메디칼타임즈=문성호 기자국내 담도암 치료제 시장을 둘러싼 면역항암제 간 경쟁이 본격화될 조짐이다.최근 국내 항암제 시장에서 독보적인 매출을 올리고 있는 키트루다(펨브롤리주맙, 한국MSD)가 담도암 1차 치료제 적응증을 획득했기 때문이다. 이로써 시장서 우위를 점하고 있는 임핀지(더발루맙, 아스트라제네카)와 임상현장에서 경쟁을 벌이게 됐다. 이 과정에서 아스트라제네카는 3년 장기 추적 데이터 발표를 통해 담도암에서의 임상적 이점을 강조하며 경쟁에 맞불을 놨다.왼쪽부터 아스트라제네카 임핀지, 한국MSD 키트루다 제품사진이다. 담도암 1차 치료제 시장을 둘러싼 면역항암제 간 경쟁이 치열해질 전망이다.17일 제약업계에 따르면, 최근 식약처는 수술이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 담도암 환자 대상 1차 치료에 '키트루다, 젬시타빈 및 시스플라틴'과의 병용요법을 승인했다.아시아권에서 발병률이 높은 것으로 알려진 담도암은, 특히 전 세계적으로 한국에서의 사망률이 가장 높고, 발병률도 2위를 기록하고 있다. 담도는 간에서 분비된 담즙이 십이지장으로 흘러가는 장기로, 담즙은 소화 기능을 돕는 데 중요한 역할을 한다. 초기에 별 다른 증상이 없어 조기 발견이 매우 어려운 데다 주변 장기나 림프절로 전이가 잘 되기 때문에, 증상 발현 후 진단 시에는 이미 질병이 상당히 진행돼 있는 경우가 많다.원격 전이 시 담도암의 5년 생존율은 3.2%에 불과한데, 이는 예후가 나쁜 것으로 잘 알려진 췌장암(2.6%) 등과 유사한 수준이다. 담도암 치료 시 수술을 시도할 수 있지만, 근치적 절제가 가능한 환자는 40~50% 정도에 불과하다. 수술이 불가능한 경우 항암화학요법이나 방사선치료를 고려하는데, 국내에는 지금까지 사용할 수 있는 치료 옵션의 한계로 의료 현장의 미충족 수요가 큰 상황이었다.이 가운데 현재 국내 임상현장에서 담도암 치료에 쓰였던 주된 치료제는 임핀지다.  함께 병용 처방되는 '젬시타빈 및 시스플라틴'은 키트루다도 동일하다. 다시 말해, 앞으로 담도암 1차 치료에 있어 '임핀지'와 '키트루다'를 두고서 의료진이 선택을 해야 하는 상황에 놓이게 됐다. 아스트라제네카는 최근 담도암 1차 치료에 임핀지, 젬시타빈 및 시스플라틴의 병용요법을 급여로 적용하는 것을 추진했지만 심평원 암질환심의위원회 문턱을 넘지 못했다. 대신 임핀지와 함께 활용되는 젬시타빈 및 시스플라틴만 급여로 처방하는 대안은 통과돼 지난 3월부터 적용 중이다.결과적으로 임핀지는 비급여로 유지되는 대신 함께 투여되는 화학요법은 급여로 해주는 셈이다. 젬시타빈(병당 20만원 이하)과 시스플라틴(병당 2만원)은 오래된 약물로 약가가 저렴한 것을 감안하면 이제 적응증을 확대한 키트루다와 비급여인 것은 마찬가지로 볼 수 있다.임상현장에서는 담도암 치료에 있어 키트루다가 적응증을 확대한 초기인 만큼 섣부르게 예상하기에는 어렵다면서도 향후 활용 시 임상연구 데이터를 중시할 수밖에 없다고 평가했다.임핀지는 국내 의료진이 주도한 글로벌 3상 임상인 TOPAZ-1을 통해 기존 표준치료에 임핀지를 추가한 병용요법의 치료 혜택을 확인했다. 동시에 최근 장기 추적 데이터까지 제시하며 임상적 이점을 강조하고 있다.TOPAZ-1 OS 연구 결과에 따르면, 3년 이상 시점에서(추적관찰중앙값: 41.3개월) 임핀지 병용요법은 위약 병용요법 대비사망 위험을 26% 감소시키는 것으로 나타났다. 전체생존기간(OS, Overall Survival) 중앙값(mOS)의 경우 임핀지 병용요법이 12.9개월로 위약 병용요법의 11.3개월 보다 높았다. TOPAZ-1 임상책임자인 서울대병원 오도연 교수(혈액종양내과)는 "임핀지 병용요법은 진행성 담도암 환자의 3년 생존율을 2배 이상 개선했으며, 이는 지금까지 예후가 나빴던 진행성담도암 분야에서 매우 의미 있는 발전"이라고 강조했다.