남성호르몬 중재치료를 놓고 '테스토스테론 패러독스(Testosterone Therapy Paradox)'가 한층 붉어질 전망이다.

성호르몬 대체요법과 관련해 여러 암종을 비롯한 비뇨기과, 신경정신과, 대사질환 분야에 다양한 임상적 유용성이 타진되는 상황에서, 테스토스테론 보충치료가 일부 환자에서는 모든 원인에 기인한 사망 위험을 줄이는 보호효과가 기대되지만 일부 고령 환자의 경우 심근경색이나 뇌졸중 등의 심혈관질환 위험도를 끌어 올리는 것으로 나타나기 때문이다.

따라서 학계 전문가들은 무엇보다 심혈관질환 위험도가 높거나, 일부 보호효과가 기대되는 환자에서는 치료에 따른 위험과 혜택을 충분히 고려한 처방이 필요할 것으로 의견을 내놓고 있다.

이러한 성호르몬 대체요법의 혜택과 위험을 두고는 최근 공개되는 임상 결과에서도 팽팽히 맞서고 있다.

더욱이 미국의학저널(American Journal of Medicine) 7월18일자 온라인판에 실린 논문에서는 '테스토스테론 대체요법(testosterone replacement therapy, 이하 TRT)'이 심근경색과 뇌졸중 위험을 증가시킨다는 결과를 공개하는 한편, 미국FDA와 캐나다 보건당국 역시 연령에 따른 테스토스테론 약물 사용에 심혈관질환 위험성을 지적하고 안전성 서한을 발표하면서 제품 라벨 변경 이슈를 꺼내든 것이다(Am J Med. 2019;DOI:10.1016/j.amjmed.2019.03.022).

이와 관련, 현재 테스토스테론 대체요법의 처방 경향을 놓고도 여전히 다양한 분위기가 보고되고 있다.

국제학술지인 JAMA 7월10일자에 게재된 연구에서는 심혈관 안전성 문제가 발표 된 후 2013년도에 테스토스테론 처방이 급격히 줄어들었다고 보고했지만, 앞서 동학회지 2018년 12월28일자에 실린 또 다른 연구보고서에서는 관상동맥질환을 가진 남성 환자에서 오프라벨 처방으로 테스토스테론 매출이 2007년 1억800만달러에서 2016년 4억 200만달러로 4배 가량 증가한 것으로 나타났다.

성선의 기능이 감소해 성호르몬의 합성이 감소하는 '성선기능저하증(hypogonadism)'에서는 여전히 유효옵션으로 평가받고 있고, 테스토스테론이 낮은 건강한 남성의 경우에도 해당 대체요법은 노화와 성기능 감소에 효과적 치료옵션으로 주목받는 분위기로 풀이된다.

심혈관 위험성을 지적한 캐나다 몬트리얼코호트 임상을 진행한 맥길의대 예방의학과 크리스텔 레녹스(Christel Renoux) 교수는 "테스토스테론 중재치료를 놓고 학계 논쟁은 지속돼 왔다"며 "일각에서는 치료 혜택을 인정하면서도 반대편에서는 위험을 감수할 만큼 혜택이 적다는 입장으로 팽팽히 맞서는 상황"으로 설명했다.

"심근경색 및 뇌졸중 위험 21% 증가"vs"모든 원인 사망 36% 감소"

심혈관 위험을 분석한 코호트 임상에는 평균 연령 60.4세의 45세 이상 1만5401명의 남성이 등록됐다. 이들은 성선기능저하라든지 정소 관련 질환 소견이 없는 낮은 테스토스테론 수치를 나타낸 환자가 대부분이었다.

1995년부터 2017년까지 영국 임상연구 빅테이터(UK Clinical Practice Research Datalink database)를 이용한 이번 연구에는 테스토스테론 젤이나 크림(56.8%), 주사제(33.6%)를 사용한 환자가 등록됐다.

