Diabetes Expert Meeting
개요 1. Clinical Advances in Individualized Diabetes Managemen
2. Class Update : Newer Alpha-Glucosidase Inhibitor(Miglitol) for Diabetes
3. Discussion 
내용

    Diabetes Expert Meeting

      


일시 : 2014. 12. 22 오후 6시

장소 : JW메리어트

주최 : 메디칼 타임즈

 

 

Opening Remarks  이문규 교수 (성균관의대)

 오래 전에 개발되었지만 우리나라에서는 소개되지 않은 miglitol에 대하여 update된 내용을 review하는 시간을 갖고자 한다. 참고 문헌을 보면 efficacy와 safety에 대한 data가 좋으며 이러한 약이 왜 아직까지 우리나라에 들어오지 않았는가라는 생각에 좀 더 흥미롭게 진행될 수 있는 좌담회라고 생각한다. 지금이라도 이에 대한 검증과 추가적인 연구를 통해서 이 약에 대한 새로운 효과나 안전성을 조명해 보면 좋은 방향으로 나갈 수 있는 계기가 될 것 같다.

 

Lecture1 권혁상 교수 (가톨릭의대)
Clinical Advances in Individualized Diabetes Management

 

DSC04617__.jpg

ABC Target 도달률


 세계당뇨병 주간을 맞이하여 2008년부터 2012년까지 국민건강보험공단 5개년 data를 분석한 결과 HbA1c 6.5% 미만, 혈압은 140-180mmHg 미만, LDL-C은 100mg/dL 미만으로 했을 때 target 도달률은 HbA1c 26.3%, BP는 51.6%, LDL-C 49.9% 였으며 이 세 가지를 다 만족하는 비율은 6.5% 였다. 미국 당뇨병학회(ADA) 가이드라인의 HbA1c 7%를 기준으로 했을 때 이 세 가지를 다 만족하는 경우는 12.2%였다.
 미국의 경우도 거의 비슷하지만 ABC target 도달률이 19%로 우리나라 환자의 ABC target 도달률이 낮다라고 볼 수 있다.

 

  이러한 결과는 당뇨병 치료에서 적극적인 ABC 관리의 필요성을 의미한다. HbA1c 뿐만 아니라 혈압과 콜레스테롤까지 검사하고, 추가적으로 HbA1c에 반영되지 않은 합병증 위험에 영향을 미치는 요인,

 

예를 들어 합병증의 발생위험은 식후혈당 상승과 더 밀접한 관련성을 지니고 있다고 보고된 바 있는데 이러한 자료를 근거로 환자의 맞춤형 치료를 위한 최적의 약제를 선택하는 것이 최선의 전략이다.

 

맞춤형 혈당관리 목표


 맞춤형 혈당관리의 목표를 구축하는데 있어서 CVD가 병발되지 않고, 당뇨병 유병기간이 짧고, 젊은 환자의 경우 당화 혈색소를 6.5%까지 적극적으로 관리하는 intensive therapy를 권장하고 있다. Standard therapy는 이미 CVD가 있거나 합병증이 많이 동반되어 있고 나이가 많으며, 기대 수명이 짧고 저혈당 병력이 있는 환자는 당화혈색소를 8%까지 조금 높여 잡자는 것이 최근 개별화된 부분의 큰 차이이다.
 ADA와 EASD에서는 microvascular complications을 경감시키기 위해서는 당화혈색소를 6.5%까지 엄격하게 관리하는 것을 권장하고 있으며, macrovascular complications의 경우 legacy effect와 마찬가지로 처음 진단 시부터 엄격하게 관리하는 것이 필요하다.

 

식후 고혈당 관리는 당뇨병환자의 치료 목표로 중요한 기준

slide1.jpg
 β-cell dysfunction이 진단된 이후에 계속 진행이 되면서 합병증 발병이 자연적으로 계속 진행 되는 것으로 알려져 있었지만 초기부터 적극적으로 조절을 하게 되면 이러한 합병증을 많이 줄일 수 있다는 것은 잘 알려진 결과이다. 더 나아가 prediabetes 단계를 natural history로 두고 보는 것이 아니라 당뇨병으로 진행되는 것을 막아보자는 진취적인 내용이 발표되었다. 이 논문에서는 진단 초기부터 적극적인 insulin치료와 postprandial glucose의 목표를 140mg/dL으로 엄격하게 관리 하는 것이 효과적이라고 발표했다. AGI가 postprandial glucose 관리에 효과적인 약제로 분류를 해놓고 있으며, 이것은 HbA1c가 낮아질수록 postprandial hyperglycemia가 HbA1c에 영향을 많이 주기 때문이다. Funagata diabetes study에서도 대혈관 합병증 예방을 위해 식후혈당 조절의 중요성을 권고하고 있다.


