EGFR 돌연변이 폐암 순차치료 화두 전문가 견해는?
메디칼타임즈=박상준 기자
|메디칼타임즈 박상준 기자=시카고| 3세대 EGFR TKI 제제와 면역항암제의 잇따른 등장으로 비소세포폐암(NSCLC) 치료 전략이 빠르게 바뀌고 있다. 지금은 EGFR 뿐만 아니라 ALK, ROS1과 같은 다른 유전자 돌연변이 환자도 표적치료가 가능하다.
이 과정에서 새로운 숙제도 생겨나고 있다. 당장 EGFR 유전자 돌연변이 환자들의 치료 효과는 높아졌지만 동시에 치료제 내성기전에 대한 이해도 높아지고 있는 것. 이를 해결하고자 치료 순서 접근법도 논쟁이 될 정도다.
이에 따라 메디칼타임즈가 미국임상종양학회(ASCO) 연례학술대회 현지에서 국내 대표 종양내과 폐암 전문의 4인과 함께 미국임상종양학회에서 주목받은 폐암연구와 최근 이슈가 되고 있는 폐암 치료 전략을 주제로 기획대담을 나눠봤다.
참석자는 국립암센터 김흥태 교수, 삼성서울병원 안명주 교수, 가톨릭의대 강진형 교수, 연세의대 조병철 교수(무순, 이하 직함 생략)다. 진행자로는 메디칼타임즈 박상준 기자가 참석했다.
1, 2세대 EGFR TKI vs 3세대 EGFR TKI
박상준 : 비소세포폐암 순차 치료에 대한 관심이 뜨겁다. 배경은 무엇인가?
김흥태: 최근 폐암에서 이슈가 되는 순차치료의 핵심은 EGFR 유전자 돌연변이가 나타난 환자들에 대한 치료전략이다. 이 경우 환자들에게 일차치료제로 어떤 약을 먼저 쓸 것인가가 가장 큰 화두다. 기존처럼 써왔던대로 1세대 TKI 제제로 치료 하느냐가 아니면 오시머티닙과 같은 3세대 TKI 제제를 처음부터 쓸 것이냐로 요약된다.
김흥태 교수
김흥태 : 이와 관련 오시머티닙의 일차치료연구인 FLAURA 스터디가 근거로 활용되는데, 결론부터 말하자면 아직 데이터가 충분치 않다. 무진행생존기간(PFS)이 18.9개월로 나왔지만 한국인 하위분석 결과를 보면 PFS가 16.5개월로 차이 난다. 또한 전체 생존율(OS)도 아직 나오지 않았 다.
김흥태 : 최근 일차치료에서 EGFR 유전자 돌연변이 양성 나왔을 때 시도하는 새로운 연구가 많이 나오고 있다. 대표적으로 NEJ009 연구(게피티닙 vs 게피피닙/페메트렉시드/카보플라틴)가 있는데 여기에서 보여준 PFS는 21개월이다. 올해 ASCO에서 발표된 RELAY 연구에서도 19.4개월의 성적이 나왔다. 이런 것과 비교하면 오시머티닙의 일차 치료전략은 아직 좀 더 시간을 두고 논의해도 된다는 생각이다. 더구나 인종차에 따라 데이터값이 달라질 수 있는데 한 개 연구 결과만으로 OS가 충분치 않은 상태에서 정하는 건 시기상조다.
박상준: 현실적으로 치료여건을 고려하면 3세대 TKI 제제의 조기 치료가 필요할 때도 있지 않나?
안명주: 게피티닙 등 1세대 치료제로 일차치료를 해보면 40~50% 환자에서 뇌전이가 발생한다. 그런 면에서 3세대 약을 조기에 쓰는 것에 대해서는 반대할 이유는 없다고 본다. 특히 이상반응 측면에서 상당히 좋은 것은 사실이다. 게다가 뇌전이 항종양 CNS 작용이 워낙 좋다. 다만 아직 생존율 데이터 확보되지 않았고, 게다가 가장 중요한 가격적인 요소도 고려하지 않을 수 없다.
안명주 : 삶의 질은 좋아지지만 근거와 사회적 비용을 고려할 때는 어떤 방향으로 가야하는지 좀 더 많은 고민이 필요한 부분이다. 환자들의 약물 순응도도 고려해야 한다. 경구용 치료제는 환자들이 약을 한번 처방받으면 오랜동안 복용할 수 있는데 주사제로 치료를 하게 되면 거의 한 달마다 내원해야한다. 현실에서는 이런 점도 고려할 요소다. 1세대와 비교해 3세대 TKI 제제의 PFS는 거의 2배지만 OS 데이터가 미성숙한 단계다.
