혈당측정 기기가 전진 배치될 전망이다. 최근 당뇨병 약제 SGLT-2 억제제의 심부전 증상 개선 및 신장 보호 효과가 확인되면서 심혈관 고위험 당뇨병 환자에 대한 주요 약제로 비중을 늘려가는 상황. 연속혈당측정 기기 및 인슐린 펌프 역시 당뇨병 관리에서의 효용이 지속 보고 되면서 학회도 이를 신규 항목으로 신설, 활용의 중요성을 강조하고 나섰다. 19일 대한당뇨병학회에 따르면 학회는 5월 예정된 춘계학술대회에서 '2021년 당뇨병 진료지침-제7판 개정판'을 공개할 예정이다. 이에 맞춰 학회는 19일 최종 권고안을 홈페이지에 한시적으로 선공개했다. 자료사진 개정된 진료지침의 특징은 근거를 입증한 최신 약제 및 기술, 운동 요법을 망라하고 있다. 먼저 학회는 제2형 당뇨병 성인의 약물요법 항목에서 SGLT-2 억제제에 무게감을 실어줬다. 다파글리플로진, 엠파글리플로진 등의 SGLT-2 억제제 성분은 최근 대규모 연구를 통해 심혈관계 보호 효과가 관찰된 바 있다. 미국심장학회도 올해 심부전 치료 지침을 업데이트하며 치료 약제로 SGLT-2 억제제 사용할 것을 권고했다. 당뇨병학회는 최신 연구를 반영해 "심부전을 동반한 경우 심혈관 이익이 입증된 SGLT-2 억제제를 포함한 치료를 우선 고려한다"는 내용을 추가했다. 또 알부민뇨가 있거나 사구체여과율이 감소한 경우 심혈관 및 신장 이익이 입증된 SGLT-2 억제제를 포함한 치료를 우선 고려한다고 제시했다. SGLT-2 억제제는 최근 공개된 DAPA-CKD 임상을 통해 신장약 가능성이 밝혀진 바 있다. 당뇨병성 신장질환 치료 항목에서도 SGLT-2가 주요 치료 약제로 제시됐다. 학회는 알부민뇨가 있거나 사구체여과율이 감소한 경우 심혈관 및 신장 이익이 입증된 SGLT-2 억제제를 포함한 치료를 우선 고려하라고 덧붙였다. 한편 이상지질혈증 관리 방안으로 페노피브레이트, 오메가3 약제도 신규 제시됐다. 학회는 당뇨병 환자의 이상지질혈증 관리 항목에서 "심한 고중성지방혈증(500mg/dL 초과)의 경우 페노피브레이트, 오메가3 약물 치료를 고려하고, 이상지질혈증약제 투여 시작 전과 4~12주 후 혈청 지질검사를 해 투약에 대한 반응 및 순응도를 평가하라"고 제시했다. 콜레스테롤 저감에 효과적인 스타틴과 달리 페노피브레이트는 특히 중성지방 감소에 효과를 보인다. 효용성 논란에 시달린 오메가3도 일일 4g 이상의 고용량 사용에서 효과를 보인다는 최신 연구가 추가된 바 있다. 유럽심장학회가 개인별 혈압 특성에 따라 유산소, 무산소 등의 운동을 구분해 권고하면서 당뇨병학회도 운동요법 세분화에 나섰다. 학회는 운동요법 항목에서 "저항운동은 금기가 없는 한 일주일에 2회 이상하고 유산소운동과 저항운동은 함께 하는 것이 좋다"는 내용을 제시했다. 이어 "나이, 신체능력, 동반질환 등에 따라 운동의 종류, 빈도, 시간, 강도를 개별화하고 가능하면 운동 전문가에게 운동 처방을 의뢰해야 한다"고 언급했다. 비알콜지방간 환자 증가 추세에 따라 해당 항목도 신설됐다. 학회는 모든 제2형 당뇨병 성인에게 비알콜지방간질환 평가를 권고했다. 