뜨거워지는 편두통 처방시장…'게임체인저' 될까? 2021-10-12 05:45:58
|메디칼타임즈=황병우 기자| 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(이하 CGRP) 계열 편두통 예방 치료제가 잇달아 등장하면서 치료 패러다임의 변화가 예고되고 있다. 아직 국내에 도입된 치료제의 개수가 적어 당장 치료제간 우위를 비교할 수는 없다는 평이 우세하지만 장기적 관점에서 봤을 때 선택지의 증가는 상호보완을 통해 치료환경 개선을 이끌 것이라는 게 전문가의 평가다. 여기에 최근 CGRP계열 예방치료제 중 최초로 경구제가 등장하면서 게임체인저 역할을 할지에 대한 기대감도 높아지는 모습이다. 편두통 치료제 시장 CGRP 항체계열 최초 경구형 예방치료제 등장 눈길 통상 편두통 치료는 '급성기 치료'와 '예방치료'로 나눌 수 있다. 급성기 치료는 편두통이 발병했을 때 통증을 줄여주는 치료로, 환자가 느끼는 극심한 통증의 순간을 넘기기 위한 치료라고 볼 수 있다. 다만 이러한 급성기 치료는 한계가 존재한다. 약제에 대한 내성이 생겨 더 이상 약효를 볼 수 없게 되거나, 자칫 약물 남용 두통이 발생하면서 편두통 발생 빈도를 증가시켜 만성 편두통이 되는 경우도 있기 때문이다. 급성기 치료는 잘못 진행하면 편두통 환자의 상태에 더 나쁜 영향을 미칠 수 있기 때문에, 환자 상태에 맞는 적절한 시기와 수준이 필수적으로 꼽힌다. 급성기 치료를 사용하는 횟수가 한 달에 8회인데, 만약 환자의 두통횟수가 한 달 8회 이상이 된다면, 급성기 약제의 복용횟수를 늘리는 게 아니라 두통 빈도를 조절하는 예방치료를 시작하게 된다. 여기서 예방치료의 경우, 삽화편두통(한 달에 4~14일 정도 편두통을 경험하는 환자)과 만성 편두통(한 달 15일 이상 편두통을 경험하는 환자)에서 우선 선택하는 약제에는 차이가 있다. 최근 편두통 치료제가 또 다시 화두에 오른 이유는 미 식품의약국(FDA)이 애브비의 편두통 예방 치료제 큐립타(Qulipta, 성분명 아토게판트)를 승인했기 때문. 그간 CGRP 계열 치료제의 경구 형태는 급성기 치료제인 우브렐비(성분명 유브로게판트)만 존재했던 것이 사실. 최초의 CGRP 계열 편두통 예방 치료제의 역할에 대해 관심이 쏠리는 이유다. 이번 승인은 매월 4~14일 동안 편두통 증상을 겪고 있는 총 2000명의 환자를 대상으로 진행한 ADVANCE 3상 시험을 근거로 이뤄졌다. NEJM 저널에 공개된(10.1056/NEJMoa2035908) 임상 내용을 살펴보면 12주 동안 큐립타 60mg을 1일 1회 복용한 환자그룹은 월 평균 편두통 발생 일수가 착수 시점에 7.8일에서 4.2일로 감소효과 보인 것으로 나타났다. 또 10mg 투여군과 30mg 투여군에서는 각각 &8211;3.9일, -4.0일로 나타나 위약군의 2.5일과 비교해 역시 효과를 보였다. 또 월 평균 편두통 발생일수가 50% 이상 감소한 피험자들의 비율이 큐립타 10mg, 30mg 및 60mg을 복용한 그룹에서 각각 56%, 59% 및 61%로 집계돼 대조 그룹의 29%를 크게 상회하는 것으로 분석됐다. 연구진은 "이번 허가취득에 따라 편두통 치료&8231;관리 전반에 걸쳐 폭넓은 변화가 뒤따를 수 있게 될 것으로 본다"며 "간편하게 경구 복용하면 편두통 발작을 예방할 수 있을 것"이라고 강조했다. "경구제 복용편의 분명한 강점…주사제와 공존 가능성↑" 현재 국내에 CGRP 표적 항체 치료제는 릴리의 앰겔러티(성분명 갈카네주맙)가 가장 먼저 진입해 있으며, 최근 테바의 아조비(성분명 프레마네주맙)'가 허가를 받고 시장 진입을 앞둔 상태다. 주사제인 두 치료제와 비교해 경구제인 큐립타가 복용방식에 따른 기전이나 작용이 다를 수 는 있지만 예방 치료제로서 CGRP계열 경구제가 승인받은 것은 의미 있다는 게 전문가의 시각이다. 대한두통학회 조수진 회장(한림대 동탄성심병원 신경과)은 "이미 나와 있는 CGRP 주사제와 경구약제는 CGRP 표적은 같지만 경구용은 작용이 다를 수는 있다"며 "예방치료제가 경구 형태로 나온 것은 환자들이 급성기에 약물 과용에 따른 부작용을 줄 일수 있다는 점에서 많은 관심을 받는 중이다"고 설명했다. 특히, 그간 경구 복용할 수 있는 예방 약제로는 베타차단제인 '프로프라놀롤'과 뇌전증약인 '토피라메이트', 항우울제인 '아미트립틸린' 등 다양하게 존재했다. 하지만 이들 약물들은 편두통 치료 목적만 가진 약이 아니었던 만큼 의료진들은 큐립타의 진입에 긍정적인 평가를 내리고 있다. 조 회장은 "기존의 편두통 예방 치료제가 예방도 있었지만 약기 가진 단점이나 불편함으로 환자가 중도 포기하는 경우도 많았다"며 "이번에 허가 받은 약은 편두통만을 위해 개발됐기 때문에 그런 점에서는 부작용을 줄이고 환자에게 효과적이지 않을까 기대 중이다"고 말했다. 또 임상현장에서는 주사제였던 기존의 CGRP 계열 치료제 대비 경구제가 가진 복용편의성 부분에서도 강점을 발휘할 것으로 전망했다. 이미 시장에 진입한 앰겔러티의 경우 매일 투여하는 개념은 아니지만 주사제이기 때문에 기존에 부담스러워했던 환자들이 있었다는 설명. 고신대병원 신경과 이원구 교수는 "주사제는 마치 당뇨 인슐린 치료를 받는다는 느낌을 받고 나아가 매달 맞아야 하는 것에 대한 부담을 느끼는 환자도 많다"며 "경구제의 경우 매일 먹어야하기 때문에 순응도가 떨어질 수는 있지만 복용 편의 측면에서 시도해 볼 수 있을 것 같다"고 밝혔다. 또 대림성모병원 신경과 김경우 과장은 "현재 앰겔러티의 경우 얼음찜질을 하고 투여하지만 많이 붓기도하고 이후 통증도 있는 편"이라며 "환자 입장에서는 경구 복용이 가능하다면 최우선으로 고려할 가능성이 높다"고 말했다. 아울러 경구제의 경우 약 투여 방식의 강점 외에도 비용적인 부분에서 환자의 선택이 많을 것으로 전망됐다. 이 교수는 "경제적인 면에서 아무래도 주사제보다 경구제가 제제 특성상 비용적인 부담이 줄어들 가능성도 있다"며 "환자들이 주사제를 두세 번 맞고 효과를 보면 치료를 유지하는 것에 대해 문의를 많이 하는데 그 기간 동안 경구제로 바꾸는 등 선택의 폭도 넓어지게 될 것"이라고 말했다. 다만, 주사제가 가진 강점 또한 존재하는 만큼 CGRP 계열 경구제가 만능이라고 생각해선 안 된다는 점도 언급됐다. 조 회장은 "현재 국내에 진입한 주사제가 한 달 혹은 3개월에 한번 주사를 맞으면 약을 먹은 것으로 인정할 수 있지만 경구제는 환자에 따라 약의 순응도가 떨어지는 단점이 있다"며 "하지만 반대로 봤을 땐 용량 조절이 쉽기 때문에 환자에 따라 불편감을 줄이거나 쉽게 접근할 수 있는 장점은 있을 것"이라고 전했다. 옵션 증가 불구 국내시장 진입 한계…당장은 2파전 하지만 편두통 치료제 시장에 새로운 옵션이 등장한 것과 별개로 아직까지 국내 임상현장에서 선택할 수 있는 CGRP 표적 항체 치료제 옵션은 앰겔러티와 이 달 중으로 시장에 나오는 아조비로 좁혀질 것으로 보인다. 제약업계에 따르면 아조비 이후 국내 시장에 진출할 가능성이 있는 CGRP 표적치료제는 여전히 뚜렷하지 않은 상황. 앰겔러티와 아조비를 제외한 나머지 제품들은 한국인 대상 임상이 전혀 없기 때문이다. 앞서 성인에서 조짐이 있거나 없는 편두통의 경구용 CGRP 급성기 치료제인 우브렐비(성분명 유브로게판트)도 아직까지 국내 진입이 요원한 상황에서 더 늦게 허가를 받은 큐립타의 국내 시장 진입은 더 늦어질 수밖에 없을 것으로 예측되고 있다. 결국 지금 시점에서 편두통치료제 경쟁은 앰겔러티와 아조비의 2파전이 될 가능성이 높다는 의미다. 앰겔러티와 아조비의 임상 효과나 이상반응에서는 우위를 점치기 어려운 상황. 이 때문에 앰겔러티의 경우 시장 선발주자로서 리얼월드의 경험이 쌓였다는 점을 강조할 것으로 보이고, 아조비는 반감기가 길어 용량에 따라 최대 3개월에 한 번 주사를 투여해도 된다는 강점을 어필할 것으로 예상된다. 현재 글로벌 매출을 살펴봤을 땐 2020년 기준 ▲앰겔러티 1억9900만 달러(약 2300억원) ▲아조비 1억6500만 달러(약 1900억원) 등으로 앰겔러티가 우위를 보이고 있는 상황이다. 변수는 급여진입 여부. 현재 앰겔러티와 아조비는 비급여 치료제로 앰겔러티의 경우 한번 투여에 50~70만원의 비용이 드는 것으로 알려져 있다. 다만, 앰겔러티가 지난 3월 건강보험 급여신청서를 제출했기 때문에 아조비도 보험급여 신청이 바로 이뤄질 것으로 전망된다. 익명을 요구한 A종합병원 신경과 교수는 "현재로서는 두 가지 CGRP 약물이 있다면 선택의 가장 큰 요인은 가격이다"며 "약을 쓸 수 있는 환자는 한정돼 있고 효과는 모두 좋다면 가격 경쟁력에 따라 갈릴 것으로 본다"고 언급했다. 또한 그는 "과거 PPI제재가 급여가 안 되고 삭감이 많이 됐을 때는 사용이 적었지만 결국 시장을 차지하고 있는 상황"이라며 "CGRP 약물 역시 효과는 검증 됐기 때문에 미래를 봤을 땐 편두통 시장 판도도 움직일 것으로 본다"고 전했다. 한편, 대한두통학회의 경우 CGRP 치료제 관련해 권고수준을 높인 진료지침을 개정하며 마무리 작업을 진행 중인 상황. 궁극적으로는 CGRP 치료제가 급여권에 진입할 필요가 있다는 점에서 공감대가 있는 만큼 급여 규정을 정하는 과정 등에서 편두통 환자를 평가하기 위한 다양한 방법의 급여화 논의기 필요하다는 게 학회의 입장이다. 조 회장은 "편두통 치료에서 게임체인저가 생겼다라고 할 만큼 그전에 효과가 없어서 병원에 안 오던 환자도 방문해 치료효과를 누리고 있다"며 "아직 사회적&8231;국가적 관심이 부족한 점이 아쉽고 질환이 좀 더 중요하게 다뤄져 환자들의 고통이 덜어지길 기대한다"고 덧붙였다.
치열해진 CAR-T 치료제 시장…국내 패권 잡을 주인공은? 2021-10-05 05:45:56
|메디칼타임즈=황병우 기자| 유전자를 편집하는 새로운 방식의 CAR-T(키메릭항원수용체-T세포) 치료제가 올해 국내에 첫 허가 사례를 남기며 차세대 패권을 쥐기 위한 경쟁도 치열해지고 있다. 특히, CAR-T 치료가 기존 신약 개발과 개념이 달라 소수의 환자만을 대상으로도 빠르게 약효검증이 가능하다는 점에서 국내 기업들이 경쟁력을 가질 수 있다는 판단으로 도전장을 내미는 제약사들도 늘고 있는 추세다. 1일 제약업계에 따르면 최근 국내 첫 허가를 기점으로 국내에서도 CAR-T 치료제 개발에 뛰어드는 기업들이 늘고 있는 것으로 확인됐다. 국내 CAR-T 치료 시장은 2021년 170억원에서 2030년 4500억원까지 증가할 것이는 전망이 나오는 등 연 평균 33.8%의 고 성장세가 예상되는 시장이다. 특히, 글로벌 시장은 2021년 1조6860억원에서 2030년 22조5200억원에 이를 것으로 예측되는 상황. 그럼에도 현재 미국식품의약국(FDA) 허가를 받은 CAR-T 치료제는 킴리아, 예스카타, 테카투스, 브레얀지, 아베크마 등 4종에 불과하다. 결국 이 같은 시장 예측을 토대로 국내 기업들도 CAR-T 치료제 개발 경쟁에 뛰어들었거나 파이프라인 확보에 열을 올리고 있는 셈이다. 국내 개발 선두주자 큐로셀…오비스 기술 차별성 강조 CAR-T 치료제는 체내의 면역세포를 꺼내 항체의 바이러스 벡터를 활용해 암세포에 특이적인 키메릭 수용체(CAR)를 발현시킨 뒤, 다시 넣어주는 방식의 새로운 항암제를 말한다. 유전자 변형을 이용한다고 해서 유전자 가위 치료제라고도 불린다. 국내에서 CAR-T 치료제 개발에 가장 앞서나가고 있는 곳은 큐로셀을 꼽을 수가 있다. 큐로셀은 지난 2월 18일 국내 최초로 식품의약품안전처로부터 CAR-T 치료제 임상시험 승인을 받아 4월 20일에 첫 환자를 대상으로 후보 물질 투여를 시작했다. 이번에 임상을 진행하고 있는 후보 물질은 CRC01로 B세포 림프종과 B세포 백혈병을 치료할 수 있는 CD19 CAR-T 치료제다. 이미 해외에서 4종류의 CD19 CAR-T 치료제가 FDA의 허가를 받았지만 아직 치료 효과와 부작용면에서 개선해야할 부분이 존재하다는 게 큐로셀의 시각이다. 큐로셀 김건수 대표는 "임상을 진행하고 있는 CRC01은 독자기술인 오비스(OVIS) 기술이 적용된 CD19 CAR-T 치료제"라며 "새로운 기술의 적용을 통해 림프종 환자의 치료 가능성을 높이는 것을 목표로 하고 있다"고 설명했다. 현재 진행 중인 CRC01 임상은 임상1상과 2상이 병합된 임상으로 임상 1상에서는 3단계의 용량을 환자에게 투여해 안전성과 유효성을 확인할 수 있는 최적의 용량을 결정하는 방식이다. 앞서 큐로셀은 CRC01 최저 용량을 3명의 환자에게 투여해 3명의 환자들에 대한 1개월 반응평가를 완료했으며, 연내 1상을 완료한 뒤 내년부터는 유효성 확인을 위한 2상을 본격적으로 진행한다는 계획이다. 특히, 큐로셀은 후보물질 개발 시 국내 첫 CAR-T 치료제인 킴리아와 비교해 기술적인 부분과 비용적인 부부에서 강점을 가질 것으로 예측하고 있는 상황이다. 킴리아의 FDA 허가자료를 보면 투약 후 3개월 시점에 약 30~40%의 환자에서 완전관해를 확인할 수 있어 더 이상 치료옵션이 없는 재발성, 불응성 림프종 환자의 완치 가능성을 기대할 수 있지만 반면 완전관해를 보이지 않았던 60~70%의 환자에 대한 아쉬움도 있다는 지적. 이에 대해 큐로셀은 CAR-T 세포의 면역기능을 향상 시키기 위해서 면역관문수용체에 주목하는 모습이다. 김 대표는 "큐로셀의 오비스 기술은 CAR-T세포의 탈진에 관여하는 중요한 면역관문수용체인 PD-1과 TIGIT의 증가를 억제해 CAR-T세포의 탈진을 방지하는 기술"이라며 "오비스 기술이 큐로셀 고유의 기술인 만큼 현재 진행하는 임상에서 기술 차별성이 확인된다면 글로벌에 허가된 치료제들과 경쟁에서 우위를 점할 수 있을 것으로 기대한다"고 강조했다. 앱클론&8231;타카로스 임상진입 노크…HK이노엔 미래먹거리 점찍어 다만, 치료제 개발에서 큐로셀이 한 발 앞서나가고 있는 것과 별개로 아직 1상과 2상이 병합된 임상시험 단계에 머물러 있다는 것은 분명한 한계점. 이에 따른 후속 경쟁자들의 개발 진행 소식도 들리고 있다. 큐로셀 다음으로 속도를 내고 있는 곳은 앱클론이다. 지난 6월 말 CAR-T 치료제 후보물질 AT101의 임상 1·2상 시험계획(IND)을 식약처에 제출한 상태로 올해 중 승인이 나기를 기대하고 있는 상황이다. AT101은 림프종과 백혈병을 대상으로 한 CAR-T 치료제로 킴리아와 동일하게 거대 B세포 림프종이 대상이다. 다만, AT101은 킴리아와는 다르게 닭에서 얻은 항체를 기반으로 사람의 항체와 유사하게 유전적으로 조작한 인간화된 항체를 이용하기 때문에 면역 원성을 낮출 수 있을 것이라는 게 전문가들의 예상이다. 또 앱클론은 최근 클리스퍼 (CRISPR) 유전자가위 기술을 가지고 있는 툴젠과의 업무협약을 통해 고형암에서 작동하는 차세대 CAR-T를 개발을 위한 전략 수립에도 나선 것으로 알려졌다. 이에 대해 앱클론 이종서 대표이사는 "이번 MOU 체결을 통해 고형암 타깃의 CAR-T 세포치료제 개발의 선두주자로 거듭날 것"이라며 "각 분야에서 핵심 기술을 보유하고 있는 양사의 활발한 연구 개발을 유도해 고형암 환자의 치료 효과 증진의 시작점이 될 수 있을 것으로 기대한다"고 밝혔다. 이외에도 면역함암제 개발 바이오 벤처인 티카로스가 림프종 대상 CD19 CAR-T 세포치료제를 자사의 CAR-T 플랫폼 기술 중 하나인 클립(CLIP)-CAR 기술을 이용해 내년 임상 진입을 목표로 하고 있다. TC011에 적용된 CLIP-CAR 기술은 티카로스의 핵심 플랫폼 기술 중 하나로, CAR 구조체의 기본골격의 구조를 변형해 CAR-T 세포의 종양세포 접합력을 증가시킴으로써 종양 제거능을 증가시키는 기술이다. 현재 이엔셀과 파이프라인 TC011의 위탁생산을 위해 CAR-T 세포치료제 위탁생산 계약을 체결해 IND에 필요한 시료 및 임상시험용의약품의 생산을 진행한다는 계획이다. 이박에도 최근 상장을 마친 HK이노엔은 세포유전자치료제를 미래 먹거리로 점찍고 CAR-T, CAR-NK 기술 상용화를 목표로 혈액암과 고형암 분야 면역 세포유전자치료제를 개발한다는 계획을 가지고 있다. 급여논의 여전히 걸림돌…경쟁 우한 국내기업 개발 필요성 강조 하지만 국내 기업이 차세대 CAR-T 치료제 개발에 열을 올리는 것과 별개로 국내에 도입 될 가능성이 높은 CAR-T치료제는 다국적 제약사가 될 가능성이 높다. 현재 글로벌시장에는 킴리아외에도 길리어드사이언스의 예스카타와 테카투스 그리고 BMS의 브레얀지와 아베크마 등이 이름을 올린 상태다. 아직 킴리아 이외에 식품의약품안전처의 허가를 받지 않은 상태지만 이미 미국과 유럽에서 허가를 받았거나 출시를 했기 때문에 진입 장벽은 상대적으로 낮을 수밖에 없다. 여기서 언급되는 문제 중 하나는 비용. CAR-T 치료제는 대부분 환자의 혈액을 이용한 개인 맞춤형 치료제로 국내에서 허가를 받은 킴리아를 기준으로는 약 5억원의 비용이 걸림돌로 작용하고 있다. 특히, 개인 맞춤형 치료제이기 때문에 킴리아의 경우 킴리아의 경우 우선 환자의 혈액을 채취한 뒤 낮은 온도에서 얼려 미국의 제조공장으로 보낸다. 이후 혈액에서 T세포를 추출해 유전자 조작을 하고, 다시 얼려 한국으로 전달되는 방식이다. 이러한 쟁점 때문에 지난 2021년도 제6차 암질환심의위원회(이하 암질심)에 킴리아주를 안건으로 상정했지만 추가 논의가 필요하다는 이유로 통과가 보류된 것으로 알려졌다. 소아의 경우 중증질환으로 인한 가정의 재난을 막기 위해 고가인 약값을 건보 재정으로 부담해야 할 필요성이 있지만 성인의 경우 기대수명에 따른 효과 등 임상적 효용성에 꼬리표가 붙으며 이견이 존재하고 있는 상황이다. 이에 대해 환자단체는 릴레이 1인시위에 나서는 등 킴리아의 신속한 건강보험 등재를 위한 재정분담 방안 마련이 필요하다고 지적하고 있다. 정부의 급여 논의와 함께 높은약가를 요구하고 있는 제약사사 또한 재정분담안 방안을 마련할 필요가 있다는 주장이다. 결국 이러한 논의의 공회전이 지속되면서 2번째 CAR-T 치료제 진입은 더 늦어질 수 있다는 게 업계의 관측이다. 제약업계 관계자는 "이미 CAR-T 치료제를 보유한 제약사 입장에서는 당장 무리하게 허가를 받고 진입하기보다 어느 정도 길이 닦여있는 게 더 좋을 수밖에 없다"며 "제약사의 정확한 입장은 알 수는 없지만 아직 국내 기업의 개발은 시간이 걸리는 만큼 경쟁적으로 빠른 진입을 노리지 않을 것으로 본다"고 밝혔다. 결국 다시 돌아와 국내 임상현장에서는 승인을 받는 국내 CAR-T 치료제가 늘어나면 건강보험적용도 수월해 환자의 부담을 크게 줄일 수 있는 만큼 국내 치료제 개발을 기대할 수밖에 없다는 입장이다. 삼성서울병원 혈액종양내과 김석진 교수는 "원칙적으로는 해외사례도 그렇고 급여가 되는 것이 맞지만 문제는 너무 고가라는 점"이라며 "문턱이 낮아지면 남용의 여지가 있다고 판단 될수 있지만 필요한 환자에게는 급여가 이뤄져야한다고 생각한다"고 말했다. 그는 이어 "항암분야의 경우 치료에 쓰이는 부분 외에도 재발 시 반복적인 입퇴원과 비급여 항암제 등의 비용 그리고 케어에 들어가는 유무형의 비용에 대한 문제도 전향적으로 생각해 볼 수 있는 문제다"고 언급했다. 끝으로 큐로셀 김건수 대표는 "기존 치료제의 개념을 CAR-T 치료제와 같은 개인 맞춤형 신약에 적용하고자 할 때 현실적으로 어려운 부분이 많이 존재한다"며 "규제기관과 활발한 논의가 필요한 부분이며 국내 후발기업들에게는 현재의 논의가 앞으로 도움이 될 것으로 전망한다"고 덧붙였다.