키트루다의 경우 18세 이상 환자 1069명을 대상으로 키트루다-항암화학요법 병용요법군과 대조군인 항암화학요법 단독요법군을 비교 평가한 KEYNOTE-966 임상 연구를 바탕으로 이루어졌다.연구 결과, 중앙 추적 관찰 기간 25.6개월 시점에서 키트루다 병용요법군은 항암화학요법 단독요법군 대비 사망 위험을 17% 감소시킨 것으로 나타났다. 키트루다 병용요법군의 mOS는 12.7개월로, 항암화학요법 단독요법군의 10.9개월 대비 유의미한 OS 개선을 확인했다.익명을 요구한 A대학병원 종양내과 교수는 "지금까지 담도암은 30%는 수술을 하고 나머지는 항암 치료를 해왔다"며 "2010년도 이후로 젬시스(젬시타빈+시스플라틴) 요법의 임상적 유의성이 확인돼 최근까지도 그대로 써왔다. 하지만 OS가 1년이 채 안된다"고 설명했다.그는 "젬시스 요법에 면역항암제로 임핀지를 함께 쓰면 1~2개월 생존기간이 늘어난다. 1~2개월이 짧다고 생각할 수 있지만, 담도암은 워낙 생존기간이 짧다보니 이 정도도 의미가 있는 기간"이라며 "아직도 치료 옵션이 필요한 상황으로 키트루다가 추가되면서 일단 임상 데이터를 비교 해야 할 것 같다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자"치료옵션이 충분하지 않았던 담도암 분야에서 임핀지가 1차 치료 적응증을 허가 받아 치료 패러다임을 개척했다는 점에서 의미가 크다. 정제돼 있던 담도암 치료환경의 발전을 알리를 출발점이라고 할 수 있다."담도암은 국내에서 발생률 9~10위를 차지하는 암으로 서양보다 국내 발생률이 높은 암으로 전 세계적으로도 발생률이 증가하고 있다.담도암 질환 특성상 절반 이상의 국내환자가 수술이 어려운 진행성 단계에서 진단을 받고 있다는 점에서 약물치료가 필요하지만 최근까지 표준 1차 치료제는 세포독성항암치료였던 상황.한국아스트라제네카는 31일 임핀지의 담도암 적응증 허가를 기념해 담도암 치료에서 면역항암제 등장의 역할에 대해 논의했다.즉, 타 암종 대비 신약개발 등 치료옵션이 부족해 환자 치료 예후가 부족했다는 의미다. 이런 점이 최근 담도암 1차치료로 적응증 허가를 받은 임핀지(성분명 더발루맙)가 주목받는 이유 중 하나다.특히, 임핀지의 담도암 효과를 확인한 TOPAZ-1 3상 연구는 1차치료로 면역요법과 화학요법의 병용을 평가한 첫 글로벌 3상 연구로 국내 의료진 주도로 이뤄졌다는 점에서 그 의미를 더하고 있다.한국아스트라제네카는 31일 임핀지의 담도암 적응증 허가를 기념해 기자간담회를 열고 담도암 치료에서 면역항암제 등장의 역할에 대해 논의했다.이날 TOPAZ-1 연구의 총괄책임 연구자를 맡은 서울대병원 종양내과 오도연 교수는 인핀지의 담도암 적응증 획득이 정제된 담도암 치료환경의 발전을 알리는 출발점이 될 것으로 전망했다.오 교수에 따르면 담도암은 간에서 만드는 담즙이 배출되는 통로인 담관과 담즙을 저장하는 담낭에 발생하는 악성 종양으로 조기 발견이 어렵고 재발이 많아 예후가 좋지 않다.한국은 담도암 발생률 세계 2위를 차지하고 있으며 기존 표준 치료로는 장기 생존이 어려워 담도암 치료에 대한 미충족 수요 큰 암종이다.TOPAZ-1 연구는 1차 평가변수인 전체생존율(OS)과 2차 평가변수인 무진행생존기간(PFS), 객관적 반응률(ORR)에서 1차 표준 치료 대비 개선된 효과를 보였다.