 실제로 약제를 선택할 때도 이 data를 염두에 두고 선택하는데 HbA1c가 10%를 넘는 severe hyperglycemia 때는 공복혈당이 HbA1c에 미치는 영향이 70% 이상이기 때문에 당연히 식후 혈당도 높다. 따라서 이때는 fasting plasma glucose를 target으로 하는 sulfonylurea(SU)나 metformin 또는 insulin을 사용하다가 점점 7%까지 도달이 되면 즉, 대략 8% 미만인 경우에는 한국인도 식후혈당이 A1C에 미치는 영향이 역전되어 70% 이기 때문에 식후고혈당을 치료하는 약제를 선택하는 것이 좋다.




α-glucosidase inhibitor(AGI)는 식후고혈당 관리에 효과적

 

 2011년도 JCEM에서 약제에 postprandial이 더 많이 감소되느냐 아니면 fasting이 주로 감소 되느냐를 HbA1c 강하효과와 함께 weight effect에 대한 것도 함께 정리된 표로 α-glucosidase inhibitor는 공복혈당에는 거의 관여하지 않고 postprandial glucose에 효과적인 약제라고 보면 되며 GLP-1 analog는  공복 보다는 식후에 좀 더 많이 작용하고, DPP-4 억제제도 공복혈당에 일부 관여하지만 식후혈당에 주로 효과를 나타내는 것을 볼 수 있고 sulfonylurea(SU)는 공복, 식후 혈당에 모두 관여하는 것으로 볼 수 있다. 거기에 반해 metformin은 주로 공복 혈당, TZD도 공복혈당에 주요 효과를 가진 약제이다.


slide2.jpg

 

결론


 최적의 개인형 맞춤형 치료에 있어서 적극적인 ABC 관리가 필요하다. 또한 표준 혈당 지표로서 HbA1c뿐만 아니라 식후혈당도 혈당 조절 및 심혈관 질환 위험도를 평가함에 중요한 지표인 것으로 밝혀졌다. 또한 식후혈당이 HbA1c에 미치는 영향이 크다고 제시되고 있어, 동양인 당뇨병 환자에서 시사하는 바가 크다. 따라서 식후혈당을 조절하는 혈당 강하제가 HbA1c 관리에 더욱 효과적일 것으로 기대된다.

 

Lecture2 홍은경 교수 (한림의대)
Class Update : Newer Alpha-Glucosidase Inhibitor(Miglitol) for Diabetes

 

DSC04638__.jpg

 AGI는 탄수화물 흡수지연을 통해 혈당농도를 감소시키는데, 소장에서 탄수화물의 분해를 담당하는 효소인 α-glucosidase를 억제하여 장에서 포도당 흡수를 지연 시키고 결과적으로 식후 최고 혈당 농도를 감소시킨다. Miglitol의 구조는 pseudo mono- saccharide로서 acarbose와 voglibose와 같은  계열의 약물이지만, 약물학적인 특성에서 차이가 있다. 가장 큰 차이는 흡수 (absorption)인데, acarbose와 voglibose는 거의 체내에서 흡수가 안되기 때문에 glucose 흡수가 lower GI까지 잘 안되고 있고 따라서 GI trouble이 일어난다. Miglitol은 upper GI에서 glucose 흡수를 막고 있지만 lower GI로 가면서 약 자체가 흡수되기 때문에 lower GI에서 glucose가 흡수되면서 기존 AGI에 비해 대장으로 유입되는 탄수화물의 양이 적어 위장관 부작용이 낮게 나타나며, GLP-1 secretion을 올리는 특성을 가지게 된다.  대변으로 배설되는 것은 miglitol은 적은데 나머지 약들은 대부분 대변으로 배설이 되고 miglitol은 kidney로 배설이 된다.


