뇌기능개선제 콜린알포세레이트의 임상재평가로 촉발된 약품의 실제 효능 보유 논란이 다양한 품목으로 번질 전망이다.

올해 급여적정성을 따지는 재평가에서 다수의 품목이 탈락하며 근거없는 약제에 대한 '퇴출의 신호탄'을 쐈기 때문이다.

과거엔 해외 허가사항을 근거로 면밀한 평가없이 일반약이나 전문약으로 분류되고, 이를 근거로 보험까지 적용받는 상황이 관례처럼 이어져왔지만 이번 재평가로 당국이 그 고리를 끊겠다는 의지를 보인 셈.

다만 안전성·유효성을 근거로 한 식품의약품안전처의 의약품 분류 체계와 현행 비용 대비 효과성을 따지는 건강보험심사평가원의 급여적정성 평가 자체가 일치하지 않는다는 점, 임상 문헌 및 근거 자료에 대한 해석의 가중치가 전문가마다 다를 수 있다는 점은 여전히 해결해야 할 숙제다.

또 대상 선정 기준이 주요 해외 8개국의 급여현황을 기준으로 했다는 점도 과제로 남았다. 같은 성분 의약품이라고 해도 제형에 따라 평가 대상이 되거나 대상에서 제외되는 해프닝도 벌어졌기 때문이다.

급여적정성에서 탈락한 성분들의 주요 퇴출 사유 및 적정성 인정 품목의 잔류 사유, 재평가에서 해결해야 될 숙제에 대해 정리했다.

▲실제 효능 보겠다…묻지마 보험 적용 관행 깨졌다

건강보험 재정은 한정된 자원이다. 모든 약제에 급여를 적용할 수 없는 가장 큰 이유다. 보험자는 자원을 효율적으로 분배하기 위해 질환의 중증도 및 보험 적용에 따른 사회적 비용의 경감 여부를 따져 급여 적용을 결정한다.

문제는 급여 대상 일부 약제에 대해 실제 효능이 있는지 의구심이 제기돼 왔다는 점. 해외에서 (건강기능)식품에 불과하지만 국내에선 전문약/일반약으로 분류된 약제에 대해 의약계, 학술계, 다양한 시민단체들이 재검증 목소리를 내왔다.

이같은 논란을 의식, 올해 초 보건복지부는 국내에서 전문·일반약이지만 해외에서 건강기능식품으로 취급되는 약제에 대한 집중 재평가를 예고한 바 있다.

올해 재평가 대상 약제는 ▲비티스비니페라(포도씨엽 추출물) ▲아보카도-소야 ▲은행엽엑스 ▲빌베리건조엑스 ▲실리마린(밀크씨슬추출물) 5개로 주로 천연 유래 추출물이 타겟이 됐다. 일부 주사제(비티스비니페라, 은행엽엑스)는 전문약으로 나머지는 일반약으로 국내 허가됐다.

포도씨엽이나 빌베리, 밀크씨슬과 같은 품목들은 정제, 농축 과정을 거치지 않은채 흔히 식품으로 섭취된다는 점에서 해당 품목 선정 및 재평가 진행에는 큰 이견은 없었다.

약제평가위원회가 밝힌 품목 선정 기준은 연간 청구액 0.1% 이상(약 200억원)이며 주요 외국 8개국의 급여현황이 1개국 이하이고, 콜린 성분 의약품처럼 해외에서 건기식으로 분류된 의약품을 우선 재평가 대상이다.

의학적인 효능, 근거가 입증된 약제들은 해외에서 비슷한 보험 적용 경향이 나타난다는 점에서 해외의 보험 적용 여부가 평가 대상 선정의 잣대가 될 수 있다는 논리다.

연간 청구액 450억원에 달하는 비티스비니페라 성분의 경우 국내에선 전문약으로 분류돼 보험 적용을 받고 있지만 해외 8개국에선 보험 등재된 바 없다.