낙태약 도입 직역 힘겨루기로 변질...정작 학술 논의는 실종 2021-10-01 05:45:57
|메디칼타임즈=최선 기자| "가교 임상이 필요하다." "가교 임상은 도입시기를 늦출 뿐이다." "여성의 재생산권을 위해 도입에 속도를 내야한다." "약물의 처방을 산부인과 전문의로 제한해야 한다." "회복실 관찰에 대한 신규 수가 신설이 필요하다." 임신중절약 미프지미소(성분명 미페프리스톤/미소프로스톨)가 정식 품목허가 과정에 들어간 가운데 약물을 둘러싼 논의가 생명권 및 자기결정권 등의 정치적 이슈부터 조제권을 둘러싼 직역간 갈등으로 변질되고 있다는 목소리가 나온다. 헌법재판소의 낙태죄 폐지 이후 임신중절약 도입 여론이 급물살을 탔고 국내의 첫 임신중절약이라는 상징성까지 감안하면 다양한 이해관계자들의 목소리가 터져나오는 것은 당연한 수순. 문제는 약물을 둘러싼 논의에서 안전한 사용·처방 지침을 위한 학술적 논의가 실종됐다는 것이다. 해당 약물이 40여년간 세계 각국에서 사용되면서 근거가 축적됐고, 해외 산부인과학회를 포함한 각종 단체들이 정책적 권고안 및 약물 사용 가이드라인을 제정했다는 점에서 국내 논의 역시 학술적 영역에서의 안전한 약물 사용 관련 지침 및 낙태 수술에 대한 지침 마련이 포함돼야 한다는 데 무게가 실린다. 현재 논의되고 있는 임신중절약 관련 주요 이슈들과 해외의 약물 사용 가이드라인을 통해 국내에서 임상 지침으로 반영해야 할 사항 등에 대해 짚었다. ▲"단순한 약 아니다" 임신중절약을 둘러싼 갈등 헌법재판소의 낙태죄 헌법불합치 결정 이후, 올해부터 낙태는 불법의 꼬리표를 뗐다. 발빠르게 움직인 건 현대약품. 해당 제약사가 인공임신중절 의약품 미프지미소의 수입을 결정, 지난 7월 식품의약품안전처에 허가 신청을 하면서 약제 도입의 적정성을 두고 이해관계자들간 갈등이 증폭되는 양상이다. 미프지미소는 단순한 약제가 아닌 정치적·윤리적 가치관이 충돌하고 복용자의 안전성이 부각되는 약물이라는 점에서 가교 임상의 필요성 여부, 약물 처방의 범위, 투약 자격 요건까지 갈등 요소를 만들고 있다. 먼저 가교 임상은 국제의약품규제조화위원회(ICH)에서 제정한 외국 임상시험 평가시 고려해야 할 민족적 요인 가이드라인에 따라 민족적 요인에 차이가 있어 외국 임상자료를 그대로 적용하기 어려운 경우 실시하는 임상시험이다. 가교 임상의 적절성 여부는 전문가들에서도 시각이 양극단을 달린다. 산부인과의사회는 국내 첫 도입 약이라는 점에서 안전성 확보에 방점을 찍었다. 김재연 산부인과의사회장은 "산부인과 전문의들은 국내에서 유례가 없던 약인만큼 산모 안전을 위해 가교 임상을 필수적으로 진행해야 한다는 입장"이라며 "해외에선 미페프리스톤 단일제인 미프진이 형태로 대부분 처방되고 있어, 국내처럼 미소프로스톨과 함께 사용하는 복합제 형태는 해외 역시 연구 자료가 충분치 않다"고 강조했다. 반면 70개국에서 40여년간 처방된 이력이 곧 안전성의 근거라는 시각도 존재한다. 세계보건기구는 임신중절약을 20년 가까이 필수의약품 목록으로 지정해왔다. 인접 국가인 중국도 1990년부터 약물을 사용해왔다는 점을 감안하면 한국에서 의약품 접근권은 30년 넘게 지연된 셈. 이동근 낙태죄폐지공동행동 집행위원은 "미프지미소는 한국인과 유전자가 비슷한 중국, 몽골, 베트남 등에서 널리 사용돼 이미 안전성을 입증했다"며 "과거부터 현재까지 불법 낙태약이 암암리에 유통되는 상황을 감안해 하루 빨리 미프지미소를 도입해야 한다"고 촉구했다. 이외에도 조제권을 둘러싼 갈등도 불씨를 남겼다. 산부인과학회 관계자는 "학회 내 낙태법위원회와 산부인과의사회가 공동으로 의견을 정리했다"며 "미프지미소정의 국내 도입 시에는 의약분업 예외 약품으로 지정해 산부인과 병의원에서 직접 투약해야 한다"고 강조했다. 이어 "원내 투약을 원칙으로 정확한 임신 주수 확인이 가능하고 약물 낙태 실패 시 수술적 낙태 방법을 고려해 산부인과 전문의만 처방해야 한다"며 "병의원 내 투약 시 필요한 입원 혹은 회복실에서의 관찰에 대한 수가 역시 산정돼야 한다"고 입장을 정리했다. ▲해외 사례 살펴보니…정책적 권고안부터 약물 지침까지 구비 해외에선 이미 수십 년간 임신중절약이 처방돼 왔다. 시간의 검증을 거쳐 낙태와 관련한 정책적 고려사항부터 처방 약제의 안전한 사용을 위한 임상/학술적 권고안까지 마련된 상태. 미국산부인과학회(ACOG)는 1993년부터 낙태 정책을 수립한 이후 작년 11월까지 재승인 과정을 거쳐왔다. 정책 권고안을 보면 의료진들이 제공해야 하는 정보부터 낙태 결정권에 있어서의 권장/금지 행동까지 규정하고 있다. ACOG는 "개인이 낙태에 반대할 수 있다는 것을 인식하고 존중한다"며 "하지만 의료 제공자는 환자에게 개인적 신념을 강요하거나 환자의 건강, 치료 접근권 또는 동의권을 침해하는 개인적 신념을 허용해서는 안 된다"고 설명했다. 이어 "의료진은 양육이나 입양, 낙태를 포함한 모든 선택사항에 대해 균형 있게 충분히 알려야 한다"며 "환자가 완전한 정보에 입각해 결정을 내리는 데 필요한 정확한 정보를 제공해야 하는 윤리적 의무가 있고 개인적인 편견을 제시하는 것을 피해야 한다"고 제시했다. 국내에서 임신중절약 도입을 두고 국회의원들마저 이견을 보이는 가운데 ACOG는 정치적인 이슈로 비화될 수 있는 부분에 대한 명확한 지침을 마련한 상태다. ACOG는 "의학의 발전을 막기 위해 운영되는 법과 규정에 반대한다"며 "의료진이 증거에 기반해 의료적 낙태 프로토콜을 따르는 것을 금지하는 법안 혹은 환자에게 최적의 가능한 의료 제공을 막는 행위에 대해 반대한다"고 결정했다. 또 "낙태를 금지하는 주나 연방법은 외과적 기술의 진보를 방해한다"며 "이는 의사가 일부 환자에게 최선의 또는 가장 적절한 치료를 제공하는 것을 방해하는 행위"라고 규정했다. 낙태에 대한 의학적 의사결정에 입법기관이 개입하는 것은 부적절하고, 위험하다는 것이 ACOG의 판단. 국내에서 일부 의원이 성급한 낙태약 도입에 반대하며 입법 움직임을 보이는 것에 분명한 선을 그은 셈이다. WHO 역시 의학적 관리 관점에서 가이드라인을 제시한다. 미페프리스톤과 미소프로스톨의 사용에 대한 권고사항은 2012년 가이드라인이 작성된 데 이어 2018년 개정을 거쳤다. 주요 내요은 임신 13주에서의 불완전 낙태의 의료관리부터 임신 14주~28주 사이의 자궁내 태아 사망의 의료관리, 낙태 후 호르몬 요법 개시 시기 등을 포괄한다. 2018년 개정 지침에선 미페프리스톤과 미소프로스톨 투여 사이의 기간, 미소프로스톨의 부하량(loading dose)의 필요성 여부 등의 내용을 신설했다. 영국 국립보건임상연구소(NICE) 역시 초음파 검사 확진전 낙태, 10주차 이상의 낙태, 10+1, 23+6주차의 낙태, 낙태 후 추적관찰 기관에 등 다양한 항목에 걸쳐 자세한 약제 사용 및 의학적 시술 조치에 대한 근거를 제공하고 있다. ▲도입은 시간 문제…학술적 근거 마련 착수해야 임신중절약 투약과 관련해 정석적인 가이드라인은 영국왕립산부인과학회(RCOG)가 제시하고 있다. 의료진이 참고해야 하는 정보 제공 범위, 적법 조치 및 취약계층 식별 관리, 의료 낙태 과정뿐 아니라 환자에게 유용한 정보까지 포괄하고 있기 때문이다. 미페프리스톤 및 미소프로스톨 정제의 혀 밑 용해 방법 등 복용법 설명부터 낙태 관련 위험 및 부작용·합병증, 낙태 후 증상, 낙태 완료까지 소요 시간, 통증 관리 옵션, 낙태 후 경험하는 다양한 감정 등 일반적인 치료 지침이 포괄하지 않은 항목들을 총 망라하고 있다. 반면 국내에서의 지침 및 전문가 합의는 아직 구체화되지 않은 상태다. 의사회 관계자는 "약제가 도입되지 않았기 때문에 정책이나 지침은 향후 수정 보완될 것으로 본다"며 "국내에서 낙태라는 단어 자체가 갖는 상징성이 있고 과거 불법 낙태 시술 문제로 의료계가 시끄러웠기 때문에 아직은 의학, 학술적 부분에서 이를 화두로 올리는데 부담감을 느끼는 게 사실"이라고 말했다. 그는 "보통 학회가 안전성 및 효과와 관련된 임상 결과를 가지고 약제 사용 지침을 만들고 이는 다시 정책에 반영되는 근거가 된다"며 "따라서 약제 사용 지침이나 정책적 고려사항 마련에 나설 필요가 있다"고 강조했다. 실제로 국내의 임신중절약 관련 지침은 산부인과의사회 및 산부인과학회의 입장 정리에 그친다. 지침은 ▲낙태 허용시기를 10주로 제한 ▲약제 사용이 가능한 임신 주수는 초음파검사상의 임신 주수를 기준으로 산출 ▲초음파 검사로 산정한 임신 63일 이상은 미프지미소정 사용 금지 ▲초음파 검사를 통해 자궁내 임신이 맞는지 확인 후 약제 사용 정도에 그친다. 임신중절약 도입을 두고 이견이 있지만 해외 정식 승인 약물이 국내에서 적법한 절차를 거쳐 승인 과정에 들어갔기 때문에 국내 도입은 시간 문제일 뿐 기정사실이라는 게 전문가들의 중론. 어차피 나올 약이라면 이에 대한 학술적, 임상적 지침 마련이 속히 병행돼야 한다는 것이다. 2018년 한국보건사회연구원의 인공임신중절 실태조사 결과 약물 사용자 74명 중 53명(72%)이 약물로 인공임신중절이 되지 않아 의료기관 등에서 추가로 수술을 실시했다고 답했다. 김재연 산부인과의사회장은 "미페프리스톤은 태아 성장을 중지시키고 미소프로스톨은 자궁을 수축시켜 임신 산물을 배출시키는 기전을 갖고 있다"며 "약물낙태 성공율은 두 약제 병용 시 약 95%에 달하지만 미페프리스톤 단독 사용은 60%로 감소한다"고 지적했다. 임신 주차에 따라서도 낙태 성공률은 영향을 받는다. 임신 9주까지는 약제 병용 시 성공률이 95%에 달하지만 임신 10주 이후부턴 실패율이 급격히 상승한다. 임신중절약이 만능이 아닌 이상 불완전 유산 등에 대비한 안전한 사용 지침이 뒷받침돼야 한다는 뜻이다. 식약처도 허가 과정 이외에 '위해성관리계획(Risk Management Plan, RMP)'에 미프지미소를 추가한다는 방침이다. 식약처 의약품안전평가과 관계자는 "위해성관리계획은 신약, 희귀의약품 등 식약처장이 정하는 의약품의 경우에 해당한다"며 "RMP 대상이 되면 위해성 조치방법을 포함하는 종합적인 의약품 안전관리 계획을 세워 제출해야 한다"고 말했다. 그는 "미프지미소의 경우 국내 첫 도입되는 신약에 해당하기 때문에 RMP 대상"이라며 "RMP는 약물의 기본적인 특성과 사용 특성을 감안해서 위해성 관리 방법을 제약사가 기획해 식약처에 제출하게 된다"고 말했다. 이어 "임신중절약은 그 특성상 타 약제 대비 안전한 사용에 보다 초점이 맞춰져 있기 때문에 이 부분을 중점적으로 RMP의 적정성을 평가하겠다"며 "RMP는 해외 사례 및 국내 현황 모두를 참고해 결정한다"고 덧붙였다.
