코로나 백신 접종후 사망 발생...해외 사례 살펴보니 2021-03-04 05:45:57
|메디칼타임즈=최선 기자| 국내에서 코로나19 백신을 맞고 사망한 2건의 사례가 나타나면서 백신과의 인과성 여부에 관심이 집중되고 있다. 50대 남성이 접종 하루만에 사망하면서 인과성에 강력한 의혹이 제기되는 상황. 다른 사망 사례도 접종 백신이 모두 아스트라제네카 품목이었다는 점에서 특정 회사 제품이 더 위험한 것이 아니냐는 우려감이 커지고 있다. 해외에서도 접종 후 사망 사례가 보고되고 있다. 먼저 대규모 접종이 시작된 해외 사례를 살펴보면 인과성에 대한 단서를 찾을 수 있지 않을까. 실제 해외 사례에서 보고된 화이자/아스트라제네카/모더나사의 이상사례를 분석해 관련성을 살폈다. ▲아스트라제네카 백신이 더 위험하다? 해외 사례 사례 살펴보니 3일 0시 기준으로 국내에선 총 8만 7428명이 코로나19 백신 1차 접종을 완료했다. 이중 현재까지 이상반응으로 신고된 사례는 총 209건으로 207건은 예방접종 후에 흔하게 나타날 수 있는 두통, 발열, 메스꺼움, 구토 등의 경증 사례였고 2건이 사망 사례다. 특히 50대 남성은 2일 오전 9시 반경 접종 후 하루만인 3일 오전 7시 사망하면서 코로나19 백신과 사망간 강력한 관련성이 제기되고 있다. 사망한 60대 남성은 2월 27일 접종후 3월 3일 사망했는데 두 건 모두 아스트라제네카 백신을 접종했다는 점에서 특정 백신의 중증 이상반응 발현 가능성도 제기되는 상황이다. 실제 다른 나라에서도 접종 후 많은 사망 사례가 보고된 바 있다. 앞서 대규모 접종이 시행된 다른 나라에서의 이상반응 발현 빈도는 어떻게 될까. 아스트라제네카와 타 백신간 이상반응 사례를 확인할 수 있는 국가는 영국, 노르웨이, 프랑스에 한정된다. 2월 14일 기준 영국은 총 1758만 2121명이 접종을 받았다. 이중 화이자 백신 접종자는 약 830만명, 아스트라제네카 백신은 약 690만명이다. 이상 반응 신고는 화이자 백신에서 2만 6823건이 발생했다. 아스트라제네카 백신에선 3만 1427건이 발생했다. 화이자 백신의 이상반응 발현 비율은 0.32%, 아스트라제네카 백신은 0.46%로 아스트라제네카 쪽의 비율이 더 높다. 사망은 197건, 205건으로 아스트라제네카 백신이 접종자 수 대비 더 많다. 반면 아나필락시스 반응은 각각 168건(0.0020%), 105건(0.0015%)으로 아스트라제네카 쪽이 적다. 백신으로 인한 사망은 주로 아나필락시스 쇼크에 기인한다. 특정 항원에 의한 전신적으로 심한 즉시형 알레르기반응으로 부종, 호흡곤란 등의 증상이 나타나며 심한 경우 사망에 이르기도 한다. 노르웨이(2월 23일 기준)는 화이자, 모더나, 아스트라제네카 세 가지 백신의 (중증)이상반응 사례가 집계됐다. 각 백신별 접종자 수가 공개되지 않아 이상 반응 발현 빈도는 알 수 없다. 다만 보고된 이상반응은 화이자가 660건, 모더나가 18건, 아스트라제네카가 67건이다. 중증 이상반응은 각각 71건, 2건, 1건이다. 사망 사례는 화이자 백신에서만 93건이 발생했다. 프랑스(2월 18일 기준)도 화이자, 모더나, 아스트라제네카 세 가지 백신의 (중증)이상반응 사례가 집계됐지만 각 백신별 접종자 수는 공개되지 않았다. 이상반응은 화이자가 5331건, 모더나가 148건, 아스트라제네카가 971건이다. 중증 이상반응은 각각 1082건, 14건, 329건이다. 사망자는 화이자 백신에서 169건, 모더나와 아스트라제네카가 각 1건이 발생했다. 아나필락시스 반응은 화이자 백신에서만 79건 집계됐다. 위 사례에서 볼 수 있는 아스트라제네카에서만 특정 이상반응이 집중되지 않는다. 국가마다 제조사별 이상반응의 발현 빈도가 다르는 점에서 평면적으로 '아스트라제네카=위험한 백신'의 대입은 어렵다. 작년 독감 백신-사망 건과 비슷하게 백신이 직접 사망의 원인으로 작용했을 가능성은 희박하다는 게 전문가들의 평이다. 질병관리청도 성급한 일반화에 분명한 선을 긋고 나섰다. 조은희 질병청 접종후관리반장은 "다른 나라에서도 많은 사망사례가 보고가 됐다"며 "영국 같은 경우도 화이자나 아스트라제네카 백신 접종 후 현재 402명이 사망했고, 독일도 113명, 그리고 캐나다, 노르웨이, 프랑스 등에서도 사망사례가 보고됐다"고 말했다. 그는 "다만 아직까지는 예방접종하고의 인과성이 확인된 사례는 없다"며 "국내에서도 세부적인 내용들을 잘 분석해서 인과관계, 연관성에 대해서는 검토하고 내용을 공개하겠다"고 언급했다. ▲전세계 사망자 속출…"백신 보다 기저질환·연령 주목해야" 3일 홍콩 당국도 2일 코로나19 백신을 접종한 후 사망한 만성질환자 사례에 대해 조사에 착수했다. 홍콩 방역당국은 "현재로선 백신과의 인과관계를 확인할 수 없다"는 입장이다. 접종 백신이 무엇인지는 공개되지 않았다. 홍콩에선 현재 4만명 이상이 접종한 상태다. 일본에서도 화이자의 코로나19 백신을 접종한 60대 여성이 사망한 사례가 2일 공개됐다. 해당 여성은 2월 26일 접종한 후 3월 1일 사망했다. 일본 보건당국에 따르면 사인은 경막하출혈로 추정되며 백신과의 인과관계는 불분명하다. 독일도 자국내에서 접종 후 사망한 113명에 대한 조사가 이뤄지고 있다. 사망자는 46~100세였으며 백신을 접종받은 지 1시간에서 최대 19일 사이에 사망했다. 접종 후 사망자 발생은 여러 제약사 품목에서 발생하고 있지만 아직 백신이 사망 원인으로 지목된 사례는 전무하다. 이유는 뭘까. 질병청의 이상반응 관리지침에 따르면 인과성 평가는 여러 단계를 거친다. 백신 제품의 이상 여부를 살피기 위해 동일한 예방접종 백신을, 동일한 제조번호를 맞은 접종자들에게 유사한 증상이 있었는지 확인한다. 또 접종 과정의 오류를 살피기 위해 동일한 의료기관에서, 같은 날 백신을 맞은 사람을 대상으로 비슷한 반응 유무를 살핀다. 마지막으로 이상반응에 대한 검사 소견 및 사망 원인에 대한 소견 등을 종합해 인과관계를 판단한다. 작년 독감 백신 접종 후 사망자는 총 110명이다. 질병관리청의 자체 조사 결과 백신에 의한 사망 사례는 '0'건이었다. 한마디로 백신에 의한 사망은 없다는 뜻이다. 세계 각국에서 접종 후 사망 사례가 이어지고 있지만 인과성이 없는 것으로 나타나자 일각에선 백신에 의해 사망해도 인과성을 밝히기 어려운 것이 아니냐는 의혹도 제기된다. 전문가들의 평가는 어떨가. 백신 전문가들은 백신 접종 자체보다는 기저질환의 유무, 연령과 같은 요소가 사망에 영향을 더 끼쳤을 가능성에 더 무게를 둔다. 강진한 가톨릭대 의대 백신바이오연구소장은 "백신 때문에 사망하는 것은 주로 아나필락시스 쇼크를 일으키는 체질과 관련성이 높다"며 "실제 백신 때문에 사망을 했다면 부검 등 면밀한 조사를 통해 이를 확인할 수 있다"고 말했다. 그는 "작년 독감 백신 사망 사례처럼 다수의 사망건을 조사한 후 인과성이 없다고 나왔다"며 "전문가로서 눈여겨 보는 부분은 백신보다는 접종자의 기저질환 및 고령 여부"라고 설명했다. 이어 "백신은 항원과 보존제 정도로 구성되는데 보존제로 사람이 죽을 수 없다"며 "아스트라제네카 백신은 아데노바이러스를 사용해 면역 반응이 나올 수 있지만 요양병원에 입원한 사람들은 면역이 약해서 (사망에 이를 정도의) 그런 반응이 나오기도 어렵다"고 진단했다. 주로 요양병원 장기 입원자의 경우 주요 백신 사망 원인으로 지목되는 강력한 면역 반응을 일으키기 어렵다. 현재 접종되는 코로나19 백신은 바이러스를 약독화시켜 주입하는 생백신이 아니기 때문에 면역이 떨어진 면역저하자에게도 안전하다는 평. 아스트라제네카 백신 역시 아데노 바이러스를 벡터(전달체)에 코로나 바이러스의 항원 유전자를 넣어 생산하는 백신으로 일반 생백신과 다르다. 실제로 노르웨이 방역 당국은 1월 26일 예방접종에 따른 요양원 사망 신고 총 33건을 조사한 바 있다. 이들도 사망 원인으로 백신 자체보다는 기저질환에 주목했다. 분석 결과 "백신을 접종한 요양원 입소자 중 상당수가 매우 허약하거나 말기 환자였다"고 평가했다. 노르웨이 요양원에서 일 평균 45명이 사망하는 점을 감안하면 백신 접종 시기 직후 사망자 발생은 자연스러운 것이지만 이것만으로 백신과 인과관계를 의미하는 것은 아니라는 게 노르웨이 당국의 판단이다. ▲접종 불안감 고리 끊어야…"고위험군 접종 신중해야" 강진한 소장은 "국내에서 발생한 2건의 접종 사망자는 요양병원 환자들이었다"며 "기저질환 등으로 마지막 단계에 있는 사람들에게는 백신 접종에 보다 신중할 필요가 있다"고 말했다. 그는 "작년 독감 사망 사례가 알려지면서 많은 대중이 접종을 기피해 사회적으로는 큰 혼란과 피해가 가중됐다고 생각한다"며 "국내에서 코로나19 백신 접종이 활성화되면 유사한 사망 사례는 추가될 수밖에 없다"고 지적했다. 그는 "백신으로 인한 사망이 아닐 수 있지만 대중들은 백신 접종 후 죽으면 이를 백신에 의한 사망으로 해석할 여지가 다분하다"며 "따라서 의료진들이 보다 신중하게 고위험군에 대한 선별 접종을 시행해야 한다"고 주문했다. 실제로 아스트라제네카 백신은 65세 이상에 대한 안전성이 확실히 입증되지 않았다. 국내 허가사항도 18세부터 65세 이상까지 투약이 가능하다고 명시했지만 '65세 이상의 고령자에 대한 사용은 신중을 기해 결정해야한다'는 전제조건을 달았다. 의료진이 접종 대상자의 상태에 따라 백신으로 인한 효과성을 판단해 접종 여부를 결정하라는 뜻이다. 요양병원 장기입원자 및 사망 고위험군과 같은 특이군에선 신중할 필요가 있지만 보편적으론 코로나19 백신 접종은 이익이 위험을 상회한다는 게 전문가들의 입장이다. 감염학회 관계자는 "현재 사용이 허가된 코로나19 백신은 모두 기준을 충족하는 유효성이 확인됐다"며 "각 코로나19 백신의 임상연구에 포함된 피험자수는 최소 2만 명 이상으로 이는 이미 실사용중인 다양한 백신의 임상보다 더 큰 규모"라고 설명했다. 이어 "작년 말 영국에서 코로나19 백신이 처음 접종된 이래 100여 국에서 1억 3천만 명 이상이 1회 이상 접종을 받았다"며 "실제 여러 국가의 접종 사업 진행 중 일부 이상반응 발생이 보고되고 있으나 이는 기존 백신의 이상반응 발생 수준과 유사하기 때문에 접종을 기피하지 말아야 한다"고 당부했다.
당뇨약 세마글루타이드 비만·NASH 잡고 3관왕 노리나 2021-03-02 05:45:59
|메디칼타임즈=이인복 기자| 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 계열 당뇨병 치료제 세마글루타이드(오젬픽)가 약물 재창출 임상에 잇따라 성공하며 비만과 비 알콜성 지방간염(NASH)까지 영역 확장에 나서고 있다. 특히 비만 분야에서 현재 시장을 장악하고 있는 리라글루타이드(삭센다)를 넘어서는 효과를 보이며 형보다 나은 아우로 기대를 모으고 있는데다 치료제가 없는 NASH에서도 괄목할만한 임상 결과를 보이고 있다는 점에서 3관왕에 대한 기대감을 높이고 있다. 세마글루타이드 약물 재창출 봇물…비만 분야 기대 사실 세마글루타이드가 주목 받기 시작한 것은 주사제라는 GLP-1 제제의 한계를 넘어 사상 첫 경구용 약물을 시도하면서부터다. GLP-1제제가 강력한 항당뇨병 효과를 가졌지만 주사제라는 틀에 갖혀 순응도가 떨어지는 문제를 해결하면서 GLP-1의 새로운 구원 투수로 주목받은 것이다. 물론 GLP-1제제의 명성답게 효과도 충분했다. 당뇨병 약제를 대상으로 한 대규모 임상시험인 'PIONEER'와 'SUSTAIN' 시리즈에서 전통 강호인 DPP-4를 비롯해 SGLT-2 억제제, 경쟁 GLP-1 약제들을 압도하며 유효성을 증명한 것이다. 세계 최초의 경구용, 주사제 병용 GLP-1제제라는 타이틀에 경쟁 약물에 비한 강력한 효과라는 두마리 토끼를 잡으면서 당뇨병 치료제 시장에 새 바람을 몰고온 셈. 실제로 PIONEER-2 연구에서 세마글루타이드는 당뇨병 시장의 강자 SGLT-2i 제제 엠파글리플로진(자디앙)과의 대조 임상에서 26주째 당화혈색소 감소율 1.3%를 기록하며 엠파글리플로진 0.9%를 넘어섰다. SUSTAIN 연구에서도 마찬가지다. 이 임상은 카나글리플로진(인보카나)과 유효성과 안전성을 비교한 무작위 이중맹검 대조 임상 시험. 이 임상에서 세마글루타이드는 52주째 당화혈색소 1.5%를 감소시켜 카나글로프로진 1.0%를 압도했다. 또한 2차 목표였던 당화혈색소 혈당 조절과 유지 측면에서도 세마글루타이드를 복용한 환자는 66.1%가 유지에 성공해 카나글리플로진 45.1%를 따돌렸다. GLP-1 계열에서도 우위는 충분하게 점했다. 리라글루타이드와의 비교 임상에서 역시 30주째 당화혈색소 감소량이 1.7%로 리라글루타이드 1%에 비해 우월했던 이유다. 이러한 결과들을 바탕으로 세마글루타이드는 당뇨병 시장에 새 바람을 몰고 올 것으로 기대를 모았다. 하지만 제조사인 노보노디스크는 새로운 모험을 결정한다. 'PIONEER'와 'SUSTAIN' 임상 시리즈에서 강력한 체중 조절 효과가 나타난 것에 주목한 것이다. 비만 임상 3상서 15% 체중 감량 효과 입증…삭센다 세대 교체 예고 실제로 대규모 임상 시리즈 PIONEER-2에서 세마글루타이드는 치료 52주째 무려 4.7kg의 체중 감량 효과를 보이며 그 가능성을 입증했다. SUSTAIN 임상도 마찬가지. 이 임상에서도 세마글루타이드는 52주째에 평균적으로 5kg 이상(-5.3kg, -5.1kg, -5.0kg)의 체중 감량 효과를 보이면서 주목받았다. 노보노디스크가 빠르게 비만 약물로 재창출을 도모한 것도 이러한 이유 때문이다. 결국 비만과 당뇨가 뗄 수 없는 관계를 지닌데다 비만약 시장이 1조원대를 넘어서는 대형 마켓이라는 점에서 군침을 흘리기 충분했다. 하지만 문제는 역시 임상적 근거였다. 체중 조절 효과를 입증한 대규모 임상시험들이 있었지만 이는 당뇨병에 대한 유효성을 밝히기 위한 임상으로, 가능성만 입증할 뿐 근거로 내세우긴 힘들었던 이유다. 이러한 가운데 2월 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)에 마침내 비먄을 타깃으로 하는 세마글루타이드의 3상 임상 결과가 공개되면서 큰 화제를 모으고 있다. 결론적으로 지금까지 나온 그 어떤 비만 약물보다도 강력한 효과를 보이며 전문가들로부터 '게임체인저'라는 칭호을 얻었기 때문이다. 임상 결과(10.1056/NEJMoa2032183)를 보면 이에 대한 근거는 차고 넘친다. 일단 이번 임상은 16개국에서 1961명의 비만 환자를 대상으로 무작위 이중 맹검 대조군 방식으로 진행됐다. 1차 목표인 68주째 체중 감량 효과를 분석하자 세마글루타이드는 무려 14.9%의 감소 효과를 보였다. 대조군이 2.4%에 불과했다는 점을 감안하면 상당한 수치다. 마찬가지로 1차 목표였던 체중 5% 이상 감소율도 월등했다. 세마글루타이드를 처방받은 환자들 중 86.4%가 68주까지 5% 이상 체중이 감소된 상태를 유지한 것이다. 체중이 10% 이상 감소한 상태로 유지된 환자들도 69.1%에 달했다. 이에 따라 노보노디스크는 이러한 임상 결과 등을 바탕으로 미국 식품의약국(FDA)에 비만 약물로 새롭게 승인을 신청한 상태다. 또한 올해 상반기내에 유럽의약품청(EMA)에 이를 신청할 예정이다. 이러한 임상 결과를 바탕으로 전문가들은 리라글루타이드 즉 삭센다를 이을 대형 품목의 탄생을 전망하고 있다. 실제로 사실상 삭센다와 세마글루타이드는 형과 아우의 관계다. 당뇨병 약으로 개발됐지만 비만 치료제로 더 각광을 받고 있는 것도 유사하며 심지어 제조사도 같다. 국내 시장만 봐도 삭센다는 지난해만 368원의 매출(아이큐비아 집계 기준)을 올리며 부동의 1위를 기록하고 있다. 큐시미아 등 경쟁 약물들이 바싹 뒤를 쫓고 있지만 그 차이는 아직 멀다. 세마글루타이드가 출시되면 삭센다의 바통을 이어받는 동시에 신약 효과 등을 더해 비만 시장을 재편할 것이라는 예상이 나오고 있는 것도 이러한 이유 때문이다. 게다가 세마글루타이드는 주 1회 요법으로 삭센다 즉 리라글루타이드의 일 1회 요법보다 접근성 면에서 우위를 가지고 있다는 점도 기대감을 높이는 요인 중 하나다. 익명을 요구한 대한비만학회 임원은 "지금까지 두자리수 체중 감소율을 보인 약은 단 하나도 없다는 점에서 임상 효과로만 본다면 압도적인 약물이라고 볼 수 있다"며 "게다가 당뇨 기전까지 커버가 가능하다는 점에서 삭센다의 장점을 그대로 이어받았고 향정약 프레임에서도 벗어나 있다는 점도 기대할 만 하다"고 설명했다. 이어 그는 "이미 노보노 측에서도 자연스러운 세대 교체를 위한 작업을 진행중인 것으로 알고 있다"며 "하지만 말 그대로 임상은 임상일 뿐 리얼월드데이터 등을 통해 한번 더 검증이 필요하다는 점에서 섣부르게 판단하기는 이르다고 본다"고 덧붙였다. 비만 넘어 NASH 시장 개척 순항…전문가 평가도 긍정적 하지만 세마글루타이드의 욕심은 비만에서 끝나지 않고 있다. 강력한 체중 조절 효과를 바탕으로 다양한 분야로 적응증을 노리고 있는 것. 비 알콜성 지방간염(NASH) 분야가 대표적인 경우다. 결국 비 알콜성 지방간염도 체중 감량이 중요한 임상적 지표라는 점에서 이 분야로의 약물 재창출에 열을 올리고 있는 셈이다. 이에 대한 임상 결과도 기대할만한 수준이다. 지난해 미국간학회(AASLD)에서 공개된 2상 임상 결과가 대표적인 경우다. 전 세계 17개국에서 비 알콜성 지방간염 환자 320명을 대상으로 진행중인 무작위 이중 맹검 대조군 임상에서 세마글루타이드는 최대 60% 가까이 NASH를 소실시켰다. 구체적으로 보면 0.1mg을 처방받은 환자는 1차 종료점인 72주째 40.4%의 환자가 비 알콜성 지방간염이 소실됐다. 0.2mg도 마찬가지로 35.6%가 소실되는 결과를 얻었고 0.4mg의 경우 무려 58.9%의 환자들이 악화 없이 비 알콜성 지방간염에서 벗어났다. 더욱이 당뇨병약으로 개발돼 비만약으로 주목받고 있는 만큼 이에 대한 부가적 효과들도 분명했다. 환자들에게서 평균 12.5%의 체중 감소 효과가 나타났으며 당화혈색소도 1.5%나 감소시켰다. 당뇨병이 있는 비 알콜성 지방간염 환자나 비만과 비 알콜성 지방간염을 함께 가지고 있는 환자에게 유용한 옵션이 될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 임상 결과가 공개되면서 국내 전문가들도 상당한 기대감을 보이고 있다. 사실상 현재 비 알콜성 지방간염에 대한 뚜렷한 치료제가 없다는 점에서 더욱 기대감이 높은 상황. 대한간학회가 9년 만에 비 알콜성 지방간염 가이드라인 개정을 준비하면서 세마글루타이드를 전면에 내세운 것도 이와 무관하지 않다. 실제로 간학회는 오는 5월 발표되는 가이드라인 개정판에 세마글루타이드를 사실상 최우선 권고했다. 아직 3상이 진행중인 상황에서 공식 가이드라인에 이름을 올린다는 것은 매우 생소한 일. 그만큼 이 약물에 거는 기대가 높다는 것을 의미한다. 서울의대 소화기내과 김원 교수는 "세마글루타이드가 강력한 체중 감소 효과를 바탕으로 비 알콜성 지방간염 치료에 효과를 보이고 있다"며 "2상 임상에서 0.1mg의 용량만으로도 40% 소실률을 보인 것은 인정할만 하다는 전문가들의 판단으로 가이드라인에 명시했다"고 말했다. 그는 이어 "하지만 아직까지 국내에 세마글루타이드가 들어와 있지 않은 상황이라는 점에서 근거 중심의 가이드라인 작업을 위한 사전 준비로 볼 수 있다"고 강조했다.