이와 관련 심평원은 5일 제7차 약제급여평가위원회를 열고 심의해 비티스비니페라 성분의 정맥림프 기능부전과 관련된 증상개선 및 망막‧맥락막 순환 관련 장애 치료 시 특정 원인 요법과 병용만 인정키로 했다.

기존에 비티스비니페라가 보유했던 유방암 치료로 인한 림프부종의 보조요법제로 물리치료 시 병용은 적정성은 인정받지 못했다. 나머지 실리마린, 아보카도-소야, 빌베리건조 추출물은 모두 급여 적정성에서 탈락했다.

▲퇴출-잔류 기준은 '근거 유무'…"인간 대상 RCT는 필수요소"

재평가 심의결과가 공개됐을 뿐 자세한 평가 경위는 공개되지 않았다. 하지만 당초 논란이 실제 효능 여부에서 촉발됐다는 점에서 잔류 및 퇴출을 가른 기준은 신뢰할만한 학술적 근거 유무의 차이에서 비롯됐다고 봐도 무방하다.

심평원 약제관리실 관계자는 "심평원은 비용 대비 효과성을 보기 때문에 교과서 및 임상진료 지침, 임상 관련 문헌, 학회 가이드라인을 모두 참고한다"며 "이번 재평가는 보험을 적용해줄 만한 비용 대비 효과성이 있는지가 핵심이었기 때문에 보다 확실한 근거 유무를 살폈다"고 말했다.

그는 "임상도 일종의 비용이 들어가는 투자이기 때문에 해외에서 건강기능식품으로 분류된 경우 변인이 통제되고 잘 설계된 임상 연구를 찾기 힘들다"며 "급여 적정성을 평가하기 위해서 SCI급 임상 연구의 유무 및 인간 대상 무작위대조시험(RCT)가 있는지를 중점적으로 살폈다"고 강조했다.

그는 "대규모 인원을 대상으로 잘 설계된 연구 결과가 있어야만 그 다음으로 실제 효능 여부를 따질 수 있다"며 "효과에 대해선 관련 학회와 전문가 자문회의를 거쳤고, 문헌을 놓고 같이 의견을 내는 식으로 견해를 좁혀 나갔다"고 설명했다.

양질의 연구 논문만을 추려 전문가들과 소통하며 실제 효능 여부를 평가해 객관성을 확보했다는 것. 바꿔 말하면 위에 언급된 평가 대상 중 비티스비니페라 성분만 부종에 대한 효과 입증 기준을 충족시켰다는 뜻이다.

포도씨 및 포도엽에서 추출한 비티스비니페라는 와인 재배자들에게 부종 현상이 적다는 현상에서 발견된 성분이다. 와인 재배자들이 부어오른 다리 치료에 포도 찜질 및 수액을 사용하는데 여기에서 작용하는 활성 성분이 비티스비니페라다.

실제로 최근까지 비티스비니페라 성분의 임상 연구는 활발한 편이다. 최신 연구는 2019년 만성 정맥 질환자를 대상으로 비티스비니페라 투약의 효과를 살핀 연구가 있다(DOI: 10.1691/ph.2019.9326).

해당 연구는 하지정맥류 임상증상별 분류(CEAP)중 1~4 단계 환자를 대상으로 효과를 살폈는데 주요 판단 지표는 하퇴부 부종의 크기로 연구진 경증 및 중증까지 위약 대비 통계적으로 유의하고 임상적으로 효능을 나타냈다고 판단했다.

2017년 이탈리아에서 진행된 레지스트리 연구 역시 만성정맥부전(chronic venous insufficiency, CVI) 환자를 대상으로 비티스비니페라와 옥세루틴, 피크노제놀, 빌베리 추출물의 효능을 서로 비교해 비티스비니페라의 임상적 효용을 확인한 바 있다.

▲효능의 기준 누가 정하나? "획일적 기준 우려"

비티스비니페라만 양질의 연구로 인정받았다는 것은 나머지 품목들은 양질의 연구가 없거나 신뢰하기 어려운 연구들이 주를 이룬다는 뜻이 된다.