대상포진백신 '싱그릭스' 합류...개원가 흔들까 관심 2021-09-23 12:00:59
|메디칼타임즈=황병우 기자| 조스타박스와 스카이조스터가 양분하던 국내 대상포진 백신 시장에 싱그릭스가 합류하면서 처방 시장 재편이 예고되고 있다. 이미 싱그릭스가 해외 시장에서 출시 이후 꾸준히 점유율을 넓혀온 만큼 향후 국내 시장에서도 이같은 돌풍을 이어갈 수 있을지가 관전 포인트. 특히, 싱그릭스가 상대적으로 높은 예방률을 앞세울 것으로 예측 되는 상황에서 현장은 생백신과 사백신 차이, 가격 경쟁력, 접종 횟수 등에서 의료진과 환자의 선택이 갈릴 것으로 전망하고 있다. 싱그릭스 50대 이상서 90% 예방효과…조스타박스 안정성 어필 대상포진이란 수두-대상포진바이러스(VZV, Varicella-zoster virus)가 어렸을 적 수두를 일으킨 뒤몸속에 잠복 상태로 존재하가 면역력 약화 등의 이유로 바이러스가 다시 활성화 되면서 발생하는 질병이다. 국민건강보험공단이 지난 2014년부터 2019년까지 병원에서 진료 받은 대상포진 환자를 분석한 결과, 2014년 약 64만이던 대상포진 환자는 2019년 약 74만 명으로 12.4% 늘어나 계속 증가하는 추세에 있다. 이러한 대상포진을 대응하는 방법 중 가장 대표적인 방법이 예방 백신을 접종하는 것. 현재 국내에는 MSD의 '조스타박스'와 SK바이오사이언스의 '스카이조스터'가 시판돼 있는 상황이다. 여기에 지난 6일 GSK이 싱그릭스가 식품의약품안전처로부터 허가 받아 곧 출시를 앞두고 있다는 점에서 올해 안으로 대상포진 백신 시장은 3파전이 될 것으로 전망된다. 싱그릭스는 해외 시장에선 이미 지난 2017년 10월 FDA 허가를 받은 이후 영향력을 넓히고 있다. 50대 이상 모든 연령대에서 90% 이상의 예방률을 보인다는 것이 가장 큰 장점. 싱그릭스의 이번 허가는 총 3만8000명 이상이 참여한 2건의 3상 임상연구 'ZOE-50' 및 'ZOE-70' 결과를 근거로 이뤄졌다. ZOE-50 임상연구는 50세 이상 성인 1만5411명을 대상으로 위약 대비 싱그릭스의 효과와 안전성을 평가했다. 연구 결과 평균 3.2년의 추적 기간 동안 싱그릭스 투여군에서 6명, 위약군에서는 210명의 대상포진 환자가 발생해 싱그릭스 투여군에서 97.2%의 예방 효과를 보였다. 또 ZOE-50 임상연구와 ZOE-70임상연구에서 70세 이상 참가자의 데이터를 통합 분석한 결과 대상포진에 대한 싱그릭스의 예방 효과는 91.3%로 나타났다. 직접 경쟁자인 조스타박스의 경우 예방률 면에서는 싱그릭스보다는 다소 아쉬운 효과를 보이고 있는 상태다. 조스타박스 유효성 및 안전성 임상시험(ZEST)의 유효성을 살펴본 결과 50~59세 연령의 성인에서 대상포진의 발생 위험을 위약 대비 약 70%까지 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다. 또 대표적인 대상포진 예방 연구(SPS, Shingles Prevention Study)에서 60세 이상에서 유효성을 확인한 결과 대상포진의 발생 위험을 51% 감소시켰으며 60~69세로 한정할 경우 이 수치는 64%로 조금 더 효과적인 것으로 분석됐다. 즉, 싱그릭스와 조스타박스의 예방 효과만을 비교했을 때는 싱그릭스가 큰 차이를 보여주고 있는 것이 사실. SK바이오사이언스 스카이조스터는 조스타박스와의 비열등 임상시험만으로 허가되면서 예방률 결과조차 존재하지 않다는 점도 싱그릭스의 예방 효과에 한 표를 줄 수밖에 없는 부분이 존재한다. 경기도 이비인후과 A 원장은 "현재 싱그릭스 임상 연구를 보면 기존의 백신 보다 탁월하게 예방 효과가 더 좋은 것으로 나와 있다"며 "개인적으로 이전부터 싱그릭스 허가를 기다리고 있었고 정말 좋은 백신이 하나 나왔다는 생각"이라고 말했다. 싱그릭스 출시에 맞서 시장을 방어해야 하는 MSD의 경우 장기 안정성 프로파일과 한국인 대상 임상을 통해 국내 면역 원성이 입증됐다는 점을 강조하는 전략을 세워놓은 상태다. MSD 관계자는 "세계 최초 대상포진 백신인 조스타박스는 10년 간 누적된 안전성 자료로 안전성 프로파일을 입증했다"며 "대상포진 예방 뿐만 아니라 질병부담 감소, 대상포진 후 신경통에 대한 효과 까지 다양한 임상 데이터가 확보된 백신"이라고 밝혔다. 그는 이어 "그 동안 누적된 안전성과 임상 데이터를 바탕으로 안정적인 가격과 원활한 공급을 통해 대상포진 예방에 지속적으로 매진 할 계획이다"고 말했다. 또 한 가지 변수 생백신&8231;사백신…현장 선택 갈릴까? 싱그릭스가 기존 백신과 차이가 있는 점은 조스타박스와 스카이조스터가 약독화 생백신인 것과 달리 사백신이라는 것이다. 기존 약독화 생백신인 조스타박스나 스카이조스터의 경우 면역력이 약하거나 면역 억제제를 사용하는 환자에게는 접종이 어려웠던 것이 사실. 반면, 사백신의 경우 가령 암환자 등 면역저하 환자들에게도 맞출 수 있다는 강점이 있어 접종하는 의사의 입장에서도 부담이 덜 하다는 설명이다. 강진한 가톨릭대 의대 백신바이오연구소장은 "각 대상포진 백신의 예방 효과보다도 생백신과 사백신 차이가 더 의미 있다고 본다"며 "면역이 안 좋은 면역저하 환자들에게 백신접종을 할 수 있다는 게 제일 중요하다는 생각이다"고 말했다. 서울 B내과 원장은 "생백신의 경우 면역억제제나 고용양 항암치료를 하는 환자들은 접종 자체를 못했고 수혈이나, 면역글로블린 여부도 다 따져봐야 했다"며 "사백신의 경우 그런 면에서 접종하는 의사나 접종받는 환자 모두 부담이 덜 할 수밖에 없다"고 전했다. 결국 생백신이 가진 제한점을 해결했다는 측면에서 의료진의 선택이 더 기울 수 있다는 설명. 여기에 미국질병통제예방센터(CDC)에서 조스타박스보다 싱그릭스 처방을 더 권고했다는 부분도 의료진의 선택에 영향을 미칠 것이란 판단이다. 하지만 국내보다 앞서 싱그릭스가 공급된 미국과 유럽에서 물량 부족 사태를 겪었던 사례가 있어 국내 공급이 안정될 때까지 대상포진 백신 접종군을 구분할 필요도 있다는 의견도 제시됐다. 강 소장은 "싱그릭스가 들어오더라도 충분한 물량이 아닐 것으로 알고 있다"며 "원활히 공급되기 전까지는 기저질환이나 면역 결함이 있는 사람들을 구분해 접종하는 것도 고려해볼 필요가 있을 것"이라고 언급했다. 싱그릭스 약점 가격…해외만큼 영향력 먹힐까? 그렇다면 조스타박스와 스카이조스터가 양분하고 있는 현재 대상포진 백신 국내 시장 상황은 어떨까? 코로나 여파로 대상포진 백신 시장 규모가 축소되긴 했지만 시장 선두에 서 있는 조스타박스의 경우 ▲2019년 559억원 ▲2020년 432억원 ▲2021년 상반기 119억원 등을 기록했으며 스카이조스터 ▲2019년 341억원(218억원 차이) ▲2020년 291억원(141억원 차이) ▲2021년 상반기 82억원(37억원 차이) 등으로 격차를 계속 줄여나가는 추세다. 싱그릭스가 이제 막 국내 허가를 받았기 때문에 실제 영향을 파악하긴 어렵지만 해외시장에서 영향력을 확대하고 있다는 점에서 국내 시장에서도 비슷한 영향력을 보일 가능성이 높다. GSK가 발표한 지난해 싱그릭스 매출은 약 20억파운드(한화 약 3조2500억 원)로 2019년 약 18억 파운드(한화 2조9000억)와 비교해 10% 가까운 성장률을 보였다. 2017년 말 출시 이후 본격적으로 매출이 집계된 2018년 약 8억 파운드(한화 약 1조3000억)의 매출과 비교했을 때도 괄목할만한 성장세다. 특히, 2020년 GSK 백신 부분 총 매출인 약 70억파운드의 약 30% 가량을 차지한 것으로 성과를 거둬 GSK의 주요 품목 중 하나로 자리 잡은 모양새다. 하지만 국내 시장 진출이라는 조건을 달았을 때 싱그릭스의 '가격'이라는 약점도 또 하나의 변수 중 하나다. 아직 싱그릭스가 출시 전이기 때문에 구체적인 판매 가격은 지켜봐야하지만 GSK공식홈페이지 기준 싱그릭스의 1회 접종 가격은 약 162달러로 한화 약 19만 원 선으로 설정돼 있다. 이 같은 가격을 기준으로 싱그릭스가 2회 접종을 해야 된다는 점을 고려했을 때 결국 환자가 부담해야할 비용은 35~40만 원 선에서 설정될 것으로 예측된다. 대상포진 백신이 비급여 영역인 만큼 환자의 부담 비용이 100%이기 때문에 예방 효과만 보고 선뜻 접종을 결정하기에는 부담스러운 가격이라는 의미다. 실제 스카이조스터가 조스타박스의 매출을 바짝 쫒아온 것도 바로 이 '가격 경쟁력'에 답이 있다. 대상포진 백신이 비급여이기 때문에 여러 프로모션 등의 상황을 고려해 가격이 다르지만 대체적으로 의원에서는 15만 원 선에서 조스타박스의 접종이 이뤄지고 있다. 스카이조스터의 경우 이보다 약 2~4만 원 정도 접종 비용이 더 저렴하다는 게 일선 임상 전문의들의 설명. 즉, 환자들의 백신 선택에는 비용이라는 면도 무시할 수 없다는 의견이다. 서울 C이비인후과 원장은 "조스타박스가 수입가가 있기 때문에 할인을 공격적으로 하지 못하는 사이 스카이조스터가 가격 경쟁력으로 시장 점유율을 많이 높였다"며 "예방률이라는 점은 충분히 의미가 있지만 환자들이 직접 체감하는 영역이 아니다 보니 비용적인 부분을 무시할 수는 없다"고 말했다. 이러한 관점에서 대상포진 백신 시장이 3파전으로 흘러갈 경우 오히려 조스타박스가 중간에 끼는 애매한 상황이 벌어질 수 있다는 전망도 제시됐다. C이비인후과 원장은 "조스타박스가 브랜드 이미지가 있었지만 싱그릭스가 들어올 경우 이런 부분이 어떻게 작용될지 아직 예상하기는 어렵다"며 "하지만 싱그릭스가 영향력을 넓힌다고 가정했을 때 시장에서는 예방률의 싱그릭스와 가격 경쟁력을 갖춘 스카이조스터의 싸움이 될 수도 있다"고 밝혔다. 이에 대해 B내과 원장은 "예를 들면 당장 35만원의 싱그릭스와 13만원의 스카이조스터를 두고 선택하라면 환자는 고민이 될 수밖에 없을 것"이라며 "GSK가 어떤 마케팅 전략을 들고 나올지 부분도 향후 시장 영향력을 가를 포인트가 될 것"이라고 덧붙였다.
성장하는 척수성근위축증 치료제 시장…왕좌의 주인은? 2021-08-23 05:45:56
|메디칼타임즈=황병우 기자| 스핀라자가 주도하던 척수성근위축증(SMA, Spinal Muscular Atrophy) 시장에 경쟁 약물들이 잇따라 등장하면서 치열한 경쟁이 예고되고 있다. 희귀질환인 만큼 환자가 소수지만 비용의 문제와 별개로 의료진과 환자가 선택할 수 있는 옵션이 늘어난다는 점에서 긍정적인 평가가 이어지고 있는 상황. 특히, 선발주자인 스핀라자가 시장을 이끌고 있는 상황에서 후발 주자인 에브리스디와 졸겐스마가 보험급여 등재 절차를 밟기 시작했다는 점에서 급여권 내 경쟁도 점쳐지고 있다. 스핀라자 이후 SMA 치료제 후속 주자 등장 경쟁 예고 척수성근위축증은 SMN1 유전자가 태생적으로 결핍 또는 변이돼 근육이 점차 위축되는 희귀 유전질환이다. 전 세계적으로 신생아 1만 명당 약 1명꼴로 발생하며, 국내에서는 매년 약 30명의 환자(신생아 30만 명 기준)가 발생하는 것으로 알려졌다. 척수성근위축증 중증도는 백업 유전자인 SMN2 유전자의 복제수와 관련 깊다. SMN1이 생성하지 못하는 SMN 단백질을 SMN2 유전자가 최대 10% 정도 생성할 수 있다. 1형을 기준으로 SM2 복제 유전자가 1~2개에 그칠 경우 6개월 내 운동신경세포가 95% 이상 손상되고, 90%가 만 2세 전에 사망에 이른다. 현재 SMA 치료에서 가장 우선되는 치료제는 스핀라자다. 선발 주자로 세계 최초의 SMA 치료제로 등장한 스핀라자는 mRNA 기전의 치료제로 지난 2017년 국내 식품의약품안전처(이하 식약처) 허가에 이어 지난 2019년 4월부터 유일하게 급여를 적용 받고 있는 상태다. 뒤이어 등장한 치료제는 에브리스디로 지난해 11월 국내 품목 허가를 받았다. 아직 시장엔 정식 출시되지 않았지만 지난 7월 급여 등재를 신청했으며, 척수강이나 정맥 주사투여 방식인 다른 치료제와 달리 경구 치료제라는 강점을 앞세우고 있다. 또 지난 5월 가장 마지막으로 국내허가를 받은 유전자대체 치료제 졸겐스마 역시 급여등재를 신청한 상태. 평생 한번만 접종하는 원 샷(one shot)치료제라는 점과 이를 배경으로 초 고가라는 부분에서 화제가 되고 있다. 치료옵션이 늘어나고 있는 상황에서 상대적으로 경쟁에서 앞서고 있는 치료제는 스핀라자다. 기존에 SMA 환자가 물리치료나 재활치료 등 보조요법 외에 별다른 치료방법이가 없던 상황에서 등장한 첫 치료제인 만큼 글로벌 진료 가이드라인 개정 변화를 가져오는 등 영향력을 가지고 있다. 국내 상황으로 눈을 돌렸을 때도 현재 유일하게 급여권 내에서 선택할 수 있는 치료 옵션이라는 점과 이를 통해 누적된 데이터가 상대적으로 더 풍부하다는 점에서도 의료진이 고려할 수밖에 없는 요소이기도 하다. 실제 진료심사평가위원회 심의 승인 건수에 따르면 2019년 4월 급여 적용 후 2021년 2월까지 최소 약 132명의 SMA 환자들이 급여를 통해 스핀라자 치료를 받은 것으로 조사됐다. 에브리스디의 경우 SMN2 유전자의 미성숙 전령 RNA(pre-mRNA)에 결합해 유전자 돌연변이로 인한 결함 부분을 보완해 생존운동신경세포(SMN) 단백질의 농도를 증가시키고 유지하는 기전으로 작용하는 특징을 가지고 있다. 이러한 기전을 기반으로, 에브리스디는 혈관-뇌 장벽을 통과할 수 있으며 중추신경계를 포함한 신체의 모든 부분에 골고루 분포, 전신에 SMN 단백질을 증가시킨다. 또한, 연령 및 체중에 따른 환자 맞춤 처방으로, 권장 용량에 해당하는 액상형 제제를 1일 1회 경구 복용하며 자가 관리가 가능하다는 점에서 척수강을 통한 치료 제한이 있었단 환자 치료가 가능하다는 점을 강조하고 있다. 졸겐스마는 SMN1 유전자에 이중대립형질 돌연변이가 있는 SMA 환자 중 SMA 1형의 임상적 진단이 있는 경우나 SMN2 유전자 복제수가 3개 이하인 경우에 사용 허가됐다. 재조합 바이러스(AAV9)로 만들어진 대체본을 영유아 정맥에 투여하면 대체본이 SMN1 유전자 역할을 하면서 단백질을 생성한다. 단 한 번의 치료로 완치를 기대할 수 있다는 점에서 큰 기대를 받는 모습이다. 서울대학교병원 소아과 채종희 교수(희귀질환&8231;정밀의료센터장)는 "비용과 별개로 환자의 입장에서는 선택할 수 있는 옵션이 넓어진다는 점이 긍정적이다"며 "하지만 지금까지의 데이터로는 치료제의 효용성성 부분에서 약효가 어떤 약재가 더 좋다고 평가하긴 어렵다"고 말했다. 이어 채 교수는 "결국 직접 비교(direct comparison)가 불가능하다는 점에서 약재를 표율성을 평가할 객관적인 데이터가 부족하다는 게 지금의 한계"라며 "가장 효율적으로 사용할 수 있는 환자군에게 약제를 잘 선택할 수 있는 컨센서스를 모으는 과정이 필요하게 될 것"이라고 설명했다. 스핀라자 유일한 급여권…후속 경쟁도 '급여'관건 SMA는 희귀질환인 만큼 환자가 소수이지만 시장 규모를 봤을 때는 스핀라자가 지난해만 약 720억의 매출을 올릴 정도로 규모가 작지 않다. 다르게 이야기하면 SMA 치료제의 비용이 그만큼 비싸다는 이야기. 실제 올해 킴리아나 졸겐스마 등 초고가 치료제가 주목받고 있지만 여전히 급여등재 기준 가장 고가의 약은 스핀라자다. 스핀라자는 첫해 투약에 약 5억5000만원이 들고 매년 2억~3억 원가량의 비용이 드는 것으로 알려져 있다. 이중 환자 본인부담금은 총 비용의 10%다. 결국 초고가 치료제라는 점을 감안했을 때 에브리스디나 졸겐스마가 '급여'라는 문턱을 넘지 못한다면 스핀라자와 경쟁 출발선상에 서는 것이 쉽지 않다는 의미이기도 하다. 채 교수는 "조심스러운 이야기지만 희귀질환이고 비용이 비싸기 때문에 약의 효과를 기대하기 어렵거나 효과가 미미할 경우 약을 투여하는 것이 어렵다"며 "치료에 대해 불필요한 의료비용을 줄이는 사회적 합의에 대한 이야기가 있듯이 비용적인 부분을 고려하지 않을 수 없다"고 설명했다. 이런 관점에서 상대적으로 에브리스디가 넘을 급여 허들이 더 낮을 것으로 예상되고 있다. 에브리스디는 앞서 등재된 스핀라자보다 비용이 더 저렴하다고 알려져 있기 때문. 국내보다 먼저 3가지 치료제가 등장한 미국 시장을 살펴보면 아이큐비아 기준 에브리스디가 2020년 8월 미국 승인을 받은 뒤 3분기 900만 달러(한화 약 99억원)에서 4분기 5100만 달러(한화 약 563억원)를 기록했다. 또 지난 1분기에는 8700만 달러(약 961억원)까지 성장해 스핀라자와 졸겐스마 대비 매출은 가장 적지만, 추세로는 가장 빠르게 늘어나는 모습이다. 결국 비용적인 부분과 경구라는 편의성이 시장에서 인정받고 있다는 것으로 해석이 가능해진다. 졸겐스마 역시 미국 시장에서 꾸준한 매출을 보이며 안착하고 있지만 국내 시장 점유율에 급여 등재 여부가 큰 영향을 미친다는 점을 고려했을 때 가장 큰 허들을 넘어야하는 상태다. 실제 졸겐스마는 한번만 투약하기 때문에 미국에서 25억원, 일본에서는 약 18억9000만원의 약가가 책정돼 있다. 스핀라자도 매년 2~3억원가량의 약값이 들기 때문에 장기적으로는 가격이 비슷한 수 있지만 현 급여제도 안에서 한번에 20억 가량을 비용을 어떻게 녹일 수 있을 것인지는 여전히 논란이 많은 상태다. 이에 대해 최근 건강보험심사평가원 이진수 진료심사평가위원장은 "(졸겐스마)1회 투약비용이 25억으로 곧 급여를 어떻게 해야 하는지 고민 중"이라며 "적절한 치료 대상을 선정해 비용 대비 효과를 더욱 고민해야 할 것으로 보인다"고 말했다. 또 이 위원장은 "앞으로 더 많은 신약, 고가항암제, 중증희귀·난치 치료제가 나올 텐데 어떻게 적절하게 사용해야 할지 고민이다"며 "활용 방안이 사전승인제도라 생각하고, 더 안정적으로 사용할 수 있도록 노력하겠다"고 밝혔다. '미충족 수요'영역 선점 후속 경쟁 판도 핵심 다만, 이미 글로벌에서 SMA 치료제의 경쟁이 시작한 상황에서 장기적으로 국내에서의 경쟁은 불가피한 상황. 이러한 관점에서 선발주자인 스핀라자는 환자들이 여로 옵션을 효과적으로 쓸 수 있도록 장기데이터와 스위칭 데이터 등을 쌓는데 집중하고 있다. 현재 바이오젠은 SMA 질환 정복에 의의를 두고 상대적으로 SMA 임상 데이터가 많지 않은 성인 환자까지 모든 연령대의 환자를 포함해 스핀라자 고용량에서 더 높은 효과와 안전성을 평가하기 위한 DEVOTE 연구를 진행하고 있다. 또 졸겐스마 투여 후에도 임상적 요구가 충족되지 않은 환자를 대상으로 스핀라자의 임상적 유용성을 확인하는 RESPOND 4상 임상 연구를 진행 중이다. RESPOND 연구는 2021년 1월 첫 환자를 등록했으며 2년 간 공개임상시험으로 진행될 예정이다. 이밖에도 여전히 SMA치료 영역에서도 치료옵션이 부족한 후기 발현형 SMA 환자에서 치료가능성을 확인하고 있다. 최근 발표된 리얼월드데이터(RWD, Real-World Data)에 따르면 스핀라자는 성인 환자를 포함한 후기 발현형(later-onset) SMA 환자에서도 치료 효과가 확인됐다. 의학전문학술지인 란셋 뉴롤로지(the Lancet Neurology)에 게재된 독립 관찰 연구에 따르면, 스핀라자 치료를 받은 SMA 2형 또는 3형 환자 57명은 해머스미스 운동 기능 척도 확장판(HFMSE) 점수에서 평균 3.12점의 임상적으로 유의미한 개선을 보였다. 에브리스디 역시 SUNFISH part 2 연구를 통해 2세에서 25세까지의 제2형 및 제3형척수성 근위축증 환자 180명을 대상으로 에브리스디의 유효성과 안전성을 확인한 결과 투여 2년 동안 운동기능이 유지되거나 지속적인 개선을 보였고 투여 1년차에 관찰된 기능 향상이 2년차에도 유지 또는 개선되는 것이 확인됐다. 칠곡경북대병원 신경과 박진성 교수는 "SMA 치료제가 소아에서 효과를 보인 만큼 후발형, 성인 SMA 환자에서 효과가 있는지 당연히 의문을 가지게 되는 것"이라며 "이미 유럽은 선제적으로 적응증을 확장해 치료하고 있고 최근에는 후발형 SMA 환자에서 치료 효과가 있다는 논문이 나오고 있다"고 설명했다. 이어 박 교수는 "후발형 SMA환자들이 여전히 치료제 개발해도 불구하고 혜택을 보지 못하는 상황"이라며 "성인에게도 치료제의 효과가 있다면 임상 데이터를 기반으로 확장될 필요는 있어 보인다"고 강조했다. 끝으로 채 교수는 SMA 영역에서 여러 치료제가 등장한 것은 다른 희귀질환 치료제 개발에도 긍정적인 역할을 할 것으로 전망했다. 채 교수는 "SMA 치료제가 유전체 치료 시장의 첫 번째 문을 연 것으로 앞으로 희귀질환 치료제 개발의 초석 역할을 했다고 본다"며 "이후 많은 근육병 혹은 유전자 치료가 가능할 것으로 보이는 희귀질환 치료제 개발을 두고 제약회사에 주는 신호가 될 것"이라고 말했다. 그는 이어 "물꼬가 트였기 때문에 당연히 투자도 늘고 개발도 활발하게 진행 될 것"이라며 "서울대병원도 정부과제 등을 통해 그런 일들을 준비하고 있고 연구를 시작을 위한 노력을 진행 중이다"고 덧붙였다.