단독 요법 및 병용 요법에서 관찰되는 Miglitol의 우수한 혈당 강하 효과
 Sulfonylurea(SU)로 치료하면서 목표 A1C에 도달하지 않고 조절이 안되는 환자 192명을 대상으로 miglitol의 치료결과를 확인하였다. Miglitol 50mg군과 100mg군 그리고  placebo군과 비교하였을 때 임상적으로 유효한 A1C 강하효과를 나타내었다.
 Sulfonylurea(SU)군과 비교한 임상에서도 sulfonylurea(SU)가 A1C 감소 효과는 크기 때문에 효과의 차이는 없었지만, postprandial glucose 감소에 있어서는 miglitol군이 효과가 있는 것으로 나타났다.

 

  제2형 당뇨병 환자에서 metformin으로 사용하다가 혈당조절 되지 않는 환자에서 miglitol을 combination한 결과에서도 유의한 결과를 나타냈다. 대상환자들의 특성은 기존에 metformin 1500-2500mg까지 투약 후에도 target A1C에 도달하지 않는 환자들을 대상으로 하였고 miglitol은 25mg T.I.D에서 가장 최대 용량 100mg T.I.D까지 증가시켰다. A1C로 보면 기존에 Metformin만 썼던 군에 비하여 A1C가 0.43% 정도 유의하게 떨어졌고 특히 식후 혈당이 유의하게 감소하는 것을 확인 할 수 있었다.

 

AGI Systematic Review

 

 Cochrane systematic 자료와 meta 분석자료를 통해서 AGI의 효과를 분석하였다. 전체 1,491명의 환자들을 대상으로 하였으며, 환자들의 inclusion criteria를 보면 처음 type2 DM으로 진단된 환자들을 대상으로 12주 이상 AGI 치료만을 진행한 연구결과를 대상으로 하였다. 결과를 보면 acarbose와 miglitol을 비교했고 두 번째로는 placebo와 sulfonylurea(SU)를 사용했던 환자들을 비교했다. Acarbose 와 miglitol 을 비교했을 때 두군 모두 A1C는 비슷하게 감소효과가 있었고 차이점은 식후 1시간 째 혈당에 있어서 arcabose군보다는 miglitol군이 높은 효과를 나타내었고, fasting insulin level에 있어서 acarbose군 보다 좀 더 개선되었다.

 

slide3.jpg

인슐린 치료와 병용요법


 Miglitol은 insulin치료와 병용했을 때 인슐린 단독치료군에 비해 유의한 혈당강화 효과를 나타내었다.
기존에 인슐린으로 치료받던 276명의 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 miglitol 50mg를 T.I.D로, 12 주 간 투여한 결과, placebo군 대비 식후 혈당 및 HbA1c 의 감소(C)를 확인하였다.

 

중국인 제2형 당뇨병 환자들 중에서 diet와 sulfonylurea(SU)로 치료가 안되는 환자 138명을 대상으로 miglitol을 24주 동안 50-100mg T.I.D까지 사용하였다. 결과를 보면 마지막 24주에서 A1C 차이가 점점 떨어졌고 약 0.85% 감소하여 유의한 A1C 감소효과를 보였다.

 

비만형 type2 DM 환자 81명을 대상으로 12주 동안 혈당과 체중에 대한 acarbose, voglibose, miglitol의 효과를 비교한 자료이다. BMI 25 이상의 비만환자들을 대상으로 했고 평균투약용량은 acarbose 300mg, voglibose 0.9mg, miglitol은 150mg였다. Miglitol은 100-300mg까지 쓸 수 있는데 여기서는 150mg의 적은 용량을 사용 하였다. A1C의 감소 효과는 miglitol이 더 효과적인 것으로 나타났고, 체중도 acarbose와 voglibose군은 control 군과 차이가 없었으며, 통계적인 유의성은 유일하게 miglitol 군에서만 나타났다.

 

Miglitol : GLP-1 secretagogue

 

 왜 miglitol이 체중에서 차이가 나고 혈당이 개선되는지에 대한 부분을 설명하기 위하여 GLP-1에 대한 얘기를 하고자 한다. 여러가지 가능성이 있겠지만 그 중에서 miglitol이 특히 GLP-1 분비와 상관이 있다는 보고들이 있는데 그 이유는 acarbose와 voglibose도 GLP-1 분비를 증가시킨다는 보고들이 있지만 기전상으로 오랫동안 약의 기능이 머물러 있기 때문에 포도당을 장에서 흡수할 기회가 적은 반면 miglitol은 upper GI에서 작용을 하고 lower GI로 가면서 약효가 떨어지면서 이때 glucose가 흡수될 수 있다. 따라서 GLP-1의 분비기전인 glucose 같은 물질들이 GI에서 다량 흡수가 되면서 GLP-1 분비를 증가시키는 것이다. 따라서 miglitol이 GLP-1 secretagogue로서 작용을 할 수 있는 것이다.