유방암으로 암질위 두드리는 티쎈트릭…약가 조건 관건 2021-02-22 05:45:57
|메디칼타임즈=황병우 기자|면역 항암제 티쎈트릭(아테졸리주맙)이 비소세포폐암에 이어 마침내 삼중 음성 유방암을 적응증으로 하는 급여 확대에 도전한다. 전문가들은 현재 마땅한 옵션이 없는 삼중 음성 유방암에 새로운 옵션을 기대하고 있지만 워낙 고가약이라는 한계가 있는 만큼 급여 조건이 어떻게 설정될지에 관심이 모아지고 있다. 티쎈트릭 암질위 통해 급여 문턱…삼중 음성 유방암 옵션 기대 21일 제약산업계에 따르면 오는 24일 건강보험심사평가원 암질환심의위원회에서 삼중 음성 유방암을 적응증으로 하는 티쎈트릭의 급여 확대 방안을 논의할 계획인 것으로 파악됐다. 티쎈트릭은 PD-L1 저해를 기전으로 하는 면역항암제로 현재 비소세포폐암을 비롯해 삼중 음성 유방암, 간암 등을 적응증으로 국내에 허가돼 있다. 하지만 수천만원에 달하는 약값으로 인해서 환자들의 부담이 크다는 지적이 계속해서 나오고 있던 상황. 현재 마땅한 옵션이 없는 삼중 음성 유방암의 특성상 급여가 필요하다는 의견이 나오고 있는 이유다. 한국유방암학회 신혁재 홍보이사(명지병원)는 "지금으로서는 티쎈트릭 외에 옵션이 없는 환자가 많지만 경제적 부담이 발목을 잡고 있다"며 "이에 대한 대책이 시급하다"고 말했다. 실제로 유방암은 점차 환자가 늘어나는 추세인 암 환자군에서도 상대생존율이 5년을 넘어 10년을 바라보는 몇 안 되는 암 중 하나다. 그만큼 치료 성적이 빠르게 개선되고 있다는 의미. 하지만 유방암 내에서 하위 유형을 살펴보면 아직까지 사각지대에 위치하고 있는 암종도 분명히 존재하다. 가장 대표적인 암이 유방암 마지막 사각지대로 불리는 삼중음성 유방암(TNBC, Triple-negative breast cancer)이다. 한국유방암학회의 '2020 유방암백서'에 따르면 국내 유방암 환자는 2000년 6237명에서 꾸준히 증가하며 2017년에는 2만6534명의 신규 환자가 발생해 연간 유방암 발생자 수가 2만 명을 넘어선 상태다. 이 중 삼중음성 유방암은 3가지 주요 수용체(에스트로겐, 프로게스테론, HER2)가 음성인 유방암으로, 전체 유방암 가운데 약 12%를 차지하며, 예후가 가장 불량한 유방암, 난치성 유방암으로도 알려져 있다. 삼중음성 유방암 치료의 주요 표적이 되는 수용체가 음성인 까닭에 호르몬 치료나 HER2 표적치료의 효과가 제한적이기 때문. 현재 삼중음성 유방암 치료는 조기 단계에 발견하면 수술, 방사선 치료가 가능하지만 전이 단계에 접어든 경우 조기 치료와 동일하게 탁산, 안트라사이클린 기반의 항암화학요법을 주 옵션으로 고려하고 있다. 삼중음성 유방암 환자 절반 재발 경험…"치료 옵션 부족" 문제는 삼중음성 유방암이 가진 기존 치료제의 내성과 공격적인 특성이다. 조기 삼중음성 유방암 환자의 절반가량이 재발을 경험하는 것은 물론 치료 후 재발까지 소요시간은 약 1.2년에 불과한 것으로 알려져 있다. 또 다른 고민은 삼중음성 유방암이 상대적으로 젊은환자들에게 나타난다는 점. 전체 환자 중 63%가 50세 미만으로 전이와 재발이 잦고 빠르다는 게 의료진의 설명이다. 신혁재 이사는 "전이성 삼중음성 유방암은 경제활동을 하거나, 어린 자녀를 양육하는 젊은 여성에게 많이 발생해 사회경제적 부담이 더욱 높다"며 "적지 않은 환자가 결국 재발, 전이에 이르는데 전이 시 전체생존기간 중앙값은 약 1년~1년 6개월에 불과하다"고 말했다. 특히, 환자 3명 중 1명 이상은 원격 전이를 경험하는데 다른 유방암 아형은 주로 뼈에 전이가 나타나지만 삼중음성 유방암 환자는 치명적인 뇌, 폐로 전이될 가능성이 높아 불량한 예후를 보인다는 지적이다. 하지만 오랫동안 항암화학요법에 의존하며 치료옵션이 부족했던 상황이었지만 최근 삼중음성 유방암 치료에도 한 가지 옵션이 추가적으로 등장했다. 지난해 전이성 삼중음성 유방암 1차 치료제로 한국로슈의 PD-L1저해제 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙)과 알부민 결합 파클리탁셀 병용요법이 국내 허가를 받았기 때문. 전이성 삼중음성 유방암 환자를 대상으로 한 글로벌 3상 IMpassion130 연구를 살펴보면 PD-L1 양성 환자의 1차 치료에서 7.5개월의 무진행생존기간(PFS)을 보였으며 25개월의 전체생존기간(OS)을 기록하며 대조군 18개월 대비 유의미한 개선을 보였다. 서울대병원 임석아 혈액종양내과 교수는 "티쎈트릭 병용요법은 전이성 삼중음성유방암 환자를 대상으로 2년 이상의 생존율과 무진행생존기간 개선을 보여, 그동안 효과적인 치료 옵션이 부족했던 전이성 삼중음성 유방암 치료에 큰 전환점으로 될 것으로 기대된다"고 언급했다. 이러한 평가를 기반으로 해외 학계는 티쎈트릭 병용요법 허가 직후, 발 빠르게 치료제의 유용성과 안전성을 인정하며 처방을 가이드를 업데이트한 상황이다. 이미 미국은 2020년 NCCN 가이드라인을 변경했으며 유럽 ESMO도 가이드라인을 PD-L1 양성 전이성 삼중음성 유방암 환자에게 각각 2A, IB 카테고리로 치료를 권고했다. 이에 발맞춰 영국, 호주, 캐나다 등 주요 선진국에서는 이미 전이성 삼중음성 유방암의 위중성과 티쎈트릭 병용 요법의 임상적 가치를 인정해 보험급여를 지원하고 있는 상태다. 이밖에 티쎈트릭 병용요법이 높은 관심을 받았던 또 다른 이유는 완전 관해율과 삶의 질 유지 효과 때문이다. 실제로 PD-L1 양성 환자에게 티쎈트릭의 완전 관해율은 10.3%로, 대조군의 1.1%와 차이가 확인됐다. 이는 난치 암으로 알려진 전이성 삼중음성 유방암 환자에서 완치의 가능성을 보인 것으로도 해석이 가능하다. 다만, 다른 면역함암제로 눈을 돌려보면 아직 국내 치료 옵션에 포함되기에는 시간이 더 필요해 보인다. 전이성 삼중음성 유방암 1차 치료에 대해 미국 FDA 허가를 받은 MSD의 키트루다는 아직 국내에 허가되지 않은 상태다. 또 길리어드의 트로델비는 미국에서 2차 치료에 허가돼, 전이성 환자가 우선적으로 고려할 수 있는 옵션은 아닌 상황이다. 결국 현 시점에서 사실상 티쎈트릭 병용요법 외에는 국내에서 삼중음성 유방암 치료에 활용할 카드가 없다는 의미다. 급여 진입 답보…가능성 두고 여러 시각 공존 그러나 삼중음성 유방암 치료 선택지가 늘어난 것과 별개로 보험 급여 적용에는 여전히 한계점이 있다는 점에서 원활한 처방을 위해서는 가야할 길이 남았다. 실제 지난해 티쎈트릭 병용요법에 대한 급여 적용이 답보상태에 놓이자 청와대 국민청원 게시판에는 삼중음성 유방암에 면역항암제를 적극적으로 처방해달라는 글이 올라오기도 했다. 이번 암질위가 기대를 모으고 있는 이유도 여기에 있다. 실제로 현재 티쎈트릭은 삼중 음성 유방암과 간세포암을 적응증으로 오는 24일 건강보험심사평가원 암질환심의의원회에 상정될 예정이다. 이와 관련해 학계에서는 현재 삼중음성 유방암이 유방암 가운데 약 12%만을 차지하고 이 중 전이 단계이면서 PD-L1 양성으로 티쎈트릭 병용요법을 쓸 수 있는 환자는 소수인 만큼 비용 효과성이 있어 급여 확대를 노려볼만 하다는 분석을 내고 있다. 신혁재 교수는 "삼중음성 유방암은 티쎈트릭 병용요법이 아직 급여가 적용되지 않아 약 20~30년 된 세포독성항암 치료를 받아야 하는 실정"이라며 "경제적 부담으로 환자들이 치료를 포기하거나 중단하는 경우가 많아 안타깝다"고 말했다. 이어 신 교수는 "그나마 정부에서 시범사업으로 시행하고 있는 신포괄수가제도에서 급여적용을 받아 치료를 시행할 수 있지만 폐암 치료에 적용되는 1200mg 용량을 환자에게 처방하고 있는 현실이다. 이에 대한 신속한 허가와 제도적 정비가 필요하다"고 덧붙였다. 문제는 결국 약값이다. 면역 항암제 특성상 1회에 적게는 수백만원에서 수천만원에 달하는 약값이 들어간다는 점에서 보험 재정에 주는 부담이 상당하기 때문. 면역 항암제가 지속적으로 새로운 옵션으로 대두되고 있지만 번번히 급여 문턱에서 난항을 겪고 있는 이유도 여기에 있다. 실제로 정부는 면역 항암제에 대한 급여 적용에 상당히 보수적인 입장을 취하고 있다. 적응증이 1년이 멀게 늘어나고 있는데다 약값이 워낙 고가라는 점에서 건강보험 재정 소요 예측 자체가 쉽지 않는 이유다. 분명히 옵션이 적은 질환에 적용되지만 반응률이 그리 높지 않다는 점도 한계점 중 하나다. 따라서 전문가들은 이번 암질위에서도 일정 부분 약값에 조건을 달 수 있다는 관측을 내놓고 있다. 실제로 티쎈트릭은 첫번째 적응증인 비소세포폐암에 대해 급여를 적용할때 일종의 위험분담제를 적용했다. 초기 투약 비용을 티쎈트릭 제조사인 로슈가 일단 낸 뒤 실제로 환자에게 효과가 있을 경우에는 정부가 급여를 적용하고 그렇지 않으면 로슈가 부담을 지는 방식이다. 제약업계 관계자는 "비소세포폐암 최초 적용시도 그렇고 최근 면역 항암제에 대한 급여 적용 상황을 봤을때 온전하게 급여를 적용할 가능성은 적지 않나 생각한다"며 "결국 암질위 등이 제시한 조건을 로슈가 받을지가 관건이지 않겠냐"고 밝혔다.