근거없는 약제들 '퇴출' 시작되나…급여재평가 남은 과제는? 2021-08-17 05:45:57
|메디칼타임즈=최선 기자| 뇌기능개선제 콜린알포세레이트의 임상재평가로 촉발된 약품의 실제 효능 보유 논란이 다양한 품목으로 번질 전망이다. 올해 급여적정성을 따지는 재평가에서 다수의 품목이 탈락하며 근거없는 약제에 대한 '퇴출의 신호탄'을 쐈기 때문이다. 과거엔 해외 허가사항을 근거로 면밀한 평가없이 일반약이나 전문약으로 분류되고, 이를 근거로 보험까지 적용받는 상황이 관례처럼 이어져왔지만 이번 재평가로 당국이 그 고리를 끊겠다는 의지를 보인 셈. 다만 안전성·유효성을 근거로 한 식품의약품안전처의 의약품 분류 체계와 현행 비용 대비 효과성을 따지는 건강보험심사평가원의 급여적정성 평가 자체가 일치하지 않는다는 점, 임상 문헌 및 근거 자료에 대한 해석의 가중치가 전문가마다 다를 수 있다는 점은 여전히 해결해야 할 숙제다. 또 대상 선정 기준이 주요 해외 8개국의 급여현황을 기준으로 했다는 점도 과제로 남았다. 같은 성분 의약품이라고 해도 제형에 따라 평가 대상이 되거나 대상에서 제외되는 해프닝도 벌어졌기 때문이다. 급여적정성에서 탈락한 성분들의 주요 퇴출 사유 및 적정성 인정 품목의 잔류 사유, 재평가에서 해결해야 될 숙제에 대해 정리했다. ▲실제 효능 보겠다…묻지마 보험 적용 관행 깨졌다 건강보험 재정은 한정된 자원이다. 모든 약제에 급여를 적용할 수 없는 가장 큰 이유다. 보험자는 자원을 효율적으로 분배하기 위해 질환의 중증도 및 보험 적용에 따른 사회적 비용의 경감 여부를 따져 급여 적용을 결정한다. 문제는 급여 대상 일부 약제에 대해 실제 효능이 있는지 의구심이 제기돼 왔다는 점. 해외에서 (건강기능)식품에 불과하지만 국내에선 전문약/일반약으로 분류된 약제에 대해 의약계, 학술계, 다양한 시민단체들이 재검증 목소리를 내왔다. 이같은 논란을 의식, 올해 초 보건복지부는 국내에서 전문·일반약이지만 해외에서 건강기능식품으로 취급되는 약제에 대한 집중 재평가를 예고한 바 있다. 올해 재평가 대상 약제는 ▲비티스비니페라(포도씨엽 추출물) ▲아보카도-소야 ▲은행엽엑스 ▲빌베리건조엑스 ▲실리마린(밀크씨슬추출물) 5개로 주로 천연 유래 추출물이 타겟이 됐다. 일부 주사제(비티스비니페라, 은행엽엑스)는 전문약으로 나머지는 일반약으로 국내 허가됐다. 포도씨엽이나 빌베리, 밀크씨슬과 같은 품목들은 정제, 농축 과정을 거치지 않은채 흔히 식품으로 섭취된다는 점에서 해당 품목 선정 및 재평가 진행에는 큰 이견은 없었다. 약제평가위원회가 밝힌 품목 선정 기준은 연간 청구액 0.1% 이상(약 200억원)이며 주요 외국 8개국의 급여현황이 1개국 이하이고, 콜린 성분 의약품처럼 해외에서 건기식으로 분류된 의약품을 우선 재평가 대상이다. 의학적인 효능, 근거가 입증된 약제들은 해외에서 비슷한 보험 적용 경향이 나타난다는 점에서 해외의 보험 적용 여부가 평가 대상 선정의 잣대가 될 수 있다는 논리다. 연간 청구액 450억원에 달하는 비티스비니페라 성분의 경우 국내에선 전문약으로 분류돼 보험 적용을 받고 있지만 해외 8개국에선 보험 등재된 바 없다. 이와 관련 심평원은 5일 제7차 약제급여평가위원회를 열고 심의해 비티스비니페라 성분의 정맥림프 기능부전과 관련된 증상개선 및 망막&8231;맥락막 순환 관련 장애 치료 시 특정 원인 요법과 병용만 인정키로 했다. 기존에 비티스비니페라가 보유했던 유방암 치료로 인한 림프부종의 보조요법제로 물리치료 시 병용은 적정성은 인정받지 못했다. 나머지 실리마린, 아보카도-소야, 빌베리건조 추출물은 모두 급여 적정성에서 탈락했다. ▲퇴출-잔류 기준은 '근거 유무'…"인간 대상 RCT는 필수요소" 재평가 심의결과가 공개됐을 뿐 자세한 평가 경위는 공개되지 않았다. 하지만 당초 논란이 실제 효능 여부에서 촉발됐다는 점에서 잔류 및 퇴출을 가른 기준은 신뢰할만한 학술적 근거 유무의 차이에서 비롯됐다고 봐도 무방하다. 심평원 약제관리실 관계자는 "심평원은 비용 대비 효과성을 보기 때문에 교과서 및 임상진료 지침, 임상 관련 문헌, 학회 가이드라인을 모두 참고한다"며 "이번 재평가는 보험을 적용해줄 만한 비용 대비 효과성이 있는지가 핵심이었기 때문에 보다 확실한 근거 유무를 살폈다"고 말했다. 그는 "임상도 일종의 비용이 들어가는 투자이기 때문에 해외에서 건강기능식품으로 분류된 경우 변인이 통제되고 잘 설계된 임상 연구를 찾기 힘들다"며 "급여 적정성을 평가하기 위해서 SCI급 임상 연구의 유무 및 인간 대상 무작위대조시험(RCT)가 있는지를 중점적으로 살폈다"고 강조했다. 그는 "대규모 인원을 대상으로 잘 설계된 연구 결과가 있어야만 그 다음으로 실제 효능 여부를 따질 수 있다"며 "효과에 대해선 관련 학회와 전문가 자문회의를 거쳤고, 문헌을 놓고 같이 의견을 내는 식으로 견해를 좁혀 나갔다"고 설명했다. 양질의 연구 논문만을 추려 전문가들과 소통하며 실제 효능 여부를 평가해 객관성을 확보했다는 것. 바꿔 말하면 위에 언급된 평가 대상 중 비티스비니페라 성분만 부종에 대한 효과 입증 기준을 충족시켰다는 뜻이다. 포도씨 및 포도엽에서 추출한 비티스비니페라는 와인 재배자들에게 부종 현상이 적다는 현상에서 발견된 성분이다. 와인 재배자들이 부어오른 다리 치료에 포도 찜질 및 수액을 사용하는데 여기에서 작용하는 활성 성분이 비티스비니페라다. 실제로 최근까지 비티스비니페라 성분의 임상 연구는 활발한 편이다. 최신 연구는 2019년 만성 정맥 질환자를 대상으로 비티스비니페라 투약의 효과를 살핀 연구가 있다(DOI: 10.1691/ph.2019.9326). 해당 연구는 하지정맥류 임상증상별 분류(CEAP)중 1~4 단계 환자를 대상으로 효과를 살폈는데 주요 판단 지표는 하퇴부 부종의 크기로 연구진 경증 및 중증까지 위약 대비 통계적으로 유의하고 임상적으로 효능을 나타냈다고 판단했다. 2017년 이탈리아에서 진행된 레지스트리 연구 역시 만성정맥부전(chronic venous insufficiency, CVI) 환자를 대상으로 비티스비니페라와 옥세루틴, 피크노제놀, 빌베리 추출물의 효능을 서로 비교해 비티스비니페라의 임상적 효용을 확인한 바 있다. ▲효능의 기준 누가 정하나? "획일적 기준 우려" 비티스비니페라만 양질의 연구로 인정받았다는 것은 나머지 품목들은 양질의 연구가 없거나 신뢰하기 어려운 연구들이 주를 이룬다는 뜻이 된다. 심평원 약제평가부 관계자는 "건기식 관련 연구는 소규모 인원을 대상으로 하거나 심지어 동물실험만 한 경우가 있다"며 "설령 여기에서 효과가 있다고 해도 다양한 인종, 생활 환경 등을 가진 인간에게 이같은 결과가 그대로 재현된다고 보긴 어렵다"고 지적했다. 그는 "따라서 동물실험 연구는 배제하고 인간을 대상으로 한 RCT만 추려 통계적으로 중등 이상 효과가 있는 경우만 인정했다"며 "사람을 대상으로 RCT를 했어도 대상 인원이 적거나, 효과가 미약(slight)하다고 평가된 경우, 극명한 효과가 있어도 예를 들어 임상 참여자 50명 중 2~3명 등 일부에서만 효과가 나타난 경우는 배제할 수밖에 없었다"고 설명했다. 확인 결과 아보카도-소야, 빌베리건조 추출물, 실리마린 관련 연구들은 동물 모델 실험에 편중된 편이지만 일부는 인체 대상 연구도 진행됐다. 2019년 공개된 연구(DOI: 10.1590/1678-7757-2018-0602)는 인위적으로 관절염이 유도된 45마리 쥐에서 아보카도-소야 성분의 효과를 측정해 아보카도 투약군에서 높은 골량 및 더 적은 양의 염증 세포 발현을 확인했다. 동물 모델에서 확인된 효과는 인간에서 재현될 가능성이 낮다는 점을 차치하더라도, 연구가 특정 질환이 아닌 다양한 적응증에 대해 가능성을 타진해본 정도에 그쳐 신뢰성은 높지 않은 것으로 평가된다. 반면 빌베리 추출물의 경우 최근 인간 대상 연구 결과가 공개돼 주목을 끌었다. 2020년 나온 논문(Doi: 10.3390/nu12030600)은 109명을 무작위 위약군, 빌베리 투약군으로 나눠 12주간의 시력의 초점을 맞추는 섬모체근(모양근)의 변화를 관찰한 연구다. 빌베리 투약군은 빌베리 240mg/일을 12주 동안 투여했고 시력 테스트는 0, 4, 8, 12주 간격으로 진행됐는데 분석 결과 빌베리 투약군에서의 섬모체근 긴장 완화 등 개선이 나타났다. 비용-효과성에 대한 분명한 잣대가 필요하다는 데는 공감하지만 획일화된 효과 기준이 환자에게 불이익이 될 수 있다는 우려도 나온다. 효과에 대한 판단 기준이 환자, 보험자, 의료진마다 다를 수 있어, 비용을 앞세운 효과 판단이 정답은 아니라는 것. 가톨릭의대 신경과 A 교수는 "약제의 효과는 분명한 지표로 나타나기도 하지만 가치를 무엇에 두냐에 따라 다른 기준으로 효과를 평가할 수도 있다"며 "암 환자에게 고통 완화, 경감과 같은 연명치료는 환자 입장에선 분명한 효용이자 효과"라고 지적했다. 그는 "치매를 예로 들면 치매는 비가역적인 질환이고 이를 근본적으로 치료하는 치료제가 없다는 점, 약제마다 부작용 정도가 다르다는 점 등을 고려해야 한다"며 "콜린알포세레이트는 부작용이 적고 기전상 악화를 더디게 할 수 있어 임상의 및 환자들에게는 좋은 약으로 평가된다"고 말했다. 특히 그는 "최근 FDA가 효과 논란에도 불구하고 치매 신약으로 아두카누맙을 승인한 것도 비슷한 맥락"이라며 "효과를 분명한 지표, 수치로 환원해서 평가하는 것은 획일화됐을 뿐 아니라 급여 미적용으로 인해 환자들에게 불이익이 될 수도 있다"고 우려했다. 심평원의 경우 이번 재평가에서 임상적 효과를 중등도 이상만 인정했지만 질환에 따라, 치료제 유무에 따라 경미한 효과(slight)도 충분히 인정할 가치가 있을 수 있다는 것. 장애 개선 및 증상 완화 등 경미한 증상을 적응증으로 한 약제와 중증을 대상으로 한 약제는 평가 기준에 차등이 필요하다는 뜻이다. ▲성분은 같은데 평가 적용 여부 달라…남겨진 숙제는 이번 급여 재평가는 근거가 불확실한 의약품의 퇴출이라는 의미에도 불구하고 숙제를 남겼다. 먼저 의약품의 평가 상충 가능성이다. 식약처는 성분의 안전성, 유효성을 기준으로 일반약/전문약 등으로 분류한다. 반면 심평원은 식약처의 의약품 분류를 기반으로 해당 약제에 대해 보험을 적용하는 것이 타당한지 '비용-효과성' 측면을 판단한다. 문제는 심평원의 급여 재평가가 식약처와 평가 체계와 상충될 수 있다는 점. 심평원의 이번 재평가는 대상 품목 의약품 중 비티스비니페라를 제외하곤 사실상 의약품이 아닌 식품(건기식)에 불과하다는 결론과 같다. 식약처의 '효과(유효성)' 인정 품목에 대해 심평원이 재검토한 결과 신뢰할 만한 임상 근거가 없다는 판단에 이르렀기 때문이다. 심평원의 급여 적용 품목을 식약처가 임상 재평가해, 의약품 지위를 박탈하는 반대의 경우도 가정해볼 수 있다. 식약처 관계자는 "20~30년 전에는 엄밀한 과학적 근거 없이 해외의 허가 여부 및 문헌 등재 등을 사유로 국내에서 쉽게 허가를 받기도 했다"며 "과거 안전성, 유효성이 면제된 채 등재된 일부 올드 드럭에 대해선 실제 효과 여부에 대한 재판단이 필요하다"고 지적했다. 심평원 관계자는 "이번 재평가 대상 약제들은 2007년 이전 등재 의약품"이라며 "당시엔 외국 허가 사항을 기반으로 안전성, 유효성 평가 등이 면제되는 경우가 있어 지금의 기준과는 다소 다르다"고 말했다. 그는 "식약처와 심평원의 의약품을 바라보는 기준이 일치하지 않지만 각 기관들이 과학적, 근거 중심의 평가 체계를 지향하고 2007년 이후 의약품은 그런 기준에 부합하기 때문에 기관별 평가가 상충되는 사례가 많지는 않을 것"이라며 "실제로 재평가 대상 품목 선정에 있어 서로간 논의도 진행하고 있다"고 덧붙였다. 한편 동일 성분에 대한 동일 재평가 품목 지정도 요구된다. 당초 복지부는 은행엽엑스에 대해서도 재평가를 결정한 바 있다. 문제는 은행엽엑스는 제형에 따라 제외국 등재현황이 다르다는 점. 경구제는 독일과 스위스에 등재돼 있어 주요 외국 급여현황 1개국 이하 기준을 벗어난 반면, 주사제는 등재 국가가 없어 평가 대상에 포함됐다. 은행엽엑스라는 동일 성분을 두고도 경구제는 재평가 대상이 아니지만, 주사제는 재평가 대상이 된 것. 주사제를 보유한 제약사는 주사제 제형의 연간 청구액이 5억원에 불과해 품목을 자진 취하하는 결정을 내렸다. 경구제는 앞서 언급한 대로 2개국에 등재돼 있어 은행엽엑스에 대한 재평가 계획은 자동 폐기됐다. 심평원 관계자는 "약제평가위원들이 평가 대상으로 선정된 이후 허가 사항 변경을 금지해야 하는 것 아니냐는 의견을 내기도 했다"며 "제형에 따라 드라마틱한 유효성의 차이가 발생하는 것은 아니기 때문에 제외국 현황에 적용되는 한 가지 제형이 있으면 이를 기준으로 동일 성분을 같이 평가하는 등 보완책에 대해 논의하고 결정하겠다"고 덧붙였다.