slide4.jpg

 비만형 제2형 당뇨병 환자를 대상으로  miglitol의 GLP-1 secretion과 appetite에 대한 효과를 확인하였다. 당뇨병 환자들에게 miglitol과 placebo를 투여해서 비교해본 결과 miglitol 100mg T.I.D 투여군에서 유의한 GLP-1 증가와 GIP 억제효과를 나타내었으며, 포만감 증대 및 식사섭취량 저하효과 또한 관찰되었다. 이 임상결과로 miglitol이 식욕 및 섭취량을 조절하는 것이 확인되었다. 임상결과에서 나타난 특성 중 하나는 placebo군에서 식사 후 GIP가 같이 증가하는 반면 miglitol을 투여했을 때는 GIP가 증가하지 않는 특성을 보임으로써 DPP-4 억제제와는 차별화가 된다.

 기존에 Sitagliptin을 투여 받고 있는 제2형 당뇨병 환자 12명을 대상으로 sitagliptin과의 병용투여 시 GLP-1 에 미치는 효과를 확인하였다. Miglitol 병용군에서 sitagliptin 단독투여군 대비 유의한 active GLP-1의 증가를 확인하였다.

 

Miglitol Vs. Sitagliptin

 

 Type2 DM 환자 34명을 대상으로 miglitol 150mg군과 sitagliptin 50mg 군을 10주간 비교하였다. 두군 모두에서 A1C는 약 0.3-0.4 % 감소하여 비슷한 효과가 관찰되었으나, miglitol 군이 상대적으로 우수한 식후 고혈당 조절작용을 보였다.

 

 

 

slide5.jpg

 

Miglitol : J-mach study

 

 다음은 심혈관 질환이 당뇨병에서 중요한 이슈이기 때문에 coronary artery disease를 앓고 있는 type2 DM 환자에서 내피세포 기능에 대해서 AGI가 어떠한 영향을 주는지 일본에서 J-mach study를 진행하였다. 여기서는 miglitol, voglibose, placebo 3군을 일주 간격으로 cross over하여 study를 진행하였다. 각각의 용량은 miglitol 50mg, voglibose 0.3mg, placebo로 하였고 아침에 한번 복용하고 나서 각각 study를 진행하였다. 결과를 보면 세군 중 miglitol군에서 voglibose군 보다 유의하게 60분 혈당이 많이 떨어지고 있고 이 시점에 인슐린 분비가 voglibose 보다 유의하게 miglitol군에서 조금 더 감소한 결과가 보였다.

 

 다음에 이러한 결과들의 차이가 어떻게 나타나는지를 보는 하나의 기전으로서 GLP-1의 농도를 측정한 결과 60분째부터 miglitol군에서 GLP-1이 증가하기 시작하면서 voglibose도 약간 올라가는 추세를 보이지만 120분째에 떨어지고 있고 거기에 반해서 miglitol군은 120분째까지 GLP-1농도가 높게 유지되는 특성을 보이고 있었고 GIP는 지속적으로 억제가 되는 결과를 보였다.

 

결론
 이상으로 miglitol은 여러가지 상황에서 식후고혈당을개선함으로써 혈당개선과 심혈관질환에 대한 위험을 줄일 수 있으며, 이는 acarbose와 voglibose의 식후혈당개선과는 조금 다른 기전으로 직접적인 inflammation 개선과 GLP-1을 증가시키는 역할들이 있다.

 

Discussion


최경묵 교수 : Acarbose 같은 경우는 creatinine에 대한 기준이 있는데 miglitol도 kidney로 배설이 되므로 그러한 기준이 필요할 것 같다. 기준에 대한 제시가 있는지?

답변 : 혈청 creatinine이 125umol/L를 넘는 환자들은금기를 해야 할 것 같다.

 

이문규 교수 : Miglitol이 내피세포 기능을 개선시키는 효과는 식후혈당 강하효과에 기인하는 것인지 아니면, 다른 독립적인 약리작용에 의한 것인지?

홍은경 교수 : Voglibose는 60분째 혈당이 떨어지지만 전체 120분째 혈당으로 보면 단순히 reactive hyperemia라기 보다는 최대의 reactive hyperemia 와 baseline에서부터의 ratio를 구한 RHI값이 120분에서 올라갔다. 60분째 혈당감소효과라고 한다면 60분에서도 같이 올라갔어야 하는데 그것보다는 120분째가 더 뛰어서  miglitol이 가지는 효과가 아닐까 생각한다.