일 평균 264편씩 쏟아진 코로나19 연구…해석은 제각각 2021-02-03 05:45:56
|메디칼타임즈=최선 기자| 코로나19 바이러스의 전세계적 유행이 1년을 넘어가면서 관련 연구만 10만건에 육박하고 있다. ACE 억제제 사용이 코로나19를 악화시킨다는 주장은 과학적 근거가 없는 것으로 밝혀졌지만 여전히 코로나19와 관련된 악화 기전 및 효과적인 약물, 표준 치료법은 미지의 영역으로 남아있다. 올해 1월 나온 혈장 치료 효용성 연구만 해도 "효과가 없다"는 결과를 반박하는 연구가 불과 3일 뒤따라 나오기도 했다. 1년째 이어지고 있는 공방전이다. 수십, 수백건의 연구에도 불구하고 대립하고 있는 주요 가설들과 연구마다 결론이 제 각각인 이유, 향후 코로나19 유행의 지속에 따른 연구의 방향성에 대해 짚었다. ▲관련 연구 10만건 육박…"전인미답" 전세계의 의학 논문을 정리한 사이트 펍메드(pubmed)의 2일자 기준 코로나19(covid) 키워드로 등록된 연구는 9만 6167건이다. 2020년 1월 28일 세계보건기구(WHO)가 중국발 신종 코로나바이러스로 인한 글로벌 수준 위험 수위를 높음으로 상향했다. 이후 2월을 기점으로 코로나19 감염자가 전세계적으로 폭발적으로 증가, 각종 신종 감염병 연구가 활발해졌다는 점을 감안하면 불과 1년동안 동일 주제 논문이 10만건에 육박한 것. 산술적으로 계산하면 하루 평균 263.5건의 논문이 전세계 연구진들로부터 나온 셈이다. (코로나19 관련 중복 연구 포함) 코로나 바이러스와 계통을 함께하는 SARS 연구는 총 4만 2670건. 메르스는 7만 2201건이 진행됐다. 상황이 이렇자 코로나19 바이러스 자체에 대한 연구에 이어 코로나19가 변화시킨 출판 상황에 대한 연구도 진행되고 있다. 코넬대 연구진은 코로나19 팬데믹이 어떻게 과학 연구 출판 패턴에 영향을 미쳤는지 연구한데 이어 비슷한 연구들이 사회과학 학술지 SSRN 및 네이처 지에도 실렸다. 네이처에 따르면 2020년 전 세계 연구 생산량의 약 4%가 코로나19인 것으로 분석된다. 특히 코로나19의 봉쇄 및 재택 조치 역시 코로나19 연구 생산량 증가에 기여했다는 것이 네이처의 분석. 엘스비어(Elsevier) 출판사에 제출된 자료를 2019년 같은 기간과 비교했을 때 2020년 2~5월 사이 등재 연구는 약 27만건(58%) 증가한 것으로 나타났다. 건강과 의학 관련 논문은 무려 92% 증가했다. 작년 코로나19에 대해 약 10만건 이상의 논문(프리프린트 포함)이 발표됐는데 초기에는 감염병 확산 및 입원환자의 진단 및 임상결과에 관한 논문이 많았으나 5월 이후에는 정신건강 연구가 증가하는 경향을 보였다. 동료평가(peer review)를 통한 코로나19 논문심사가 빨라진 부분은 긍정적인 역할을 한 것으로 평가된다. 2020년 상반기 11개 의학저널을 대상으로 한 연구에 따르면 코로나19 관련 논문은 평소보다 출판일은 약 100일이 걸렸던 것이 60일 정도로 줄어든 반면 코로나19 외 다른 연구 논문은 그 속도가 평균보다 느려지거나 현상 유지에 그쳤다. MedRxiv에 등록된 프리프린트 연구들은 동료평가 기간이 72일 정도로 코로나19 이외 주제 대비 약 2배 가량 시간이 단축됐다. 작년 코로나 바이러스 질병 사례 사망률 이해 및 해석 연구(doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e137)에 참여한 최영준 한림의대 사회의학교실 교수는 "신종 플루, 메르스 발병 당시에도 수 만건의 연구 논문이 쏟아져 나왔는데 코로나19는 전례를 없을 정도로 전세계적인 연구가 폭발적으로 증가하고 있다"며 "여전히 진행중인 신종 감염병이라는 게 연구 증가의 주요 배경으로 풀이된다"고 말했다. 이어 그는 "다양한 연구 축적에도 불구하고 아직 명확히 밝혀진 부분은 적다"며 "수 많은 연구들이 A라는 가설을 B가 반박하고, B를 다시 C가 재반박하는 식으로 제 각각인 상황"이라고 설명했다. 아울러 그는 "학계의 정설로 자리잡기까지는 대규모, 장기간의 잘 설계된 임상이 축적되는 과정이 필요하다"며 "반박과 재반박의 연구들이 계속 나오는게 혼란스러워 보일 순 있지만 코로나19의 유행 상황이 1년에 불과하다는 점을 감안하면 이는 학술적인 관점에서 지극히 자연스럽고 당연한 수순"이라고 덧붙였다. ▲1년째 공방전…혈장 치료 효과 "있다" VS "없다" 올해 1월에만 해도 혈장 치료를 두고 "효과가 없다"는 연구가 나온데 이어, 바로 3일 뒤에는 "효과가 있다"는 연구가 뒤따랐다. 1년째 반복되는 공방전이다. 혈장 치료는 바이러스에 감염된 후 완치된 사람이 형성한 항체를 활용하는 방식이다. 완치자는 바이러스에 대항하는 항체를 대량 생성하는데, 이를 포함한 혈장을 다른 감염자에게 수혈하면 바이러스 억제에 효과가 있지 않겠냐는 아이디어에서 착안해 시작됐다. 혈장 치료 효용성 논란의 역사는 코로나19 이전으로 거슬러 올라간다. 딱히 적절한 치료제가 없었던 사스 및 메르스 발병 당시에도 혈장 치료를 대증요법의 일환으로 시도했지만 분명한 결론을 내리지 못했다. 환자 증상의 심각성 및 윤리적 상황 등을 감안하면 위약군, 투약군으로 나눠 임상을 진행하기 어렵기 때문이다. 혈장 치료를 받았던 다양한 환자들은 혈장 치료 외에도 다양한 약물 및 표준치료, 부가적인 치료를 병행했기 때문에 온전히 혈장 치료의 효과를 판별하기 어려웠다. 이같은 문제는 현재 반복되는 혈장 치료 연구 공방전의 주요 원인으로 지목된다. 1월 12일 공개된 REMAP-CAP 연구는 코로나19의 잠재적 치료법을 탐구하는 국제 임상 시험이다. 이미 유럽, 미국, 아시아, 아프리카 등 290여 개 임상 사이트에서 4100명의 환자를 모집해 진행되고 있다. 이번 임상에서는 중환자실에 있는 900명 이상의 환자를 대상으로 혈장 치료를 시행했지만 임상적 개선을 확인하지 못했다. 사망률을 낮추거나 집중 치료가 필요한 환자의 치료 일수를 줄이는 효과는 나타나지 않았다. 다만 중증을 대상으로 했고, 초기 분석에서 중증도가 낮은 입원 환자에서 혈장 치료의 영향을 평가하지 않았다는 한계가 있다. 초기 경증 환자에 대한 평가에서는 다른 결과가 나올 수 있다는 가능성을 배제할 순없다. 이론적으로는 효과가 있어야 하지만 실제 효과로 이어지지 못한 데 대해 연구진 역시 마땅한 결론을 내리지 못했다. 혈장이 변화를 일으키기에는 폐 손상이 너무 심각한 것이 영향을 미쳤을 수 있다는 정도로 추측하는 선에서 평가를 마무리했다. 대한감염학회 역시 1월 초 코로나 치료제에 대한 전문가들의 의견을 모아 발표한 '코로나19 감염증 약물치료 지침'에서, 코로나19 환자를 대상으로 '회복기 혈장치료'에 대한 권고를 보류(근거수준: 낮음, 권고등급: I)한 바 있다. 반면 3일 후 국제학술지 NEJM에 공개된 연구는 혈장 치료가 입원 환자의 사망률 감소 효과를 나타냈다고 결론내렸다. 메이요 클리닉에 입원한 3000명 이상의 감염자를 대상으로 한 연구에서 항체가 풍부한 혈장을 투여받은 환자는 30일 이내에 사망할 확률이 25% 낮았다. 또 진단 후 3일 이내에 혈장을 받은 환자는 나중에 혈장 수혈을 받은 환자보다 사망 위험이 낮았다. 해당 연구는 고농도 항체를 선별했고 초기 환자의 효과도 분석했다는 점이 차이점이다. 전문가들은 정교하게 설계된 대규모 연구가 진행되기 전까지 비슷한 공방이 계속 지속될 것이란 전망이다. 무엇보다 혈장 치료 외의 다른 치료를 배제하기 어렵다는 것이 효과 판별을 어렵게 한다. 감염학회 관계자는 "NEJM 연구는 항체가 풍부한 혈장을 수혈했기 때문에 혈장 농도가 효과에 영향을 끼칠 수 있다는 가능성을 열어줬다"며 "따라서 확실한 효과 여부를 판별하기 위해서는 혈장 농도가 낮은 투약군, 높은 투약군, 위약군으로 나눠 임상을 또다시 진행해야 한다"고 말했다. 그는 "다만 코로나19 감염자를 대상으로 위약을 주는 것에 윤리적인 문제가 거론되기 때문에 이같은 방식으로 임상을 진행하기 어렵다는 한계가 있다"며 "기존에 진행된 임상을 사후 분석하는 경우 임상 설계 차이, 투여 약물 성분, 인종, 투약 용량, 혈장 농도 차이와 같은 수 많은 변수가 있어 무엇이 혈장에서 비롯된 효과인지 구분해 내기 어렵다"고 지적했다. 그는 "혈장 치료 효용성 논란은 당분간 지속될 것으로 본다"며 "이런 정-반의 교차 자체가 과학적 근거를 정립하는 과정이기 때문에 이를 한쪽은 제대로이고, 다른 한쪽은 엉터리 연구라고 해석하는 것은 금물"이라고 설명했다. 실제로 혈장의 효과를 판별하기 위한 보다 세밀한 접근법이 이뤄지고 있다. 기존 연구들이 축적되면서 효과 판별의 아이디어가 보다 정교해지고 있기 때문이다. 녹십자가 개발중인 'GC5131'은 코로나 완치자의 혈액 중에서 유효 면역 항체를 추출해 고농도로 농축한 치료제로 임상을 진행하고 있다. 특히 수혈된 피를 그대로 사용하는 혈장치료와 달리 정제된 항체 단백질만 사용한다는 점, 환자에게 투약하는 약물의 수를 통일했다는 점은 기존 연구에서 한발 더 나간 것으로 평가된다. ▲항체 치료제도 미지수…효과 "있다" VS "없다" 셀트리온, 일라이 릴리사, 리제네론사 등 국내사, 다국적제약사가 개발에 나선 항체치료제 역시 임상을 두고 엇갈린 해석이 이어지고 있다. 항체 치료제는 중화항체를 채취해 외부에서 대량 생산하는 방식으로 만들어진다. 기존에 치료제로 허가된 렘데시비르는 바이러스의 복제를 억제하는 기전인 반면, 렉키로나주와 같은 항체 치료제는 코로나19 바이러스의 표면에 있는 인체 세포 결합 부위에 항체치료제가 대신 결합(중화)함으로써 바이러스가 세포 내로 침투되는 것을 막는 원리다. 리제네론사가 개발중인 REGN-COV2의 1/2 임상은 275명의 참여자를 대상으로 93명은 위약을, 92명은 저용량을, 90명은 고용량을 투약하는 방식으로 진행됐다. 799명이 참여한 것으로 알려진 대규모 임상은 아직 데이터가 공개되지 않았다. 결과를 보면 위약과 대비해 투약 7일째 체내 바이러스의 양(viral load) 감소 시간에는 별다른 차이가 없었다. 다만 추가 분석에서 고용량을 투약하고 향후 혈청 반응에서 음성을 기록한 환자들에서는 확실한 바이러스 양 감소에 따른 시간 단축이 관찰됐고, 치료 목적 의료기관 방문율을 약 3% 가량 줄었다. 일라이 릴리사의 LY-CoV555 임상은 미국 41개 센터에서 위약과의 비교로 2상까지 진행됐다. 18세 이상 경증 환자를 대상으로 각각 700mg(n=101), 2800mg(n=107), 7000mg(n=101), 위약(n=143)을 투약했다. 주요 평가 지표는 양성 판정 이후 11일째까지의 바이러스 양 감소 여부로, 참여자들의 평균 바이러스 양 감소 시기는 3.81일이었는데 위약과 비교해 2800mg 용량 투약군은 0.53일이 더 빨리 감소했다. 반면 700mg 투약군에서는 별다른 차이가 없었다. 7000mg 투약군은 위약 대비 효과는 있었지만 통계적인 유의성을 나타내진 못했다. 비슷한 결과가 셀트리온 렉키로나주에서도 관찰됐다. 바이러스 양의 감소 및 이로 인한 양성→음성으로의 전환 시간 변화에선 유의미한 효과가 관찰되지 않았지만 약 3일 정도 회복기간의 단축 효과는 나타냈다. 증상 완화 시간 감소와 같은 보조 지표에선 항체 치료제가 효과가 있어도 바이러스 양 감소 등 치료제 개념의 효과에선 유의미한 결과를 나타내지 못한 것. 해석도 엇갈린다. 정기석 한림대성심병원 호흡기내과 교수는 "회복기간을 3일 이상 단축시켰다는 것을 획기적으로 평가해야 하는지 의문"이라며 "효과 확인을 위해선 치료제를 투약하지 않은 그룹과 투약군의 직접적인 비교가 필요하고, 충분한 환자 참여가 이뤄졌는지도 확인해야 한다"고 평가했다. 반면 식약처 검증 자문단은 일부 효과의 확인에 의의를 뒀다. 식약처 관계자는 "약을 투여받은 환자가 코로나19 증상에서 빨리 회복됐다"며 "적절한 코로나19 치료제가 없는 상황을 감안하면 이 정도 효과만으로도 치료제로서의 가치는 있는 것으로 본다"고 설명했다.
진격의 헌터라제…1조원대 헌터증후군 시장 잠식하나 2021-01-25 05:45:57
|메디칼타임즈=이인복 기자| 국내 제약사가 개발한 헌터증후군 치료제 헌터라제(이두설파제 베타, GC녹십자)가 후발 주자의 한계를 극복하며 아시아를 중심으로 세계 시장을 빠르게 잠식하고 있다. 중국에 이어 일본에서 품목 허가를 획득하며 세계 11개국으로 시장을 넓히는 동시에 세계 최초로 ICV(intracerebroventricular) 방식을 통해 중증 질환에 가능성을 증명하는 등 공격적인 행보로 시장을 장악하고 나선 것. 중국 이어 일본에서 품목 허가…ICV 방식 최초 성공 헌터라제 제조사인 GC녹십자는 글로벌 파트너사인 클리니젠(Clinigen K.K)을 통해 일본 후생노동성으로부터 헌터라제 ICV 품목허가를 획득했다고 밝혔다. 현재 헌터라제는 지난해 9월 중국 국가약품감독관리국의 품목 허가를 획득하며서 중국 시장에 발판을 마련한 상황. 이번 일본의 품목 허가로 아시아 양대 시장에 모두 창구를 열었다. 이번 일본에서의 품목 허가가 의미가 있는 이유는 또 있다. 단순히 품목 허가를 받아낸 것이 아니라 ICV 방식으로 중증 질환자에 대한 한계를 극복했기 때문이다. ICV란 과거 사용하던 정맥 주사 방식을 넘어 약물이 작용하는 뇌실에 별도의 기기를 활용해 직접 약물을 주입하는 방식이다. 비단 헌터라제 뿐만 아니라 뇌질환이나 중추 신경 손상 등에 활용하는 약물들은 뇌혈관 장벽(BBB)이 최대 난제로 꼽혀온 것이 사실. 아무리 좋은 약이라도 BBB를 통과하지 못하면 약물이 효과를 발휘하는데 한계가 있었기 때문이다. 이번에 헌터라제가 시도한 ICV 방식이 주목받고 있는 것은 이러한 이유 때문이다. 사실상 세계 최초의 시험에서 성공했다는 의미. 이로 인해 BBB에 막혀 과거 약물로 치료할 수 없었던 중증 헌터증후군 환자에게도 효과적으로 약물을 투여할 수 있는 길을 열었다. 실제로 일본에서 이뤄진 임상시험에서 ICV 방식을 활용한 헌터라제는 중증 환자의 중추 신경 손상을 일으키는 핵심 물질인 헤파란황산(Heparan sulfate)을 대폭 감소시키는 효과를 증명했다. 또한 가장 우려했던 부작용도 거의 나타나지 않았다. GC녹십자 허은철 사장은 "이번 승인으로 중증 헌터증후군 환자의 중추 신경 손상 문제에 대한 미충족 수요를 해소할 수 있을 것"이라며 "환자와 의료진, 지역사회의 큰 업적이 될 것으로 기대한다"고 평가했다. 약물 없던 헌터증후군 수요 급증…아시아 중요 거점 그렇다면 헌터증후군 시장에서 헌터라제가 기록한 세계 최초 타이틀은 어떤 의미가 있을까. 일단 헌터증후군 자체로만 살펴보면 매우 매력적인 시장은 아니다. 일단 초 희귀질환이라는 점에서 전 세계에 현재 환자수는 1만명도 되지 않는다. 국내에는 약 70여명이 치료중인 것으로 보고되고 있다. 유병률 또한 상당히 낮다. 미국 질병예방통제센터(CDC)가 추산한 통계로는 약 15만명에 1명꼴의 유병률을 보이는 것으로 집계되고 있다. 하지만 문제는 그 치명도에 있다. 헌터증후군은 리소좀 축적 질환 중 하나로 제2형 뮤코다당증에 속한다. X염색체가 하나 뿐인 남성에게서만 나타나며 이러한 유전자 변이로 뮤토다당의 대사를 관장하는 글리코사미노글리칸(GAG)을 분해하지 못해 리소좀이 축적되며 합병증이 나타난다. 심각한 것은 이러한 리소좀 축적이 매우 위험한 장기에서 나타날 수 있다는 점이다. 약하게 나타날 경우 단순히 얼굴 변경이나 작은 키 등에 머물지만 뼈나 동맥 등에 축적될 경우 간과 비장 등 주요 장기가 비대해지면서 심각한 합병증을 유발하고 각종 심혈관 질환 위험성을 높여 사망하게 된다. 헌터라제를 포함한 약물 치료가 주목받는 이유도 여기에 있다. 실제로 불과 10여년 전만해도 헌터증후군은 치료제 자체가 없는 희귀 난치성 질환이었다. 결국 완화 요법 외에는 근본적 치료가 불가능했다는 의미다. 하지만 2006년 인체내에서 생성할 수 없는 효소를 환자 몸에 직접 주입해 리소좀 축적을 해소하는 효소대체요법(ERT)이 나오면서 희망이 생겨났다. 바로 사노피·아벤티스의 세계 최초 헌터증후군 치료제인 엘라프라제(이두로네이트2-설파타제)다. 그러나 이 또한 한계가 있었던 것도 사실이다. 그나마 질병 초기에 효소대체요법을 시행하면 질환의 악화를 효과적으로 늦출 수 있지만 중증으로 발전한 뒤에는 앞서 말한 BBB의 장벽으로 치료에 한계가 있었기 때문이다. 헌터라제가 주목받는 이유도 여기에 있다. 이러한 BBB장벽과 무관하게 뇌실에 직접 약물을 주입하는 ICV 방식을 통해 이를 극복할 수 있다는 가능성을 연 이유다. 대한신경과학회 임원은 "뇌, 신경 질환에서 가장 큰 장벽이 바로 BBB"라며 "리얼월드데이터를 지켜봐야겠지만 ICV 방식으로 희귀 질환을 개선할 수 있다면 상당한 성과가 될 것"이라고 말했다. 5천억원대 신약 효과 기대…공격적 전략으로 엘라프라제 추격 이처럼 헌터라제가 아시아를 중심으로 빠르게 시장을 장악해 가면서 과연 얼마만큼의 성과로 이어질지에 관심이 모아지고 있다. 현재 헌터증후군 환자는 극히 드물지만 희귀 질환의 특성상 약값는 상당한 수준이기 때문. 현재 출시된 약물이 엘라프라제를 비롯해 헌터라제 등 2가지 밖에 없는 상황에서 1인당 연간 치료비는 4억원 선으로 보고되고 있다. 유병률에 따른 환자수 증가 등을 종합해 보면 8000억원에서 1조원 정도가 전체 시장으로 분석되는 이유다. 일단 시장은 선두 주자인 엘라프라제가 상당 부분 잠식하고 있는 것이 사실이다. 2006년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 뒤 2007년 유럽 의약품 평가기구(EMEA)의 승인을 받은 엘라프라제는 현재 세계 70개국에서 허가를 받아 시장을 장악하고 있다. 국내에서도 2009년 식품의약품안전처 허가를 받았다. 이에 반해 일단 헌터라제는 2012년 식품의약품안전처 허가를 받은 후발 주자라는 점에서 아직까지 점유율이 높지는 않다. 하지만 GC녹십자는 상당히 공격적인 방식으로 엘라프라제를 맹추격하고 있다. 일단 기대되는 부분은 바로 지난해 9월 개척한 중국 시장이다. 헌터증후군이 질환 특성상 아시아 인종의 비율이 매우 높기 때문이다. 데이터 분석회사 글로벌 데모그래픽스의 자료에 따르면 현재 중국에는 약 3000여명의 환자가 있는 것으로 분석되고 있다. 게다가 현재 중국내에서 헌터증후군 치료제로는 헌터라제만이 허가를 받은 상황. 사실상 중국 시장을 독점할 수 있는 길이 열렸다는 의미다. 일본 허가도 마찬가지다. 현재 일본에 엘라프라제가 공급되고 있지만 중증 질환에 대한 품목 허가는 헌터라제가 유일하다. 환자군이 많은 아시아 시장을 빠르게 잠식할 수 있는 기반을 만들어 놓은 셈이다. 여기서도 ICV를 활용한 공격적인 전략이 주효했다. 지난 2016년 FDA 승인을 얻어 시작된 2b상 임상시험 결과가 올해 상반기 도출되는 것도 호재 중 하나다. 이르면 올해 늦어도 내년 상반기에는 FDA의 최종 승인을 기대할 수 있기 때문이다. 특히 이 임상시험도 GC녹십자의 공격적인 전략이 숨어 있다는 점에서 주목할만 하다. 임상 설계 자체가 엘라프라제를 겨냥하고 있기 때문이다. 실제로 이번 임상은 사실상 직접 비교 연구(Head to head) 형태로 엘라프라제보다 투여 용량을 2~3배 늘려서 진행하고 있다. 비열등성을 증명해 빠르게 허가를 받기 보다는 엘라프라제에 대한 우월성을 보이겠다는 의지가 드러나는 대목이다. 만약 이대로 임상이 성공한다면 GC녹십자의 승부수는 상당한 의미를 갖게 된다. 같은 효과를 내면서도 고용량에서도 안전하다는 근거를 갖추면 후발주자로서 핸디캡을 상당 부분 상쇄할 기회를 갖게 되는 이유다. 이러한 상황들을 종합해 전문가들은 헌터라제가 중국과 일본 시장이 안정화되는 단계에 신약 가치만 4천억원을 넘길 것으로 전망하고 있다. 출시 4년만에 세계 시장의 상당 부분을 잠식할만한 가능성을 갖췄다는 의미다. NH 투자증권 구완성 연구원은 "지난해 중국 허가만 놓고도 헌터라제의 가치는 상당한 재평가가 불가피하다"며 "기존에 추산되던 신약 가치인 2,228억원을 넘어 4,831억원의 성과를 기대할 수 있는 상황"이라고 평가했다. 이어 그는 "중국 헌터증후군 치료제 시장에서 최초(First mover) 타이틀을 가진 만큼 이에 대한 프리미엄도 상당할 것"이라며 "또한 4분기 FDA 허가 신청을 앞두고 있다는 점에서 이를 통한 비약적인 신장도 기대할만 하다"고 내다봤다.