오도연 교수오 교수는 "1차 평가변수인 전체생존기간(OS) 위험비(HR)가 0.80로 위약군 대비 임핀지+화학요법 병용군의 전체생존이 유의미하게 개선됐다"며 "1차 분석시보다 6.5개월 추가 경과 관찰 후의 분석 연구 결과에 따르면 전체생존기간 위험비가 0.76으로 나타나 면역항암제 특성 중 하나인 투약 후 증세가 악화되지 않고 장기간 생존도 확인됐다"고 설명했다.즉, 담도암에서 임핀지+화학요법 병용요법 시행 시 치료를 지속할수록 높은 치료효과를 보일 것으로 예측된다는 것.또 2차 평가변수인 무진행생존기간 중앙값은 7.2개월, 위약군은 5.7개월로 임핀지군의 무진행 생존율이 25% 개선됐다.오 교수는 "안전성 프로파일로 3등급 및 4등급 이상사례 발생률에서 임핀지군(75.7%)과 위약군(77.8%)이 유사한 수준으로 나타났다"며 "안전성에서 기존 젬시타빈 및 시스플라틴과의 병용요법에서 확인된 것 외 유의할 만한 이상반응이 나타나지 않았다는 것이 매우 고무적"이라고 밝혔다.끝으로 그는 "임핀지가 면역항암제 최초로 담도암 1차 치료 적응증을 허가받아 담도암의 새로운 치료 패러다임을 개척하게 됐다"며 "정체돼있던 담도암 치료환경의 발전을 알리는 출발점이라 할 수 있다"고 덧붙였다.  

메디칼타임즈=황병우 기자아스트라제네카의 면역항암제 임핀지(성분명 더발루맙)가 폐암 수술 전 보조요법으로 적응증 확장 가능성을 보였다. 임핀지 제품사진아스트라제네카는 지난 1일 수술 전 임핀지와 화학요법의 병용 치료를 할 경우 폐암 환자의 예후에 긍정적인 효과를 확인했다는 후기 임상 결과를 발표했다.이번 임상은 절제 가능한 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 AEGEAN 3상으로 중간 분석에서 임핀지와 수술 전 선행화학요법 병용요법은 병리학적 완전 반응률(pCR)을 수술 전 선행화학요법 단독 투여보다 통계적 임상적으로 유의미하게 개선시킨 것으로 분석됐다.아스트라제네카 항암제연구개발부 총괄 수잔 갈브레이스 부사장은 "수술 전 및 수술 후 임핀지를 통해 면역반응을 일으키는 것은 새로운 전략으로 이번 연구의 초기 결과가 잠재적으로 근치 가능한 환경에서 폐암 환자의 생존기간을 개선시키길 바란다"고 밝혔다.아스트라제네카는 이번 결과는 중간분석인 만큼 추가적인 주요 목표의 평가를 위해 후기 임상시험이 계획대로 계속 진행될 예정으로 중간에 도출되는 데이터는 전 세계의 보건 당국들과 공유할 것이라고 전했다.한편, 임핀지는 지난 해 10월 1선 담도암에서 전체생존률(OS) 개선 성과를 확인하며 향후 적응증 확대 가능성을 확인한 상태다.임핀지의 담도암 OS 개선 성과를 확인한 TOPAZ-1 3상 결과 표준화학요법 대비 임핀지와 화학요법 병용투여가 전체생존률을 향상시켜 1차 종결점을 달성한 것으로 나타났다.당시 TOPAZ-1 임상시험 수석연구원인 서울대병원 종양내과 오도연 교수는 "심화된 담도암 환자의 치료는 10년 이상 정체돼 있어 새로운 치료법이 절실히 필요하다"묘 "이번 임상시험 결과는 환자에게 의미 있는 전반적인 생존 이익을 제공한다는 것을 보여주는 최초의 3상 시험이다"고 평가했다.담도암 환자는 수술이 어려운 진행성 단계에서 진단을 많이 받으며, 수술을 해도 많은 경우 재발한다. 완치가 불가능해 생존기간 연장을 위한 항암치료를 받게 된다.하지만 전 세계적으로 치료제는 제한적이다. 2010년부터 지금까지 진행성 담도암의 1차 치료제는 세포독성 항암치료였다.이 항암치료는 중앙 생존기간이 1년 미만임에도 불구하고 지난 10여년간 더 나은 치료제가 개발되지 못해 전 세계 표준치료를 지속해왔다.미국 식품의약국(FDA)은 아스트라제네카가 지난 5월 제출한 임핀지의 담도암 치료 적응증에 대한 허가 신청을 신속심사 중으로 검토 결과는 올해 3분기 중으로 결정될 것이라는 게 제약업계의 예상이다.  

