편두통 예방치료 등장한 첫 표적신약 경쟁, 성공 가능성은?
|드럭피디아| CGRP 표적 계열약 진입 시동 본격화
원종혁 기자 (news@medicaltimes.com)
기사입력 : 2020-10-12 05:45
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    • |약제 경제성 평가 관건 "고위험군 우선적 고려 대상"
    |메디칼타임즈=원종혁 기자| 통상 편두통 치료는 '급성기 치료'와 '예방치료'로 나눌 수 있다.

    급성기 치료는 편두통이 발병했을 때 통증을 줄여주는 치료로, 환자가 느끼는 극심한 통증의 순간을 넘기기 위한 치료라고 볼 수 있다. 다만 이러한 급성기 치료는 한계가 존재한다. 약제에 대한 내성이 생겨 더이상 약효과를 볼 수 없게 되거나, 자칫 약물 남용 두통이 발생하면서 편두통 발생 빈도를 증가시켜 만성 편두통이 되는 경우도 있기 때문이다.

    급성기 치료는 잘못 진행하면 편두통 환자의 상태에 더 나쁜 영향을 미칠 수 있기 때문에, 환자 상태에 맞는 적절한 시기와 수준이 필수적으로 꼽힌다. 급성기 치료를 사용하는 횟수가 한달에 8회인데, 만약 환자의 두통횟수가 한달 8회 이상이 된다면, 급성기 약제의 복용횟수를 늘리는 게 아니라 두통 빈도를 조절하는 예방치료를 시작하게 된다.

    여기서 예방치료의 경우, 삽화편두통(한달에 4~14일 정도 편두통을 경험하는 환자)와 만성 편두통(한달 15일 이상 편두통을 경험하는 환자)에서 우선 선택하는 약제에는 차이가 있다.

    경구 복용할 수 있는 예방약제로는 베타차단제인 '프로프라놀롤', 뇌전증약인 '토피라메이트', 항우울제인 '아미트립틸린' 등 다양하게 존재한다. 일반적으로 편두통 환자는 다른 질환을 동반하게 되는데, 동반 질환에 따라 환자상태에 알맞은 약을 선택한다. 이를테면, 편두통 환자가 혈압이 높다면 베타차단제나 칼슘통로차단제 등을 우선 처방하는 상황인 것이다.

    여기서 작년 미국두통학회(AHS)가 발표한 편두통 진료지침에는 'CGRP 표적 항체의약품'이 권고 약제로 새롭게 이름을 올리며 학계 주목을 받았다.

    이와 관련, '칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP)'는 말초 신경계와 중추 신경계에 분포하는 신경전달물질로 활성화가 되면 뇌막과 두피, 얼굴에서 시작되는 삼차신경을 연결하는 삼차신경절에서 방출되며, 편두통을 유발하는 주요 원인으로 알려졌다.

    CGRP가 유일한 편두통 발병 원인은 아니지만, 여러 신경전달물질 중 편두통 발병에 주요한 역할을 담당한다는 평가다. 신경이 흥분돼 CGRP 등 신경전달물질이 방출되면 혈관이 확장되면서 편두통이 발생하는데, CGRP를 차단할 수 있는 예방제가 등장한다면, 편두통의 빈도와 강도를 모두 줄일 수 있다는 개념인 것.

    국내 시장에는 작년말 릴리의 '앰겔러티(갈카네주맙)'가 가장 먼저 진입한 상황이지만, CGRP 억제제 옵션의 진입이 빨랐던 미국의 경우 암젠 '에이모빅(에레뉴맙)'을 비롯한 테바 '아조비(프레마네주맙)'가 최대 3000억원이 넘는 시장 매출을 올리며 경쟁구도를 만들고 있다.

    여기서 항체 신약들 간에는 작용기전과 투약 방법에 다소 차이점을 가지는데, CGRP 수용체에 작용하는 에레뉴맙 이외에 나머지 항체약들은 CGRP를 직접 차단하는 작용기전을 나타낸다.

    이들 품목들의 공통점은, 이렇게 편두통을 유발하는 주요 원인으로 알려진 CGRP 분자에 결합하는 인간화 단일클론 항체 약물들로, 기존 편두통 약제들에서 문제로 지적된 치료 만족도나 이상반응 이슈들을 상당부분 개선했다는 것이 차별점으로 꼽히고 있다.