중국산 시노백 '반쪽짜리' 코로나 백신 믿을 수 있을까? 2021-01-25 05:45:55
|메디칼타임즈=최선 기자| 50% VS 100% 주요 국가들이 코로나19 백신의 접종에 들어가면서 임상 환경에서 기록한 예방률(유효성)이 실제 구현되는지가 관심사로 떠오르고 있다. 보통 대상자들 선정 및 투약 환경이 엄격히 통제되는 임상시험 결과는 다양한 인종 및 병력, 소득수준, 주거환경 등 개인차를 반영하는 리얼월드데이터 대비 더 나은 효과를 기록한다. 반대로 임상을 통해 효과를 증명한 약제가 허가 이후 무용성 논란에 시달리는 것도 이와 비슷한 맥락이다. 문제는 최근 코로나19 백신 예방률과 관련해 개인별 편차를 반영한 결과로 보기 힘든 차이가 벌어졌다는 점. 중국 시노백사 백신의 경우 약 100% 예방률을 나타낸다는 주장에도 불구하고 브라질에서는 그 절반인 50%에 그친다는 충격적인 결과가 나왔다. 면역력 형성 및 사망률에 직접 연관되는 예방률은 백신 수급 계약 우선순위 등 방역정책에도 영향을 미칠 수밖에 없다. 효능에 편차를 보인 코로나19 백신을 기준으로 예방률에 영향을 미치는 요소 및 원인, 저조한 효능 백신에 대한 규제 기관의 개입 가능성 등에 대해 짚었다. ▲50% VS 100% 시노백 백신의 두 얼굴 논란은 중국 시노백(Sinovac)사가 개발한 백신이 도화선이 됐다. 시노백 백신은 코로나19 바이러스를 약화시키거나 죽은 상태로 소량 포함한 불활성화 방식. 중국은 작년 7월 시노백 백신을 긴급승인했다. 이달 3일 시노백의 현지 파트너사인 부탄탄연구소는 "브라질에서 시행 중인 3상 임상에서 예방률 78%의 효능이 입증됐다"고 밝혔다. 세계보건기구(WHO)가 제시하는 코로나19 백신 예방률 권고 기준은 50% 선. 예방률 78%는 안전하게 허가를 획득할 수 있는 기준을 충족한 셈이다. 이를 근거로 브라질 방역당국은 "시노백 백신이 코로나19에 맞서 브라질 사람들의 생명을 보호하는 높은 수준의 효율성과 효능을 갖고 있다"고 해석했다. 반면 14일에 나온 추가 데이터는 효능에 의구심을 갖게 했다. 추가 데이터는 앞서 발표한 78%에 훨씬 못 미치는 약 50%에 그쳤다. 불과 일주일만에 같은 나라에서 수치가 다른 데이터를 내놓은 것. 예방률은 백신과 위약을 1 대 1로 나눠 투약한 후 코로나19에 감염된 환자 비율을 살피는 방식으로 집계했다. 경증 감염자는 백신 투약군에서 85건, 위약에서 167건이 발생했다. 중등도 감염자는 백신 투약군이 7건, 위약군이 31건, 중증 감염자는 백신 투약군이 0건, 위약군이 7건이었다. 이를 상대위험도(RR)로 계산하면 시노백 백신은 중증도에 따라 경증에선 50%의 예방 효과가, 중등도에선 78%, 중증에선 100%의 효과를 나타낸다고 해석할 수 있다. 연구소 역시 편차의 원인으로 중증도를 꼽았다. 연구소는 효과 저하의 원인으로 '매우 약한' 감염 그룹을 예방률에 합계해 전체 수치가 낮아졌다고 설명했다. 다른 나라에서도 엇갈린 결과가 이어졌다. 인도네시아에서 진행된 임상 3상 중간 데이터 분석에서는 65.3%의 효과가 있었지만 터키는 91.25%의 효과를 보고했다. 이와 관련 시노백 인웨이동(Yin Weidong) 최고경영자는 13일 중국 베이징에서 열린 언론 브리핑에서 중증에서 예방률이 100%에 달한다고 반박했지만 국가별 편차 발생의 원인에 대해서는 구체적인 근거를 제시하지 못했다. ▲비용-효과성 논쟁…'반쪽 백신' 접종 실익있나? 브라질 사례를 그대로 수용하면 시노백 백신의 경우 중증도 이상에서 예방에 효과가 좋을 뿐 경미한 코로나19 감염은 막을 수 없다고 해석할 수 있다. 무증상자나 경증 환자 역시 코로나19 바이러스를 전파할 수 있는 것으로 나타난 만큼 50%에 불과한 예방률은 비용-효과성 논쟁으로 이어질 수밖에 없다. 같은 값이면 더 예방률이 높은 백신을 맞는 것이 방역 관점에서 효율적이기 때문이다. 해외에서 체결된 시노백 백신 공급가는 아직 정확하게 알려진 것은 없다. 작년 하반기 시노백 백신의 가격이 60~70달러에 달할 것이란 전망이 나왔지만 여타 백신들이 몸값을 낮추면서 실제 가격은 대략 13~17달러(필리핀 기준)선인 것으로 알려졌다. 1도즈 당 아스트라제네카 백신은 4달러선, 모더나는 32~37달러, 화이자는 10.5달러, 러시아의 스푸트닉V는 10달러로 책정돼 있다. 3상 임상 결과로만 보면 모더나 백신 예방률은 94.5%, 화이자는 95%, 아스트라제네카는 평균 70%다. 감염학회 관계자는 "예방률이 50~100%까지 차이가 난다는 것은 흔한 사례는 아니"라면서 "50% 이상이면 백신으로서 효과는 있다고 볼 수 있지만 과연 여타 백신과 비교했을 때 효율적인지는 의문이 든다"고 말했다. 그는 "실제 예방률 50%, 접종 가격을 17달러로 가정하면 화이자 백신은 95% 예방률에 가격은 20달러에 불과하기 때문에 시노백 백신 물량 확보 및 접종은 실익은 커녕 예산 낭비에 가깝다"며 "문제는 다른 백신들도 임상에서 나타난 예방률을 실제로 구현할 수 있냐는 질문에서 자유롭지 않다는 것"이라고 지적했다. 시노백이 도화선이 됐지만 코로나19 백신 대다수가 개발 및 생산, 허가까지 1년에 불과하다는 점에서 현재 시점에서 효용을 논하기는 성급하다는 것. 리얼월드데이터를 바탕으로 실제 예방률에 근접하기 위해서는 장기간에 걸쳐 보다 많은 인원에 접종한 후 효용성을 논해야 한다는 지적이다. ▲들쭉날쭉 불확실한 데이터…다른 백신은 안전할까? 실제로 이와 유사한 '예방률 널뛰기' 현상은 아스트라제네카 백신에서도 관찰됐다. 아스트라제네카의 AZD1222 백신 2/3상 결과는 작년 11월에 발표됐다. 임상 디자인은 18세 이상 성인 1만 여명 등록자를 대상으로 1개월 간격으로 백신 2회 접종 후 2주 뒤 코로나19 예방 효과를 살폈다. 결과를 보면 중간 도즈를 맞은 2741명에서 90%, 풀 도즈를 맞은 8895명에서 62%의 예방 효과가 관찰됐다. 바이러스 감염자는 총 131명 발생했다. 아스트라제네카는 두 연구를 합쳐 1만 1636명을 대상으로 효능이 70%라고 주장했지만 이는 62~90%의 평균일뿐 실제 예방률이라고 보긴 어렵다. 강진한 가톨릭대 의대 백신바이오연구소장은 "백신의 예방률에 영향을 미치는 변수는 너무 많다"며 "인종간에 따른 차이, 백신이 작용하는 지점(site)에서의 차이는 물론 임상 설계가 똑같아도 등록하는 환자의 편차에 따라 효과가 다르게 나올 수 있다"고 지적했다. 그는 "심지어 바이러스 검체를 채취하고 샘플링, 분석하는 검사자의 역량에 따라서 결과가 달라지기도 한다"며 "지금 나타난 예방률 논란은 코로나19 백신의 태생적인 문제일지 모른다"고 설명했다. 그는 "전세계적인 대유행의 시급성을 감안해서 최소 3년 이상이 필요한 백신 개발이 1년 안에 완성됐기 때문에 정밀한 임상, 검증 과정은 이뤄지지 않았다"며 "임상에서 드러난 예방률이 중요한 것이 아니라 실제 예방률이 중요한데 이는 시간의 검증 과정을 거치는 수밖에 없다"고 말했다. 시노백 백신만 문제가 아니라 다양한 백신들이 대규모 대상자를 대상으로 장기간의 안전성/효능 평가를 받지 않은 만큼 유사한 유효성 논란은 지속될 수밖에 없다는 것. 결국 시간의 검증을 통해 신뢰할 만한 데이터를 축적한 이후에야 백신의 평가가 가능해진다는 뜻이다. 현재 WHO는 코로나19 백신의 유효성을 50% 이상으로 권고하고 있다. 만일 긴급사용 승인이나 조건부 허가로 승인된 백신이 향후 평가에서 50% 언저리의 예방률을 기록하게 된다면 어떻게 될까. 식약처 관계자는 "허가까지는 당시 기준으로 작성된 평가 기준 자료를 참고할 수밖에 없다"며 "제출한 자료가 임상 설계 및 예방률에 대한 과학적 근거가 타당하면 이를 기준으로 허가를 내준다"고 말했다. 그는 "다만 실제 리얼월드데이터는 임상 환경과 다르기 때문에 다양한 약제, 백신도 허가 이후 재평가를 거치게 된다"며 "실제 여러 평가에서 기준에 못미치는 결과가 나온다면 그에 따른 조치를 취할 수밖에 없다"고 밝혔다. 식약처도 WHO 기준을 받아들여 코로나19 백신의 유효성을 50% 이상으로 설정하고 있지만 이는 최소 기준에 불과하다. WHO가 제시하는 코로나19 백신 프로파일을 보면 바람직한 기준으로는 70%를 제시한다. 현재 코로나19 백신 후보물질은 160여개에 달하지만 상용화에 근접한 것은 20여개로 추려진다. 이들 백신들은 상용화 이후 최소 2~3년간의 데이터 축적이 있어야만 옥석이 가려질 전망이다. 식약처 관계자는 "WHO는 (백신 보급에도 불구하고) 광범위한 전파가 지속된다면 백신 유효성에 대한 더 높은 확실성을 도출하기 위해 평가 변수를 축척하는 임상시험은 지속돼야 한다고 제시한다"며 "이 역시 백신은 임상 3상으로 끝나는 것이 아니라 지속적으로 관찰, 평가돼야 하는 대상임을 설명한다"고 덧붙였다.
"예방률인가, 접종률인가" 백신 접종 검토 방식 놓고 딜레마 2021-01-14 05:45:56
|메디칼타임즈=최선 기자| 코로나19 백신 공급 부족과 예방률 증대를 해결하기 위한 방안으로 저용량 접종 및 접종 간격 증가 등의 변칙 방안이 나오면서 실제 효과에 대한 관심이 커지고 있다. 아직 임상이나 과학적인 근거는 마련되지 않았지만 수급상황을 고려할 때 한 명에게 두 번 접종하는 것보다는 두 명에게 한번씩 접종하는 것이 집단면역 형성에 보다 기여하는 바가 클 수 있다는 단순 논리다. 전문가들의 의견은 엇갈린다. 한정된 자원에서 최대한의 효과를 이끌어내야 한다거나, 그럼에도 불구하고 의학적 근거가 중요하다는 식으로 비중을 두는 바에 따라 의견이 나눠지고 있는 것. 전문가들의 합치된 의견이 없다는 점에서 무엇보다 방역당국의 의지가 곧 접종계획 수립으로 이어질 수 있다는 뜻이다. 논란이 되고 있는 주요 접종 이슈와 이를 바라보는 전문가 및 방역당국의 해석을 들었다. ▲세 가지 논란…접종 기간·교차 접종·용량 분할 현재 백신 접종 계획과 관련해 논란은 크게 세 가지다. 임상에서 설계된 접종 기간을 늘릴 수 있는지, 타사 백신간 혼용 접종이 가능한지, 접종 기한을 늘리지 않는 대신 접종 용량을 낮출 수 있는지다. 논란 모두는 수급난과 관련돼 있다. 접종 기간을 늘리거나 용량을 낮춰 맞는 것 모두 한정된 백신 자원을 더 많은 사람들에게 분배하는 기능을 하기 때문이다. 논란의 시초는 영국과 미국이다. 올해 초 영국은 1차 접종 후 3~4주 후 2차 접종하는 대신 이 기한을 12주까지 연장해 남은 분량을 1차 접종에 활용한다고 발표했다. 한달 두 번 접종을 3달 두 번 접종으로 기한을 늘려 수요 부족분에 대응하겠다는 것. 게다가 화이자와 아스트라제네카와 같이 타사 백신을 혼용하는 교차 접종을 언급했다가 철회하기는 촌극을 빚기도 했다. 미국도 접종 용량을 줄이는 방안을 검토하고 있다. 일부 임상에서 모더나 백신을 풀도즈(100mg)의 절반으로도 접종해도 비슷한 예방률이 나타난다는 것을 근거로 저용량 분할 투약 방안을 검토하고 있다. 김우주 고대구로병원 감염내과 교수는 "과학적으로 입증된 것은 아니지만 접종 기한 연장은 당장의 유행을 차단하고 피해를 줄이기 위한 가성비로는 효과적"이라며 "다만 우리나라는 영국과 같은 상황은 아니기 때문에 일면적으로 고려할 대상은 아니"라고 말했다. ▲전문가들 "기간 연장 OK" 백신 및 감염 전문가들은 세 가지 이슈 중 접종 기간 연장에 대해서는 관대한 태도를 보인다. 2차 접종은 1차 접종의 부수적인 역할을 하기 때문에 기한보다는 접종 횟수가 보다 중요한 요소라는 것이다. 최영준 한림대의대 사회의학교실 교수는 "백신 접종에 있어서 접종 간격이 짧은 것은 문제가 되지만 늘어나는 것은 문제가 안된다"며 "이는 백신 예방접종의 기본 원칙 중 하나"라고 설명했다. 그는 "디프테리아, 폐렴구균 등 다양한 백신이 2, 4, 6개월의 접종 간격을 가지고 있지만 누적 차수를 잊고 있다가 1년 후 맞아도 유효차수로 인정해 준다"며 "2차 접종은 1차 접종의 부스트 효과에 그치기 때문에 중요한 요소는 간격보다는 횟수"라고 덧붙였다. 2차 접종의 목표는 1차 접종후 항체 반응을 유도하는 면역세포의 활성화 및 항원 기억 활성화에 초점이 맞춰진다. 1회 접종으로 100% 면역원성 획득이 어렵기 때문에 이를 보완하기 위한 개념으로 추가 접종이 필요할 뿐 간격을 늘린다고 해서 예방률이 급감하는 것은 아니다. 실제로 2021년 인플루엔자 예방접종 관리지침에도 비슷한 내용이 발견된다. 인플루엔자 예방접종을 처음 받는 경우엔 최소 4주 간격으로 2회 접종을 권고하지만 2020년 백신을 총 2회 이상 누적 접종한 경우 1회 접종이 가능하다고 안내하고 있다. 강진한 가톨릭대 의대 백신바이오연구소장도 비슷한 입장이다. 강 소장은 "접종 기한에 정답은 없다"며 "성인 대상 2회 접종이라면 보통 4주간의 간격 설정이 가능한데 1차 접종후 면역력 유지 기간에 따라 다양한 설정이 가능하다"고 말했다. 그는 "1차 접종 예방률이 70% 이상과 같은 근거가 있다면 접종 간격을 4주 이상으로 늘릴 수 있지만 50% 내외라면 곤란하다"며 "보통 항체는 2주 후에 생기기 때문에 항체 형성률이 낮은지 아닌지 여부에 따라 접종 간격은 가변적"이라고 설명했다. 비용-효과성을 따질 때 두 번 접종으로 한명의 예방률을 90%로 끌어올리는 것보다는 각 두 명에게 접종해 70%의 예방률을 유지하는게 집단면역 형성에 보다 기여할 수 있다. 한명에게 백신 자원이 집중될 때 백신을 맞지 못한 사람은 생명을 잃을 위기에 처할 수도 있기 때문이다. ▲교차 접종 "절대 NO" 반면 백신을 혼용하는 교차 접종에 대해서는 절대 불가론이 득세하고 있다. 영국은 1차에 화이자 백신을, 2차에 아스트라제네카 백신을 사용하는 교차 접종을 검토했지만 이내 비판에 직면하자 철회했다. 반대 목소리는 임상적 근거가 희박하다는 것에서 기인한다. 강 소장은 "교차 접종은 안 된다"며 "근거도 없고 윤리적으로도 할 수 없다"고 못박았다. 그는 "코로나19 백신의 효과를 확인하기 위한 임상 설계는 2차까지 동일 백신을 두고 진행됐다"며 "따라서 각각 다른 백신을 혼용하면 어떤 결과가 이어질지 아무도 모른다"고 우려했다. 그는 "사망자나 확진자 수 급증에도 불구하고 백신이 태부족인 극한의 상황이라면 모를까 지금은 그렇지 않다"며 "보건의료체계가 작동하는 상황에서 교차 접종이 논의 대상으로 오르내리는 것 자체가 기현상"이라고 지적했다. 최영준 한림대의대 사회의학교실 교수는 "교차 접종은 데이터를 확인해야 한다"며 "아직까지 교차 접종과 관련해 확립된 이론이나 데이터는 없다"고 덧붙였다. 교차 접종에 우려는 각 제품간 백신의 원리가 다르다는 점도 영향을 끼친다. 화이자&바이오엔텍이 공동 개발한 BNT162 및 모더나가 개발한 mRNA-1273은 mRNA 방식이다. mRNA는 바이러스 배양 및 이를 약화시켜 주입하는 기존 백신과 달리 바이러스 유전자 정보를 이용해 생산한다. 아스트라제네카 백신은 운반체(벡터)에 바이러스 유전자를 실어 인체에 주입하는 벡터 방식을 사용한다. 아스트라제네카는 침팬지의 아데노 바이러스를 벡터로 사용해 코로나19 바이러스의 유전자(스파이크 돌기)를 조합했다. 시노백(중국), 시노팜(중국)이 개발하는 백신은 코로나19 바이러스를 약화시키거나 죽은 상태로 소량 포함한 불활성화 백신이다. 각각의 방식 및 변수가 다양하기 때문에 임상을 통해 각 제품 조합별 유효성, 안전성을 확인하기란 사실상 불가능에 가깝다. 미국 CDC 역시 코로나19 백신 가이드라인을 통해 "2차 접종까지는 같은 제품을 사용해야 한다"고 권고(A series started with COVID-19 vaccine should be completed with this product)하고 있다. ▲저용량 분할 접종 가능할까? "글쎄" 풀도즈(full-dose) 대신 용량을 낮춰 접종하는 것은 어떨까. 유효성 면에서 아직 입증해야 할 문제가 남아있다는 것이 전문가들의 평. 이론적으론 풀도즈가 유효성 입증에는 최적이지만 코로나19 백신에서는 저용량에서 보다 효과가 좋은 기현상이 목격됐기 때문이다. 아스트라제네카의 AZD1222 백신 2/3상 임상은 18세 이상 성인 1만 여명 등록자를 대상으로 1개월 간격으로 백신 2회 접종 후 2주 뒤 코로나19 예방 효과를 살폈다. 결과를 보면 중간 도즈를 맞은 2741명에서 90%, 풀도즈를 맞은 8895명에서 62%의 예방 효과가 관찰됐다. 오히려 저용량 백신에서 예방률이 28%p 높아진 것. 모더나 백신은 풀도즈의 절반으로도 접종해도 비슷한 예방률이 나타난다는 연구가 있다. 보통 용량을 줄이면 풀도즈 대비 비슷하거나 다소 약화된 유효성을 나타내야 하지만 아스트라제네카 백신은 보다 더 나은 효과를 나타냈다. 감염학회 관계자는 "저용량이 고용량보다 효과가 더 좋게 나온 것은 적절한 근거를 찾기 어렵다"며 "이를 신뢰하기 위해서는 대규모 임상이 필요하다"고 지적했다. 최영준 교수는 "2017년도에 황열병이 유행할 때 백신이 부족했다"며 "당시 백신 수급난 해결책으로 용량을 나눠 분할 투약하는 방법이 시도됐다"고 말했다. 그는 "기존 백신 용량의 절반에서 1/4까지 분할 해 투약했는데 면역 확보에는 큰 문제는 없었던 것으로 나타났다"며 "백신이 부족한 점, 코로나19 백신에서도 동일한 효과가 나타날 것이란 보장은 없다는 점을 감안하면 저용량 분할 접종 시도에는 보다 신중해야 한다"고 지적했다. 김우주 교수는 "미국 행정부의 몬세프 슬라위 책임자가 모더나 백신 투약 용량을 줄여서라도 투약자를 늘리는 방안을 언급했다"며 "의학단체 및 FDA는 근거가 없다고 반대한 것처럼 이런 주장은 방역당국 차원에서 상황의 시급성을 대변하는 것이지 임상적 근거에 기반한 것은 아니"라고 말했다. ▲방역당국의 결정은? "수급 상황 변수" 국내 코로나19 확진자가 일 500명대로 다소 완화 추세를 보이고 있다는 점을 고려하면 교차 접종 및 백신 투약 기간 연장 조치 등의 급진적 접종 계획 도입은 현실적으로 어려워 보인다. 식약처 관계자는 "특별한 방역 위기 상황을 제외하고 백신은 임상을 근거로 한 허가사항에 기반해야 한다"며 "저용량 투약 및 접종 기한 연장에서 일부 연구가 있는 것으로 알고 있는데 이런 근거가 있다면 접종 계획에 반영될 수 있다"고 밝혔다. 그는 "접종 계획 수립은 질병청이 주관한다"며 "주로 감염병의 확산 추이와 백신의 수급 상황에 따라 임상(허가) 외적인 사용도 고려될 수 있지만 현시점에서는 모두가 가정에 불과하다"고 선을 그었다. 질병청은 백신 보급 및 접종까지 분기 이상의 시간이 있는 만큼 모든 가능성을 열어두고 대응한다는 방침이다. 질병청 관계자는 "현재 전문가 의견을 통해 세부 접종 계획을 세심하게 준비하고 있는 상황이므로 세부내용은 추후 발표하겠다"고 덧붙였다.
