스타틴 내성 환자들 유일한 대안은 PCSK9 제제...문제는 비용
|급기야|재발 위험 환자 상당수 현행 스타틴 및 에제티미브 병용에 한계 지적
원종혁 기자 (news@medicaltimes.com)
기사입력 : 2019-08-12 06:00
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  • "PCSK9 억제제 'LDL-C 70' 조절 심혈관질환 재발과 사망 예방 뚜렷해"
|메디칼타임즈=원종혁 기자| #A씨(46세, 남)는 200mg/dL가 넘은 높은 '저밀도지질단백질-콜레스테롤(LDL-C)' 수치로 인해 40대 중반에 한 차례 심근경색증을 겪었다. 첫 치료 당시부터 병원에 입원까지 해가며 수 백만원의 치료비를 감당해야만 했다. A씨는 심근경색증의 재발을 막기 위해서는 반드시 LDL-C 수치를 70mg/dL 미만으로 낮춰야 한다는 의사의 권유에 따라 스타틴과 에제티미브 병용 요법 치료를 시작했다.

그런데 문제는, 퇴원 후였다. 치료제를 매일같이 복용하며 일상생활을 이어왔지만 치료 후 1년이 지나도록 LDL-C 수치가 충분히 조절되지 않자, 재발의 두려움과 경제적 부담 사이에서 고민에 빠진 것이다.

담당의는 스타틴과 에제티미브 병용요법만으로는 200mg/dL이 넘었던 A씨의 LDL-C 수치를 목표치까지 낮추기 어렵다고 판단했다. 따라서 국내외 진료지침 권고사항에 따라 스타틴과 에제티미브와 함께 PCSK9 억제제(레파타) 병용요법을 추가 권고한 것이다.

하지만 A씨는 언제까지 치료를 지속해야 할 지 모르는 상황에서 비급여인 PCSK9 억제제 치료를 받으면서 가족들에 경제적 부담을 떠넘기기 싫어 치료를 망설여야만 했다.

사망 고위험군 심근경색증 재발, 지질관리 '스타틴'만으로 가능할까?

국내서 사망 위험이 높은 질환으로 빠지지 않고 언급되는 것이 심근경색증의 재발이다.

실제 건강보험심사평가원의 2011년도 급성심근경색증 평가 결과를 보면, 국내 심근경색 환자의 퇴원 후 1년 내 사망률은 8.3%로 초기 발생 시 치료를 받고 퇴원해도 10명 중 1명은 1년 내에 사망하는 것으로 나타났다.

또한 한국보건경제정책학회의 2010년 ISPOR(국제 의약품경제성 평가 및 성과연구학회) 유럽학술대회의 연구결과에 따르면, 급성 관상동맥증후군으로 환자 개인과 사회가 부담해야 하는 비용은 연간 1조2542억원에 달하며, 이 가운데 직접비용이 4803억원(38.3%), 간접비용은 7738억원(61.7%)으로 추산됐다.

여기서 환자들의 생존을 좌우하는 심근경색증 재발의 주요 위험인자로 LDL-C 수치 관리의 필요성이 부각되는 것이다. 지난 2019년 4월 대한약학회 춘계학술대회에서 발표된 서혜선 부산대학교 약학대학 교수팀의 연구에 따르면, 2007년부터 2011년까지 이상지질혈증으로 진단받은 환자 6만9942명을 최소 2년간 추적 관찰한 결과 LDL-C 목표수치에 도달하지 못한 이상지질혈증 환자의 심혈관질환 발생률은 2배 이상 높은 것으로 나타났다.

관전 포인트는 LDL-C 목표치를 70mg/dL까지 조절한 환자군 100명과, 도달하지 못한 환자군 100명을 1년간 비교 관찰했다는 것. 그 결과, 목표치에 도달한 환자군은 11.9명이 심혈관질환을 새롭게 진단받은 반면, 그렇지 못한 환자군은 24.3명이나 심혈관질환을 새로 진단받았다는 대목이다.

때문에 국내외 순화기학계에서도 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 기왕증을 가진 환자의 경우 LDL-C 목표치를 70mg/dL 이하 혹은 기저치(baseline) 대비 50% 이상 낮추는 것을 권고하고 있다.

이를 위해 기존 스타틴 고강도 요법만으로 LDL-C 치료 목표 도달이 어려운 ASCVD 환자들에서는 신규 치료옵션으로 진입한 PCSK9 억제제의 병용을 추천한다. 미국임상내분비학회(AACE)의 경우 '이상지질혈증 관리 및 심혈관질환 예방 가이드라인'에서 목표 LDL-C 달성 후에도 ASCVD가 진행되는 환자를 극초고위험군으로 설정하고 LDL-C 목표치를 기존 70mg/dL보다 낮은 55mg/dL로 제시한 이유다.

우리나라의 경우도 예외는 아니다. 한국지질동맥경화학회는 최대 내약용량 스타틴 치료에도 불구하고 LDL-C 치료 목표에 도달하지 못한 환자에 PCSK9 억제제의 사용을 권고한다.

특히 해당 환자군에선 에제티미브 병용전략을 쓴다고 해도, LDL-C 목표치까지 떨어뜨리는 극적인 치료 효과를 기대하기 어렵다는 일부 시각도 제기된 것이다.

따라서 PCSK9 억제제 치료 옵션은, 최근 네 번째 개정본이 발표된 국내 이상지질혈증 치료 지침에 처음으로 이름을 올리면서 유효성과 안전성에 학계 주목을 받았다. 제56차 한국지질동맥경화학회 추계 국제학술대회장에서 공개된 해당 가이드라인에 따르면, 스타틴의 대안 옵션으로 PCSK9 억제제를 새롭게 권고한데 이어 LDL-C 수치가 70mg/dL 미만인 환자에서의 치료기준을 신설했다.