메디칼타임즈=이창진 기자국내 의료진이 난치성 질환인 담도암의 표준 치료법을 제시해 주목된다. 표준항암치료와 면역항암제 병용으로 진행성 담도암의 사망 위험을 20% 낮추는 임상 결과가 첫 보고됐다.서울대병원 종양내과 오도연 교수. 서울대병원은 24일 최근 열린 미국 임상종양학회 소화기암 심포지엄(ASCO GI 2022)에서 종양내과 오도연 교수가 책임연구자인 아스트라제네카의 글로벌 3상 임상연구(TOPAZ-1)을 발표했다고 밝혔다.담도암은 국내에서 발생률 9~10위를 차지하는 암이다. 서양보다 국내 발생률이 높은 암으로 전 세계적으로도 발생률이 증가하고 있다.담도암 환자는 수술이 어려운 진행성 단계에서 진단을 많이 받으며, 수술을 해도 많은 경우 재발한다. 완치가 불가능해 생존기간 연장을 위한 항암치료를 받게 된다.하지만 전 세계적으로 치료제는 제한적이다. 2010년부터 지금까지 진행성 담도암의 1차 치료제는 세포독성 항암치료였다.이 항암치료는 중앙 생존기간이 1년 미만임에도 불구하고 지난 10여년간 더 나은 치료제가 개발되지 못해 전 세계 표준치료를 지속해왔다.오도연 교수팀은 현 표준 항암치료제와 면역항암제(Durvalumab, Tremelimumab) 복합요법을 사용해 연구자 주도 2상 임상연구를 진행했다. 그 결과 항종양 효과가 있으면서 부작용도 우려할 부분이 없음을 확인했다.이를 바탕으로 연구팀은 아스트라제네카와 함께 표준항암치료와 항암치료+Durvalumab(임핀지) 복합요법 효과를 비교하는 글로벌 3상 임상연구를 시작했다.이 연구는 안전성과 유효성을 평가하기 위해 무작위 배정과 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관, 다국가로 진행됐다.아시아와 미국, 유럽, 남미 등 전 세계 17개국에서 진행성, 재발성 담도암 환자 총 685명이 등록했다. 환자의 절반 이상(약 54%)이 아시아 국가의 환자였다.임상환자는 ▲항암치료+Durvalumab 병용군(341명) ▲항암치료+위약 병용군(344명)으로 1:1로 무작위 배정되어 치료를 받았다.  중간 분석결과, Durvalumab 병용군이 위약 병용군과 비교해 전체 생존기간(연구 등록 시점부터 사망까지의 기간)이 유의미하게 연장된 것으로 확인됐다. Durvalumab 병용군에서 사망 위험이 20% 더 낮게 나타난 것이다.오도연 교수팀의 담도암 전체 생존기간(미국 임상종양학회 소화기암 심포지엄(ASCO GI 2022) 발표자료.전체 생존기간의 중앙값은 위약 병용군 11.5개월에 비해 Durvalumab 병용군이 12.8개월로 연장됐다.특히 Durvalumab 병용이 생존기간 향상에 미치는 영향은 시간이 지날수록 점점 커져, 2년 생존율의 경우 Durvalumab 병용군과 위약 병용군 각각 24.9%, 10.4%로 약 15%의 절대적인 생존율의 향상을 보였다.무진행생존기간(연구 등록 시점부터 암이 진행할 때까지의 기간) 중앙값 역시 위약 병용군 5.7개월 대비 Durvalumab 병용군에서 7.2개월로 향상되어, 암 진행 위험도를 25% 낮춘 것으로 나타났다.객관적 반응률(암의 크기가 30% 이상 감소하는 환자의 비율)은 위약 병용군 18.7%에 비해 Durvalumab 병용군에서 26.7%로 향상됐다.향상된 효과와 더불어 양 군 간에 부작용 발생률의 차이가 거의 없으며, 새로운 심각한 부작용은 관찰되지 않았다.  오도연 교수는 "연구자 주도의 2상 임상연구를 통해 새로운 치료법 개발의 가능성을 확인한 후 이를 바탕으로 제약사 주도의 글로벌 3상 임상연구를 이끌어 냈다"면서 "연구의 총괄 책임연구자로 새로운 치료제 개발에 성공했다는 점에서 한국 연구자에게 의미가 크다"고 강조했다.오 교수는 "연구결과를 통해 입증한 치료법이 전 세계의 진행성 담도암 환자들의 새로운 표준 치료가 되기를 기대한다"고 말했다.