항체치료제 학계·규제당국간 엇박자…임상 성적표는? 2021-01-07 05:45:56
|메디칼타임즈=최선 기자| 코로나19 완치자의 항체를 활용하는 항체치료제가 허가 막바지 과정에 접어든 가운데 여전히 신중론과 긍정론으로 엇갈리고 있다. 미국 식품의약국(FDA)와 같은 규제 당국에선 확진자 급증 등의 시급성을 감안해 긴급사용을 승인한 반면 학계에선 여전히 근거 불충분을 들어 보다 보수적인 입장을 펼치고 있기 때문. 최근 도출된 주요 항체치료제 임상 결과를 토대로 실제 상용화 가능성에 대해 짚었다. ▲현재 개발 단계 성분들은? 해외는 물론 국내에서도 항체치료제의 임상 및 개발이 활발히 진행되고 있다. 미국의 생명공학회사 리제네론(REGENERON)사가 개발중인 항체치료제 REGN-COV2(성분명: 카사리비맙과 임데비맙)는 지난 11월 22일 FDA로부터 긴급사용 승인을 얻었다. REGN-COV2는 미국 도널드 트럼프 대통령이 코로나19 확진후 치료에 사용되면서 관심을 불러일으켰다. 다국적 제약사 릴리와 캐나다 생명공학업체 엡셀레라가 공동개발중인 LY-CoV555(성분명 밤라니비맙) 역시 지난 11월 9일 긴급사용 승인을 얻었다. 국내에서는 셀트리온이 항체치료제(성분명 레그단비맙, 코드명 CT-P59)를 개발중이다. 셀트리온은 글로벌 임상 2상을 완료하고 12월 29일 식약처에 조건부 허가 신청을 완료했다. 글로벌 임상 2상 결과는 오는 13일 발표할 예정이다. ▲학계는 신중론, 규제 당국은 긍정론 FDA의 긴급사용 승인에도 불구하고 여전히 학계는 신중론이다. 긴급사용 승인 특성상 대규모, 장기간에 걸친 임상이 진행되지 않았다는 점에서 확실한 효과, 안전성을 논하기 이르다는 게 주요 이유다. 미국 보건부 산하 국립 알레르기·전염병 연구소(NAID)도 릴리사의 항체치료제 임상 2상과 관련 코로나19 환자에 효용 가능성이 낮다고 언급한 바 있다. 릴리는 중증 환자를 대상으로 한 임상을 중단하는 한편 경증 환자를 대상으로 추가 임상을 진행한다는 계획. 실제로 3일 소아감염병학회지(Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society)는 소아와 청소년에 대한 단일클론 항체치료제 사용에 대한 지침을 공개(doi.org/10.1093/jpids/piaa175)해 소아, 청소년에 대한 항체치료제 사용에 반대 입장을 분명히 했다. 아직 확실한 근거가 없어 무분별한 투약에는 반대한다는 게 주요 이유다. 다만 이같은 반대 입장 표명이 효과에 대한 완전한 부정을 의미하진 않는다. 적어도 성인에서는 항체 치료제의 이점에 대한 제한된 증거가 있다고 학회도 언급했기 때문이다. 소아, 청소년에 대해서만큼은 무분별한 투약보다 보수적인 접근이 필요하다는 의미로 해석할 수 있다. 감염학회 관계자는 "같은 성분을 대상으로 임상을 해도 참여 인원 수, 투약 용량, 중등도, 심지어 비만도와 기저질환 여부, 인종까지 다양한 변수가 임상 결과에 영향을 미친다"며 "따라서 같은 계통인 항체치료제라고 해서 다들 비슷한 결과가 나올 것이라고 예단하긴 어렵다"고 말했다. 그는 "학술적인 의미에서 항체치료제는 원리상 효과가 있을 수 있지만 그 효과의 범위를 어디까지 인정할 것이냐가 관건으로 남는다"며 "규제 당국의 긴급사용의 의미는 상황의 시급성을 감안한 조치이지 긴급사용 승인만으로 의학적 결과를 담보하는 것은 아니"라고 덧붙였다. 효과에 대한 논란이 있지만 릴리가 경증 환자를 대상으로 추가 임상을 진행하는 것처럼, 대상자를 바꾸는 것으로 추가 효과가 관찰될 가능성은 남아있다. 중증 환자에서 효과가 없었다고 경증에서도 마찬가지 결과로 이어진다는 의미는 아니기 때문이다. ▲리제네론사 REGN-COV2 REGN-COV2의 1/2 임상은 다기관에서 위약과의 비교로 설계됐다. 275명의 참여자를 대상으로 한 임상은 93명이 위약을, 92명이 저용량을, 90명이 고용량을 투약하는 방식으로 진행됐다. 799명이 참여한 것으로 알려진 대규모 임상은 아직 데이터가 공개되지 않았다. 결과를 보면 위약과 대비해 투약 7일째 체내 바이러스의 양(viral load) 감소 시간에는 별다른 차이가 없었다. 다만 추가 분석에서는 고용량을 투약하고 향후 혈청 반응에서 음성을 기록한 환자들에서는 확실한 바이러스 양 감소에 따른 시간 단축이 관찰됐다. REGN-COV2로 투약군의 치료 목적 의료 방문율은 약 3% 가량 줄었다. 치료 및 예방 효과를 나타내는 지표 NNT 개념으로 살폈을 때 REGN-COV2의 수치는 33을 기록했다. 33명에 REGN-COV2를 투약해야 한명이 효과를 볼 수 있다는 뜻이다. 위약과 비교하면 약 9%의 NNT 감소 효과가 있었다. 혈청 반응 음성군에서의 REGN-COV2의 NNT는 11이었다. 응급실이나 입원해야 하는 비율은 REGN-COV2군이 2%(NNT 50), 위약군이 4%였다. 고위험군에서의 NNT는 17이었다. REGN-COV2 투약은 큰 부작용이 관찰되지 않았다. 이상반응은 주입 반응 및 아나필락시스에 그쳤다. 감염학회 관계자는 "위약 대비 지표상 수치의 감소가 있긴 하지만 통계적인 유의성을 살필 정도의 의미있는 결과로는 볼지는 애매한 부분이 있다"며 "가용 의료 자원이 한정적인 상황, 반대로 긴급하게 모든 자원을 총동원하는 상황에 따라 비용-효과성 판단은 가변적이다"고 말했다. ▲일라이 릴리사 LY-CoV555 LY-CoV555 임상은 미국 41개 센터에서 위약과의 비교로 2상까지 진행됐다. 참여자들은 18세 이상 경증 환자를 대상으로 각각 700mg(n=101), 2800mg(n=107), 7000mg(n=101), 위약(n=143)을 투약했다. 주요 평가 지표는 양성 판정 이후 11일째까지의 바이러스 양 감소 여부로, 참여자들의 평균 바이러스 양 감소 시기는 3.81일이었다. 위약과 비교해 2800mg 용량 투약군은 -0.53일이 감소한 반면 700mg 투약군에서는 별다른 차이가 없었다. 7000mg 투약군은 위약 대비 효과는 있었지만 통계적인 유의성을 나타내진 못했다. 입원이나 응급실 방문, 사망로 구성된 주요 임상 결과는 LY-CoV555 투약군이 1.6%에 그쳤고 위약군은 6.3%에 달했다. 추가로 진행된 연구에서는 65세 이상이며 BMI 지수 35 이상인 환자들의 경우 효과가 더 컸다. 이들의 임상 결과는 4%인 반면 위약군은 15%에 달했다. 부작용은 주입 반응 및 멀미가 보고됐다. 중증 이상반응은 관찰되지 않았다. ▲셀트리온 CT-P59 글로벌 임상 2상은 한국 식약처, 미국 FDA, 유럽 EMA와의 사전협의를 통해 디자인됐다. 대한민국, 루마니아, 스페인, 미국에서 총 327명의 환자가 참여해 지난 11월 25일 최종 투약을 완료했다. 셀트리온은 이번 임상시험의 상세 데이터를 국내외 전문가 및 자체 평가를 통해 분석 완료하고 CT-P59에 대한 식약처 조건부 허가를 신청하는데 필요한 근거를 충분히 확보했다고 판단해, 허가 신청서를 제출했다. CT-P59의 안전성 및 효능과 관련한 상세 임상데이터는 식약처의 요구로 그간 데이터 비공개 처리, 시민단체의 공개 요구에 시달렸지만 13일 자료 공개로 우려를 불식시킬 수 있을 전망이다. 무엇보다 셀트리온이 자체적으로 허가에 필요한 근거를 충분히 확보했다고 언급했다는 점은 허가에 자신감을 표출한 것으로 풀이된다. 셀트리온은 CT-P59의 해외 긴급사용승인 절차도 추진한다. 미국 FDA 및 유럽 EMA(유럽의약품청)와 이번 임상 2상 결과 데이터를 상세히 공유하면서 승인신청서 제출 관련 협의를 개시하고 내년 1월중 이들 국가 대부분에 신청서를 제출할 계획이다.
코로나19 백신 허가 임박 치료제 임상 의미있나? 2020-12-16 05:45:56
|메디칼타임즈=최선 기자| 코로나19 백신이 해외에서 실제 접종에 들어가면서 종식에 대한 기대감이 커지고 있다. 앞서 같은 계통인 사스와 메르스가 종식된 것처럼 코로나19도 백신의 영향으로 사라질 수 있다는 것. 문제는 전세계적으로 수천건에 달하는 치료제 및 백신 개발이 '현재 진행형'이라는 데 있다. 일각에선 90% 이상의 유효성을 가진 백신이 나온 마당에 더딘 치료제 개발 임상은 투자 비용을 회수하기도 어려운 실패 사례가 될 것으로 진단하기도 한다. 백신 개발에도 불구하고 국내에서만 수 십개 업체가 임상에 뛰어든 이유는 뭘까. 최대 2023년까지 개발 기한을 설정해 두고 치료제 개발을 지속하는 이유 및 치료제 개발 이후의 기대효과에 대해 전문가들의 의견을 들었다. ▲유례 찾기 힘든 임상 진행 건수…전세계 1636건 국내에서도 코로나19 백신이 내년 초 상용화될 것으로 전망되면서 걸음마 단계인 국산 치료제 신약 및 용도변경 의약품이 물거품이 될 것이란 전망이 고개를 들고 있다. 우려의 기원은 무엇보다 유례를 찾기 힘든 정도의 진행 임상 건수다. 15일 기준 미국 임상 관련 사이트 ClinicalTrials.gov에 신규 등록된 코로나19 관련 약물 중재 임상시험은 총 1636건에 달한다. 이중 치료제 임상은 1509건으로 92.2%,백신 임상은 127건으로 7.8%를 차지했다. 개발 마지막 단계인 임상 3상에 진입한 치료제 임상만 454건으로 30.1%를, 백신 3상 건수는 57건으로 전체의 44.9%를 차지했다. 국내 상황도 비슷하다. 7일 기준 코로나19 치료제·백신 국내 임상시험 총 26건으로 이중 치료제는 21건, 백신은 5건이 진행중이다. 미국 화이자와 독일 바이오엔테크가 공동개발한 BNT162은 영국에서 이달 8일부터, 미국에서는 14일부터 접종이 시작된데 이어 미국 모더나가 개발한 mRNA 백신도 17일 이후 시점부터 미국내 접종이 가시화될 것으로 보인다. 이미 접종에 들어간 백신을 제외하더라도 미국 FDA 기준 현재 52개의 백신 후보물질이 임상시험 단계에 있으며, 이중 13개가 이미 임상 3상을 진행 중이다. ▲백신 나와도 치료제 개발 지속한다…국내 업체 속내는? 쟁쟁한 백신 후보군들이 속속 시중에 풀리는 가운데도 여전히 대기군들은 임상을 지속하고 있다. 7일에는 이뮨메드가 코로나19 항체치료제로 개발중인 'hzVSF-v13(이뮨메드)'에 대한 2상 임상시험을 식품의약품안전처로부터 승인 받았다. 치료제만 추려보면 국내에서 2상에 진입한 약제는 이뮨메드 품목을 포함, 부광약품 레보비르캡슐30mg(성분명 클레부딘), 엔지켐생명과학 EC-18, 신풍제약 피라맥스정, 종근당 CKD-314(나파모스타트), 크리스탈지노믹스 CG-CAM20(카모스타트), 대웅제약 DW1248정(카모스타트), 녹십자 GC5131(혈장분획치료제), 셀트리온 CT-P59, 한국MSD MK-4482, 동화약품 DW2008SR까지 총 11개다. 국내 개발 백신 5종은 1~1/2a상 단계에 머무르고 있다. 흥미로운 점은 현재 시점에서도 늦깍이 임상 1상 진입이 시도되고 있다는 점. 뉴젠테라퓨틱스는 나파모스타트 성분을 가지고 임상 1상을 지난달 3일 승인받았다. 대웅제약은 DWRX2003 1상을 10월에, 셀트리온은 CT-P59 1상을 8월 25일 승인받았다. 해외의 실제 백신 접종 시작에 이어 국내에서도 확보 백신 물량이 공개되면서 관심사는 과연 백신의 대량 보급 이후 치료제 임상이 지속되냐는 데로 초점이 변하고 있다. 관건은 백신의 보급이 곧 코로나의 종식을 의미하는지 여부다. 올해 6~7월에 임상 2상에 진입한 일부 업체들은 환자 모집에 애를 먹고 있다. 여름을 기점으로 신규 확진자 발생이 소강상태에 접어들면서 임상도 사실상 개점 휴업 상태였기 때문이다. 모 업체의 경우 100명 안팎의 환자 모집 규모 중 아직 한명도 확보하지 못한 것으로 알려졌다. 게다가 국내 개발 치료제는 성분도 겹친다. 대웅제약과 크리스탈지노믹스가 카모스타트로, 종근당과 뉴젠테라퓨틱스, 경상대병원이 나파모스타트로 임상을 진행중이다. 종근당의 경우 2023년까지 치료제 개발 기한을 명시해 뒀다. 임상을 지속하는 이유는 뭘까. 종근당 관계자는 "흔히들 백신이 나오면 코로나19가 종식될 것이라 전망하지만 실제 그렇게 될지는 누구도 모른다"며 "업체는 이에 대비하는 차원"이라고 설명했다. 그는 "독감 백신이 있어도 매년 독감 환자가 나오는 것처럼 종식이나 지속되는 신규 확진자 발생 여부는 바이러스의 특성에 달려있다"며 "독감 백신이 있어도 타미플루와 같은 독감 치료제가 같이 공존하는 것과 비슷하게 코로나19 바이러스도 백신과 치료제의 영역이 구분될 것으로 본다"고 말했다. 이어 "현재 국내에서 다양한 임상들이 진행중이지만 같은 성분 임상만 해도 설계 방식, 제형, 대상 환자군이 각각 달라 하나로 뭉뚱그려 보기도 어렵다"며 "본사가 개발중인 나파모스타트는 중증환자를 대상으로 주사제로 개발하고 있다"고 말했다. 동일 성분 나파모스타트 치료제를 개발중인 뉴젠테라퓨틱스는 서방형 경구제를 시도하고 있다. 비슷한 계열인 카모스타트 역시 일부 업체는 경증을 대상으로 하는 등 연구 설계가 각각 다르다. 곧 치료제가 개발되도 적응증이 달르기 때문에 각 업체별 품목은 환자별로 효용이 다를 수 있다는 뜻이다. 크리스탈지노믹스도 비슷한 입장이다. 7월부터 2상에 진입한 크리스탈지노믹스는 치료제가 백신과는 다른 영역을 구축할 것으로 전망하고 있다. 크리스탈지노믹스 관계자는 "신약 임상의 경우 환자 1명당 들어가는 비용이 약 1억원에 달한다"며 "하지만 코로나19 임상은 이와 결이 다르다"고 설명했다. 그는 "대부분 기존에 허가를 받은 약물을 코로나19 치료제로 용도를 변경하는 약물재창출 임상이기 때문에 임상 비용은 크게 들어가지 않는다"며 "안전성을 이미 확인한 약제를 대상으로 효과만 확인하면 되기 때문에 업체에겐 큰 부담은 아니"라고 말했다. 이어 "기존 약제들의 경우 특허가 풀린 제네릭 약제가 많아 약제비 지원에 있어 부담은 거의 없다"며 "백신이 나온다고 종식을 예상하는 건 지금으로선 섣부른 판단으로 보인다"고 덧붙였다. ▲백신 나오면 치료제 물거품된다? "이번 코로나는 다르다" 치료제 무용론의 근거는 앞선 사례다. 사스와 메르스가 자연 종식된 만큼 백신의 보급이 코로나19의 종식을 가져올 수 있다는 것. 반면 전문가들은 이에 대해 의문을 제기한다. 김우주 고대구로병원 감염내과 교수는 코로나19 계절성 전염질환으로 남을 가능성에 대해 "그럴 가능성 있다"고 답했다. 그는 "일반 감기 증상을 일으키는 코로나 바이러스도 매년 겨울에 유행한다"며 "비슷하게 신종 코로나19는 백신 접종으로 집단 면역이 생겨도, 전염력은 낮아지고 치사율이 낮아진 형태로 유행할 가능성이 있다"고 진단했다. 그는 "코로나19 바이러스가 겨울에 독감과 함께 유행하거나, 단독으로 유행하거나, 계절 코로나19로 유행할 가능성이 있다"며 "무엇보다 백신 접종이 시작됐으니까 시간을 두고 봐야 한다"고 덧붙였다. 강진한 가톨릭대 의대 백신바이오연구소장도 비슷한 입장이다. 강 소장은 "백신이 나왔기 때문에 조금 더 시간을 두고 지켜봐야 하지만 개인적인 생각으로는 종식될 거라 보지 않는다"며 "사스와 메르스와 계통을 같이하지만 이번 코로나19는 엄밀히 말해 앞선 사례들과 다른 변종으로 봐야 하기 때문"이라고 설명했다. 그는 "코로나19가 동물이 아닌 인간을 최종 숙주로 선택한 이상 인간 대상 공격이 지속될 수 있다"며 "백신 개발되면 팬데믹이 종식될 것이란 희망은 낙관론에 불과하다"고 말했다. 그는 "코로나19 백신의 역할은 독감 백신과 마찬가지로 팬데믹의 조절, 통제에 있다"며 "따라서 백신 개발 및 보급 이후에도 치료제는 치료제 나름의 역할을 구축할 것으로 본다"고 강조했다. 백신이 광범위한 접종을 통해 확진자 창궐에 대비하는 1차 목적이 있다면, 치료제는 고령자, 기저질환자 등 자가 면역이 어려운 환자들을 대상으로 역할을 할 수 있다는 것. 엄연히 치료제와 백신의 역할은 구분된다는 뜻이다. 전문가들이 코로나19 치료제의 존재 당위성을 설파한 만큼 향후 관건은 성공적인 임상의 종료 여부다. 종근당 관계자는 "국내에서는 확진자 규모에 비해 임상 참여 업체가 사실 과도한 건 맞다"며 "이미 환자 모집이 어려울 것으로 예상하고 임상 설계 때 2023년까지 지속하겠다고 언급해 놨다"고 말했다. 그는 "국내에서 임상이 어려울 수 있기 때문에 해외 임상도 같이 병행하고 있다"며 "러시아에서는 2상 투약이 종료됐고, 멕시코, 세네갈, 호주에서는 임상 3상을 진행하고 있어 이를 근거로 국내 허가를 받을 수 있다"고 설명했다. 식약처 관계자는 "코로나19라는 특수한 상황을 고려하면 국내 임상이 어려워도 해외 임상 결과를 근거로 조건부 허가를 내주는 데 큰 문제는 없어 보인다"며 "조만간 있을 화이자 백신의 국내 도입 사례를 보면 무조건 국내서 임상을 진행해야 승인을 해준다는 건 규제 일관성에 부합하지 않는 것 같다"고 덧붙였다.