    국내 전문가들 "고위험군 우선적 고려, 장기 안전성은 지켜볼 문제"

    일단 편두통 예방 치료 분야에 첫 발을 내디딘 CGRP 표적 항체약물을 두고 국내 전문가들은, 이전 치료에 실패한 고위험군에 우선적으로 고려할 수 있는 옵션으로 긍정적인 평가를 내리고 있다.

    기존 약물 옵션인 '토피라메이트'나 '프로프라놀롤' '아미트립틸린' 등에 비해 이상반응으로 인한 투여 중단율이 적게 나온 것은 강점으로 꼽히지만, 아직은 장기 안전성 평가가 진행 중인 상황으로 치료 실패를 경험한 고위험군에 대체 옵션으로서의 역할에 우선순위가 매겨졌다.

    관전 포인트는, 지금껏 나온 CGRP 항체의약품의 실제 사후분석 결과에서도 삽화성 이나 만성 편두통 환자 모두에서 치료 반응률이 높았다는 대목이다. 또한 이러한 연구 결과들 모두가 이전 편두통 약물치료에 실패한 경험을 가진 환자들을 주요 대상으로 잡고 있다는데 항체 신약들의 포지셔닝을 가늠해볼 수 있다는 것.

    연세의대 신경과 주민경 교수는 "약물치료와 관련해 이상반응과 관련한 중단비율을 보면 기존 옵션인 프로프라놀롤은 20%, 발프로에이트 8%, 토피라메이트 22%, 아미트립틸린 12% 등으로 나타났다"면서 "이에 반해 에레뉴맙, 프레마네주맙, 갈카네주맙 등의 항체 약물들은 용량에 따라 각각 2% 내외의 이상반응 중단율을 보인 것은 주목해볼 부분"이라고 평가했다.

    무엇보다 "CGRP 옵션은 삽화 편두통, 만성 편두통에서 모두 효과가 있는데, 1달에 1회 또는 3달에 1회 주사로 효과가 지속된다는 점"이라며 "치료군의 25%는 CGRP 항체 치료에 반응하지 않았지만 반대로 나머지 75% 환자군이 반응한다는 것을 생각해봐야 한다. 부작용은 주사부위 통증을 비롯한 투여부위 발진, 변비, 탈모 등이 보고되는데 장기적인 안전성에 대한 평가는 현재 진행 중"이라고 말했다.

    강북삼성병원 신경과 문희수 교수는 "편두통 예방치료가 실패하는 가장 큰 원인은 환자가 예방치료의 필요성을 정확하게 이해하지 못하고 치료를 시작하거나, 치료 시작시 목표치를 정할 때 목표 설정을 잘못하는 것"이라며 "의사와 환자의 목표 설정에서 간극이 크면 불만이 계속 발생하기 때문에 그 간극을 맞추는 것이 무엇보다 중요하다"고 강조했다.

    그러면서 "편두통 환자가 내원했을 때 고려하는 치료 방법은 현재 경구제, 보톡스, 갈카네주맙과 같은 CGRP 표적항체 총 세 가지다. 알약을 복용해야 하는 경구제와는 다르게 보톡스와 갈카네주맙은 주사 제형으로 치료 방법이 다르다"고 말했다.

    이어 "보톡스는 신경과 관계 있는 두부(머리 및 주변부)에 한 번에 총 31번, 3개월 마다 주사를 맞는데, 모든 편두통 환자가 아닌 만성 편두통 환자에서만 처방이 가능하다"면서 "보톡스는 주사 이후 효과가 나타나는데에 시간이 필요해, 일반적으로 주사 후 약 5~7일 부터 편두통 예방 효과가 점차 나타난다"고 소개했다.

    몸집 불리는 편두통 표적치료제 시장, 경제성 평가자료 제출이 관건

    이러한 분위기는, CGRP 표적 항체약들의 임상결과를 반영해 가이드라인 개정작업을 진행한 미국(AHS) 및 유럽두통학회(EHF)도 크게 다르지 않았다.