강진형: 현실적으로 우리나라의 급여환경을 고려하지 않을 수 없다. 순차치료를 열심히 공부하고 있는 임상의 입장에서 솔직히 평가하면 3세대 TKI 제제를 일차치료에 쓰는 것과 1, 2세대 TKI 제제 다음에 쓰는 것을 단순히 비교하는 것이 쉽지 않다.
강진형: 임상의들은 1, 2세대 TKI 제제를 써서 T790M 돌연변이 유전자가 나와야 오시머티닙을 쓰는데 반대로 돌연변이 유전자가 안나오는 경우도 있기 때문에 이 부분을 같이 고려해야 한다. 또한 오시머티닙을 먼저 쓰고 나서 복잡한 전이나 내성이 생겼을 때 이때는 어떻게 치료할 것이냐에 대한 고민도 생겨날 수 있다. 따라서 어떤 것을 반드시 먼저 해야 된다는 기준 또한 단순 비교는 현재로서 어렵다.
강진형 교수
강진형 : 일부 전문가들은 오시머티닙을 쓰는 것이 의외로 단순하고 쉽다고 생각할 수 있겠지만 OS 데이터가 아직 나오지 않은 상태에서 결정은 쉽지 않다. 그러나 개인적으로 필요한 상황이 오면 또 오시머티닙을 1차치료제로 사용해야 겠다는 생각도 한다. 독성이 우려된다거나 뇌전이된 환자들은 분명 효과가 뛰어나기 때문이다.
조병철: 뇌전이 문제부터 고려해보자. 3세대 TKI 나오기 전에는 1세대 EGFR TKI 제제들이 어떤 약보다 뇌전이 환자들에 대한 침투효과(BBB)가 좋았다. 즉 1, 2세대 TKI 약들도 뇌전이에 대한 장점 이 있다. 그런데 3세대 TKI 제제가 나오면서 마치 오시머티닙만 BBB 통과 효과가 있는 것처럼 이야기하고 있는데 실제로는 그렇지 않다.
조병철: 근거로 접근해도 지금까지 나온 데이터는 모두 하위분석 연구이고, 후향적 연구이다. 1, 2세대와 3세대의 CNS 관련 효과를 무작위대조군 연구로 비교한 게 없다. 즉 3세대가 더 뛰어나다는 근거가 없다는 것이다. 게피티닙과 얼로티닙도 후향적 연구 데이터는 많이 있다. 1세대 TKI 제제들도 뇌전이에 대한 효과는 좋다. 3세대에 비해 어느 정도 효과가 낮은지 말할 수 없을 뿐이다.
개인적으로 우려되는 점은 환자들이 치료과정에서 30% 가량은 뇌전이가 동반되는데 마치 오시머티닙을 써야 좋다는 메시지로 인식하는 것이다. 1, 2세대 TKI 제제도 분명 좋은 약이다. 미국의 상황을 비교하는데, 기본적으로 미국 의사들은 우리나라랑 처방환경이 완전 다르다. 의료보험제도도 다르고 처방에 대한 인센티브제도가 있어 미국이 한다고 해서 이를 한국 치료환경에 적용하는 것은 오류가 있을 수 있다.
조병철 : 또다른 고려 사항은 장기생존이다. 우리나라를 포함한 아시아 EGFR 돌연변이 비소세포폐암 환자들의 생존율은 4년 이상이다. 당장 삶의질이나 PFS도 중요할 수 있겠지만 내가 얼마나 오래 사느냐도 매우 중요하다. 독성을 어느 정도 감수하더라도 환자 입장에선 가장 오래 사는 약을 쓰고 싶어 한다. 그런 점에서 1세대 EGFR TKI 중 독성이 심한 약은 없다.
조병철: 이 또한 FLAURA OS 데이터가 중요한 변수로 작용하겠지만 아직 근거가 없으므로, 현재로서는 조심스럽게 접근해야 한다. 게다가 연구의 결과를 잘 분석해 보면 대다수 대조군 환자들이 치료를 못받았거나 오시머티닙 순차치료를 못받았다. 20% 정도만이 오시머티닙을 투여받았는데 이는 리얼월드보다 훨씬 적은 수치다. 때문에 데이터 해석에도 주의가 필요하다.
안명주: 조 교수님이 언급하신대로 유럽 등 여러 데이터를 종합해보면 1세대 TKI 제제를 쓰고 20%가량이 이차치료를 받지 못한다. 원인은 아직 잘 모른다. 이런 환경때문에 미국 등 서양에서는 좋은 약을 먼저 써야한다는 생각을 갖고 있는 것 같다. 이런 인식이 오래지속되면서 서양의사들의 기본적인 개념은 좋은 약을 먼저 쓰자는 게 기본으로 굳어지는 것 같다.