심평원 약제평가부 관계자는 "건기식 관련 연구는 소규모 인원을 대상으로 하거나 심지어 동물실험만 한 경우가 있다"며 "설령 여기에서 효과가 있다고 해도 다양한 인종, 생활 환경 등을 가진 인간에게 이같은 결과가 그대로 재현된다고 보긴 어렵다"고 지적했다.

그는 "따라서 동물실험 연구는 배제하고 인간을 대상으로 한 RCT만 추려 통계적으로 중등 이상 효과가 있는 경우만 인정했다"며 "사람을 대상으로 RCT를 했어도 대상 인원이 적거나, 효과가 미약(slight)하다고 평가된 경우, 극명한 효과가 있어도 예를 들어 임상 참여자 50명 중 2~3명 등 일부에서만 효과가 나타난 경우는 배제할 수밖에 없었다"고 설명했다.

확인 결과 아보카도-소야, 빌베리건조 추출물, 실리마린 관련 연구들은 동물 모델 실험에 편중된 편이지만 일부는 인체 대상 연구도 진행됐다.

2019년 공개된 연구(DOI: 10.1590/1678-7757-2018-0602)는 인위적으로 관절염이 유도된 45마리 쥐에서 아보카도-소야 성분의 효과를 측정해 아보카도 투약군에서 높은 골량 및 더 적은 양의 염증 세포 발현을 확인했다.

동물 모델에서 확인된 효과는 인간에서 재현될 가능성이 낮다는 점을 차치하더라도, 연구가 특정 질환이 아닌 다양한 적응증에 대해 가능성을 타진해본 정도에 그쳐 신뢰성은 높지 않은 것으로 평가된다.

반면 빌베리 추출물의 경우 최근 인간 대상 연구 결과가 공개돼 주목을 끌었다. 2020년 나온 논문(Doi: 10.3390/nu12030600)은 109명을 무작위 위약군, 빌베리 투약군으로 나눠 12주간의 시력의 초점을 맞추는 섬모체근(모양근)의 변화를 관찰한 연구다.

빌베리 투약군은 빌베리 240mg/일을 12주 동안 투여했고 시력 테스트는 0, 4, 8, 12주 간격으로 진행됐는데 분석 결과 빌베리 투약군에서의 섬모체근 긴장 완화 등 개선이 나타났다.

비용-효과성에 대한 분명한 잣대가 필요하다는 데는 공감하지만 획일화된 효과 기준이 환자에게 불이익이 될 수 있다는 우려도 나온다. 효과에 대한 판단 기준이 환자, 보험자, 의료진마다 다를 수 있어, 비용을 앞세운 효과 판단이 정답은 아니라는 것.

가톨릭의대 신경과 A 교수는 "약제의 효과는 분명한 지표로 나타나기도 하지만 가치를 무엇에 두냐에 따라 다른 기준으로 효과를 평가할 수도 있다"며 "암 환자에게 고통 완화, 경감과 같은 연명치료는 환자 입장에선 분명한 효용이자 효과"라고 지적했다.

그는 "치매를 예로 들면 치매는 비가역적인 질환이고 이를 근본적으로 치료하는 치료제가 없다는 점, 약제마다 부작용 정도가 다르다는 점 등을 고려해야 한다"며 "콜린알포세레이트는 부작용이 적고 기전상 악화를 더디게 할 수 있어 임상의 및 환자들에게는 좋은 약으로 평가된다"고 말했다.

특히 그는 "최근 FDA가 효과 논란에도 불구하고 치매 신약으로 아두카누맙을 승인한 것도 비슷한 맥락"이라며 "효과를 분명한 지표, 수치로 환원해서 평가하는 것은 획일화됐을 뿐 아니라 급여 미적용으로 인해 환자들에게 불이익이 될 수도 있다"고 우려했다.

심평원의 경우 이번 재평가에서 임상적 효과를 중등도 이상만 인정했지만 질환에 따라, 치료제 유무에 따라 경미한 효과(slight)도 충분히 인정할 가치가 있을 수 있다는 것.