특히 약물 치료제 부분 주요 변화로, 현행 스타틴 치료에도 LDL-C가 목표치에 도달하지 못하면 에제티미브나 PCSK9 억제제의 병용치료를 권고했다. 또 스타틴 치료 후 이상반응을 보일 시에도 PCSK9 억제제의 사용을 적극 추천했다.

충북대학교병원 심장내과 배장환 교수는 "심근경색증을 겪고 심혈관계 질환의 재발 위험이 높은 환자의 상당수가 기존의 스타틴과 에제티미브의 병용요법으로도 충분한 LDL-C 하강이 안 되거나, 스타틴에 의한 근육통 등으로 스타틴의 지속이 어려운 경우에는 PCSK9 억제제를 병용하는 것이 효과적이고 이상반응도 줄일 수 있다"고 설명했다.

스타틴 불응 환자서 PCSK9 옵션 대안 레파타 유일
심혈관 사망률 감소 입증 최단기간, 예방효과 확인 2.2년 걸려

현재 국내에서 ASCVD 예방 효과를 입증해 식품의약품안전처의 허가를 받은 PCSK9 억제제는 암젠 '레파타(에볼루쿠맙)'가 유일한 상황이다. 여기서 레파타는 기존 ASCVD 치료에서 LDL-C 목표를 달성 못한 환자의 최대 95%가 치료 목표를 달성한 유일한 치료제로 이목을 집중시킨 것. 또한 전 세계 3만명 이상의 환자를 대상으로 한 대규모의 LDL-C 강하효과 임상데이터를 보유한 PCSK9 옵션이라는 점에서 의미가 크다.

레파타는 심근경색증, 뇌졸중 또는 증상을 가진 말초동맥질환과 같은 ASCVD를 경험한 환자를 대상으로 잡은 3상임상 'FOURIER 연구'를 기반으로 허가를 받았다. 해당 연구에서는 이미 스타틴으로 6개월 이상 치료를 받은 환자군이 레파타를 통해 심혈관계 사건 위험을 심근경색증 27%, 뇌경색 25%, 관상동맥 재관류술 22%까지 통계적으로 유의하게 낮췄다.

주목할 점은 환자들의 평균 연령이 62.5세로 심근경색증, 뇌졸중을 경험한 환자의 비율이 각각 80%, 20%로 재발 위험이 높은 고위험 환자들이 다수 포함됐다는 것이다. 더불어 심혈관질환의 대표적 위험 요소로 꼽히는 고혈압, 당뇨, 흡연을 동반한 환자가 각각 80%, 40%, 30%를 차지했다.

FOURIER 연구에 따르면 레파타 치료 4주 이내에 LDL-C 강하 효과가 나타났으며, 이러한 효과는 지속적으로 유지됐다. 레파타 투여군의 LDL-C 중앙값은 26mg/dL으로 기저치인 92mg/dL보다 크게 감소했으며, 레파타 투여군 가운데 76%는 LDL-C 수치가 25mg/dL 미만으로 조절됐다.

특히 추적관찰기간의 중간값은 2.2년으로 5.1년의 스타틴과 비교했을 때, 가장 빠른 시간 내 확실한 예방혜택을 입증한 것이다.

배장환 교수는 "보통 스타틴을 근간으로 하는 지질강하제의 심혈관질환으로 인한 사망위험 감소효과는 일반적으로 수년을 사용하고 나서 나타나기 시작한다"며 "특히 최근 진행된 연구일수록 예전보다 항혈소판제재, 레닌-안지오텐신 저해제, 베타 차단제, 지질강하제를 포함하는 표준치료요법이 더 강하고 최적화되어 있기 때문에 심혈관계 질환에 의한 사망, 심근경색증, 뇌졸중 등을 감소시키기가 쉽지 않다"고 밝혔다.

그러면서 "지질강하제의 사망률 감소를 확인한 주요 임상연구 중 하나인 에제티미브를 바탕으로 한 'IMPROVE-IT 연구'는 7년이라는 장기간 추적을 통해 심혈관계 질환 재발 감소효과를 확인했으나, 여전히 임상적인 효과를 입증한 약제에 대한 미충족 수요가 높다"고 지적했다.

이런 상황에서 "레파타의 FOURIER연구는 지질저하제의 심혈관으로 인한 사망률 감소를 입증한 연구 중에서는 최단 기간의 연구이며, 사망률이 아닌 심혈관질환 예방효과 확인에 있어서도 2.2년이라는 짧은 기간 내에 확인한 것, 더불어 스타틴 치료 이후 더 이상의 치료 옵션이 없는 환자들을 대상으로 했다는 점에서 의미가 크다"고 평가했다.

문제는 이렇게 환자들의 미충족 수요가 큰 심혈관질환에 있어 급여 확대에 대한 본격적인 논의가 더디게 진행되는 상황이다. 2018년 8월 죽상경화성 심혈관계 질환을 가진 성인 환자들을 위한 레파타의 허가 확대가 이뤄졌지만, 이후 1년 가깝도록 뚜렷한 급여 진척 소식은 들리지 않고 있는 것.

그동안 PCSK9 억제제의 임상 결과가 학계에서 수차례 집중 조명되면서 기대감을 키웠던 터라, 진료현장에서도 답답함을 토로하고 있다.

배장환 교수는 "이미 심근경색증을 경험한 고위험 환자들은 재발 시 사망 위험이 크게 증가하기 때문에 해당 환자들이 최적의 치료를 통해 목표 수치인 LDL-C 70mg/dL에 효과적으로 도달한다는 것은 단순한 지질 숫자 싸움이 아닌 환자의 심혈관계 질환의 재발과 사망률이 달린 중대한 문제"라고 말했다.
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