조병철: 이차치료율로 보면 우리나라는 서양과 접근성이 완전 다르다. 서양과 달리 우리나라 환자들은 이차치료로 많이 넘어간다. 이 과정에서 의사들도 환자들도 매우 적극적이다. 서양에서는 1세대 TKI 치료 후 이차치료를 받지 못하는 비율이 최대 40%에 이른다. 전체 환자의 40%가 2차 치료를 못받는다면 당연히 처음부터 PFS가 좋은 약을 써야 한다. 반면 우리나라는 대부분 이차치료로 넘어간다. 이런 점을 종합하면 우리나라 실정에서는 초치료 약제를 어떤 것을 선택하느냐가 중요하다. 단순히 PFS 중앙값만 보고 일차치료약물을 결정하는 건 조심스럽다.
김흥태: 지금까지 데이터 상으로는 3세대 EGFR TKI 제제의 PFS의 효과가 좋다. 독성도 낮은데다 뇌전이 치료(CNS) 효과도 좋다. 하지만 확실한 OS 혜택이 입증되지 않았다. 이런 상황에서 현재 개발되고 있는 국산 3세대 TKI 제제인 '레이저티닙' 임상을 통해 결론 내는 것도 향후 환자를 위해서 좋은 선택이 될 수 있다.
박상준: 좀 더 시간을 두고 기다리면 좋은 새로운 연구가 나올 수 있나?
안명주 교수
김흥태: 효과가 좋은 약들도 대기 중이다. 1일 ASCO에서 발표된 JNJ-372 임상을 보면 오시머티닙 투약 후 내성이 있는 환자들에게 JNJ-372를 썼을 때 나타나는 객관적 반응률은 28%다. 오시머니팁의 주된 내성 기전인 cMET이나 c797s 등의 반응률이 68%로 더 높다. 이런 약물들이 레이저티닙과 병용치료가 가능하면 굉장한 영향이 있을 것 같다. 패러다임 변화도 조심스럽게 생각해볼 수 있다.
강진형: 오시머티닙 일차치료 쓰더라도 내성이 생길 수 있다. 또한 환자마다 편차가 크다. 이때부터 액체생검도 많이 하고 조직생검도 많이 하게 된다. 해보면 드물게 알려지지 않는 다른 변이도 많이 나온다. T790M 돌연변이 환자에는 잘 듣는데 그 외 다른 감수성 돌연변이 반응은 상대적으로 떨어질 수 있다. 이 경우 T790M 돌연변이를 차단하는 만큼 어떤 다른 돌연변이의 억제효과를 떨어뜨릴 수 있다. 이 경우 일차보다 이차에 오시머티닙을 쓰는 게 낫다는 주장에 힘이 실릴 수 있다.
안명주: 병용치료도 주목받고 있으며 최근에는 베바시주맙+얼로티닙 또는 라무루시맙+얼로티닙 병용요법도 하나의 옵션으로 가능할수 있다. 사실 병용요법이 환자의 삶의 질 측면에서는 좋을 수 있다.
면역항암제
박상준 : 면역항암제 주제로 넘어가겠다. 1일 면역항암제 장기데이터가 하나 나왔다. KEYNOTE-001 연구으로 펨브롤리주맙 1차 치료의 5년 데이터다. 국내에서도 많이 처방하는 약물인 만큼 관심이 있을 것으로 보이는데, 어떤 의미 부여할 수 있나?
김흥태: KEYNOTE-001 연구는 1상 임상으로 치료 유무에 관계없이 장기 생존 데이터를 처음으로 발표한 것이다. 5년 생존율이 치료 경험이 없었던 환자군에서 23%, 치료 유경험 환자군에서 15.5%로 나왔다. 치료 경험이 없었던 환자군에서도 생존기간 중간값이 22개월 밖에 안된다. 우선 피험자수가 작아서 큰 의미를 부여할 수 없다.
다른 TKI 제제들의 경우에 3~4년의 생존기간을 기대할 수 있는데, 그에 비하면 생존기간 22개월로 장기치료 효과가 입증됐다고 하기는 힘들다. 2014년 이후에 치료현장에 도입된 면역항암제 의 장기 추적 데이터가 나왔는데, 반응이 있는 사람에서만 장기간 그 효과가 유지된다는 정도로 임상적 의미를 부여할 수 있다.
안명주: 동의한다. 면역항암제의 특수성을 확인했다는 정도다. EGFR TKI 제제는 처음에 반응 좋다가 1~2년 뒤 내성이 생기는데, 그에 비해 면역항암제는 일부 환자에만 효과가 있지만, 한번 반응이 있는 경우 해당 환자들은 오래산다는 정도의 개념을 부여할 수 있다. 이번 연구를 액면 그대로 해석해 실제 리얼월드에서도 23%의 5년 생존율이 나온다고 확대 해석하면 곤란하다.