메디칼타임즈=황병우 기자 아스트라제네카가 자사 면역항암제 임핀지(성분명 더발루맙)가 1선 담도암에서 전체생존률(OS) 개선 성과를 확인하며 향후 적응증 확대 가능성을 확인했다. 임핀지 제품사진. 아스트라제네카는 지난 25일(현지시간) 홈페이지를 통해 TOPAZ-1 3상시 험에서 임핀지와 표준 화학요법으로 병용투여한 결과 통계적으로 유의미한 효과를 확인했다고 발표했다. 담도암(BTC)은  담관과 담낭에서 발생하는 희귀하면서 공격적인 암으로 담도암의 발병률은 지역에 따라 유병률에 차이는 있지만 매년 미국, 유럽, 일본에서 약 5만 명이 진단받으며, 전 세계적으로 약 21만 명이 BTC 진단을 받는다. 임핀지는 지난 해 12월 미국에서 BTC 치료를 위한 희귀의약품으로 지정돼 있는 상태다. TOPAZ-1은 절제 불가능한 진행성 또는 전이성 BTC가 있는 685명의 환자의 1차 치료로서 화학요법(젬시타빈 플러스 시스플라틴) 대 위약의 조합으로 임핀지의 무작위 이중 블라인드, 위약 제어, 다단계 글로벌 3상 시험이다. 이번 3상 중간분석결과 표준화학요법 대비 임핀지와 화학요법 병용투여가 전체생존률을 향상시켜 1차 엔드포인트를 달성한 것으로 나타났다. 또 무진행 생존율(PFS)과 주요 2차 엔드포인트인 전반적인 응답률 개선의 성과를 보인 것으로 분석됐다 . 이 과정에서 임핀지와 화학요법 병용투여의 내성은 좋았으며 대조군과 안정성 프로파일이이나 이상반응으로 인한 중단률이 증가하지 않았다. 아스트라제네카 홈페이지 일부발췌. TOPAZ-1 임상시험 수석연구원인 서울대병원 종양내과 오도연 교수는 "심화된 담도암 환자의 치료는 10년 이상 정체돼 있어 새로운 치료법이 절실히 필요하다"묘 "이번 임상시험 결과는 환자에게 의미 있는 전반적인 생존 이익을 제공한다는 것을 보여주는 최초의 3상 시험이다"고 평가했다. 또 오 교수는 "이번 결과는 질병을 치료하는데 있어 중요한 진전이며, 우리 환자들에게 새로운 희망을 나타낸다"고 말했다. 한편, 아스트라제네카는 향후 구체적인 결과를 발표할 예정으로 보건 당국과도 공유할 계획이다. 아스트라제네카 수잔 갈브레이 종양학연구소장은 "TOPAZ-1이 임핀지와 화학 요법에 대한 명확한 증거와 안전성 프로파일을 보여줘 기쁘다"며 "앞서 간암과 위장암에 대한 효능 이후 치료 방법이 제한적인 암 환자에게 장기생존을 개선하겠다는 목표를 앞당길 것으로 믿는다"고 덧붙였다.