이관우 교수 : Miglitol이 GLP-1을 올린다면 인슐린이 증가되어야 하는데, Postprandial insulin 수치가 떨어지는 현상은 어떻게 설명이 가능한가?

권혁상 교수 : Postprandial insulin이 떨어지는 것은 glucose absorption이 감소되니까  loading이 적어져서 insulin이 떨어진다고 생각했었는데 GLP-1에 대한 부분은 중요한 점을 지적한 것 같다.

홍은경 교수 : 60분째는 차이가 나고 120분째는 차이가 덜 나는데 이것은 아마도 초반에 작용하고 끝에 insulin도 떨어지지 않고 올라가는 것 같다. 그래도 GLP-1을 경유한다면 insulin 분비가 그렇게 많이 떨어지는 것은 의문이기는 하다.

 

이문규 교수 : 일반적으로 α-glucosidase inhibitor가 malnutrition을 일으키는 것은 아니며, 흡수되는 glucose의 칼로리를 생각하면 체중 감소는 맞지 않는데 그렇다면 miglitol은 pure하게 AGI가 아니고 GLP-1 secretagogue 또는 metabolic activator로서 체중 감소를 일으킬 가능성도 있지 않나?

홍은경 교수 : Miglitol은 α-glucosidase inhibitor인데 결과는 다른 것 같다.

이병완 교수 : Miglitol은 화학적으로 monomer 구조를 가지고 있어 소장에 쉽게 작용해서 GLP-1을 증가시킬 수도 있을 것 같다.

이문규 교수 : AGI가 처음 나왔을 때 하나의 class effect로서 식후 고혈당 치료에, 특히 우리나라처럼 탄수화물을 많이 먹는 나라에서는, 유망할 것으로 생각했는데 다른 약에 비해 더 많이 떨어지지는 않았다. α-glucosidase inhibitor를 쓸 때 broad하게 쓰는지 특정 subgroup 이 있는지?

권혁상 교수 : 모든 stage에서 다 사용을 한다. 처음 진단된 당뇨병 환자에서 환자가 인슐린을 거부하면 sulfonylurea(SU), metformin, maximum titration에 α-glucosidase inhibitor까지 같이 사용을 하고 나중에 환자가 좋아지면 metformin, DPP-4 억제제 쪽으로 변경한다. 고령의 환자에서 DPP-4 억제제를 사용하면 식후 혈당이 높아지는 경우 AGI로 바꾼다. Insulin 치료 환자에서도 식후 혈당이 조절이 안되는 경우 처방하고 있으며, type 1 DM이나 secondary DM에 탄수화물로 인한 fluctuation이 있는 경우에도 소량 사용하고 있다.

 

이병완 교수 : α-glucosidase inhibitor의 가장 큰 단점이 ADA guideline에 등재되지 못한 것인데 그 원인에 대한 여러가지 설명이 있지만 향후 ADA 혹은 EASD guideline으로 갈 수 있는지?

권혁상 교수 : AACE에서는 권장약제로 분류되어있어 의미는 분명히 있지만 서구인들은 탄수화물이 주식이 아니므로 쓰는 빈도가 적었던 것 같다.
 
이문규 교수 : α-glucosidase inhibitor와 DPP-4 억제제의 additive effect가 증명된 경우가 있는가?

권혁상 교수 : DPP-4 억제제 보다는 glyburide와 α-glucosidase inhibitor를 주로 같이 처방한다.

 

이문규 교수 : 흥미롭고 좋은 data을 소개해주셨다. 여기 계신 선생님들이 앞으로 좋은 연구들을 제안할 수 있지 않을까 생각하며, 많은 것을 배운 강의였다.

회사소개 광고안내 제휴문의 이용약관 개인정보취급방침 청소년 보호정책 E마케팅 안내 법적한계와 책임고지
(주)메디칼타임즈 | 등록번호 : 서울아00047 | 등록일 : 2005년 9월 9일 | 발행인 : 이정석 · 편집인 : 전미현
서울시 송파구 법원로 128 문정 SK V1 GL 메트로시티 A동 413호 전화 : 02-3473-9150 팩스 : 02-3474-0169
mail : news@medicaltimes.com copyrightⓒ2003-2019 medicaltimes.com all right reserved.