폐동맥고혈압 지침 전격 업데이트...치료율 올라갈까 2021-07-26 05:45:58
|메디칼타임즈=최선 기자| "치료약이 없어 세상에서 가장 슬픈 질병으로 불린다." "치료 성적이 민망할 정도다. 부끄러운 일이다." 폐동맥 고혈압 치료를 둘러싸고 이상한 일이 벌어지고 있다. 2000년대 초만 해도 약이 없어 폐동맥 고혈압은 사실상 환자의 사망까지 발만 동동 굴러야 했던 '슬픈 질병'이었다. 반면 2005년부터 신규 약제가 지속 등장하면서 2제 병용은 물론 3제 병용까지 이제는 가능한 치료 옵션이 됐다. 실제로 2005년 일로포스트, 2006년 보센탄, 2011년 암브리센탄, 2013년 실데나필, 2016년 마시텐탄, 2017년 셀렉시팍이 등장하면서 획기적인 치료 지평을 열었다. 하지만 임상 현장에서는 다른 이야기가 들린다. 의료선진국으로 꼽히는 미국, 일본 등 나라와 비교해 절반에 그치는 생존율이 각종 신약의 출시를 무색케 하기 때문. 일부 의료진들은 임상 성적표를 두고 민망하다는 표현까지 서슴지 않는다. 무슨 일이 일어난 걸까. ▲급여 기준 바꿔야…공론화 2년만에 움직인 당국 급여 기준 개정 주장이 급물살을 탄 건 2019년부터다. 국회 토론회를 통해 병용 제한이 예후 악화의 주범이라는 주장이 나오면서 학회들이 움직이기 시작했다. 실제로 병용이 자유로운 일본의 경우 5년 생존율이 74%에 달하지만 우리나라는 46%에 불과하다. 3년 생존율은 일본이 96%, 한국은 56%로 병용 요법이 생존율 차이를 만든 주 원인이라는 게 당시 참석한 국내 전문가들의 진단. 2020년 폐고혈압 진료지침 제정 특별위원회는 '폐동맥 고혈압 치료 가이드라인' 발표로 공론화에 불을 지폈다. 핵심은 역시 자유로운 병용 처방이 가능해야 한다는 것. 폐동맥 고혈압은 피곤하거나 숨이 가쁘다는 애매한 증상 때문에 첫 진단까지 2년이 걸리고, 증상이 악화된 상태에서의 발견이 빈번하다. 초기에 발견하면 생존율은 20년 이상 올라가지만 늦은 발견은 높은 사망률로 직결된다. 발견할 땐 이미 늦었다는 말이 빈말이 아닌 셈. 진단 이후도 순탄치 않다. 단일제를 시작으로 순차적으로 약제를 추가해 나가는 방식 때문에 병용요법을 기다리다 환자가 사망에 이르는 사례도 심심찮게 보고된다. 먼저 움직인 건 관련 학회다. 작년 대한심장학회는 건강보험심사평가원 약제관리실 약제기준부에 폐동맥고혈압 일반원칙 내 병용요법 관련 급여 기준 개정을 신청했지만 검토 기간을 연장하겠다는 통보를 받았다. 환우회도 움직였다. 폐동맥고혈압 환우회 '파랑새'는 병용요법 급여 적용 요청을 국민신문고에 민원으로 신청해 이목을 끌었다. 이에 심평원은 "급여범위는 의학적 타당성 및 비용 효과성 등을 모두 고려해 설정한 것으로 민원인의 의견은 추후 개정 시 참고해 합리적인 제도 운영을 하겠다"는 원론적인 답변으로 갈음했다. 이후 지속적인 학회의 개정 검토 현황 질의가 올라오자 심평원은 7월 중 심평원 내 전문가 자문위원회 개최를 통해 해당 안건을 약제기준부 회의 안건으로 상정한다고 결정했다. 이번 주 소집되는 전문가 회의엔 폐동맥고혈압학회를 비롯해 심장학회, 고혈압학회, 결핵및호흡기학회까지 4개 학회가 참석한다. 회의 결과에 따라 복지부 급여 기준 개정 회의 안건으로 상정될지 여부가 결정된다는 점에서 환자 및 의료계의 관심이 집중되는 상황이다. ▲폐동맥 고혈압 약제 다다익선…최신 연구도 3제 사용 '승' 다다익선. 적어도 폐동맥 고혈압 환자에 있어서는 약제의 복합 사용이 혜택으로 작용한다. 다양한 학회들이 초기 적극적인 약제 병용을 해법으로 제시하는 근거는 뭘까. 현재 국내에서 허가된 3제 약제는 셀렉시팍(제품명 업트라비)이 유일하다. 셀렉시팍은 폐동맥고혈압 치료제 중 국내 최초로 선보이는 비프로스타노이드 선택적 IP 수용체 작용제로 혈관 확장 기능에 관여하는 IP수용체에 대한 선택성이 높다. 특히 셀렉시팍은 국내에서 유일하게 순차적 3제 병용요법에도 보험급여가 인정되는 약제로 기존에 엔도텔린수용체 길항제(ERA)와 포스포디에스터라제-5 억제제(PDE5i) 를 사용하던 환자의 치료 효과가 충분치 않을 경우 추가 투여할 수 있다. 셀렉시팍은 경구용 프로스타사이클린 계열 폐동맥 고혈압 치료제 최초로 임상 (GRIPHON study)을 통해 사망 및 이환 감소 효과를 확인했다. 총 1156명의 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 한 임상시험 결과, 셀렉시팍 병용군은 위약군 대비 사망 또는 이환의 상대적 위험이 40% 감소했다. 또 기존에 엔도텔린 수용체 길항제와 포스포디에스터라제-5 억제제 계열 치료제를 복용 중인 환자에서도 셀렉시팍을 병용 투여한 결과, 사망 및 이환 위험이 감소한 것으로 나타났다. 초기부터 2제 대신 3제를 써야 한다는 최신 연구도 적극적인 병용 사용을 뒷받침한다. 작년 9월 유럽심장학회(ESC)에서 발표된 임상(Triton study)도 비슷한 결론에 이르렀다. 247명의 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 2제(위약+마시텐탄+타다라필)와 3제(셀렉시팍+마시텐탄+타다라필) 효과를 비교한 임상 결과 두 투약군 모두 폐혈관 저항성이 각각 52%, 54% 줄어들어 통계적 차이가 발생하지 않았다. 하지만 질병 진행 위험 정도는 3제에서 41% 더 줄어든 것으로 나타났다. 초기에 적극 치료하면 환자 상태가 더 나빠지지 않고 오랜기간 현 상태를 유지한다는 뜻. 또 3제 약제를 투약한 그룹의 경우 16건의 초기 질병 진행이 관찰된 반면 2제 약제 투약군에서는 27건이 발생했다. 또 3제에선 2명이 사망한 반면 2제에선 9명이 사망했다. 위 연구는 2제에서 셀렉시팍 추가 시 효용을 입증한 결과다. 특히 효과가 질병의 더딘 진행 및 사망률 저감과 연관돼 있다는 점은 초기 적극적인 병용을 뒷받침하는 근거로 활용된다. 이와 관련 박재형 충남대병원 심장내과 교수는 "폐동맥 고혈압은 초기에 적극적으로 치료하면 좋아질 수 있는 부분이 더 많다"며 "나빠진 다음 치료하면 좋아질 수 있는 범위가 제한된다"고 지적했다. 그는 "여러나라의 폐고혈압 진료 지침에서도 비슷한 맥락의 가이드라인이 제시된다"며 "초기에 빨리, 적극적인 병용치료를 하라고 권고된다"고 설명했다. 이어 "고혈압 치료 역시 목표 혈압에 도달하지 못하는 경우 2~3제를 추가 투여하도록 한다"며 "폐동맥 고혈압도 약제의 초기 반응이 안 좋으면 추가 투약이 원활하도록 급여 기준 개선이 필요하다"고 강조했다. ▲전문가들이 말하는 개정안…국내-해외 지침 비교해보니 현재 국내 폐동맥 고혈압 병용 급여 기준은 국내외 폐고혈압 지침의 위험도 평가기준이 혼재돼 있어, 국제 기준에 맞는 개정이 필요하다는 주장이 나온다. 폐동맥고혈압 분야에서 가장 권위 있는 글로벌 가이드라인은 2015년 유럽심장학회 및 2018년 세계폐고혈압학회(WSPH) 지침이 꼽힌다. 두 지침 모두 초기 치료 이후 적절한 임상 반응(저위험 도달)이 없을 경우 순차적 병용 요법을 권고하고 있으며, 그렇지 못할 경우 병용요법을 통한 적극적인 치료가 필요한 것으로 권고하고 있다. 장혁재 신촌세브란스병원 심장내과 교수는 "현재 국내 병용요법 급여 기준은 글로벌 기준과 달리 고위험군 수준에서 병용요법이 시작된다"며 "따라서 국내에서도 순차적 병용요법의 기준이 위험도 평가 기준 중 중간 위험군 수준 이상에 해당하는 환자들은 모두 병용요법이 가능하도록 개정하는 것이 적절하다"고 제시했다. 대한심장학회는 현재 병용요법으로는 치료 목표치 달성이 어렵다며, 국제적으로 권고되는 치료패턴을 반영해 급여 기준을 개정해 달라고 요청한 바 있다. 현행 3제 요법은 2제 요법(ERA계+PDE5i계 병용으로 제한)으로 3개월 이상 투여 후 임상적 반응이 충분하지 않을 때(지표 ①~④항 소견 중 최소 1개와 ⑤~⑨항 중 최소 1개를 모두 만족), 기존 사용 약제에 셀렉시팍의 순차적 병용투여가 가능하다. 심장학회의 제시안은 2제 요법에서 'ERA계+PDE5i계 병용으로 제한' 부분을 삭제하고, 2제 요법에서 사용되지 않은 작용 기전 1종을 추가한 3제 요법을 인정해 달라고 제시했다. 지표 부분도 차이가 난다. 현행 지표는 ▲WHO 기능분류 IV 단계 ▲6분 보행거리 300m 미만 ▲운동부하심폐검사, 최대 산소 소모량 12mL/min/kg 미만 ▲BNP/NT-proBNP 300/1800 이상 ▲혈류역학검사지표 RAP 15mmHg 초과, CI 2.0L/min/m2 이하로 설정돼 있다. 이에 심장학회는 각각에 대해 ▲WHO 기능분류 III 단계 이상 ▲6분 보행거리 440m 이하 ▲운동부하심폐검사, 최대 산소 소모량 15mL/min/kg 미만 ▲BNP/NT-proBNP 50/300 이상 ▲혈류역학검사지표 RAP 8mmHg 이상, CI 2.5L/min/m2 미만으로 수정된 지표 값을 제안했다. 이같은 절충안은 ESC 가이드라인을 참고한 값이다. ESC는 6분 보행거리 440m 이하부터 165m까지 중등도 위험(5~10%)군으로 분류했다. 운동부하심폐검사 및 BNP 지표, 혈류역학검사지표 모두 국내 기준 대비 다소 완화돼 있다. 국내 지표로만 보면 3제 적용이 가능한 기준은 좋아질 가망성이 높은 초기~중등도 환자군이 아닌, 예후의 개선 여지가 현저히 줄어든 고위험군에 해당한다는 뜻이다. 박재형 교수는 "현재 기준대로라면 3제 병용은 환자가 아주 악화된 상태에서만 가능하다"며 "초기부터 중등도 환자에게 3제를 적극 투약하면 증상의 악화를 최대한 늦추면서 유지할 수 있지만 늦은 다음 투약은 의미가 없다"고 딱 잘라 말했다. 그는 "ESC 지침은 고위험군을 심근 기능장애 지표인 BNP/NT-proBNP 기준 300/1400 초과로 설정했다"며 "반면 한국은 300/1800으로 설정했는데 이는 초고위험군에 속하기 때문에 개정이 시급하다"고 강조했다. ▲28일 소집되는 자문위, 학회들 어떤 주장 펼칠까 자문위에는 4개 학회가 참여하지만 한국형 폐동맥 고혈압 진료지침 가이드라인의 검수나 제작에 관여했다는 점에서 주장하는 바에는 이견이 없을 전망이다. 한국형 폐동맥 고혈압 치료지침은 초기 치료부터 2제 병용요법을 고려해야 하며, 초기 2제 치료 3~6개월 이후, 환자가 저위험(lowrisk)상태에 도달하지 않으면 추가적인 병용요법을 실시해야 한다고 권고했다. 실제로 작년 심장학회의 기준 개정 요청이 있은 직후 심평원은 약제 급여기준 개선의 적정성 등 심의 및 임상근거 자료 수집을 위해 대한결핵및호흡기학회, 대한고혈압학회, 폐동맥고혈압학회에 검토 의견을 요청한 바 있다. 이에 고혈압학회 및 폐동맥고혈압학회는 급여기준 변경 요청건에 대해 모두 "이견 없음"으로 의견서를 제출한 것으로 알려졌다. 심장학회 관계자는 "의료진의 판단 아래 초기부터 적극적으로 병용요법을 쓸 수 있게 해달라는 요청을 중심 아젠다로 제시하겠다"며 "현행 급여 기준의 근거 자료 여부 및 타당성에 대해서도 질의할 계획"이라고 밝혔다. 전세계적으로 시판된 폐동맥 고혈압 치료 약제는 12종이 있지만 그 절반인 국내에서는 7종만 사용이 가능하다. 3제 병용약제으로 급여된 약은 셀렉시팍이 유일한 상황. 더 많은 치료제의 허용 요구 목소리도 나올 전망이다. 박재형 교수는 "다양한 약제를 급여로 쓸 수 있으면 의료진 입장에선 다양한 무기를 갖추게 되는 셈"이라며 "일본 등에서 사용되고 있는 약물인 에포프로스테놀이 허가됐으면 한다"고 말했다. 에포프로스테놀은 미국에서 1995년, 일본에서 1999년 허가됐지만 유독 한국에선 낮은 약가 산정 문제 등으로 20여년이 지난 지금도 사용이 불가능하다. 한편 일본 제도를 벤치마킹한 '전문센터 운용' 방안도 비중있게 제시될 것으로 보인다. 일본의 경우 센터에 등록된 환자를 대상으로 병용 제한 없이 약제 사용이 가능하다. 한국형 폐동맥 고혈압 치료지침은 센터 운용에 요구되는 시설 및 기술 등의 권고사항을 담은 전문센터 운용을 제시하고 있다. 이에 따르면 연간 300명 이상 환자 수용 가능, 50명 이상의 폐동맥 고혈압 또는 만성혈전색전폐고혈압 환자가 정기 치료를 받고 매달 2명 이상 신환자가 의뢰받을 수 있는 규모가 적정안으로 제시된다. 장혁재 교수는 "공급자 위주의 관점이 아닌 수요자 관점 및 입장에서 전문센터를 통한 의료 서비스 집중화가 필요하다"며 "이와 유사한 관리 방식은 선진국에서 확립돼 있고 이를 기반으로 한국형 진료지침에도 전문센터 운용 방법을 지침에 포함했다"고 덧붙였다.