비알콜지방간질환을 동반한 제2형당뇨병 성인은 비침습적인 간섬유화 검사법인 순간탄성측정법(Transient elastography)를 고려할 수 있으며, 지방간염 또는 진행된 간섬유화가 의심되면 다른 만성간질환을 배제하기 위해 간조직검사를 고려해야 한다. 학회는 치료 약제로 싸이아졸리딘다이온(TZD)를 제시했다. 학회는 "싸이아졸리딘다이온은 제2형 당뇨병 성인에게서 비알콜지방간질환의 1차 치료제로 사용할 수 있다"며 "GLP-1 수용체 작용제는 제2형 당뇨병 성인에게서 비알콜지방간질환치료제로 사용할 수 있다"고 권고했다. 다만 메트포르민, DPP-4 억제제, 비타민E, 스타틴, 어소데옥시콜산, 펜톡시필린은 비알콜지방간질환의 치료 목적으로 사용하지 말라고 규정했다. ▲최신 기술 전진 배치…연속혈당측정과 인슐린 펌프 활용해야 해외 학회를 중심으로 당뇨 관리를 위한 최신 기기 권고 움직임이 관찰되고 있다. 2019년 미국당뇨병학회는 연속 혈당 모니터링(Continuous Glucose Monitoring, CGM) 기기의 활용을 적극 권고했다. 실제 연구에서 CGM 기술만으로도 약 1%에 달하는 당화혈색소(HbA1c)의 감소를 나타낸 것으로 확인되면서 약제 외에 기기 활용도 당뇨병 관리 대안으로 부상한 것. 대한당뇨병학회도 CGM 기기 항목을 신설해 활용 방안을 제시했다. 학회는 모든 제1형 당뇨병 성인에게 혈당을 조절하고 저혈당 위험을 낮추기 위해 실시간 연속혈당측정 장치의 사용을 권장했다. 또 연 2회 이상 중증저혈당이 발생하거나 저혈당 무감지증이 있는 제1형 당뇨병 성인에서 연속혈당 측정을 하지 않는 경우에도 인슐린 펌프 사용이 권장된다. 다회 인슐린 주사로 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨병 성인에게 전문적인 교육 체계를 통해 집중 교육을 선행하는 경우에 한해 인슐린 펌프를 고려할 수 있다. 이외 학회는 웨어러블을 이용한 측정 기기들이 대거 등장하고 있다는 점에서 정보통신의 활용 방안도 제시했다. 학회는 당뇨병 전단계에서 제2형 당뇨병의 예방 항목에서 "교정된 생활습관을 유지하기 위해 지속적으로 동기를 부여하고 교육, 정보통신기술 기반의 보조수단 활용 등 다양한 방법으로 모니터링한다"고 권고했다.

메디칼타임즈=최선 기자 당뇨병 치료제인 SGLT-2 억제제 계열 제네릭 시장이 벌써부터 과열 조짐을 보이고 있다. 50여개 제약사가 다파글리플로진 성분 특허심판에 승소한 가운데 엠파글리플로진과 리나글립틴 복합제 제네릭 개발도 시작됐다. 급여로 등록되지 않은 복합제에 대한 개발이 시작된 만큼 일각에선 병용 처방에 대한 교통정리가 조만간 이뤄질 것이란 전망도 나온다. 10일 제약업계에 따르면 최근 동구바이오제약은 엠파글리플로진 10mg과 리나글립틴 5mg을 섞은 복합제 제네릭 개발에 착수했다. 동구바이오제약이 목표로 한 오리지널은 베링거인겔하임의 글릭삼비정이다. 글릭삼비정은 SGLT-2 억제제 계열 엠파글리플로진 성분과 DPP-4 억제제 리나글립틴 성분을 합친 복합제. 국내에선 2017년 3월 품목 허가된 이후 아직 급여 등재되지 않고 있다. 특허가 만료되지 않았고, 급여 등재도 되지 않은 품목을 대상으로 한 제네릭 개발은 일반적이진 않다. 약가 협상 후 오리지널을 기준으로 약가를 산정해야 하는데 현재는 그 '기준' 자체가 없기 때문이다. 