선택지 늘어난 크론병 1차 치료제…처방 전략 새 화두 2020-12-15 05:45:57
|메디칼타임즈=이인복 기자| 대표적인 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease)의 하나인 크론병에 대한 1차 치료 옵션들이 늘어나면서 약물 처방 전략이 새로운 화두로 떠오르고 있다. 스테로이드가 주를 이루던 처방 전략에서 생물학적 제제로 방향이 전환됐지만 TNF(Tumor necrosis factor) 억제제 외에는 대안이 없었다는 점에서 새로운 옵션이 절실했던 상황. 이러한 가운데 베돌리주맙(킨텔레스, 다케다)이 1차 치료제로 올라서며 새로운 선택지가 생겼기 때문이다. 이로 인해 전문가들은 환자에 맞춘 처방 전략에 기대감을 보이고 있다. 크론병 등 염증성 장질환 환자 폭증…생물학적 제제로 방향 전환 이처럼 크론병 등 염증성 장질환에 대한 치료 전략에 관심이 높아지고 있는 것은 국내에서도 환자수가 급증하고 있기 때문이다. 실제로 대한대장항문학회의 조사에 따르면 대표적 염증성 장질환인 궤양성 대장염 환자는 2010년 2만 8162명에서 2019년에는 4만 6681명으로 10년 만에 거의 두배 가량 늘어났다. 마찬가지로 염증성 장질환의 대표적 질환인 크론병도 같은 기간 1만 2234명에서 2만 4133명으로 마찬가지로 두배가 증가했다. 대한장연구학회 김주성 회장(서울의대)은 "서구화된 식습관 등을 이유로 지난 10년간 염증성 장질환 환자수가 두배에 가깝게 큰 폭으로 증가하고 있다"며 "관해와 재발이 반복되는 질환 특성상 환자수는 지속해서 늘어날 것"이라고 내다봤다. 문제는 염증성 장질환이 완치가 사실상 불가능하다는 점에 있다. 이로 인해 치료 전략도 완치보다는 증상의 조절과 점막 치유, 합병증 예방 등으로 맞춰지고 있는 것이 사실이다. 과거 스테로이드와 면역억제제 등의 치료 전략이 변화하고 있는 것도 이러한 이유 때문이다. 장기간의 치료가 필수적이라는 점에서 이러한 치료 전략은 분명한 한계를 띄기 때문이다. 결국 가능한 오랜 기간 증상을 완화시키는 '관해기'를 최대한으로 유지하는 동시에 약물 부작용을 최소한으로 줄이는 것이 최우선 목표가 된 셈이다. 생물학적 제제가 새로운 치료 전략으로 대두된 것도 이와 결을 같이 한다. 손상된 장 점막의 회복을 돕고 염증을 줄이면서 부작용을 줄일 수 있다는 점에서 처방 전략의 흐름은 이미 변화했다는 분석이다. 실제로 2006년부터 2015년까지의 건강보험 청구 데이터를 보면 크론병의 경우 68.8%의 환자들이 생물학적 제제를 통해 질환을 관리하고 있었다. 이 데이터가 5년전이라는 점과 현재 환자수 증가 추이를 감안하면 그 비율은 더 높아지고 있는 추세다. 제한됐던 생물학적 제제 옵션…베돌리주맙 등장으로 선택지 확보 그러나 생물학적 제제로의 처방 전략 변경에도 한계는 존재했다. 결국 TNF(Tumor necrosis factor) 억제제 외에는 다른 옵션이 없었기 때문이다. TNF는 종양세포를 괴사시키는 작용을 가지는 사이토카인으로 3종류가 있지만 보통은 TNF-α를 가리킨다. 해당 약물을 TNF-α 억제제로 부르는 이유다. 과거 스테로이드 치료 등에 비해 TNF 억제제는 분명한 강점을 지녔지만 한계도 여전했다. 오랫동안 한가지 생물학적 제제로 치료 효과를 유지하는데는 장애물이 있었기 때문이다. 일단 TNF 억제제로 치료 받은 염증성 장질환 환자 중 10명 중 최대 4명은 치료 초기에 반응이 나타나지 않는다는 점과 이차 반응 소실(secondary nen-response)율이 최대 46%에 달한다는 점이다. 만약 염증성 장질환 환자가 TNF 억제제 치료에 대한 반응이 줄어들거나 소실될 경우 약물 용량을 늘리거나 동일 계열의 다른 약물로 전환하지만 이 또한 항체 형성 등의 한계는 있었다. 실제로 다양한 임상시험에서 과거 TNF 억제제를 사용한 환자는 다른 TNF 억제제로 처방을 변경해도 반응률이 대조군에 비해 10% 정도 낮아지는 것이 확인됐다. 이러한 가운데 지난 2017년 또 다른 생물학적 제제인 베돌리주맙이 나오면서 새로운 선택지에 대한 관심이 높아졌다. 인테그린 억제 기전의 생물학적 제제인 베돌리주맙은 장 염증을 유발하는 백혈구 표면의 α4β7 인테그린과 결합해 혈관 속의 염증 세포가 장으로 유입되는 것을 차단하는 기전을 가지고 있다. 결론적으로 장에만 선택적으로 작용하는 셈이다. 이로 인해 TNF 억제제 장기 처방의 걸림돌로 꼽혔던 전신 면역 작용에서 자유로워졌다. 출시와 동시에 많은 전문가들의 관심을 모았던 부분도 여기에 있다. 2차 치료제 그림자 여전…"주요 1차 치료 옵션 고려해야" 하지만 이러한 뛰어난 기전과 효과는 오히려 일정 부분 베돌리주맙의 발목을 잡은 것도 사실이다. 크론병 치료 옵션이 매우 제한되다보니 TNF 억제제를 먼저 쓴 뒤 최후의 수단으로 베돌리주맙을 써야 한다는 인식이 생겨났기 때문이다. 실제로 국내 출시 이후 2019년까지 베돌리주맙은 TNF 억제제 치료가 실패해야 사용 가능한 2차 치료제였다. 이러한 상황이다 보니 이미 여러 TNF 억제제를 거친 후 선택지가 얼마 남지 않은 장기 크론병 환자들과 의료진은 베돌리주맙을 마지막 옵션으로 여길 수밖에 없었다. 마침내 베돌리주맙이 1차 치료제로 올라섰지만 아직까지 마지막 치료제라는 인식이 있는 것은 이러한 배경이 크다. 하지만 전문가들은 베돌리주맙을 더 이상 최후의 선택지로 보류하는 것은 너무나 아까운 선택이라는 의견을 내고 있다. 은평성모병원 소화기내과 정성훈 교수는 "크론병은 CDAI(크론병 활성도), CDEIS(크론병 내시경 지표중증도 점수), CRP(염증 지표) 등 염증 활성도가 낮아지더라도 점막의 손상이 지속적으로 진행될 수 있다"며 "따라서 유병 기간이 짧을수록 어떠한 치료제를 먼저 사용할지를 더욱 신중하게 고려해야 한다"고 조언했다. 이처럼 전문가들이 베돌리주맙을 주요 1차 옵션으로 꼽는데는 최근 들어 크론병에서 점막 치유가 새로운 치료 목표로 제시되고 있는 이유다. 점막 치유를 달성하게 되면 크론병으로 인한 장 절제 수술이나 입원의 위험이 줄어들기 때문. 실제로 장기 추적조사 결과 2년 차에 완전 점막 치유를 달성한 환자들은 3~4년차에 그렇지 못한 환자보다 높은 임상적 관해율을 보였다(TherAdvGastroenterol2019Jun.14:12 1&8211;11:1756284819856865). 각 치료제 별로 살펴보면 EXTEND 연구에서는 아달리무맙(휴미라) 투여 제12주 차에 27%, 제52주 차에는 24%의 환자들이 점막 치유를 보였으며 위약군 대비 유의한 결과였다. 베돌리주맙(킨텔레스)의 VERSIFY 연구에서는 투여 제14주 차에 12%, 제26주차에 15%, 제 52주차에는 18%의 환자에게서 완전 점막 치유를 확인했다. 단순 수치로만 보면 아달리무맙이 우세해 보이지만 각 연구별로 점막 치유 성과 기준이 다르다는 점을 고려하면 또 다른 해석이 가능하다. EXTEND 연구에서는 구내염이 남아 있어도 점막 치유로 평가했으나 VERSIFY 연구에서는 구내염이 완전히 없어진 상태만을 점막 치유로 봤기 때문이다. 실제로 EXTEND 연구와 같이 구내염을 포함한 기준(SES-CD상 ulcer size 2 미만)으로 평가하면 베돌리주맙 역시 제 26주 차에 28%의 환자가 점막 치유 효과를 보였다(Gastroenterology. 2019 Oct;157(4):1007-1018.e7). 결국 효과를 보이면서도 부작용은 최소화할 수 있다는 의미다. 결국 효과와 지속률, 안정성에 더해 점막 치유율 등을 고려한다면 베돌리주맙을 마지막 선택지로 남겨놓기 보다는 주요 1차 치료 옵션으로 놓고 고민해야 한다는 것이 전문가들의 의견인 셈. 정 교수는 "크론병의 치료 약물이 늘어난 것은 매우 긍정적인 결과로 그만큼 의료진은 물론 환자에게 선택폭이 늘어난 것"이라며 "치료 기간과 효과를 고려해 치료제 사용 순서 전략을 세우는 등 효과적인 1차 치료제를 찾기 위한 노력이 필요하다"고 밝혔다.
대박인줄 알았던 콜린 제형 변경…자진 취하 러시 원인은? 2020-12-14 05:45:56
|메디칼타임즈=최선 기자| 인지장애 개선제 콜린알포세레이트 시장이 심상찮다. 당장 23일까지 임상재평가 자료를 제출해야 하는 데다가 기대를 모았던 제형 변경은 1년간 이렇다할 성과를 내지 못했다. 오히려 제품 허가 유지가 임상재평가 비용 부담 등의 짐으로 작용할 수 있다는 우려가 나오면서 일부 제약사들이 잇단 자진 품목 허가 취소 카드를 꺼내들고 있다. 한미약품의 시럽제 자진취하에 이어 연간 약 800억원의 매출을 올리는 콜린알포세레이트 명가 종근당마저도 자사 글리아티린정제를 취하하면서 그 배경에 관심이 쏠린다. 제약사들이 스스로 품목 허가를 취소하는 이유 및 이에 따른 처방 변화 여부를 점검했다. ▲정제 이어 시럽제까지 자진 취하, 원인은? 콜린알포세레이트 성분은 주로 고령 환자의 인지장애 개선제로 사용된다. 제형은 장방축이 15mm 정도로 긴 연질캡슐 형태가 주축을 이룬다. 올해 초엔 각 제약사들이 다양한 콜린알포세레이트 제형을 출시하며 격전을 예고한 바 있다. 종근당과 대웅바이오가 장악한 시장에서 제형 변화와 같은 새로운 무기없이는 승산이 없다고 판단한 까닭이다. 제약사들이 내놓은 제형은 크게 정제와 시럽제, 파우치 형태가 있다. 정제는 연질캡슐보다 크기를 줄여 목넘김을 용이하게 했다. 시럽제는 떠 먹을 수 있는 구조로 연하 장애가 있는 환자에게는 최적의 선택지라는 평. 파우치는 복용 및 휴대가 간편하다는 장점이 있다. 실제로 1월 식품의약품안전처의 품목허가를 얻은 시럽형태만 진양제약 아세콜시럽, 크리스탈생명과학 콜린알세시럽까지 총 32 품목에 달했다. 그만큼 시럽제형은 제약업체들의 기대감을 모았다는 뜻이다. 이상 징후는 작년부터 관찰됐다. 종근당이 정제 품목 글리아티린정의 허가를 2019년 12월 31일 자진 취하한데 이어 대한뉴팜, 새한제약, 제이에스제약, 유나이티드제약, 씨엘팜, 바이넥스, 에이치케이이노엔, 코스맥스파마까지 자진 취하 대열에 동참했다. 취소 품목이 정제 및 연질캡슐에 그치는 것도 아니다. 한미약품은 이달 3일 시럽제제 콜리네이트를 자진 취하하면서 의구심을 증폭시켰다. 원인은 뭘까. 제약사들은 불확실한 시장성 및 상품성을 꼽고 있다. 한미약품 관계자는 "콜린알포세레이트의 임상 재평가 이슈가 지속되고 있다"며 "시장 상황, 점유율 등과는 별도로 이슈 장기화에 따라 (시럽제) 발매계획을 취소할 수밖에 없었다"고 설명했다. 그는 "발매를 하지 않을 계획이기 때문에 품목 허가를 자진 취하했다"며 "다양한 업체들이 시럽제 개발 및 출시에 나서면서 새 제형이 가진 경쟁력이 희석된 부분도 없잖아 있다"고 말했다. ▲기대 모았던 시럽제 성적표 '낙제점' 오리지널 콜린알포세레이트 품목을 보유한 종근당, 과거 오리지널을 판매했던 대웅바이오 두 회사는 전체 처방액의 70~80%를 장악하고 있다. 제약사들의 고민은 매출액에서 고스란히 드러난다. 의약품 시장조사 기관 유비스트 자료를 분석한 결과 종근당의 연질캡슐 품목 매출은 2019년 760억원인 반면 정제는 9800만원에 불과했다. 작년 종근당은 정제 품목을 자진 취하해 올해 매출은 '0'원으로 잡힌다. 대웅바이오도 비슷한 실정이다. 대웅바이오 연질캡슐 제제의 2019년 총 매출은 624억원, 정제는 320억원에 달했다. 반면 올해 출시한 시럽제 처방은 10월까지 2473만원에 그치고 있다. 전체 시장의 70~80%를 장악한 두 회사의 실정이 이렇다는 것은 타회사는 더욱 열악한 환경에 놓여 있다는 걸 의미한다. 역시 파우치 제형도 고전을 면치 못했다. D사의 파우치 제형은 한달 처방액이 1000만원 미만인 것으로 알려졌다. 아직도 콜린알포세레이트 시장은 '클래식'인 연질캡슐이 꽉 잡고 있다는 뜻이다. 종근당 관계자는 "콜린알포세레이트는 제형에 따라 복용할 수 있는 환자군이 따로 나뉘어져 있다"며 "보험 급여 기준 자체가 연질캡슐 복용이 어려운 환자에게 시럽제를 처방할 수 있게 돼 있어 무작정 시럽제로의 처방 스위칭이 가능한 것도 아니"라고 설명했다. 그는 "그렇기 때문에 시럽제가 예상보다 그 시장 규모가 작았다"며 "정제 생산을 중단했기 때문에 코드를 남겨놓으면 의료진의 실수 처방이 이어질 수 있어 코드 삭제를 위해 취하를 선택했다"고 말했다. 이어 "무엇보다 콜린알포세레이트 임상 재평가 이슈가 시장 상황을 불확실하게 하고 있다"며 "정제, 시럽제, 연질캡슐로 나눠 각각 임상 재평가를 진행하는 것도 비용적인 측면에서 무리라는 판단도 작용한 것 같다"고 덧붙였다. ▲시럽제 복용편의성 좋다? 임상 현장 반응 '시큰둥' 시럽제를 출시한 A제약사 관계자는 새 제형을 두고 기대감이 너무 높았다고 진단했다. 이 관계자는 "막상 출시 전까지만 해도 시장에서 꽤나 히트할 줄 알았던게 사실"이라며 "물론 수년간 지켜봐야 하겠지만 현재 성적표만 놓고 보면 월 매출이 1000만원 미만이라 낙제점에 가깝다"고 밝혔다. 그는 "무엇보다 임상 재평가에서 실패할 경우 그간 보험재정을 환수하겠다는 정부 측 언급이 제약사로서는 굉장한 부담으로 다가온다"며 "여러 품목을 보유하는 것보다는 똘똘한 품목 하나만 남겨두고 시장을 관망하자는 게 대다수 업체들의 분위기"라고 전했다. 국정감사에서 보건복지부 박능후 전 장관의 언급에 이어 시민단체, 국회의원까지 콜린알포세레이트를 재정 누수의 원인으로 지목, 환수를 촉구하는 것도 큰 부담으로 작용하고 있다. 임상 재평가 실패 및 이에 따른 급여 환수 조치가 실현되면 제약사 입장에서 시럽제는 '효자 품목'이 아닌 '혹'이 될 수 있다. 실제로 시럽제를 내놓은 주요 9개 업체들의 올해(1~10월) 평균 판매액은 1억 1725만원에 그친다. 12개월로 추산해도 월별 매출은 1000만원 안팎이 될 것으로 보인다. 연간 매출이 고작 67만원, 939만원에 그치는 업체까지 있었다. 의료진들이 시럽제 처방에 주저하는 이유는 뭘까? 임상현장에선 시럽제의 활용성이 크지 않다는 데 입을 모으고 있다. 치매학회 관계자는 "고령 환자들은 대사질환 치료제부터 다양한 약을 함께 복용한다"며 "시럽제만 단독으로 복용한다면 편할 수 있겠지만 어차피 다른 정제, 캡슐 약을 먹고 있는 상황이라 콜린알포세레이트만 시럽제로 바꾼다고 얻을 수 있는 메리트는 거의 없다"고 진단했다. 그는 "다른 복용 약에 연질캡슐이나 정제 콜린알포세레이트를 섞어 간단히 물을 마시면 끝나는데 굳이 다른 약 따로, 이후 시럽제를 찾아 따로 복용할 이유가 없다"며 "오메가3에 크기에 익숙해진 노인환자들에게는 콜린알포세레이트 연질캡슐 정도의 사이즈는 문제가 되지 않는다"고 덧붙였다.