폐동맥 고혈압 병용 완화될까…심평원 자문위 소집령 2021-07-16 05:45:57
|메디칼타임즈=최선 기자| 건강보험심사평가원이 폐동맥 고혈압 급여 기준과 관련해 전문가자문위원회 소집을 예고해 배경에 관심이 쏠리고 있다. 국내 폐동맥 고혈압 환자의 3년 생존율은 일본 대비 약 절반에 불과해 관련 학회들의 원인 규명 작업 및 급여기준 개선 요청이 빗발쳐 온 것이 사실이기 때문. 2019년부터 국회 토론회 등 국내의 저조한 폐동맥 고혈압 환자 생존율을 두고 공론화가 진행돼 왔다는 점을 고려하면 이번 자문위 소집은 다소 늦은 감이 있다는 게 전문가들의 평이다. 실제로 일본과 한국의 3년 생존율은 96% 대 56%다. 국내에서 폐동맥 고혈압으로 진단받으면 3년안에 절반은 죽고 절반은 산다는 뜻. 5년 생존율을 봐도 사정은 달라지지 않는다. 일본의 5년 생존율이 74%인 반면 한국은 46%에 그친다. 대상 국가를 넓혀도 비슷하다. 유럽의 5년 생존율은 75.9%, 대만은 72.5%로 한국의 생존율 보다 앞서있다. 왜 유독 한국인에게만 폐동맥 고혈압이 가혹한 걸까. ▲나빠져야만 사용할 수 있다…멀고 먼 약제 병용 폐동맥 고혈압 환자에겐 주로 약물을 사용, 증세의 악화를 막는 치료가 시행된다. 전문가들은 각 나라간 의료수준, 환자 특성, 보험 제도 등의 차이를 감안할 때 생존율의 차이를 만든 건 현행 급여기준이라 입을 모은다. 장혁재 신촌세브란스병원 교수는 "일본은 센터를 통해 환자가 등록을 마치면 치료 약제 사용에 제한을 두지 않고 있다"며 "반면 국내는 상태가 나빠져야지만 3제 약제 사용 등 적극적인 약제를 사용할 수 있다"고 지적했다. 그는 "초기부터 관리하면 생존율을 끌어올릴 수 있지만 국내 급여기준은 일상 생활에서 호흡 곤란이 발생하는 단계부터 적극적인 병용요법이 가능하다"며 "이같은 원인이 생존율 차이를 만든 배경"이라고 설명했다. 국내 폐동맥 고혈압 관련 병용 급여기준 현황은 다음과 같다. 2제 요법은 단독요법으로 3개월 이상 투여 후 임상적 반응(①∼④항 소견 중 최소 1개와 ⑤∼⑨항 중 최소 1개를 모두 만족)이 충분하지 않을 때, 3제 요법은 2제 요법으로 3개월 이상 투여 후 임상적 반응이 충분하지 않을 때 가능하다. 지표 기준은 ①우심실부전의 임상적 증거 있음 ②증상진행의 속도 빠름 ③실신 있음 ④WHO 기능분류 IV단계 ⑤6분 보행거리 300m 미만 ⑥운동부하심폐검사 최대 산소 소모<12mL/min/kg ⑦BNP/NT-proBNP 300/1800 이상 ⑧심초음파검사소견 Pericardial effusion 또는 TAPSE<1.5cm ⑨혈류역학검사지표 RAP>15mmHg 또는 CI≤2.0L/mim/m2다. 위 지표 기준을 적용하면 3개월마다 단계적으로 증상이 나빠진 후에야 단독→2제→3제요법으로 순차적인 약제 적용이 가능하다. 3년의 생존율이 절반에 불과하다는 점을 감안하면 6개월을 기다린 후 3제 약제 사용이 가능하다는 건 환자들에게 가혹한 조건일 수 있다. 이와 관련 윤영진 한국 폐동맥 고혈압 환우회 회장은 "2017년에 원발성 폐동맥 고혈압 진단을 받았다"며 "당시에 다리 부종, 숨가쁨, 피곤함의 증상을 느꼈지만 진단이 어려운 질병 특성상 발병 후 진단 받기까지 3년 이상이 걸렸다"고 말했다. 그는 "발병 초기부터 적극적으로 증상을 완화하고 일상 생활을 할 수 있도록 치료를 하려면 여러 약을 복용해야한다"며 "하지만 현재는 약 하나부터 시작해서 정부에서 정한 기준점 이상으로 병이 악화돼야 추가 약제를 더 복용할 수 있다"고 지적했다. 대부분의 환자들이 진단을 받기 까지 오진을 경험하게 되고 오진의 기간 동안 병을 키우게 되니 약을 먹기 시작할 때는 이미 병이 꽤 진행된 상태인 경우가 많다는게 그의 판단. 윤 회장은 "현재 제도상으로는 1개 약제로 최소 3개월, 병이 더 악화가 되면 다시 2개 약제로 3개월, 그래도 악화가 되면 3개 약제로 약을 늘리도록 돼 있다"며 "국내 급여기준은 약제를 추가하려면 병이 더 악화돼야 하는 희한한 제도"라고 비판했다. 해외 사례처럼 의료진이 객관적 자료와 임상적 판단을 통해 초기부터 적극적으로 치료할 수 있도록 제도가 변경돼햐 한다는 주장이다. 국내에서도 단독요법의 투여 기간(3개월)을 충족하지 않더라도 2제 병용이 가능한 경우가 있다. 해당 기준은 우심도자를 통해 폐동맥 고혈압이 확진되고, WHO 기능분류 단계 Ⅳ에 해당하면서, ▲6분 보행거리(6MWD) 165m 미만 ▲운동부하심폐검사 Peak VO2<11ml/min/kg(<35% pred.) ▲VE/VCO2 slope≥45 ▲BNP>300ng/l, NT-proBNP>1400ng ▲Imaging(echocardiography, CMR imaging) RA area>26㎠ ▲혈류역학검사지표 RAP>14mmHg, CI<2.0 l/mim/m2, SvO2<60% 지표 중 한 개 이상을 충족해야 한다. 초기부터 2제 요법의 사용 가능성이 열려있는 셈이지만 임상 현장에선 다른 목소리가 들린다. 왜일까. ▲초기부터 2제 사용? "삭감 이슈에 방어진료" 박재형 충남대병원 심장내과 교수는 "문헌적으로는 2제 약제 사용이 가능하지만 이를 임상 현장에 적용하는 것은 다른 문제"라며 "가장 큰 제한점은 위 조건에 부합하는 환자가 명확하게 딱 떨어지는 것이 아니라는 것"이라고 지적했다. 그는 "의료진들은 2제 병용에서의 삭감을 우려한다"며 "기준을 맞추기 어렵지만 추후 증세 악화가 예상되는 환자들에게 병용을 먼저 시도했다가 삭감되는 사례가 적지 않다"고 말했다. 또한 그는 "기준치에서 조금이라도 벗어나면 바로 삭감 처리가 되는데 의료진들의 적극적인 치료 시도도 위축될 수밖에 없다"며 "삭감 후 약제를 끊으면 환자들은 증세 악화를 경험하고 심지어 사망하는 사례도 나온다"고 비판했다. 추가 약제인 마시텐탄의 경우 하루 약제비는 4만원선. 한달 기준 120만원의 약제비가 소요된다. 삭감 처리될 때 의료기관이 부담해야 하는 금액 손실을 따지면 의료진은 적극적인 처방 대신 방어 진료를 할 수밖에 없다. 박 교수는 "본인의 경우 병용 진단 기준에 약간 못미치는 경우 일단 처방을 하지만 삭감되면 이의 신청서를 내고 그 기간 동안 약을 끊을 수밖에 없다"며 "일본 사례를 참고해 고위험군으로 판단되면 초기 약제 사용에 제한을 두지 말았으면 한다"고 말했다. 그는 "병용 지표로 설정된 기준 역시 이상하긴 마찬가지"라며 "BNP 기준 300 이상, NT-proBNP 기준 1800이면 고위험군이기 병용요법이 목표로 하는 저위험도를 달성하기 위해선 이 기준을 완화할 필요가 있다"고 강조했다. BNP와 NT-proBNP가 임상연구에서뿐만 아니라 폐고혈압 일상진료에 널리 사용되는 유일한 지표다. BNP/NT-proBNP 수치는 심근 기능장애와 관련이 있으며 진단시점과 추적 관찰 평가중에 측정한 수치 모두 예후와 관련한 정보를 제공할 수 있다. 유럽 치료 가이드라인 및 대한심장학회·대한결핵 및 호흡기학회가 참여해 만든 2020년 폐고혈압 진료지침은 BNP/NTproBNP 기준을 300/1400 이상을 중간위험도로, 50~300/300~1400을 고위험도로 분류하고 있다. 현행 300/1800으로 설정된 BNP/NTproBNP 기준은 근거가 희박하다는 뜻. 300/1800 기준을 적용해 약제를 추가할 땐 이미 '너무 늦은' 상태이기 때문에 병용요법이 시작돼도 적극적인 초기 치료와 비교할 때 예후의 개선 범위가 제한적이다. 병용이 어렵자 자비로 약제를 추가하는 경우도 발생하고 있다. 발기부전치료제 실데나필의 경우 폐동맥 고혈압에도 효과를 보이는 것으로 알려졌다. 실데나필은 PDE5i 제제중 유일하게 2020년 11월 폐동맥 고혈압 치료 목적으로 승인(용량 20 mg 하루 3회 투약)됐지만 다수의 환자들이 자력 부담하는 실정이다. 타 약제 대비 저렴하고 접근성이 좋기 때문이다. 박재형 교수는 "최근 국내 환자의 생존율이 다소 올라갔다는 보고가 있다"며 "실상은 의료진들이 3제 복용이 필요한 경우 실데나필 성분을 자비로 부담해 복용하라고 조언하는 게 현실"이라고 귀띔했다. 그는 "통계로는 환자들이 2제를 복용하는 것으로 나오지만 환자들이 자비로 실데나필을 추가 복용하는 경우는 통계에 잡히지 않는다"며 "이런 통계 착시를 두고 보건당국이 현재 급여 지침으로도 충분하다고 받아들이는 건 아닌지 우려스럽다"고 말했다. 실제로 장영우 가천의대 심장내과 교수가 진행한 국민건강보험공단 빅데이터 기반 2004~2018년 폐동맥 고혈압 치료 현황 분석 연구 결과에 따르면 2018년 기준 전체 약제중 단일제 비중이 71%, 2제가 24%, 3제 병용이 5%에 그친다. 장영우 교수는 "국내에서 2제, 3제 비중이 늘었지만 여전히 일본에 비해 아직도 낮은 수치"라며 "일본처럼 생존율을 높이기 위해선 폐동맥 고혈압으로 진단되면 처음부터 적극적으로 복합 약제 처방이 필요하다"고 제시했다. 폐동맥 고혈압이 2000명 안팎에 불과한 희귀질환이기 때문에 재정에 끼치는 영향도 제한적이다. 박재형 교수는 "감기를 직접 치료하는 약제가 없지만 그럼에도 불구하고 약제비를 보험 처리해준다"며 "감기에 들어가는 국민 전체의 재정 부담을 생각하면 폐동맥 고혈압은 전체 약제비에 차지하는 비중은 극히 일부분"이라고 강조했다. 윤영진 한국 폐동맥 고혈압 환우회 회장은 "초기에 적극적으로 치료제를 병용함으로써 얻는 사회 경제적인 이득이 비용보다 더 많다"며 "미국이나 일본의 생존율 수치가 이를 증명하고 있다고 생각한다"고 말했다. 그는 "환우회 입장에서는 없는 기준을 만들어 달라는 것이 아니라 이미 다른 나라에서 보편적으로 적용하고 있는 기준을 국내에서도 동일하게 적용해 달라는 것"이라며 "1700명에 불과한 희귀질환 유병률을 고려했을 때, 정부가 우려하는 건강보험 재정에 끼치는 영향도 제한적"이라고 덧붙였다.
JW중외 혈우병약 헴리브라 '삭감' 논란에 두 손 묶인 의료진 2021-06-11 05:45:57
|메디칼타임즈=문성호 기자| 혈우병 치료를 전담하는 의사들부터 환자 보호자들까지 모두 건강보험심사평가원에 단단히 뿔이 났다. 올해 2월부터 JW중외제약의 A형 혈우병 예방 요법인 '헴리브라피하주사'(성분명 에미시주맙)에 대한 급여 기준이 확대됐지만 의학적 증거 부족으로 연이어 삭감 결정이 내려지고 있기 때문이다. 급기야 환자들은 청와대 청원에서부터 강원도 원주 혁신도시에 위치한 심평원 본원에까지 와서 삭감 철회를 촉구하는 일까지 벌어지고 있다. 여기에 더해 심평원으로부터 지속적인 삭감을 당한 대형병원 교수는 헴리브라를 당분간 쓰지 않겠다고 밝히며 씁쓸함을 감추지 못하고 있다. 이처럼 의사와 환자, 보호자들의 하소연에도 불구하고 심평원은 병원 측에서 제시한 입증 자료 부족하다는 입장을 지속하고 있다. 또한 기존 치료방법인 면역관용요법(Immune Tolerance Induction, ITI)을 대신해 헴리브라가 우선시 돼야 할 의학적 증거가 충분하지 않다는 입장이다. "논문 내고 심사위원 직접 만났지만 결국 불인정" 앞서 지난 9일 심평원은 이례적으로 헴리브라 투약 사례 4건의 급여 여부를 심의한 중앙심사조정위원회(이하 중심조) 결과를 공개했다. 심의한 결과는 '불인정' 곧 삭감을 뜻한다. 투약사례 4건 중 3건이 신촌 세브란스병원 사례로 삭감액은 수천 만원에 달하는 것으로 나타났다. 헴리브라는 지난해 5월 ▲만12세 이상이면서 체중이 40kg 이상인 경우 ▲항체역가가 5BU/mL 이상의 이력이 있는 경우 ▲최근 24주간 투여했거나 또는 ITI에 실패한 경우 '최대 24주간 급여 인정'이라는 기준으로 건강보험에 등재됐다. 올해 2월에는 만 12세 미만도 투여 받을 수 있도록 급여기준이 확대됐다. 다만, 단서로 ▲ITI에 실패한 경우 ▲ITI 요양급여에 관한 기준에 의한 ITI 대상자 기준에 부합되나 시도할 수 없음이 투여소견서 등을 통해 입증되는 경우 ▲ITI 성공 후 항체가 재 출현한 경우로 한정했다. 삭감 당사자인 세브란스 어린이병원 유철주 소아혈액종양과 교수는 2월 헴리브라 급여 기준이 확대된 후 3월까지 소아 혈우병 환자들에게 투여했다. 유철주 교수는 소아혈액종양학회 이사장을 역임한 등 국내 혈우병 치료 권위자다. 당시 유 교수를 중심으로 한 세브란스병원 의료진은 확대된 급여 기준에 따라 만 12세 미만 혈우병 환자에게 기존 ITI를 할지 아니면 헴리브라를 투여할지 논의했다. 그 결과, 환자비용 부담 측면에서도 기존 ITI보다 헴리브라 투여가 약 40% 가까이 저렴하다는 결론을 얻게 돼 결국 ITI 시술이 힘든 소아 환자를 대상으로 헴리브라 투여를 결정했다. 실제로 ITI를 실시할 때도 그린에이트, 애드베이트, 이뮤네이트, 베네픽트 등 약제가 사용된다. 유철주 교수는 "급여기준이 확대된 후 약 2개월가량 주사를 맞기 힘든 소아 혈우병 환자에게 헴리브라를 투여했다. 당연히 그 약이 위험하거나 금기라 판단했다면 투여하지 않았을 것"이라며 "하지만 이후 큰 비용을 삭감 당할 우려가 있다는 것을 감지한 후 ITI를 할 수 없는 근거 자료를 들고 심평원 심사 위원한테 직접 찾아갔지만 입장이 완고했다"고 회상했다. 그는 "ITI를 할 때면 보통 1년 이상 기간이 걸린다. 주사도 매일 맞아야 하는데 소아의 경우 중심정맥도관을 넣어야 하는 고통이 뒤 따른다. 특히 아이들 중 한명은 뇌출혈 이력도 있는 환자였다"며 "아직까지 심평원으로부터 삭감 통보는 받지 못했지만 향후 대응 방안을 고민 중인데 앞으로는 소아환자 대상 헴리브라 투여는 하기 어려울 것 같다"고 씁쓸함을 감추지 못햇다. 마찬가지로 환자들도 심평원의 이 같은 방침에 분통을 터뜨렸다. 일주일에 2~3번 ITI 치료를 위해선 중도정맥도관을 통한 주사를 1년을 맞아야 하는데 좋은 약을 두고 왜 이렇게 치료를 받아야 하느냐는 항변이다. 4건의 불인정 사례를 받은 소아 환자의 보호자는 "심평원이 계속해서 의학적인 증명이 부족하다는 점과 근거 자료가 없다는 것을 지적한다"며 "좋은 치료제가 나왔는데 정작 투여 받지 못한다는 것이다. 더구나 보호자 입장에서는 ITI는 고문 형틀이나 마찬가지"라고 어려움을 호소했다. 그는 "해외의 ITI 부작용 사례를 각 나라마다 조사해서 자료까지 제출했다"며 "ITI를 할 때 마다 아이는 바늘 고문이다. 그냥 피하주사를 맞지 말라는 것 같다"고 말했다. 어려운 결정한 심평원 "ITI가 소아에 더 안전" 그렇다면 왜 심평원은 이 같은 결정을 내린 것일까. 일단 심평원 중심조는 '면역관용요법 대상자 기준에 부합하지만 이를 시도할 수 없는 상황이 입증되는지를 집중 논의했다. 위원회는 4개의 사례 중 3개의 사례는 헴리브라 투여 시 정맥 혈관 확보가 어렵고 중심정맥도관 삽입 및 유지가 어려웠다는 객관적 자료가 부족하다고 봤다. 나머지 하나의 사례 역시 과거 면역관용요법을 시도할 수 없었지만 현재도 같은 요법 시도가 여전히 불가능한지 증명할 수 있는 객관적 자료가 부족하다는 이유로 불인정했다. 결국 모두 자료가 불충분하다는 것이다. 심평원과 유철주 교수의 의견을 종합해 보면 결국 급여기준 상의 해석 차이로 비롯된 것으로 파악된다. 유 교수 측은 ITI를 위한 주사를 놓기 어려웠다는 의사 소견과 함께 일부 소아 환자는 주사 트라우마가 있어 헴리브라를 투여할 수밖에 없다는 의견을 제시했다. 주사 트라우마 관련해서는 이로 인해 언어발달 장애까지 왔다는 정서 치료사 의견도 함께 제출했다. 하지만 심평원은 주사 트라우마와 언어발달 장애의 인과 관계를 입증할 만한 자료가 부족하다고 봤다. 심평원 위원회운영부 관계자는 "급여기준 상 소아환자에 헴리브라 투여 시 입증 자료를 제출하도록 하고 있다. 의사의 소견만이 아니라 ITI를 위한 주사 삽입을 몇 번 실패했는지 등을 자세히 제출해야 한다"며 "주사 트라우마에 따른 언어발달 장애 관련해서도 뇌신경 MRI 자료나 정신과 전문의의 소견 등 인과 관계를 연결시킬만한 근거자료가 필요하다. 정서 치료사의 의견만으로는 부족하다"고 설명했다. 동시에 심평원은 헴리브라 투여가 기존 ITI 치료를 뒤집을 만한 의학적 근거가 충분하지 않다고 봤다. 글로벌 가이드라인에 따르면, 응고인자에 대한 항체가 있는 중증 혈우병A 환자에게 면역관용요법을 시행할 때 항체 제거 성공률은 70~80% 수준이다. 또한 일각에서 높은 약값에 따른 건강보험 부담 증가 우려에 따른 결정 아니냐는 해석에 대해서도 일축했다. 결과적으로 근본적인 치료법은 아직까지 ITI라는 것이다. 이 관계자는 "기존 치료법인 ITI를 뒤집을 정도로 헴리브라가 의학적 근가가 아직까지 부족하며 아이들에게는 아직까지 ITI가 더 안전한 방법이라는 결론을 지었다"며 "심평원 심사위원 그 누구도 건강보험 부담에 대한 언급조차 하지 않았다. 헴리브라가 ITI를 받지 않고도 아이들이 계속 버티게 해줄까 라는 고민만이 존재했다"고 전했다. 그는 "물론 ITI를 받아야 하는 소아와 그 보호자들의 겪는 고통을 알고 있다"며 "하지만 심의 결과 ITI가 의학적으로 증명된 현존하는 가장 치료율이 높은 방법으로 봤다"고 입장을 밝혔다. 심평원 승인 받아야 하는 ITI에 "두 손 묵인 심정" 이 가운데 의료계에서는 기존 치료법인 ITI조차 사전 승인을 받아야 하는 문제가 있다고 지적한다. ITI를 임상에서 시행하려면 심평원으로부터 사전에 이를 신청 승인 받아야 하는데, 이마저도 1년에 2~3번 신청 기간에만 가능하다는 것이 의료계의 설명. ITI를 신청하지 못한다면 의료진 입장에서는 환자에게 할 수 있는 최선의 선택이 헴리브라이지만 심평원의 이같은 결정으로 이마저 어려워졌다는 것이다. 유철주 교수는 "헴리브라가 2월부터 급여기준이 확대돼 소아한테 투여가 가능해지면서 정기적으로 이뤄지는 ITI 사전신청을 하지 않았다"며 "즉 ITI도 심평원이 정해놓은 기간에 사전 신청에 승인받아야지 할 수 있는데 이 기간 전까지는 아무것도 환자에게 할 수 있는 치료법이 현재 없는 상황"이라고 불만을 토로했다. 그는 "최근에야 다시 ITI를 심평원에 신청한 상황"이라며 "결국 헴리브라도 투여가 어려운 상황에서 이 승인을 받기 전까지는 의사 입장에서 환자에게 아무것도 할 수 있는 것이 없다"고 말했다. 관련 학회와 전문가들은 이러한 문제를 해결하기 위해 ITI 사전승인 관련 제도 상 허점을 고쳐야 한다고 지적한다. 익명을 요구한 소아혈액종양학회 관계자는 "현재 사전 신청외 방법이 없는 ITI를 상시로 전환한다면 이 같은 문제가 없을 것 같다"며 "현재는 ITI를 하기 위해서 사전 승인 신청을 한 뒤 결정이 나기 전까지는 소아환자에게는 특히나 제대로 된 치료를 하지 못하고 있다. 다른 선택지는 결국 헴리브라 등 신약이지만 이번 삭감 사태로 이마저도 쉽지 않은 상황"이라고 꼬집었다.