장애 개선 및 증상 완화 등 경미한 증상을 적응증으로 한 약제와 중증을 대상으로 한 약제는 평가 기준에 차등이 필요하다는 뜻이다.

▲성분은 같은데 평가 적용 여부 달라…남겨진 숙제는

이번 급여 재평가는 근거가 불확실한 의약품의 퇴출이라는 의미에도 불구하고 숙제를 남겼다. 먼저 의약품의 평가 상충 가능성이다.

식약처는 성분의 안전성, 유효성을 기준으로 일반약/전문약 등으로 분류한다. 반면 심평원은 식약처의 의약품 분류를 기반으로 해당 약제에 대해 보험을 적용하는 것이 타당한지 '비용-효과성' 측면을 판단한다.

문제는 심평원의 급여 재평가가 식약처와 평가 체계와 상충될 수 있다는 점. 심평원의 이번 재평가는 대상 품목 의약품 중 비티스비니페라를 제외하곤 사실상 의약품이 아닌 식품(건기식)에 불과하다는 결론과 같다.

식약처의 '효과(유효성)' 인정 품목에 대해 심평원이 재검토한 결과 신뢰할 만한 임상 근거가 없다는 판단에 이르렀기 때문이다.

심평원의 급여 적용 품목을 식약처가 임상 재평가해, 의약품 지위를 박탈하는 반대의 경우도 가정해볼 수 있다.

식약처 관계자는 "20~30년 전에는 엄밀한 과학적 근거 없이 해외의 허가 여부 및 문헌 등재 등을 사유로 국내에서 쉽게 허가를 받기도 했다"며 "과거 안전성, 유효성이 면제된 채 등재된 일부 올드 드럭에 대해선 실제 효과 여부에 대한 재판단이 필요하다"고 지적했다.

심평원 관계자는 "이번 재평가 대상 약제들은 2007년 이전 등재 의약품"이라며 "당시엔 외국 허가 사항을 기반으로 안전성, 유효성 평가 등이 면제되는 경우가 있어 지금의 기준과는 다소 다르다"고 말했다.

그는 "식약처와 심평원의 의약품을 바라보는 기준이 일치하지 않지만 각 기관들이 과학적, 근거 중심의 평가 체계를 지향하고 2007년 이후 의약품은 그런 기준에 부합하기 때문에 기관별 평가가 상충되는 사례가 많지는 않을 것"이라며 "실제로 재평가 대상 품목 선정에 있어 서로간 논의도 진행하고 있다"고 덧붙였다.

한편 동일 성분에 대한 동일 재평가 품목 지정도 요구된다.

당초 복지부는 은행엽엑스에 대해서도 재평가를 결정한 바 있다. 문제는 은행엽엑스는 제형에 따라 제외국 등재현황이 다르다는 점. 경구제는 독일과 스위스에 등재돼 있어 주요 외국 급여현황 1개국 이하 기준을 벗어난 반면, 주사제는 등재 국가가 없어 평가 대상에 포함됐다.

은행엽엑스라는 동일 성분을 두고도 경구제는 재평가 대상이 아니지만, 주사제는 재평가 대상이 된 것. 주사제를 보유한 제약사는 주사제 제형의 연간 청구액이 5억원에 불과해 품목을 자진 취하하는 결정을 내렸다. 경구제는 앞서 언급한 대로 2개국에 등재돼 있어 은행엽엑스에 대한 재평가 계획은 자동 폐기됐다.

심평원 관계자는 "약제평가위원들이 평가 대상으로 선정된 이후 허가 사항 변경을 금지해야 하는 것 아니냐는 의견을 내기도 했다"며 "제형에 따라 드라마틱한 유효성의 차이가 발생하는 것은 아니기 때문에 제외국 현황에 적용되는 한 가지 제형이 있으면 이를 기준으로 동일 성분을 같이 평가하는 등 보완책에 대해 논의하고 결정하겠다"고 덧붙였다.