대장암 100% 잡아내는 키트 등장…기대와 한계론 공존 2020-12-11 05:45:59
|메디칼타임즈=이인복 기자| 국내에서 개발된 대장암 진단 키트가 민감도 100%라는 믿기 힘든 결과를 내면서 산업계는 물론 의학계도 초미의 관심을 기울이며 기대감을 높이는 모습이다. 사실상 대장암 환자를 한명도 놓치지 않는다는 의미라는 점에서 조기 발견에 큰 도움이 될 것이라는 기대. 하지만 일부에서는 연구 설계 상 보다 대상군을 넓힌 대규모 연구가 뒤따라 와야 한다는 의견도 나온다. 대장암 보조 진단 키트 얼리텍 민감도 100% 기록 10일 대한대장항문학회에 따르면 지노믹트리의 대장암 보조 진단 키트인 얼리텍이 전향적 맹검 임상시험에서 민감도 100%를 기록한 것으로 확인됐다. 이번 연구는 대장항문학회가 수행하고 있는 연구자 주도 임상으로 국내 7개 대학병원에서 이뤄지고 있는 대규모 다기관 연구. 연구가 진행중에 있는 병원에 대장내시경을 위해 방문한 위험군 수검자를 대상으로 분변을 채취해 맹검 방식으로 얼리텍 검사를 수행한 후 내시경 결과와 비교하는 방식의 임상시험이다. 위험군이란 암 가족력이 있는 40세 이상의 성인과 용종 절제 경험이 있는 수검자, 유전성으로 용종증 및 비용종증 대장암 가족력이 있는 성인으로 규정됐다. 현재 등록된 수검자는 총 562명. 이번에 공개된 연구는 1차로 진행된 213명에 대한 중간 분석 결과다. 분석 결과 종양의 단계나 위치, 수검자의 성별이나 나이와 관계없이 얼리텍은 대장암을 진단해 내는 민감도가 100%를 기록했다. 민감도 100%란 양성으로 판정한 것이 음성일 확률이 없다는 것으로 사실상 대장암 환자를 전부 골라낼 수가 있다는 의미다. 특이도 또한 90%대를 기록했다. 특이도란 질병이 없을때 음성 결과를 내는 확률로 수치가 높을 수록 신뢰할 수 있다는 의미가 된다. 현재 1200개의 사례를 대상으로 하는 이번 연구의 최종 결과는 내년 1분기에 나올 예정이다. 하지만 중간 분석에서 100%의 민감도를 보인 만큼 의학자들의 기대감도 상당히 높아진 상태다. 대장항문학회 이석환 이사장(경희의대)은 "대장암은 조기에 발견하면 생존율이 94%에 달하지만 현재 국내 조기 발견율은 37.7% 밖에 되지 않는 것이 현실"이라며 "이번 임상이 중간 분석과 같이 높은 효용성이 확인되면 대장암 조기 발견에 큰 계기가 될 것"이라고 기대했다. 일각에서는 임상군 한계론도…"정상 수검자 대상 연구 필요" 이러한 결과에 따라 과연 얼리텍이 현재 세계 시장을 주도하고 있는 제품들과의 경쟁이 가능할지도 관심이 모아지고 있다. 현재 세계 시장을 대부분 잠식하고 있는 제품은 이그젝트 사이언시스(Exact Sciences)의 콜로가드(Cologuard)다. 콜로가드는 지난 2014년 판매량이 불과 4천개에 불과했지만 2019년도에는 2분기까지만 45만개 이상이 팔려나가는 등 연간 3천억원의 수익을 가져가며 전 세계 1위를 수성하고 있다. 심지어 콜로가드는 얼리텍과 유사한 방식의 진단 툴을 사용한다. 바로 분변에서 특정 유전자를 통해 대장암을 진단하는 방식이다. 현재 얼리텍은 분변 DNA에서 메틸화된 신데칸-2(syndecan-2)를 측정하는 방식으로 대장암을 진단하고 있다. 비정상적인 DNA 메틸화, 즉 DNA 서열은 변하지 않고 메틸기가 달라 붙는 화학적 변화를 감지해 암을 선별적으로 진단하는 툴. 메틸화가 일어나면 유전자 발현이 차단돼 암으로 진행하고 이러한 기전은 암이 진행되더라도 지속적으로 유지되는 만큼 이를 바이오마커로 삼는다면 내시경 등을 진행하지 않고도 조기 진단이 가능해지는 셈이다. 현재 콜로가드는 민감도 92.3%, 특이도 86.6%로 현존하는 제품 중 가장 높은 수준을 기록하고 있다. 만약 얼리텍이 중간 분석에서 기록한 민감도와 특이도가 계속 이어진다면 이를 훨씬 상회하게 되는 셈. 일부에서 기대감이 높아지고 있는 것도 이러한 이유 때문이다. 하지만 일각에서는 콜로가드 등과 경쟁을 위해서는 추가적인 대규모 연구가 필연적으로 따라와야 한다는 의견을 내고 있다. 실제로 이번 임상시험은 대장암 위험군에 한해 진행중에 있다. 사실상 대장암이 발병했거나 발병할 가능성이 매우 높은 수검자들이라는 의미다. 결국 건강검진 등 질환이 없는 환자들이 주 대상이 되는 보조 진단 키트의 특성상 일반인을 대상으로 하는 대규모 연구가 따라오지 않으면 한계가 있다는 지적. A대학병원 대장항문외과 교수는 "결국 얼리텍의 필요성은 매우 루틴(일상적인)한 스크리닝(검진)의 목적인데 이번 연구는 대장암 위험군으로 한정돼 진행되고 있다"며 "여기서 기대되는 좋은 결과를 증명하기 위해서는 일반인을 대상으로 하는 대규모 연구가 뒤따라 와야 한다"고 지적했다. 이어 그는 "만약 일반인에게 민감도가 이정도 수준까지 나온다면 세계 시장까지 바라볼 수 있는 우수한 결과라고 생각한다"며 "학회에서 진행하고 있는 연구로 충분한 신뢰도는 바탕이 되는 만큼 치밀한 연구 설계를 기대한다"고 덧붙였다. 그러나 학회나 지노믹트리는 이번 연구에도 거는 기대가 크다. 가장 조기 검사가 필요한 사람들이 위험군인 만큼 이 부분부터 임상적 근거를 쌓아가는 것이 중요하다는 판단이다. 대장항문학회 이석환 이사장은 "대장암 위험군의 경우 정기적인 검진이 사망률 감소에 매우 중요한 역할을 한다"며 "학회 주도 연구를 통해 위험군 먼저 전향적 임상을 진행하게된 이유"라고 말했다. 다른 전문가들도 민감도만큼은 이번 연구 결과를 지켜볼만하다는 의견을 내고 있다. 대상이 위험군이라 하더라도 민감도에 미치는 영향은 적다는 의견이다. 세브란스병원 대장항문외과 민병소 교수(대장항문학회 총무이사)는 "민감도는 결국 대장암 양성을 양성으로 판단하는 수치"라며 "결국 대장암 환자에게 암이 있다는 것을 디텍팅(발견)하는 것인 만큼 고위험군이건 저위험군이건 대상군이 미치는 영향은 적다"고 풀이했다. 또한 그는 "하지만 현재 공개된 데이터는 말 그대로 중간분석 결과인 만큼 지나친 기대도, 한계도 논하기는 이르다"며 "다만 중간분석에서 100%가 나온 만큼 최종분석에서도 충분히 좋은 결과를 기대할만 하다는 정도로 받아들이는 것이 합리적"이라고 전했다. 실제 검진 의사들 가격 한계 지적…"의학적 근거가 우선" 실제 얼리텍의 주요 타깃인 검진 기관의 의사들은 이러한 연구 성과에 기대감을 표하면서도 정작 가격 경쟁력 부분에서의 한계를 지적하고 있다. 충분한 민감도와 신뢰도를 갖춘 제품이 등장한 것은 반길만한 일이지만 현재 얼리텍의 편의도에 비해 가격대가 만만치 않아 광범위한 확산에는 한계가 있을 수 밖에 없다는 전망이다. 실제로 현재 얼리텍은 100% 비급여 제품으로 일선 검진 기관에서 20만원 이상의 가격을 받고 있다. 얼리텍 제조사인 지노믹트리에서 공급하는 가격이 15만원 선으로 검진 기관에서 시행 및 상담료 방식으로 5만원을 남기는 구조. 대장내시경에 대한 거부감이 심한 수검자나 수면에 대한 두려움이 있는 경우, 혹은 고령의 이유로 내시경에 한계가 있는 경우를 제외하면 보조 진단의 수요가 그리 크지 않을 것이라는 전망이 나오는 이유도 여기에 있다. 의사회 임원인 B내과 원장은 "아무리 민감도가 100%에 가깝다 해도 결국 확진을 위해서는 대장내시경과 조직 검사가 필수적이다"며 "의사의 입장에서는 충분한 민감도가 바탕이 된다면 순응도가 좋은 제품을 활용하고 싶은 마음이 있지만 환자의 재정 부담을 무시할 수도 없는 노릇"이라고 귀띔했다. 현재 우리나라의 경우 대장내시경 비용이 수면을 제외하면 4만원에 불과하다는 점에서 4만원에 확진까지 가능한 검사를 두고 20만원이 넘는 검사를 권유하기는 쉽지 않다는 것이다. 이로 인해 지노믹트리도 FDA 승인을 통한 해외 진출에 더욱 집중하는 분위기다. 하지만 이를 위해서는 임상적 근거들이 필요한 만큼 충분히 이를 쌓겠다는 입장이다. 지노믹트리 안성환 대표이사는 "얼리텍의 임상적 우수성 및 진단 유효성을 확인하기 위해 다양한 임상 및 리얼월드스터디를 진행하며 임상적 근거를 쌓아가고 있다"며 "이번 중간 분석 결과에서도 볼 수 있듯 조만간 얼리텍의 정확도를 입증할 수 있는 중요한 근거들이 쌓여갈 것"이라고 밝혔다.
희귀 심장병 ‘ATTR-CM’...진단도 치료도 사각지대 2020-12-07 05:45:55
|메디칼타임즈=원종혁 기자| A씨(남, 50대)는 몇 년전 호흡곤란, 부종 등의 증상이 나타나자 병원을 찾았다. 하지만 정확한 병명을 몰라 수년간 여러 병원들을 전전하며 다양한 검사를 받아야만 했다. 그러던 중, 발끝 신경까지 저릿한 느낌이 들어 심장 관련 검사를 받아야 했고 어느 날 갑자기 '유전성 트랜스티레틴아밀로이드 심근병증(Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy, 이하 ATTR-CM)'이라는 이름조차 생소한 희귀질환을 마주하게 됐다. 통상 정상형(wild-type) 또는 유전성(hereditary)으로 구분되는 ATTR-CM은, 환자 수가 매우 적어 국내 유병률조차 파악되지 않은 초희귀질환으로 꼽힌다. 현재까지 약 120종류 이상의 유전자 돌연변이가 알려졌으며,이 중 일부 유전 형태는 특정 지역의 풍토병 성격을 띄는 것으로도 보고된다. 정작 문제는, 증상이 흔해서 다른 질환으로 오진될 가능성도 높다는 대목이다. ATTR-CM의 주요 증상들을 살펴보면 울혈성 심부전을 비롯한 부종, 호흡곤란, 부종, 피로 등 다양하다. 이러한 이유로 제한성 심근증, 심부전, 또는 부정맥을 일으키거나, 심박출량 보존 심부전(HFpEF) 환자 등으로 오진받는 경우가 비일비재한 것이다. 지금껏 학계 조사에 따르면, ATTR-CM은 혈액 내에서 자연적으로 순환하는 운반 단백질인 트랜스티레틴(TTR)이 불안정해지며 잘못 접힌 단위체로 분리돼 심장에 쌓여 제한성 심근증을 일으키는 치명적인 진행성 희귀질환으로 분류된다. 더욱이 이들 환자들은 아밀로이드의 축적으로 인해 급속도로 예후가 악화될 수 있으며, 실제 진단을 받은 시점으로부터 생존기간은 약 2~3.5년에 불과해 문제가 심각한 것. 이처럼 오진 비율이 높아 진단이 지연되고 다양한 종류의 유전자 돌연변이가 보고되는 만큼, 전문가들은 "ATTR-CM은 환자를 적절하게 관리하고 치료 결과를 개선하기 위해서는 정확한 조기진단이 무엇보다 중요하다"는 점을 거듭 강조하고 나선 상황이다. ATTR-CM 치료 "심부전 및 부정맥 관리, 치료제 사용"…"초기 투약이 관건" 이렇다할 치료제조차 없던 ATTR-CM 분야에도 지난 8월부터는 치료의 길이 열렸다. '빈다맥스(타파미디스)'가 ATTR-CM 성인 환자의 심혈관계 사망률 및 심혈관계 관련 입원의 감소에 대한 적응증으로 국내 허가를 받은 것이다. 해당 질환에 대한 치료제로는 국내에서 처음이자 유일했다. 이와 관련, 미국심장협회(AHA)에서 권고하는 ATTR-CM의 치료는 크게 세 가지로 나뉜다. 심부전 관리, 부정맥 관리 그리고 치료제의 사용이다. 이번 허가 이전에는 장기 부전으로 인한 증상을 관리하며 질병 진행을 늦추는 것이 유일한 치료법이었다. 심부전 'D병기'에 해당하거나 신경병증 발생의 위험이 있는 일부 ATTR-CM 환자들은 심장 또는 간 이식을 고려할 수도 있었지만, 이는 환자의 나이와 기증 장기의 부족과 같은 요인으로 인해 매우 제한적으로 시행됐던 상황. 결과적으로 빈다맥스가 처방권에 진입하면서 직접적으로 심혈관계 사망 및 심혈관계 관련 입원 위험 감소효과를 기대할 수 있는 혁신적인 치료제가 마련된 셈이다. 해외 허가사항을 살펴보면, 미국FDA의 경우 정상형 또는 유전성 ATTR-CM 환자 중에서도 뉴욕심장협회(NYHA) 심기능 등급 I~III에 해당하는 환자에 유의미한 치료효과를 인정했다. 특히, 질환 초기에 빈다맥스를 복용할 경우 질병 진행을 늦추는데 도움을 준다는 의견을 반영한 것이다. 유럽의약품청(EMA)에서 발표한 타파미디스의 제품특성요약(SmPC, Summary of Product Characteristics)에서도 "ATTR-CM 질병 진행에 대해 더욱 확실한 임상적 혜택을 얻기 위해서는 가능한 빠르게 타파미디스 치료를 시작해야 한다"는 내용이 언급됐다. 국내 오진비율 높아 진단 지연…학계 "진단 및 치료 시급한 중증 질환" 해당 허가는 441명의 ATTR-CM 환자를 대상으로 진행된 다기관 위약대조 3상임상인 'ATTR-ACT 연구' 결과를 기반으로 이뤄졌다. 연구에서 441명의 환자들은 2:1:2의 비율로 타파미디스80mg, 타파미디스20mg, 위약 투여군에 각각 무작위 배정됐다. 이때 연구의 1차 평가변수로 모든 원인에 의한 사망과 심혈관 관련 입원 빈도를 계층적으로 평가했다. 또 연구의 주요 2차 평가변수는 기저시점 대비 30개월 시점까지의 6분 보행검사(6-minute walk test)와 점수가 높을수록 더 나은 건강 상태를 의미하는 '캔자스 대학 심근병증 설문지(KCCQ-OS)' 점수의 변화였다. 주요 결과를 보면, 타파미디스 투여군(264명)은 위약군(177명) 대비 모든 원인에 의한 사망이 각각 29.5%, 42.9%로 더 낮았으며 심혈관 관련 입원 위험률 역시 통계적으로 유의하게 더 낮았다. 더불어 연구 30개월 시점에서 환자의 기능적 운동능력을 측정하는 6분 보행검사 및 환자의 삶의 질을 평가하는 캔자스 대학 심근병증 설문지 점수의 감소폭을 낮춘 것으로 나타났다. 대한심부전학회 회장인 분당서울대병원 심장내과 최동주 교수는 "ATTR-CM은 오진비율이 높아 진단이 지연되는 경우가 많다. ATTR-CM 환자의 생존기간은 확진 후 최소 2~3.5년으로 매우 짧아 조기진단과 적극적인 치료가 무엇보다 중요하다"고 강조했다. 그러면서 "현재로서는 국내 ATTR-CM의 유병 현황에 대한 연구 및 조사가 매우 부족한 상황인데, 전문 의료진과 환자들이 ATTR-CM을 의심하고 또 면밀한 진단이 이루어질 수 있도록 질환에 대한 인지도가 더 높아지길 바란다"고 설명했다. 최 교수는 "다행히 국내에는 빈다맥스라는 효과적인 치료제가 허가돼 있다. 환자들이 빠르게 진단만 받을 수 있다면 예후를 더 잘 관리할 수 있을 것"이라면서 "다만, 급여가 적용되지 않아 국내 ATTR-CM 환자들의 부담이 매우 높은 상황이라는 것이 안타깝다. 진단과 치료가 모두 시급한 질환인 만큼 치료 접근성이 조금이라도 개선되길 기대한다"고 전했다. 한편, 현재 유일 치료옵션으로 평가받는 빈다맥스의 국내 급여상황은, 정부 등 여러 단체가 노력하고 있지만 여전히 사각지대에 놓여있는 것이 사실이다. 환자수가 적고 치료제 개발이 더뎌 비용효과성을 입증하기 어렵기 때문이다. 희귀질환 치료제의 가치를 적절하게 반영해 평가할 수 있는 현실적인 급여제도 개선이 절실한 이유다.