심부전 치료로 부상한 ARNI…지침-처방 '괴리감' 2021-06-07 05:45:56
|메디칼타임즈=최선 기자| "ARNI를 1차 약제로 권고한다." 올해 초 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)가 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)를 심부전 치료의 1차 약제로 제시하면서 실제 임상 현장에서의 변화를 이끌어낼 지 관심이 쏠린다. 이미 ACE 억제제와 비교한 다수의 연구에서 심혈관 사망 및 입원 발생율 저하와 같은 효용이 관찰됐지만 유럽에선 제한된 증거를 이유로 2차 약제로 제시하는 등 아직은 검증이 필요하기 때문이다. 특히 엔트레스토가 타 약제 대비 상대적으로 고가라는 점을 감안하면, 평생 복용해야 하는 심부전 약물에 있어 비용-효과성은 무시하기 어려운 주제다. 국내외 유관 학회들도 ARNI의 1차 치료제 전진배치에 대해 의견을 교환하고 있다. 심혈관통합학회가 춘계학술대회에서 ARNI의 1차 치료제 가능성을 두고 특별 세션을 마련한 것도 한 예. 한 박자 늦는 보험 기준 특성상 학계가 먼저 급여 개정의 당위성 및 과학적인 근거를 제시해야 하기 때문이다. 학계의 논의 사항 및 급여 확대에 대한 과제를 정리했다. ▲초기부터 써라…차고 넘기는 ARNI 효용성 연구 지난 1월 ACC가 심부전 치료 지침을 4년 만에 업데이트했다. 2017년 지침에서 크게 바뀐 지점은 ARNI 계열 엔트레스토를 심부전 치료의 주요 약제로 제시했다는 것. 특히 기존 약제인 ACE 억제제나 ARB 치료 없이도 ARNI 계열 엔트레스토를 초기 치료에 활용 가능하다는 내용을 제시해 눈길을 끌었다. 과거 가이드라인은 ACE 억제제나 ARB를 4주 이상 안정된 용량으로 사용해도 변화가 없거나 악화될 경우 엔트레스토 스위칭을 제시했다. 반면 바뀐 지침에선 전통적인 치료제 사용없이 ARNI의 초기 투약이 가능하고 ARNI 투약이 불가능한 환자를 대상으로 ACEi/ARB를 투약하도록 했다. 변화의 원동력은 축적된 연구 데이터다. 만성 심부전 환자를 대상으로 4년 이상 추적한 PARADIGM-HF 연구는 에날라프릴 10mg, 엔트레스토 200mg의 효과를 비교했다. 엔트레스토 투약군은 심혈관 사망 및 첫 입원 발생 20%, 돌연심장사 20%, 응급실 방문 30%, 응급처치 18% 감소를 나타냈다. 눈여겨 볼 부분은 약제 투약후 아날라프릴 대비 30일 이내에 입원률이 약 40% 정도 줄어든다는 점이다. 이는 에날라프릴과 대비한 효과외에도 ARNI를 초기에 빨리 써야할 당위성을 설명한다. 약제를 빨리 쓰면 쓸수록 환자 예후가 좋아진다는 뜻이다. 2019년 ACC 전문가합의문은 환자가 심부전으로 처음 입원했을 때 약제를 최적화할 것을 언급한 바 있다. 심부전 환자는 안정적인 단계로 넘어가기 전까지 상태가 초기 불안정한 상태가 지속된다. 임상의들에게는 이 단계를 어떻게 관리하냐가 관심사다. 이와 관련 심장병 바이오마커인 NT-proBNP의 수치 변화를 살핀 PIONEER-HF 연구는 ARNI의 초기 사용을 뒷받침한다. 심부전 입원 환자 대상 ARNI를 퇴원 전에 사용해서 퇴원 후 1~8주까지 봤을 때 에날라프릴 대비 ARNI는 24~29% 더 떨어진다. 초기 불안정한 단계(1~8주)를 ARNI 사용으로 적절히 관리할 수 있게 된다. NT-proBNP 수치 외에 복합 사망, 재입원률, LVAD(좌심실보조장치) 등의 이벤트도 8주라는 짧은 기간 동안 에날라프릴 대비 40% 정도 줄였다. 특히 입원을 줄이는 데 효과가 있었다. 8주 시점에서 입원률은 에날라프릴 대비 44%(HR 0.56) 낮았다. 장세용 경북의대 순환기내과 교수는 "ARNI를 초기부터 사용해야 함을 설명하는 근거로 PIONEER-HF extension 연구가 있다"며 "해당 연구는 에날라프릴과 ARNI를 각각 8주까지 투약한후 두 군 모두 ARNI로 투약해 12주까지 살폈다"고 말했다. 그는 "심각한 복합 임상 이벤트를 살폈을 때 에날라프릴에서 ARNI로 바꾼 환자군 대비 처음부터 ARNI를 쓴 환자군의 예후가 지속적으로 더 좋았다"며 "신장기능 저하, 고칼륨혈증 등의 안전성 이슈에서도 두 군은 크게 차이가 없어 ARNI를 입원 환자에서 초기부터 사용하는 게 가능하다"고 강조했다. 심장학회 관계자는 "ACE 억제제나 ARB를 쓰고 적정 용량을 찾고 다시 반응을 보다가 ARNI로 스위칭하기에는 임상적인 번거로움과 환자 관리가 적절히 되지 않을 가능성이 있다"며 "초기부터 ARNI를 사용했을 때의 이점을 살핀 다양한 연구를 봤을 때 굳이 ARNI를 1차 약제로 사용하지 않아야 할 이유를 찾기 어렵다"고 말했다. 그는 "타 약제 복용 후 증상이 없으면 관리가 잘 된다고 생각할 수 있지만 PARADIGM-HF 연구를 보면 주요 연구 종말점에서 33%가 심혈관 사망이었고, 66%가 급성 심혈관 사망이었다"며 "이런 점을 고려하면 NT-proBNP나 재입원률 감소에 효과를 가진 ARNI를 사용해야 하는게 타당하다고 본다"고 덧붙였다. ▲초기부터 써라? 효과-비용, 아직은 검증 단계 차고 넘기는 증거에도 불구하고 보수적으로 접근해야 한다는 목소리도 나온다. ACC가 ARNI를 전진배치했다고는 하지만 이는 어디까지나 제한된 증거를 기반으로 했기 때문에 검증의 시간이 더 필요하다는 것. 올해 1월 FDA는 만성심부전 환자 치료제로 ARNI를 허가할 당시 좌심실박출률(lVEF)이 정상보다 낮은 군에서 효용이 있다(below normal, the group where benefits are most clearly evident)고 덧붙였다. 효용이 있는 환자군이 제한적일 수 있다고 간접적으로 언급한 셈. 아직 유럽은 ARNI를 2차 치료제로 제한을 두고 있다. 유럽심장학회(ESC)는 2019년 지침 업데이트 하면서 ARNI 관련 내용을 추가했다. 단기간에 부정적 위험을 줄이고 관리를 용이하게 할 수 있어 ACE 억제제 및 ARB 보다 ARNI를 먼저 사용하는 것은 고려할 수 있다(may)로 표기했다. 강력한 근거 및 전문가 합의가 있는 1차 약제의 경우 보통 '~써야 한다(should)'와 같은 문구를 사용하는 것에 비춰보면 ARNI와 관련한 유럽의 가이드라인은 시간의 검증이 더 필요하다는 뜻으로 해석할 수 있다. 실제로 ESC는 초기 사용의 근거가 된 PIONEER-HF를 직접 거론하며 "제한된 증거가 있어서 ACE 대비 ARNI를 쓰는 것은 안전하지만 보다 많은 증거가 필요하다"고 제시했다. 같은 연구를 두고도 미국과 유럽의 해석이 엇갈린 것. 국내 유관학회에서는 아직 ARNI의 1차 치료제 사용 여부에 대해 지침이 없다. 지난 4월 심혈관통합학회가 ARNI의 1차 치료제 가능성을 두고 특별 세션을 마련한 것도 학회들의 고민을 반영한다. PIONEER-HF에 대한 해석은 왜 엇갈렸을까. 전문가들은 그 이유를 임상 설계에서 찾는다. 오재원 세브란스병원 심장내과 교수는 "급성 심부전 환자를 대상으로 한 PIONEER-HF는 NT-proBNP 지표 감소에 대한 연구로 실제 임상 결과를 살펴본 게 아니"라며 "2차 연구 종말점중 재입원률을 줄였다고 해도 실제 사망률을 줄이지 못했고 다른 지표는 대동소이하다"고 지적했다. 그는 "게다가 전체 9만여명의 심부전 환자중 제한된 조건에 맞춰 등록된 환자는 전체의 20.8%에 그친다"며 "PIONEER-HF를 전적으로 받아들여서 ARNI를 쓰자고 해도 이 연구처럼 리얼월드에서는 20%만 효과를 볼 수 있다"고 꼬집었다. 일부 환자에서 나타난 효용을 가지고 전체 심부전 환자에게 ARNI를 투약하게 하는 건 무엇보다 비용-효과의 문제에서 자유로울 수 없다. 국내의 엔트레스토 급여 기준은 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ∼Ⅳ)중, 좌심실 박출률(LVEF)이 35% 이하인 환자로서 ACE 억제제 또는 Angiotensin Ⅱ 수용체 차단제를 표준치료(베타차단제, aldosterone antagonist 등)와 병용해 4주 이상 안정적인 용량으로 투여 중인 경우에 한한다. 이외에는 비급여 처리된다. 국내에서 엔트레스토의 급여가는 1정당 2046원으로 하루 약 4100원의 약제비가 소요된다. 해외의 엔트레스토 약가 대비 저렴한 편이지만 제네릭이 진입한 ACE 억제제 및 ARB 약제비는 엔토레스토 대비 보통 절반 이하다. 국내에서 1년 약제는 150만원선, 미국은 620만원으로 추산된다. 심장학회 관계자는 "외국의 경우 엔트레스토가 고가이다보니 효과만 살피는 연구 외에 비용-효과성 연구도 함께 이뤄지고 있다"며 "데이터가 더 쌓여야 ARNI가 기존 약제 대비 효과뿐 아니라 비용에서도 충분한지 검증될 것"이라고 말했다. 그는 "급성, 사망 고위험군을 대상으로 한 ARNI의 사용은 비용-효과적일 수 있지만 모든 심부전 환자를 대상으로 1차 치료제로 사용해야 하는지는 학계에서도 이견이 있다"며 "동일 약가라면 누구든 ARNI를 우선 처방하고 싶겠지만 비용 부분은 무시하기 어려운 주제"라고 덧붙였다.
그랜드슬램 석권한 SGLT-2i…심대사질환 이끄나 2021-05-17 12:00:59
|메디칼타임즈=황병우 기자| SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 치료제가 혈당 강하 효과와 심혈관 보호 효과에 이어 신장 질환 혜택까지 검증하면서 거침없이 영역 확장에 나서고 있다. 특히, 기존에 혈압 조절 이후 뚜렷한 관리 방법이 없던 신장 영역에서 당뇨병 유무와 별개로 사용가능하다는 점에서 임상 현장의 기대감이 더욱 높아지고 있는 상황. 이로 인해 '내분비-심장-신장' 등 3가지 질환을 통합적으로 관리하는 처방 패러다임 변화도 점쳐지고 있다. 다파글리플로진 신장 적응증 획득…당뇨&8231;심장&8231;신장 3관왕 SGLT-2억제제 계열 당뇨병약인 다파글리플로진은 이미 지난해 5월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 심부전으로 추가 적응증을 받으며 제2형 당뇨병 치료제를 넘어 심장약으로 이름을 올린 상태다. 국내에서도 지난해 12월 식품의약품안전처가 다파글리플로진의 만성 심부전 치료제로 추가해 당뇨병 유무와 관계없이 심부전 치료제로 사용되는 국내 첫 SGLT-2 억제제 타이틀을 차지했다. 여기에 지난달 30일 미국 식품의약국(FDA)이 질병 진행의 위험이 있는 성인 만성 신장 질환(Chronic Kidney Disease, CKD) 치료제로 적응증을 추가하면서 만성질환 그랜드슬램의 방점을 찍었다. FDA 승인에 배경이 된 것은 DAPA-CKD 임상시험으로, 연구 결과 1차 목표점으로 설정한 추정 사구체 여과율(eGFR) 50% 이상 지속 감소 또는 말기 신질환 발생, 신질환 또는 심혈관 질환으로 사망 등을 종합해 평가한 결과 포시가를 복용한 환자들이 위약군보다 39% 의미 있게 낮았다. 또한 다파글리플로진군은 2차 목표점이었던 모든 원인에 의한 사망 위험이 31%, 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관질환에 의한 사망 위험이 29% 유의하게 낮았다. 결론적으로 다파글리플로진이 당뇨병과 무관하게 만성 신장 질환자가 말기 신장 질환이나 심혈관 질환으로 사망할 위험을 크게 줄인다는 것을 검증한 것. 전문가 평가 긍정적…"사용하지 않을 이유가 없다" 다파글리플로진이 만성 신장 질환 치료제로 적응증을 받은 것을 두고 국내 신장 전문가들도 기대감을 표시하고 환영하는 모습이다. 현재 당뇨 유무와 별개로 신장을 보호할 수 있는 방법이 ACE억제제나, ARB차단제 등으로 관리하는 것 외에 뾰족한 방법이 없었기 때문에 SGLT2억제제 계열 약제의 치료 영역 확장은 가뭄의 단비 같은 소식이라는 반응. 대한신장학회 양철우 이사장(서울성모병원)은 "일부 고혈압 약제들이 신장 기능 악화를 막는다고 해서 20~30년 써온 것 외에는 제대로 된 신약이 없었다"며 "다파글리플로진 등 약제가 임상 성공으로 신장에 대한 보호 효과를 확인한 것은 신장을 치료하는 의사에게 굉장히 좋은 소식"이라고 말했다. 특히, 다파글리플로진의 기존 목적인 당뇨병 치료와 연관해서도 만성 신장 질환에 대한 효과는 긍정적이라는 게 의료진의 평가다. 대한내분비학회 김대중 보험이사(아주대병원)는 "당뇨 유무와 상관없이 기존에 신장이 나빠질 경우 혈당 조절이나 혈압 조절 하는 것 외에는 방법이 없었다"며 "하지만 SGLT-2 억제제가 속속 신장 기능 악화를 막는다는 기전이 나오고 있다는 점은 상당히 기대할만한 것"이라고 밝혔다. 특히 전문가들은 한 약제로 당뇨병과 심장 질환, 신장 질환까지 커버할 수 있다는 점을 높게 평가하고 있다. 대다수 질환들이 동반되는 환자가 많기 때문이다. 양철우 이사장은 "말기 신부전 환자의 50%는 당뇨병을 앓고 있고 당뇨병 환자의 50%는 심혈관계 합병증으로 사망한다"며 "혈당 강화 효과와 더불어 심장과 신장에 효과를 검증한 것은 중요한 요소"라고 설명했다. 한켠에서는 다파글리플로진이 신장 질환에 단독 요법으로 쓸 수 있을지에 대해서는 지켜봐야 한다는 의견도 있다. 신장이 많이 나빠진 사람에게 다파글리플로진이 도움이 될지에 대한 부분은 현재로서 미지수라는 것이다. 김대중 보험이사(아주대병원)는 "당뇨병이 있는데 아직 신장 기능이 괜찮고 신장이 망가지기 시작한 초기 환자들에게 유용할 것으로 본다"며 "신장기능이 떨어지는 것을 둔화시키는 기전이라는 점에서 신장 상태가 매우 안 좋아진 환자에게 도움 되는 것은 아니라는 생각이다"고 말했다. 이밖에도 신장내과에서는 SGLT-2 억제제의 특수성에 기인한 요로 감염 문제도 우려하고 있다. SGLT-2 억제제가 소변으로 당을 배출하기 때문에 요로 감염이 잘 생길 수 있는데 이런 상황이 반복되면 신장 기능이 나빠질 수 있어 신장내과 전문의로서는 고민할 수 밖에 없는 요소라는 설명. 대한신장학회 신석준 보험법제이사(인천성모병원)는 "요로 감염이 반복되면 신장기능이 나빠질 수 있는데 이러한 SGLT-2 억제제가 신장에 효과가 있다는 임상 결과가 나와 혼동스럽기는 하다"며 "신장기능이 많이 안떨어지고 비교적 관리가 더 잘되는 환자들에게는 충분히 사용할만 하다고 본다"고 밝혔다. 그럼에도 불구하고 상당수 신장내과 전문의들은 다파글리플로진이 말기 신부전을 줄일 수 있다는 측면에서 만성 신장 질환 처방 패러다임을 바꿀 것으로 전망했다. 대한신장학회에 따르면 만성 신장 질환의 가장 큰 문제는 말기 신부전으로 국내에서는 매년 10%씩 꾸준히 늘어 현재 세계 4위라는 높은 수치를 보이고 있다. 이에 따라 말기 신부전 환자에 쓰이는 재정이 약 2조5000억 원이지만 전체 보험에서 말기신부전환자가 차지하는 비중은 0.5%가 채 되지 않는다. 결국 소수의 환자들이 투석을 통해 재정을 사용하는 비중이 높다는 의미다. 신장학회 양철우 이사장은 "신장치료의 큰 정책 방향은 말기신부전으로 가는 환자를 줄일 수 있는 조기진단과 신장이 나빠지는 것을 막는 치료, 대국민 교육 등이 있다"며 "선진국 대비 국내는 아직 부족한 측면이 있고 그런 의미에서 다파글리플로진으로 말기 신부전 진행을 늦출 수 있다면 획기적인 약으로 볼 수 있다"고 강조했다. 치료 영역 넓히는 SGLT-2i…다음 타자는 누구? 이러한 방향성은 같은 SGLT-2 억제제 계열 약제에 공통분모로 작용할 가능성이 높다는 분석이 많다. 엠파글리플로진, 얼투글리플로진, 에르투글리플로진 등도 대규모 임상을 통해 하나둘 입증하고 있어, 계열효과로 나타나고 있기 때문이다. 베링거인겔하임과 일라이 릴리는 엠파글리플로진을 필두로 8개의 RCT 임상시험과 2개의 리얼월드근거(RWE) 연구로 구성된 EMPOWER 프로그램 연구를 진행해오고 있는 상황. 그 중 EMPA-REG OUTCOME 임상 연구는 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관계 및 신장 동반 질환에서도 SGLT2억제제의 효과를 입증했다. 연구 결과에 따르면 엠파글리플로진(자디앙)을 심혈관계 질환 발생 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에서 표준 치료제와 병용 사용한 결과, 심혈관계 위험과 동시에 사망 감소 결과까지 확인했다. 또한 해당 연구의 하위 분석으로 기저 심혈관계 질환 동반 여부에 따라 신장 질환의 발병 또는 악화에 미치는 영향에 대해 분석한 결과 심혈관계 질환을 가진 제2형 당뇨병 환자에서 표준 치료제와 엠파글리플로진 병용 투여 시 위약 대비 신장 질환의 발병 또는 악화 위험을 39%나 줄였다. 현재 베링거인겔하임은 이런 결과를 바탕으로 EMPA-KIDNEY 임상연구를 통해 당뇨병 유병 여부에 관계없이 만성 신장 질환 환자의 신기능 악화와 심혈관계 사망 발생에 미치는 엠파글리플로진의 효과와 안전성을 분석을 진행 중에 있다. 이외에 MSD도 지난해 발표된 VERTIS-CV 연구를 토대로 심부전과 신장질환에서 얼투글리플로진의 임상을 확장해 나가고 있다. 신장학회 신석준 보험법제이사는 "여러 당뇨약 중에서 SGLT-2i 계통의 약을 써서 신장이 나빠지는 속도를 막을 수 있다면 당연히 사용하게 될 것"이라며 "다파글리플로진은 이미 당뇨약으로 적응증을 받았기 때문에 국내 신장 적응증과 관계없이 처방이 증가할 가능성이 있다"고 말했다. 이어 그는 "당뇨가 없는 환자에게도 신장에 도움이 되고 보험이 된다면 처방할 수 밖에 없지 않겠냐"며 "신기능이 많이 떨어져있지 않은 3기 이전이 될 가능성이 높지만 점차 늘어날 것으로 본다고 전망했다. 당뇨-심장-신장 통합 관리 패러다임 전환될까? SGLT-2 억제제 계열 약제의 치료 확장성이 검증되면서 언급되는 다음 스텝은 심장(Cardio)―신장(Renal)―대사질환(Metabolic) 분야의 통합 관리 치료 패러다임 변화다. 심혈관, 신장, 대사계가 상호 연관돼 질병의 연속선 상에서 다수의 동일한 위험 인자와 병리적 경로를 공유하기 때문에 한 영역에서 기능 이상이 발생하면 다른 영역의 기능 이상 발생이 가속화될 수 있다는 게 의료진의 설명. 즉, 제2형 당뇨병, 심혈관질환, 심부전, 신장 질환 등 상호 연관된 질병의 발생으로 이어져 사망 위험을 증가시킬 수 있다는 점에서 이를 통합 관리하는 약제의 등장은 매우 고무적이라는 설명이다. 실제로 아스트라제네카는 다파글리플로진의 확장성을 염두에 두고 지난 2018년 심혈관과 신장 내분비 질환의 통합적 접근을 표방하는 'CaReMe(Cardiovascular Renal Metabolism)' 비전을 선포한 상태다. 사업부 또한 지난 2017년 브릴린타 사업부와 당뇨 사업부를 통합해 출범한 CVMD(Cardiovascular Metabolic Disease) 사업부를 CVRM(Cardiovascular Renal Metabolism)로 변경하며, 궁극적으로 심혈관 및 신장 질환 환자들의 미충족 수요를 해결하고, 치료성과 개선 및 사망률 감소라는 방향성을 가져가고 있는 상황. 김대중 교수는 "당뇨병이 있던 없던 만성 질환 관리에 있어서는 결국 심장과 신장이 중요하고 넓게 보면 뇌혈관도 마찬가지"라며 "심장과 신장이 병이 생기는 기전이 상당히 유사하고 당뇨병으로 인한 혈압 영향도 공유되는 측면이 있다"고 말했다. 그는 이어 "결국 이런 점을 다 같이 좋게 해줄 수 있는 치료의 컨셉트가 유효할 것이라고 생각하는 것"이라며 "당뇨, 심장, 신장을 통합적으로 관리하는 방향성은 매우 동의하는 부분"이라고 밝혔다.