그 결과, 기존 테스토스테론 대체요법을 시행한 환자에서는 심근경색을 비롯한 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈발작(TIA)의 위험이 21% 까지 증가했다. 특히 심근경색과 뇌졸중 위험은 테스토스테론 대체요법을 지속적으로 사용한 첫 6개월부터 2년에 걸쳐 가장 높게 나타났다. 이렇게 위험도가 증가하는 연령대는 45세~59세의 남성들로 이들은 이전에 심혈관질환 경험 유무에 영향을 받지 않았다.

주목할 점은, 현재 사용되는 테스토스테론 대체요법이 모든 원인에 기인한 사망률에서는 오히려 혜택이 보고된다는 점이었다. 심혈관 질환이나 뇌졸중과 달리 모든 원인에 기인한 사망은 36%까지 낮게 보고된 것(HR, 0.64; 95% CI, 0.52 - 0.78).

특히 2012년에 이러한 보호효과를 보고한 워싱턴의대 내분비내과 브래들리 아나월트(Bradley Anawalt) 교수는 "엄격한 통계 분석을 진행한 결과에서 40세 이상 남성에 테스토스테론 대체요법을 진행한 경우 모든 원인에 기인한 사망 위험을 약 40%까지 낮췄다"고 설명했다.

여기서 테스토스테론 대체요법이 사망 위험을 낮추는 기전에 대해서는, 남성호르몬 공급에 따른 체력이 늘면서 낙상으로 인한 골절 사망 사고가 줄 수 있기 때문으로 분석했다.

다만 아나월트 교수팀은 "성선기능저하증이 있는 고령 연령층에서 테스토스테론 대체요법을 진행할 경우 치료 1년 후 관상동맥 혈전량이 유의하게 늘어나는 소견은 관찰됐다"면서도 "이로 인해 뇌졸중 등 심혈관질환의 직접적인 원인이 될 것이란 결론은 아직 명확치 않다"고 정리했다.

하지만 이번 코호트 임상에서의 입장은 달랐다. 논문을 통해 "심혈관 질환 위험도가 증가하는 측면이 포착되면서 모든 원인에 기인한 사망 사건의 보호효과에 대해 일방적인 결론을 내리기는 어려워졌다"며 "중요한 것은 해당 호르몬 치료가 건강하지 않은 환자군에서 필수적인 치료 옵션이 아닌 만큼 치료 중단도 고려할 수 있는 부분"이라고 밝혔다.

이와 관련 장기간 테스토스테론 대체요법의 안전성과 혜택을 분석하는 'TRAVERSE 연구' 결과를 주목해봐야 하는 상황이다. 학계는 "현재 이러한 논쟁은 초기단계로 해당 분야에 테스토스테론 대체요법과 연령 노화에는 보다 명확한 임상연구가 필요할 것"이라고 정리했다.

한편 비슷한 시기에 공개된 대규모 메타분석 결과에서도, 남성호르몬 보충요법을 진행한 폐경 여성에서는 위약이나 성호르몬 대체요법과 비교해 성욕이나 성행위 빈도 등 성기능 개선수치를 보인 것으로 나타났지만, 심혈관 안전성에는 잡음이 나왔다.

국제학술지인 란셋 당뇨병 및 내분비학회지(Lancet Diabetes & Endocrinology) 7월25일자 온라인판에 게재된 연구 결과, 테스토스테론 중재치료와 관련해 8500여명의 폐경 여성 환자를 분석한 결과에서 테스토스테론 경구제형의 경우에는 나쁜 콜레스테롤로 알려진 저밀도 지질단백(LDL) 콜레스테롤 수치가 증가하고 고밀도 지질단백(HDL-C)의 수치는 오히려 감소하면서 안전성에 물음표가 달렸다.

분당서울대병원 비뇨기과 변석수 교수는 "남성들은 50세 이상부터 노화에 의해 테스토스테론의 분비가 떨어진다. 일반 적인 우려와 달리, 성호르몬 대체요법으로 인해 테스토스테론이 정상범위를 넘어서 부작용이 생기는 경우는 많지가 않다"고 밝혔다.