동구바이오제약 관계자는 "글릭삼비정를 포함한 SGLT-2, DPP-4 억제제 복합제 몇몇이 허가됐지만 아직 급여를 받지는 못하고 있다"며 "지금 제네릭에 개발하는 것은 이들 약이 향후 급여 등재될 것을 미리 염두에 둔 조치"라고 설명했다. 아스트라제네카는 큐턴정(다파글리플로진+삭사글립틴)을, 한국MSD는 에르투글리플로진+시타글립틴 복합제인 스테글루잔정을 각각 2017년, 2018년 허가받았지만 2021년 현재까지 급여목록에 이름을 올리지 않고 있다. 타 계열 당뇨병 약제 성분간 병용처방이 쉽지 않아 아직까지 제약사들은 성급한 급여화 대신 관망하는 분위기다. 업계 관계자는 "당뇨병 약제와 계열이 워낙 많아 병용 처방 시 급여를 어떻게 할지 교통정리가 필요하다"며 "최근 2~3년 사이 보건당국과 학계에서 병용처방 급여 해결을 위한 문제 의식에 공감하고 있어 조만간 해결책이 나오지 않을까 한다"고 말했다. 그는 "다양한 제약사들이 당뇨병치료제의 타 계열 성분간 병용 처방에 대해 임상을 진행, 근거를 쌓는 것은 향후 급여화에 대비한 포석"이라며 "복합제 제네릭 개발도 수 많은 제약사가 뛰어들 것"이라고 내다봤다. 내과의사회 관계자는 "단일제로 혈당 조절이 쉽지 않은 환자들에게 타 계열 성분 복합제가 효과적일 수 있다"며 "병용 처방 및 복합제 사용에 대한 명확한 지침만 나온다면 복합제 처방 시장이 폭발적으로 증가할 수 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 다양한 조합의 당뇨병 임상이 진행되면서 향후 약제의 처방 선택지가 더욱 넓어질 전망이다. 메트포르민과 DPP-4i를 섞은 전통적인 복합제에서 더 나아가 메트포르민+TZD+SGLT-2i/메트포르민+DPP-4i+TZD/DPP-4i+SGLT-2i 등 타 기전/계열 약 조합도 활발히 시도되고 있기 때문이다. 3제를 넘어 4제 복합제 개발까지 나서는 이유는 뭘까. 그만큼 임상 현장의 수요를 반영한 결과일까. 각 제약사들이 앞다퉈 당뇨병 복합제 개발에 뛰어든 이유 및 개발 현황, 향후 시장성 등을 점검했다. ▲"일단 시도해 보자" 국내 복합제 임상 급증 한독은 6월부터 테넬리글립틴(DPP-4i)과 엠파글리플로진(SGLT-2i) 간의 약동학적 약물상호작용을 평가하기 위한 임상에 착수했다. 테넬리글립틴을 베이스로 한 연구자 주도의 당뇨병약 4제 복합제 개발 임상도 6월부터 환자 모집에 들어갔다. 알보젠코리아는 제형을 들고 나왔다. 8월 메트포르민 단독요법으로 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자에게 빌다글립틴을 병용투여 시 속방정 대비 서방정 빌다글립틴(AK-R216)의 유효성과 안전성을 임상 3상의 계획을 승인받았다. 대웅제약 10월부터 당뇨병 치료 신약으로 개발 중인 '이나보글리플로진'과 메트포르민, DPP-4i 3제 병용 요법에 대해 3상 임상시험을 승인받았다. 올해 하반기 승인된 당뇨병 복합제 임상 현황 중 일부 아주약품도 올해 중순부터 SGLT-2i 성분 다파글리플로진과 DPP-4i 성분 리나글립틴 복합제 개발에 착수했다. 