    미국두통학회 개정 가이드라인을 보면, CGRP 항체 치료의 시작은, 18세 이상 성인의 경우 삽화 편두통의 경우(4~7일 두통/월) 토피라메이트/발프로에이트/베타차단제/TCA/SNRI 등으로 6주 이상의 치료에서 2가지 이상에서 효과가 없거나 부작용으로 실패한 경우에는 CGRP 항체 치료 시작을 권고했다.

    만성 편두통의 경우, 상기 예방약물로 6주 이상 치료에서 2가지 이상 약물에서 효과가 없거나 부작용으로 치료 중단시 '보톡스'를 최소 2회(6개월) 이상 기간에서 효과가 없거나 부작용으로 실패한 경우에만 항체 치료를 추천했다.

    주 교수는 "약물 과잉사용을 자제하는 유럽가이드라인에서도 분위기는 다르지 않다. 유럽두통학회(EHF)는 기존 약물의 추가를 놓고 삽화 편두통의 경우 예방치료 약물을 중단하고 CGRP 항체약 투여를 권고했고 만성 편투통의 경우도 기존 예방약물의 중단은 CGRP 항체약물에 대한 반응을 고려해 결정토록 추천했다"고 설명했다.

    그는 "가격적인 부분에 있어 먼저 처방이 이뤄진 미국지역에서는 에레뉴맙은 한달에 608달러, 갈카네주맙 575달러, 프레마네주맙은 575달러 수준으로 형성돼 있다. 현재로서는 기존의 예방약물인 토피라메이트나 프로프라놀롤 대비 치료효과는 비슷하다고 볼 수 있다. 장기 안전성이 평가 중인 상황으로 다른 기존약물을 먼저 써보고, 증세가 심한 환자에 우선 고려를 해보자는 분위기로 정리할 수 가 있다"고 덧붙였다.

    이러한 편두통 항체신약들은 올해 중순 처방 적응증 확대와 함께, 경제성 평가자료를 추가로 내놓으면서 시장 경쟁을 본격화하는 분위기다.

    실제 올해 5월 편두통 예방 항체약품으로 시장에 첫 진입한 신규 표적약들은 시장 경쟁에 속도를 내고 있다. 첫 적응증인 성인 편두통 예방약에 이어 군발 두통으로 까지 처방 적응증을 넓히는가 하면, 허가 이후 사후분석 자료를 통해 경제성 추가 분석자료를 제시하고 있기 때문이다.

    먼저 CGRP 표적 편두통 예방 치료제로 작년 9월 국내에 가장 먼저 진입한 앰겔러티는, 성인 편두통 예방약으로 첫 허가를 받은 이후 올해 5월 간헐적 군발 두통 성인 환자에도 신규 희귀의약품으로 승인을 받으며 처방 영역을 확대했다. 식품의약품안전처로부터 간헐적 군발 두통 성인 환자에서 군발 기간 동안 군발 두통 발작의 감소에 대한 신규 희귀의약품으로 앰겔러티100mg/mL 프리필드시린지주를 품목허가 승인을 받은 것.

    또한 국내 도입을 타진 중인 아조비의 추가분석 자료는, 코로나19 대유행 여파로 온라인 가상회의로 진행된 올해 제6차 유럽신경과학회(EAN) 연례학술대회에서 공개가 됐다. 해당 사후분석 자료는 처방권 시판허가 작업이 빨랐던 프랑스, 스페인, 영국 등의 임상데이터를 토대로 하고 있다.

    주목할 점은, 아조비의 시판허가에 결정적 역할을 한 3상임상들이 대거 포함됐다는 대목. 삽화성 편두통과 만성 편두통 임상인 'HALO-EM 연구'와 'HALO-CM 연구' 결과에 이어 'FOCUS 연구' 결과를 기반으로 한 것. 더욱이 현행 약물 옵션으로 치료가 어려운 편두통 환자들에서 삶의질을 개선하는 등의 약효와 안전성에서는 분명한 치료 혜택을 보이고 있다는 분석이다.

    해당 임상에는 당뇨병을 비롯한 이상지질혈증, 비만, 피임약(호르몬제) 복용하는 등 심혈관질환 위험인자를 가진 환자들이 총 499명 포함됐다. 또한 연구시작시 심혈관 약물을 복용 중인 환자가 280명 '트립탄' 계열의 진통제를 사용하는 환자도 1123명이 등록됐다.