강진형: 현실적으로 이번 연구가 주는 의미를 요약해보면 급여문제로 귀결된다. 현재 우리나라 상황에서 추가 급여적용을 고민하지 않을 수 없다. 앞으로 8~9월 후면 면역항암제 급여 2년을 맞는다. 그렇다면 2년 이후 환자를 어떻게 할 것인지를 개인적으로 고민해야하는 상황이다. 지금까지 2년 동안 투여한 환자는 어떻게 할 것이냐는 문제에 봉착한다. 바이오마커 PD-L1 50% 이상인 1차 치료받은 환자들이 오래 사는 것으로 나오는데, 급여 확대에 대한 고민으로 이어질 수 있다.
조병철 교수
강진형: 첨언하면 심평원이 준비 중인 신약항암제 가치평가 기준에 ESMO, ASCO, NCCN 가이드라인 등 5가지 모델 고려하고 있지만 어느 하나도 완전한 것은 없다는 게 전문가들의 견해이다. 미국의 가치기준은 밸류프레임 접근 툴은 생존곡선상의 롱테일(long-tail)을 강조한다. 결국 면역항암제의 치료효과 중 장기생존에 가중점수를 준다는 이야기인데, 미국은 사보험 체제라서 가능하다. 반면 ESMO 가이드라인은 생존곡선상의 롱테일에 대한 고려는 없고 삶의질(QOL)에 많은 비중을 둔다. 우리나라는 지금 당장 일차치료에 면역항암제 급여해 달라고 아우성인데, 현실적으로 이 연구결과 하나를 우리나라 보험체제에 적용하는 것은 쉽지 않다.
안명주: 싱글암 연구이고 비교 대상이 없어서 반응이 있는 환자가 계속 반응한다라는 트랜드 정도로 해석하면 될 것 같다. 가격이 문제가 될 것이다.
강진형: 우리나라는 보험재정을 고려할 수밖에 없는 상황이다. 그렇다면 이번 데이터가 보험기간을 2년 이상으로 확대해줘야 하는 결정적인 데이터냐고 물어보면 참고할 정도의 수준이지 그 이상은 아니다. 2년 이상 보험을 확대하는 것은 현실적으로 재정상 어렵다.
김흥태: 임상연구 대상 환자와 진료현장의 대상 환자는 다르기 때문에, 현재로서는 리얼월드 결과가 나올 때까지 신중한 접근이 필요하다.
박상준: 우리나라도 면역항암제 리얼월드 데이터를 만들고 있는 것으로 안다. 어떻게 진행되고 있나?
안명주: 우리나라도 병원별로 리얼월드 데이터 준비하고 있다. 면역항암제 허가 후 지금까지 2,000명 정도 처방이 됐다. 대부분 폐암환자였고, 다음이 흑색종 환자다. 이 중 1,500명 정도 리얼월드 데이터를 수집해, 내년 초면 그 결과가 나올 것 같다. 일차평가변수는 전체 생존율(OS)이다. 면역항암제 투여 전에는 도세탁셀을 사용했다. 후향적 연구이긴 하지만 도세탁셀과 면역항암제를 비교해보려고 준비하고 있다. 다만 데이터가 나와도 급여기준을 바꾸긴 힘들거다. 사후관리에 적용할 수 있을 것 같다.
새로운 폐암 치료 전략
박상준 : 새롭게 개발되는 데이터나 연구는 무엇이 있나?
김흥태: KRAS 돌연변이 치료제가 개발 되고 있다. 암젠이 KRAS 유전자를 타깃으로 하는 약물 개발하고 있다. AMG 510이다. 알려졌듯이 KRAS는 지난 40년동안 치료제가 없었다. 비소폐포폐암환자의 25~30% 정도 발생하는 흔한 변이임에도 치료제가 없었다. 따라서 제대로 된 억제제 나온다면 상당히 영향이 있다. 참고로 서양 발현율은 25% 우리나라는 7~8% 정도도 조금 낮다. 아직까지는 약물이 없다.
강진형: KRAS 돌연변이 폐암환자는 미충족 수요가 높은 치료 영역이다. KRAS는 P53 와일드 타입이냐 아니냐에 따라 다른데 중요한 것은 확인되면 TMB, PD-L1 수치도 높다. 아마도 면역항암제와 병용해도 효과가 있을 것으로 예상한다.
조병철: ROS1 타깃 치료제도 개발이 한창이다. 비소세포폐암 환자의 1~2%에서 발생해서 매우 작은 치료 영역이지만 이 시장을 타깃하기 위해 6개의 치료제가 개발되고 있는 상황이다. 국내에서 치료할 수 있는 옵션은 크리조티닙이 유일하고 추가로 엔트렉티닙 및 라로렉티닙이 있다.