엘지화학은 제미글립틴+메트포르민+다파글리플로진 조합을, 동아에스티 역시 에보글립틴+다파글리플로진 임상 3상에 이어 메트포르민+에보글립틴+다파글리플로진 임상에도 착수했다. 이외 연구자 주도 임상으로 DPP-4i+메트포르민 조합에 SGLT-2i를 섞는 복합제 개발이 7월 임상 승인을 얻었다. 여기에 DPP-4i 대신 TZD 성분인 로베글리타존을 사용하는 경우의 유효성과 안전성도 테스트한다. 다케다제약은 알로글립틴+메트포르민에 TZD 계열의 피오글리타존을 섞는 실험을 시도중이다. 올해에만 7개의 신종 조합이 시도되면서 올해를 기점으로 폭발적인 복합제 개발이 진행될 것이란 전망이 나온다. ▲기전/성분/제형까지 '변수'…각종 조합만 70+α 국내에서의 복합제 개발 및 사용은 드문 현상은 아니다. 하지만 기존의 복합제가 주로 고혈압과 이상지질혈증을 함께 치료하는 식으로 다질환을 한번에 관리하는 개념이었지만 당뇨병 약제는 다르다. DPP-4i+SGLT-2i, TZD+SLGT-2i, 메트포르민+DPP-4i+SLGT-2i 등 혈당 관리에 초점을 모으고 각각 성분을 섞기 때문이다. 경구용 당뇨병 약제는 소화효소 억제, 당 신생 억제, 인슐린 저항성 개선, 인슐린 분비 촉진과 같은 기전 차이에 따라 계열이 나뉜다. 당 신생을 억제하는 메트포르민에 인슐린저항성을 개선하는 TZD, 인슐린 분비를 촉진하는 DPP-4i/GLP-1 등 효과 극대화를 위한 각종 조합을 예상할 수 있다. DPP-4i로 한정해도 국내에서 사용 가능한 성분은 9종에 달한다. LG화학이 개발한 제미글립틴을 비롯해 알로글립틴, 아나글립틴, 에보글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 테네리글립틴, 빌다글립틴이 해당 성분이다. SLGT-2i 성분 또한 다파글리플로진부터 엠파글리플로진, 에르투글리플로진, 카나리글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진 등 8개에 달한다. 이중 국내에 사용 가능한 성분은 다파/카나/엠파/이프글리플로진 4개로 압축된다. 메트포르민을 베이스로 한 DPP-4i+SGLT-2i 3제 복합제의 예상 가능 조합은 총 72종에 달한다. 국내 허가 사항으로 좁혀 계산해도 예상 조합은 36개(9x4)다. 여기에서 끝이 아니다. 3제를 넘어 4제 성분 추가, 아주약품이 개발중인 서방형 복합제제 등 제형 변화까지 고려하면 변수의 폭은 더 넓어진다. 자료사진 당뇨병 약제는 기전별, 계열별로 수 많은 성분이 존재하기 때문에 당뇨병 복합제의 임상 폭증은 태생적으로 자연스러운 현상이라는 게 업계 및 전문가들의 평이다. 자사가 독자 보유한 DPP-4i 성분을 바탕으로 SGLT-2i 복합제 개발에 나선 A 제약사 관계자는 "임상 현장에서 혈당 관리가 어려운 환자를 대상으로 약제를 계속 추가하는 병용 요법이 빈번하다"며 "최근 트렌드는 DPP-4i와 SGLT-2i 복합제 개발에 초점이 맞춰지고 있다"고 말했다. 그는 "각 제약사마다 다른 제약사와 차별화되는 특정 DPP-4i 성분을 가지고 있기 때문에 이를 베이스로 다양한 조합을 시도해 볼 수 있다"며 "현재는 특허 무효화를 통해 다파글리플로진을 표적으로 삼고 있지만 나머지 SGLT-2i 성분도 특허가 풀린다면 임상 수는 더 급증할 것"으로 내다봤다. 