9분능선 넘은 코로나 백신들…비용효과성 관심 커져 2020-12-02 05:45:59
|메디칼타임즈=최선 기자| 글로벌 제약사들이 개발하고 있는 코로나 백신들이 속속 임상에 성공하면서 기대감이 급상승하고 있다. 특히 효과, 안전성, 합리적 가격 등 삼박자를 갖춘 백신인지 여부가 향후 보건당국 및 일반대중의 관심사로 떠오를 전망이다.. 현재까지 나온 각 백신의 임상 결과 및 접종간격 등을 토대로 비용-효과성을 살펴봤다. ▲3상 임상 돌입한 코로나19 후보 백신은? 해외에서 임상 3상에 진입한 후보군은 총 11개. 코로나19 백신은 형태에 따라 크게 mRNA, 바이러스 벡터, 불활성화(사백신)로 나뉜다. 화이자&바이오엔텍이 공동 개발한 BNT162 및 모더나가 개발한 mRNA-1273은 mRNA 방식이다. mRNA는 바이러스 배양 및 이를 약화시켜 주입하는 기존 백신과 달리 바이러스 유전자 정보를 이용해 생산하기 때문에 제조가 빠르다. 아스트라제네카와 얀센, 가말레야(러시아), 캔시노(중국) 백신은 바이러스 벡터 방식을 사용한다. 벡터 방식은 운반체(벡터)에 바이러스 유전자를 실어 인체에 주입한다. 아스트라제네카 백신의 경우 침팬지의 아데노 바이러스를 벡터로 사용해 코로나19 바이러스의 유전자(스파이크 돌기)를 조합했다. 코로나19 바이러스를 약화시키거나 죽은 상태로 소량 포함한 불활성화 백신은 시노백(중국), 시노팜(중국), 바라드(인도)가 개발하고 있다. 이중 상용화에 가장 근접한 것은 화이자&바이오엔텍 백신이 꼽힌다. 화이자는 이달 18일 미국 FDA에 긴급사용승인(EUA)을 신청했다. 모더나도 30일 중증 예방률 100% 3상 결과를 바탕으로 미국과 유럽에서 사용승인을 신청했다. 화이자에 대한 FDA 승인 심사는 11일, 모더나는 17일로 예정돼 있다. ▲백신별 임상 결과는? 아스트라제네카 효능 '미스터리' 아스트라제네카의 AZD1222 백신 2/3상 결과는 지난달 23일 발표됐다. 임상 디자인은 18세 이상 성인 1만 여명 등록자를 대상으로 1개월 간격으로 백신 2회 접종 후 2주 뒤 코로나19 예방 효과를 살폈다. 결과를 보면 중간 도즈를 맞은 2741명에서 90%, 풀 도즈를 맞은 8895명에서 62%의 예방 효과가 관찰됐다. 바이러스 감염자는 총 131명 발생했다. 아스트라제네카는 두 연구를 합쳐 1만 1636명을 대상으로 평균 효능이 70%라고 주장했다. 중증 부작용은 나타나지 않았다. 아스트라제네카의 경우 백신을 두고 전문가들의 의견이 엇갈린다. 무엇보다 중간 용량이 풀 도즈보다 효과가 더 좋게 나타났다는 점, 각각 용량별 결과를 합쳐 평균 예방률로 표기할 수 있냐는 데 이견이 있다. 임상에서 저용량 사용이 의도치 않은 실수인지 여부도 석연치 않다는 게 전문가들의 평이다. 감염학회 관계자는 "서로 다른 용량을 합쳐서 평균을 내는 것도 이상하지만 2741명을 유효성 판별의 데이터로 신뢰할 수 있냐는 문제도 있다"며 "FDA에서는 최소 3만명의 데이터 분석을 제시한다"고 말했다. 그는 "저용량이 고용량보다 효과가 더 좋게 나온 것에도 적절한 근거를 대지 못하고 있다"며 "실제 저용량이 90%의 예방률을 기록하는지 확인하기 위해서는 대규모 임상이 뒷받침돼야 한다"고 덧붙였다. 이와 관련 김우주 고대구로병원 감염내과 교수는 "적은 용량으로 더 효과가 좋다는 것은 의외의 결과"라며 "많은 언론에서 이를 실수로 언급하고 있지만 결코 임상에서 이런 실수는 있을 수 없다"고 말했다. 그는 "많은 의료기관에서 백신 임상 시험을 많이 하는데 2784명이나 되는 많은 인원에 대해 실수로 절반 용량으로 투여하는 것은 있을 수가 없는 일"이라며 "항원 절약, 부작용 감소 등을 이유로 저용량 투약을 기획한 것 같다"고 언급했다. 실제로 아스트라제네카의 바이오의약품 연구 책임자인 메네 팡갈로스(Mene Pangalos) 박사는 외신 인터뷰에서 이런 결과를 두고 실수라는 표현 대신 '우연적 발견(serendipity)'이라고 표현했다. ▲mRNA 백신 자웅…모더나 94.5% vs 화이자 95% 모더나 백신의 임상 3상 중간결과(COVE STUDY)는 지난달 16일 발표됐다. 임상 디자인은 3만 여명을 대상으로 4주 간격으로 백신을 2회 접종 후 2주 이후 코로나19 감염 여부를 확인하는 방식으로 이뤄졌다. 1차 중간분석에서는 총 95명의 확진자가 발생했는데 이중 위약을 맞은 대상자가 90명, mRNA 백신을 맞은 대상자가 5명으로 예방률은 94.5%로 집계됐다. 이상 반응은 주로 경증으로 접종부위 통증이나 피로감 정도에 그쳤다. 2차 평가지표는 중증 코로나19 감염자 발생 여부다. 위약 접종군에서는 11명이 중증 감염자가 나왔지만 mRNA 접종군에서는 발생하지 않았다. 이를 두고 모더나는 중증 코로나19 바이러스 감염 예방에 대해선 100%의 효과를 보인다고 주장하고 있다. 화이자는 4만 3661명을 대상으로 21일 간격 2회 접종 후 감염 여부를 살폈다. 총 10명의 감염자가 발생했는데 9명은 위약군이었고 1명은 화이자 백신 접종자로 업체는 최종분석 결과 95%의 예방율을 가진다고 말했다. 중증 부작용은 발생하지 않았다. 김우주 교수는 "효능 면에서 모더나와 화이자의 94.5%, 95%의 예방률은 아주 좋은 결과"라며 "관건은 보관 유통에 달려있다"고 언급했다. 화이자와 모더나의 임상 결과가 판박이처럼 효능, 안전성, 접종 일정 면에서 부합하기 때문에 이 둘의 선택 요건 및 시장에서의 성공 가능성은 보관 유통의 용이성 및 가격에서 좌우된다는 뜻이다. ▲백신별 비용-효과성 따져보니…국내 도입 유망 백신은? 아스트라제네카 백신의 90% 예방률 결과를 그대로 수용한다면 효능면에서는 세 백신 모두 90% 이상으로 엇비슷하다는 게 전문가들의 평. 다만 보관 유통 및 가격 체계는 상이한 편이다. 먼저 화이자 백신은 영하 70도 보관이 필요하다. 가격은 도스당 19.5달러(약 2만 1600원)선. 2회 접종이 필요하다는 점, 영하 70도 콜드체인 유통망을 구축해야 한다는 점에서 실제 접종 가격은 더 상승할 것이란 전망이 나온다. 무엇보다 국내 독감 백신 유통과정에서 2~8도 유지에서도 헛점이 드러난 전력에 비춰보면 단기간내 국내 대량 유통은 쉽지 않은 것으로 관측된다. 식약처 관계자는 "화이자 코로나19 백신은 영하 70도에서 배송해야 하기 때문에 특별한 배송 콜드체인 시스템이 필요하다"며 "이에 따라 질병청과 함께 각 업체별 기술력, 유통망 구축 가능성 등을 검토하고 있다"고 말했다. 그는 "만일 화이자 백신을 들여온다면 수백만 도즈에 달하는 대량 유통이 필요할 텐데 이 규모를 감당할 업체가 있을지는 의문이 든다"며 "가이드라인만 만든다고 업체들이 바로 따라올 수 있는 부분이 아니기 때문에 여러 협의 단계가 남아있다"고 내다봤다. 모더나 백신은 영하 20도 보관이 필요하다. 보통 냉장 온도가 영하 20도 전후이기 때문에 이는 민간에서 당장 유통이 가능한 것으로 관측된다. 문제는 가격이다. 모더나가 내세운 도즈당 가격은 32~37달러로 한화로 계산하면 약 3만 5500원에서 4만 1천원이 소요된다. 2회 접종 기준으로 약 8만원 전후 비용을 부담해야 한다. 비용, 보관 유통 면에서 강점을 지닌 건 아스트라제네카 백신이다. AZD1222 백신은 독감 백신과 같은 2~8도 저온 유통이 가능하고 도즈당 가격은 4달러(약 4400원)에 불과하다. 2회 접종에 총 1만원 안팎이 소요되기 때문에 가격 경쟁력 면에서는 가장 매력적인 제품이라는 게 전문가들의 평이다. 다만 해외에서의 긴급사용승인 이후에도 국내에서 사용까지는 식약처의 승인 과정 및 백신 물량 확보, 생산 과정이 필요하기 때문에 빨라야 내년 1분기 쯤에서야 실제 유통이 가능하다. 식약처 관계자는 "해외에서 긴급사용승인 신청이 들어간 만큼 향후 백신 접종 결과가 임상과 유사하게 이어질지 일단 지켜봐야 한다"며 "아스트라제네카가 추가 임상을 통해 저용량에서 예방률 90%에 달한다는 결과를 내놓는다면 국내 현황에서 가장 적절한 백신이 될 것으로 본다"고 덧붙였다.
미국내분비학회 지침 개정 PCSK9i '인기약’ 입증 2020-11-30 05:45:56
|메디칼타임즈=최선 기자| 이상지질혈증 치료 전략에서 PCSK-9 억제제의 활용도가 커지고 있다. 최근 미국내분비학회(Endocrine Society)가 제시한 새 내분비장애 환자 지질 관리 지침에서도 PCSK-9 억제제가 등장하면서 내분비 영역에서의 존재감을 드러내고 있다. 이달 미국내분비학회가 공개한 새 진료 지침(doi.org/10.1210/clinem/dgaa674)은 내분비장애를 가진 환자를 대상으로 심장마비 및 뇌졸중 위험을 평가하기 위해 콜레스테롤 수치와 중성지방(TG) 검사 의무화를 주요 골자로 한다. 그간 당뇨병과 관련해서는 콜레스테롤 관리 지침이 여러번 언급됐지만 기타 내분비 장애와 관련해서는 지질 관리 지침이 부족했다. 새 가이드라인은 ▲내분비계 질환자의 지질 이상과 이에 따른 심혈관 위험 설명 ▲내분비 장애 치료가 지질 프로파일을 개선하거나 심혈관질환 위험을 낮추는지 평가 ▲약제/운동의 콜레스테롤 및 중성지방 수치 저하 여부를 논의할 것을 제시했다. 지질 수치를 측정해 내분비 장애가 있는 성인의 심혈관 위험 요인을 평가하고, 제2형 당뇨병과 심혈관질환 위험인자를 가진 환자일 경우 스타틴 치료 조기를 권장했다. 또 비만이나 혈관 합병증, 당뇨병 이력이 오래된 환자의 경우 조기 스타틴 치료를 고려할 수 있다. 갑상선기능저하증이 있는 경우 지질 저하 약물 투여를 중단하고, 갑상선 호르몬 수치가 정상 범위에 있을 때 지질 수치를 다시 평가해야 한다. ▲스타틴 적용, 성분마다 달라…로수바스타틴·아토르바스타틴 효과 부각 제2형 당뇨병과 기타 심혈관질환 위험도가 있는 환자의 경우 위험을 줄이기 위해 생활습관 수정 외에 스타틴 투약이 권장된다. 학회는 해당 환자군의 경우 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C) 70mg/dL(1.8mmol/L) 이하를 목표치로 제시했다. 70mg/dL 이상이면 생활습관 교정외에 스타틴을 추가해야 한다. 특히 심혈관 질환 고위험군 및 여러 위험 요인이 있는 환자의 경우 55mg/dL(1.4mmol/L) 이하를 제시했다. 목표치 도달에 실패할 경우 추가 저감 요법으로는 에제티미브와 PCSK9 억제제 추가가 필요할 수 있다고 권고했다. 또 중성지방 수치가 150mg/dL(1.7 mmol/L)를 넘긴 제2형 당뇨병 환자 및 두 가지 이상 위험 요소를 가진 환자에게는 아이코사펜타엔산(EPA) 복용을 권고했다. 스타틴의 선택에는 신장 기능이 고려돼야 한다. 학회는 "피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스틴은 신장으로 대사되는 반면 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴은 간을 통해 제거된다"고 설명했다. 이어 "특히 만성 콩팥병 환자에 대해 스타틴을 쓸 때 용량 조절이 필요하지만 아토르바스타틴과 플루바스타틴은 예외"라며 "제2형 당뇨병과 당뇨병성 망막병증을 가진 경우 망막병증 진행을 줄이기 위해 스타틴 외에 파이브레이트를 처방하라"고 제안했다. 학회는 제1형 당뇨병 환자 당뇨병 환자에게도 LDL-C 수치가 70mg/dL 이상인 경우 치료를 고려하라고 제시했다. LDL-C 저감률에 있어선 각 성분별 선택이 달라진다. 학회가 제시한 스타틴 성분은 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴으로 나뉜다. 학회는 LDL-C를 50% 이상 낮춰야 하는 고강도 요법이 필요한 경우 아토르바스타틴 40/80mg을, 30~50% 저감이 필요한 경우 아토르바스타틴 10/20mg을 제시했다. 로수바스타틴은 더 낮은 용량으로도 같은 효과를 냈다. 50% 이상 고강도 저감이 필요한 경우 로수바스타틴 20/40mg을, 30~50% 저감이 필요한 경우 5/10mg 투약이 권고됐다. 아토르바스타틴/로수바스타틴 모두 30% 이하 저감의 저강도 요법에는 권고되지 않았고, 심바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴은 고강도 요법을 제외한 저~중등도 요법에 권고됐다. 이중 피타바스타틴은 고강도 및 저강도 투약이 모두 권고되지 않았다. 피타바스타틴은 30~50% 저감이 필요한 경우에만 1/2/4mg을 투약하라고 제시됐다. ▲신세대 PCSK9 부각…효과면에서 강력 작년 유럽심장학회에 이어 미국내분비학회도 초고위험군의 LDL-C 권고 수치를 55mg/dl 이하로 설정하면서 목표치 달성을 위한 새로운 기전의 약물들이 지분을 확보하고 있다. 이번 지침에서도 알리로쿠맙과 에볼로쿠맙과 같은 PCSK-9 억제제가 LDL-C 저감을 위한 핵심 약물로 지목되며 향후 활용도가 높아질 것이란 전망에 힘을 실어줬다. 학회가 제시한 스타틴을 복용군의 추가 LDL-C 저감을 위한 병용 약물은 에제티미브와 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 콜레스티라민, 콜레세벨람, 벰페도익 산까지 총 6개. 학회는 에제티미브는 LDL-C 저감이 15~20%에 불과하지만 PCSK-9 억제제 계열 알리로쿠맙은 56~61%, 에볼로쿠맙은 63~71%까지 추가 저감이 가능하다고 제시했다. 콜레스티라민이 12~25%, 콜레세벨람이 15~18%, 벰페도익 산이 18%에 그치는 것과 비교하면 LDL-C 저감 효과면에서 PCSK-9 억제제는 탁월한 효과를 보이는 셈. 이와 관련 김병극 신촌세브란스 심장내과 교수는 "새로운 기전의 치료제 PCSK9 억제제는 LDL-C 감소에서 강력한 효과를 보인다"며 "실제로 처방해 본 결과 효과는 드라마틱하다"고 평가했다. 그는 "이상지질혈증 치료에 있어 LDL-C를 낮추면 낮출수록 좋다는 명제에는 누구나 다 동의할 것이다"며 "하지만 임상현장에서는 비용-효과성을 따질 수밖에 없다"고 아직 자유로운 처방은 제한적이라고 시사했다. ▲구세대 오메가3(EPA) 부각 "일일 4g 써야" 오메가3 성분은 크게 EPA와 DHA로 나뉜다. EPA는 심혈관계에, DHA는 뇌 영양에 영향을 미치는데 아이코사펜트 에틸은 오메가3 중 EPA만을 정제해 심혈관계 위험 저감 효과 증대를 노렸다. 작년 도출된 REDUCE-IT 연구는 4089명에게 일 4g의 오메가3 성분(아이코사펜트 에틸)을, 4090명은 위약을 투여해 최대 6.2년간 추적 관찰했다. 결과를 보면 1년 후 오메가3 투약군은 중성지방 수치가 216.5에서 175mg/dL로 줄어든 반면 위약군은 216에서 221mg/dL로 오히려 증가했고, CV 사망, 심근경색, 뇌졸중 등 위험 발생 역시 각각 17.2%, 22%로 위험 저감이 확인됐다. REDUCE-IT 연구를 통해 오메가3의 효용이 성분과 용량에 좌우된다는 사실이 입증되면서 학회도 이를 반영해 지침을 만들었다. 학회는 "스타틴 치료를 받으면서 중성지방 수치가 높은 정상(1.7 mmol/L)이고 ASCVD 또는 당뇨병, 2개의 추가 위험 요인이 있는 성인의 경우 심혈관질환 위험을 줄이기 위해 EPA 복용하라"고 권고했다. EPA 복용시 일일 4g을 복용해야 한다는 것이 학회 지침. EPA 복용이 어려운 경우 차선책으로 피브레이트 복용을 고려하라고 제시했다.