    이달 3일 CGRP 표적 계열약으로는 미국FDA로부터 가장 먼저 시판허가 승인을 받은 암젠의 에이모빅은, 삽화성 편두통(episodic migraine) 환자를 대상으로 잡은 5년간의 최장기간 안전성 및 효과 평가 임상결과를 내놓기도 했다.

    국제 편두통학회인 'Migraine Trust Virtual Symposium 2020' 학술회에서 공개된 해당 자료는, 삽화성 편두통 환자에 예방요법을 적응증으로 앞서 공개된 2상임상(NCT01952574) 결과를 추가 5년간 추적관찰한 것이라 주목을 받았다. 여기서 주요 결과를 보면 월간 편두통일수(monthly migraine days, 이하 MMD)를 유의하게 개선한데다, 급성 편두통 약물사용(acute migraine-specific medication, 이하 AMSM)을 줄이면서 유효성에서 긍정적인 결과를 제시한 것이다.

    더불어 5년간 안전성 평가에서도 새롭게 보고된 이상반응은 없었으며 이중맹검 임상들에서 확인된 부작용 사례들이 늘지도 않았다는 평가였다. 이중맹검 방식의 위약대조군 연구를 살펴보면, 총 383명의 삽화성 편두통 환자들이 등록됐다. 이들은 평균 MMD가 연구시작시 8.7일에서 5.3일로 감소했으며 AMSM 사용의 경우는 6.2일에서 4.4일까지로 줄인 것으로 보고했다. 추적관찰 5년간 가장 흔하게 관찰된 이상반응은 인후두염 및 상기도감염증, 인플루엔자 감염 등이었다.

    이밖에도 삽화성 편두통 환자 가운데 기존 2~4개 예방적 치료에 실패한 환자를 대상으로 잡은 'LIBERTY 연구'의 2년 추적관찰 확장임상 결과와, 아시아 및 중동, 라틴 아메리카의 삽화성 환자들을 대거 포함시킨 3상임상 'EMPOwER 연구' 결과도 공개가 됐는데 지속적인 개선효과와 안전성에서는 좋은 평가를 받았다.

    작년 최대 매출 3000억원 넘겨, 약가경쟁 비용효과성 입증이 관건

    한편 CGRP 억제제 시장 매출은 점유도를 크게 키워가는 모양새다. 작년 미국 시장에서 선발품목인 암젠의 에이모빅은 3억 600만 달러(한화 3700억원), 릴리 앰겔러티 1억 6200만 달러(한화 2000억원), 아조비는 9300만 달러(한화 1150억원)의 매출을 각각 기록했다.

    그러던 중 올해 3월, 계열약으로 후발품목에 속하는 아조비를 보유한 테바는 국내와 보험체계가 비슷한 영국에서 약가인하를 감행해 비용효과성을 입증받으면서 CGRP 표적 옵션을 보유한 제약사들간 약가인하 경쟁에도 이목이 쏠리고 있다.

    영국 국립보건원(NICE)에 비용효과성 결정 과정을 살펴보면, 영국에서 아조비의 표시가격은 연간 5000파운드(한화 750만원)이었지만 테바는 NICE에 인하된 비밀약가를 제시한 것으로 알려졌다. 테바의 신청을 수용한 NICE는 최근 아조비에 대한 비용효과성을 인정했다.

    일단 보툴리눔 톡신(보톡스)을 포함한 3가지 약물 옵션에 실패한 환자를 대상으로 보조요법으로 사용할 수 있다는 기준을 만들었으며, 우선적으로 보톡스 치료에 실패 환자들에 치료 혜택이 크다는 판단을 내린 것이다. 다만 아조비 12주 치료 후에도 편두통 빈도가 30% 이상 개선되지 않는다면, 아조비의 복용을 중단해야 한다는 조건도 추가됐다.

    이와 달리 작년 9월 NICE는 암젠의 에이모빅에 대한 급여권고의 경우엔 거절 입장을 표한 바 있다. 암젠이 제출한 보툴리눔 톡신과의 비교 임상 데이터가 CGRP 억제제의 비싼 약가를 수용할 만큼 비용효과적이지 않다는 판단을 내린 이유였다. NICE 비용효과성 평가 절차에 들어가 있는 앰겔러티의 경우도, 결국 약가 책정이 통과 여부를 결정지을 것으로 보인다.
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