그는 "올해 유독 당뇨병 복합제 조합 및 개발이 많이 추가됐지만 이는 시작에 불과하다고 생각한다"며 "당뇨병 약제의 급여화만 정리되면 각종 복합제가 쏟아져 나오리라 본다"고 덧붙였다. ▲각종 성분 조합, 처방 수요 있을까? 제약사의 개발 열기와는 달리 각 성분 조합에 대한 수요는 미지근하다는 게 전문가들의 평이다. 9종의 DPP-4i 성분이 있긴 하지만 그 차이가 미미하고, 4종의 SGLT-2i 역시 성분간 차이를 언급할 만큼 강력한 대별점이 없다는 게 주요한 이유다. 쉽게 말해 각 성분 조합에 따라 천차만별의 효과를 기대하는 것은 과욕이라는 것. 말그대로 조합이 다양할 뿐 각 환자마다 처방 가능한 약제가 크게 달라지지 않는다는 뜻이다. 조영민 서울대학교병원 내분비대사내과 교수는 "다양한 DPP-4i 성분이 있지만 약효는 대동소이하다"며 "본인의 경우 안전성을 위주로 많은 임상 데이터를 확보한 성분을 우선순위로 처방한다"고 말했다. 그는 "해외 약제는 데이터가 풍부하지만 국내 개발 성분은 한국인 대상 데이터가 풍부하다"며 "이런 걸 종합적으로 감안해 처방한다"고 말했다. 그는 "다만 환자별 콩팥 기능 및 심혈관 위험도에 따라 DPP-4 성분 선택에 신중할 필요가 있다"며 "엠파글리플로진의 선택성이 2000배에 달하는 등 각 SGLT-2i 성분은 선택성이 달라 약효의 차이 발생 가능성도 있다"고 덧붙였다. 자료사진 신장 기능이 저하되거나 심혈관질환 위험이 높은 일부 환자를 제외하고는 굳이 특정 조합 당뇨병 약제를 사용해야 할 근거는 아직 충분치 않다는 것. 실제로 각종 복합제의 성공 여부는 차별화된 효과보다는 급여화에 있다는 게 조 교수의 판단이다. 조 교수는 "현재 각 성분 조합별로 보험 급여 여부를 결정하고 있는데 당뇨병 약제는 수십, 수백가지 조합이 가능해 인공지능이 아니라면 전문가도 외워서 처방하기 어렵다"며 "미국, 일본 사례처럼 '각 계열 약제를 제2형 당뇨병에 쓸 수 있다' 정도로 단순화해야 한다"고 제시했다. 그는 "이런 급여화 문제가 먼저 해결되지 않으면 당뇨병 복합제는 활성화는 커녕 사용도 쉽지 않을 것으로 본다"며 "임상 현장에서의 수요 창출은 복합제의 다양성이 아닌 급여화 선행 여부에 달려 있다"고 지적했다. 실제로 다파글리플로진+삭사글립틴 조합의 큐턴정은 2017년 3월 이미 허가를 얻었다. 엠파글리플로진+리나글립틴 복합제 글릭삼비정은 2017년 3월 31일 허가를, 에르투글리플로진+시타글립틴 복합제 스테글루잔정은 2018년 9월 허가를 얻었지만 시장에서 사용되지는 못하고 있다. 약가 협상 난항으로 급여화 문턱을 넘지 못했기 때문이다. B 제약사 관계자는 "언젠가는 타 계열 당뇨병 약제 병용에 대한 급여 기준이 정리될 것으로 본다"며 "현재 임상은 그 미래를 위한 준비"라고 설명했다. 그는 "각 제약사가 개발한 독자 성분은 특허로 보호되기 때문에 복합제를 만들면 두 가지 이상 성분을 한번에 팔 수 있어 제약사 입장에서는 이득"이라며 "요즘 제약사의 트렌드는 각 질환군에 단일제부터 복합제까지 다양한 용량의 포트폴리오를 구성해 의사에게 제시하는 것"이라고 말했다.