해외선 식품 국내선 전문약…의학적 근거 입증 가능할까 2021-03-15 12:10:55
|메디칼타임즈=최선 기자| 뇌기능개선제 콜린알포세레이트에 이어 포도씨엽, 은행엽, 밀크씨슬 추출물 등에 대한 재평가에 들어가면서 해당 약제에 대한 학술적 근거 입증 여부에 관심이 쏠리고 있다. 국내에선 전문약, 일반약으로 분류된 것과 달리 해외에선 대부분 건강기능식품으로 취급되고 있다는 점을 감안하면 무엇보다 전문약, 일반약 수준의 효과 입증이 과제로 남기 때문이다. 특히 전문약으로 분류된 포도씨추출물은 해외 주요 8개 선진국에서 급여 등재된 바가 없고 은행엽엑스도 2개국에서만 등재돼 국내에서만 유독 고평가를 받고 있다는 지적도 나온다. 해당 약제에 대한 임상적 평가는 어디까지 진행됐을까. 허가 이후 신규 임상 및 연구 사례들을 종합해 재평가 약제들에 대한 임상적 효용성을 살폈다. ▲해외에선 식품이 국내선 약? 작년에 결정된 1호 재평가 대상 약제는 뇌기능개선제 콜린알포세레이트 성분이었다. 연간 3000억원대 처방 규모에 달하지만 허가 임상 부실과 해외에서 건기식으로 허가된 사항 등이 집중 거론되며 재평가 타깃이 됐다. 올해 재평가 대상 약제는 주요 외국 8개국의 급여 현황이 1개국 이하이고, 해외에서 건기식으로 분류된 의약품을 우선 재평가 대상으로 선정했다. 결정된 재평가 약제는 ▲비티스비니페라(포도씨엽 추출물) ▲아보카도-소야 ▲은행엽엑스 ▲빌베리건조엑스 ▲실리마린(밀크씨슬추출물)까지 5개다. 위 성분 중 전문약으로 분류된 포도씨엽과 은행엽을 제외하고 나머지는 일반약이다. 은행엽엑스와 실리마린을 제외하면 해외 8개국의 보험 등재 이력 또한 없다. 해외에서 이들 품목의 지위가 약이라기 보다는 건강기능식품에 그친다는 뜻. 실제로 재평가 대상 품목들은 주로 포도, 아보카도, 은행엽, 빌베리 등과 같이 야생 상태 그대로 섭취 가능한 약초 및 식품에서 특정 성분만 추출한 형태다. 복지부는 주요 해외 국가들에서 건강기능식품으로 분류되는 의약품을 우선 재평가 대상으로 선정했다. 건강기능식품은 말 그대로 건강에 도움을 줄 수 있는 식품으로 의약품과는 성격이 다르다는 게 재평가 추진의 근거가 됐다. ▲비티스 비니페라 포도씨 및 포도엽에서 추출한 비티스 비니페라 성분은 혈액순환 및 유방암치료로 인한 림프부종 보조요법, 망막, 맥락막 순환에 사용된다. 국내 대표 제품은 한림제약의 엔테론정. 비티스 비니페라는 국내에서 연간 500억원 정도의 청구액 시장(전문+일반약)을 형성하고 있다. 수년 동안 연구자들은 와인 재배자들에게 부종 현상이 적다는 점에 주목했다. 와인 재배자들이 부어오른 다리 치료에 포도 찜질 및 수액을 사용한다는 점에 착안, 이에 활성 성분을 추출한 것이 비티스 비니페라다. 국내 기준 허가 이후 18년이 지났지만 최근까지 임상 연구는 활발한 편이다. 가장 최신 연구는 2019년 만성 정맥 질환자를 대상으로 비티스 비니페라 투약의 효과를 살핀 연구가 있다(DOI: 10.1691/ph.2019.9326). 해당 연구는 하지정맥류 임상증상별 분류(CEAP)중 1~4 단계 환자를 대상으로 효과를 살폈는데 주요 판단 지표는 하퇴부 부종의 크기였다. 연구진은 경증 및 중증까지 위약 대비 통계적으로 유의하고 임상적으로 효능을 나타냈다고 판단했다. 연구진은 "하퇴부 부종 완화나 다리의 긴장과 무거움, 따끔거림, 고통과 같은 환자와 직접 관련되는 증상에서도 효과를 나타냈다"며 "약제는 압박 스타킹이나 다른 약제와 사용할 수도 있다"고 평가했다. 2017년 이탈리아에서 진행된 레지스트리 연구는 만성정맥부전(chronic venous insufficiency, CVI) 환자를 대상으로 비티스 비니페라뿐 아니라 옥세루틴, 피크노제놀, 빌베리 추출물의 효능을 서로 비교했다. 결과만 보면 부종 감소에는 옥세루틴+피크노제놀 복합제가 가장 좋은 효과를 나타냈지만 연구진은 비티스 비니페라도 좋은 임상 효과를 나타냈다고 언급했다. 산화 스트레스가 가장 크게 감소한 것은 피크노제놀, 옥세루린 및 옥세루틴+피크노제놀 복합제 순이었지만 비티스 비니페라도 그 뒤를 이었다. 또 감각이상증에서는 피크노제놀과 비티스 비니페라가 가장 효과가 우수했다. 연구진은 "만성정맥부전 환자 치료용 의약품의 비용-효과성을 제대로 평가하기 위해 보다 더 크고 장기적인 평가가 필요하다"고 제시했다. 위약 및 타 약제 대비 평가에서 효과는 입증된 만큼 이제는 효과 여부를 넘어 비용 대비 효과성을 살펴야 한다는 것. 이는 국내에서 진행되는 재평가와 맥락을 같이한다. ▲은행엽 건조 추출물 은행엽 건조 추출물의 국내 대표 품목은 유유제약 타나민정으로, 독일, 스위스에서도 급여 등재된 바 있다. 국내 시장은 총 78개 품목이 308억원 대 청구액을 기록하고 있다. 허가 받은 주효능 효과는 ▲말초동맥 순환장애 치료 ▲어지러움, 혈관성 및 퇴행성 이명 ▲두통, 기억력감퇴, 집중력장애, 우울감, 어지러움 등의 치매성 증상을 수반하는 기질성 뇌기능장애의 치료까지 포괄한다. 최신 연구들은 혈관성 치매, 경도인지장애 등 주로 인지장애 환자에서의 효용성 확인에 집중된다. 2021년 2월 나온 연구(Doi: 10.18632/aging.202555)는 아예 인지장애에 대한 효능 논란을 해소하기 위해 기획됐다. 연구진은 "은행엽 성분은 인지장애에 대한 일반적인 치료법이지만 그 효능에 대한 데이터는 논란의 여지가 있다"며 경도인지장애(aMCI)로 진단된 환자의 코호트 연구를 통해 24개월에 걸쳐 인지 기능 향상 효과를 평가했다. 하루 120mg의 은행엽 성분을 투약받은 aMCI 환자 500명은 인지, 기억력, 일상생활 및 우울증(MMSE, FAQ, CGI, HAM-D) 지표를 6개월마다 최대 24개월까지 평가받았다. 평가 결과 MMSE 점수에서 통계적으로 유의한 2점 증가가 나타났다. 동반성 인지장애 환자에서는 MMSE의 개선이 덜 효과적이었지만 기억력 장애와 일상생활의 활동 수행 능력(FAQ 1.7점)을 향상시켰으며, 우울증 심각도(HAM-D 2.4점) 역시 감소시켰다. 환자의 80% 이상이 상태 개선 효과를 보였다. 2021년 공개된 아시안 임상 전문가 그룹 합의 내용도 이를 지지한다. 이들은 "은행엽 추출물이 인지 능력, 기억력, 인식, 주의력과 집중력, 불안 측면에서 적어도 네 번의 무작위 임상에서 증상 개선을 입증했다"며 "일부 개인의 경도인지장애 환자에서 치매로의 진행을 지연시키는 데 도움이 될 수 있다"고 결론내렸다. ▲아보카도·빌베리·실리마린 전문약인 비티스 비니페라와 은행엽 추출물을 제외하고 아보카도-소야, 빌베리건조 추출물, 밀크씨슬 추출물(실리마린)은 일반약으로 분류돼 있지만 연구는 활발한 편이다. 다만 대규모 임상이 아닌 실험실이나 동물 모델 실험이 많다는 점, 여러 질환에 대한 효용 가능성을 타진해 보는 정도의 연구가 집중된다는 점은 한계다. 아보카도-소야의 국내 허가 효능효과는 골관절염과 치주질환이다. 대표 품목은 종근당 이모튼캡슐로 연간 390억원의 시장을 형성하고 있다. 문제는 미국, 영국, 프랑스, 이탈리아, 일본, 독일, 스위스, 캐나다와 같은 주요 A8 국가에 등재 내역이 없다는 점. 최근 5년간 연구는 주로 쥐를 대상으로 한 동물모델 실험에 집중된다. 2019년 공개된 연구(DOI: 10.1590/1678-7757-2018-0602)는 인위적으로 관절염이 유도된 45마리 쥐에서 아보카도-소야 성분의 효과를 측정했다. 식염수를 투약한 군 대비 아보카도 투약군에서 골격의 분화와 형성, 골격 재흡수, 염증성 침투 성분을 비교한 결과 아보카도 투약군에서 높은 골량 및 더 적은 양의 염증 세포 발현이 관찰됐다. 2018년 나온 연구(Doi: 10.11607/jomi.6124.)도 쥐를 대상으로 비슷한 결론에 이르렀다. 한편 빌베리 건조 추출물은 눈혈관장애 및 야맹증에 적응증을 갖고 있다. 국제약품 타겐에프연질 캡슐을 비롯한 24개 품목의 청구액은 연 220억원에 달하지만 해외 A8 국가에 등재 사례는 없다. 빌베리 추출물의 눈 건강과 관련해서는 위약과의 비교를 통한 추적 관찰 연구가 활성화돼 있다. 2020년 나온 연구(Doi: 10.3390/nu12030600.)는 12주간의 빌베리 투약 후 수정체를 조절해 시력의 초점을 맞추는 섬모체근(모양근)의 변화를 관찰했다. 연구진은 12주 동안 20~60세 109명을 대상으로 위약 그룹과 빌베리 투약그룹을 무작위로 배정했다. 빌베리 투약군은 빌베리 240mg/일을 12주 동안 투여했고 시력 테스트는 0, 4, 8, 12주 간격으로 진행됐다. 분석 결과 빌베리 투약군에서의 HFC-1 값의 개선이 두드러졌다. 연구진은 "이번 연구를 통해 12주 동안 240mg의 빌베리 추출물을 투여하면 근거리 작업 및 눈을 혹사하는 작업에서 비롯된 섬모체근을 완화할 수 있다"고 결론내렸다. 2018년 연구(Doi: 10.2147/OPTH.S187949)는 64명의 고도 근시 소아를 빌베리 투약, 위약 투약군의 두 그룹으로 나눠 안축길이(Axial length)과 굴절률로 효과를 비교했다. 해당 연구에서도 투약 1년 후 굴절과 안축길이에서 빌베리 투약군이 통계적으로 유의미한 수치 개선이 나타났다. 약물 중단 후에도 효과는 지속됐다. 밀크씨슬 추출물은 간염, 간경변 적응증을 갖고 있다. 대표 품목인 부광약품 레가론캡슐론을 포함 총 28개 품목이 연간 청구액 236억원을 기록하고 있다. 해외에선 스위스에서 등재 사례가 있다. 밀크씨슬 추출물 역시 일부 연구에서 간염 등에 효과가 확인됐지만 장기간의 대규모 연구는 많지 않다. ▲전문가들이 본 평가 약제…"플러스 알파 성격" 재평가 자료를 제출한 제약사들은 의약품 잔류에 자신감을 드러내고 있다. 밀크씨슬 품목을 보유한 A제약사 관계자는 "허가를 받은지 20년이 넘었고 품목 구분에는 생약제제로 돼 있다"며 "다양한 생약제제가 일반, 전문약으로 분류돼 있어 자사 품목도 의약품 영역에 잔류될 것이라 믿는다"고 말했다. 그는 "허가를 받은지 오래됐다는 의미는 그간 안전성, 유효성이 임상에서 체계적으로 입증됐다는 의미로 볼 수 있다"며 "실제로 효능 관련 학술, 임상 논문이 풍부한 편"이라고 강조했다. 그는 "허가 당시 기준이 됐던 자료뿐 아니라 최신 임상 자료까지 다 모아서 정부에 제출했다"며 "내부적으로는 건강기능식품으로의 강등되는 일은 없을 것이라 판단하고 있다"고 덧붙였다. 제약사들의 자신감에도 불구하고 효용성을 밝힌 다양한 연구들이 가능성 탐색에 그치는 소규모 연구라는 점에 비춰보면 이를 보험 등재 및 의약품 분류 잔류의 기준으로 삼을지는 미지수다. 의료계에선 같은 성분을 대상으로 한 연구에서도 상반된 연구가 심심찮게 나온다며 의약품 분류 및 기준에 대한 사회적 합의가 필요하다는 주문이다. 가톨릭의대 내분비내과 B 교수는 "체계적이고 장기간, 대규모 대상자를 대상으로 한 연구가 아니라면 보통 한 성분 약제를 두고도 상반된 결론들이 나오기도 한다"며 "심지어 전문약도 비슷한 상황이 벌어지기 때문에 효용성에 대한 판단은 무엇에 더 가치를 두냐에 달렸다"고 말했다. 그는 "환자 입장에서 최소한의 효과라도 있다면 이를 보험 영역에서 커버해 주면 좋다"며 "하지만 이를 비용-효과적이냐는 관점에서 접근할 때는 다른 이야기가 되기 때문에 사회적 합의가 중요하다"고 밝혔다. 또한 그는 "합성 화합물이나 바이오 의약품이 아닌 생약 및 추출물은 의약품의 보조 성격이 강하다"며 "식품으로 인정될 정도의 성분이라면 안전성은 입증된 것이고, 치료제가 없는 난치성 질환에는 일부 효과만이라도 입증됐다면 보다 폭넓게 활용하게 해주는 것이 낫다고 생각한다"고 덧붙였다. 식약처 관계자는 "해외 각국의 의약품 분류 현황이 다 똑같지 않다"며 "각 나라의 보험 재정, 보험 제도의 차이에 따라 의약품의 분류가 달라진다"고 설명했다. 그는 "다만 수십년 전 허가받은 의약품들은 엄밀한 평가없이 해외 문헌이 있다는 것만으로도 쉽게 허가를 받기도 했다"며 "향후 해외 문헌만으로 허가를 쉽게 받을 수 없도록 할 예정으로 이는 근거 중심의 평가, 허가 체계를 만들기 위한 노력으로 생각해 달라"고 덧붙였다.
코로나 백신 접종후 사망 발생...해외 사례 살펴보니 2021-03-04 05:45:57
|메디칼타임즈=최선 기자| 국내에서 코로나19 백신을 맞고 사망한 2건의 사례가 나타나면서 백신과의 인과성 여부에 관심이 집중되고 있다. 50대 남성이 접종 하루만에 사망하면서 인과성에 강력한 의혹이 제기되는 상황. 다른 사망 사례도 접종 백신이 모두 아스트라제네카 품목이었다는 점에서 특정 회사 제품이 더 위험한 것이 아니냐는 우려감이 커지고 있다. 해외에서도 접종 후 사망 사례가 보고되고 있다. 먼저 대규모 접종이 시작된 해외 사례를 살펴보면 인과성에 대한 단서를 찾을 수 있지 않을까. 실제 해외 사례에서 보고된 화이자/아스트라제네카/모더나사의 이상사례를 분석해 관련성을 살폈다. ▲아스트라제네카 백신이 더 위험하다? 해외 사례 사례 살펴보니 3일 0시 기준으로 국내에선 총 8만 7428명이 코로나19 백신 1차 접종을 완료했다. 이중 현재까지 이상반응으로 신고된 사례는 총 209건으로 207건은 예방접종 후에 흔하게 나타날 수 있는 두통, 발열, 메스꺼움, 구토 등의 경증 사례였고 2건이 사망 사례다. 특히 50대 남성은 2일 오전 9시 반경 접종 후 하루만인 3일 오전 7시 사망하면서 코로나19 백신과 사망간 강력한 관련성이 제기되고 있다. 사망한 60대 남성은 2월 27일 접종후 3월 3일 사망했는데 두 건 모두 아스트라제네카 백신을 접종했다는 점에서 특정 백신의 중증 이상반응 발현 가능성도 제기되는 상황이다. 실제 다른 나라에서도 접종 후 많은 사망 사례가 보고된 바 있다. 앞서 대규모 접종이 시행된 다른 나라에서의 이상반응 발현 빈도는 어떻게 될까. 아스트라제네카와 타 백신간 이상반응 사례를 확인할 수 있는 국가는 영국, 노르웨이, 프랑스에 한정된다. 2월 14일 기준 영국은 총 1758만 2121명이 접종을 받았다. 이중 화이자 백신 접종자는 약 830만명, 아스트라제네카 백신은 약 690만명이다. 이상 반응 신고는 화이자 백신에서 2만 6823건이 발생했다. 아스트라제네카 백신에선 3만 1427건이 발생했다. 화이자 백신의 이상반응 발현 비율은 0.32%, 아스트라제네카 백신은 0.46%로 아스트라제네카 쪽의 비율이 더 높다. 사망은 197건, 205건으로 아스트라제네카 백신이 접종자 수 대비 더 많다. 반면 아나필락시스 반응은 각각 168건(0.0020%), 105건(0.0015%)으로 아스트라제네카 쪽이 적다. 백신으로 인한 사망은 주로 아나필락시스 쇼크에 기인한다. 특정 항원에 의한 전신적으로 심한 즉시형 알레르기반응으로 부종, 호흡곤란 등의 증상이 나타나며 심한 경우 사망에 이르기도 한다. 노르웨이(2월 23일 기준)는 화이자, 모더나, 아스트라제네카 세 가지 백신의 (중증)이상반응 사례가 집계됐다. 각 백신별 접종자 수가 공개되지 않아 이상 반응 발현 빈도는 알 수 없다. 다만 보고된 이상반응은 화이자가 660건, 모더나가 18건, 아스트라제네카가 67건이다. 중증 이상반응은 각각 71건, 2건, 1건이다. 사망 사례는 화이자 백신에서만 93건이 발생했다. 프랑스(2월 18일 기준)도 화이자, 모더나, 아스트라제네카 세 가지 백신의 (중증)이상반응 사례가 집계됐지만 각 백신별 접종자 수는 공개되지 않았다. 이상반응은 화이자가 5331건, 모더나가 148건, 아스트라제네카가 971건이다. 중증 이상반응은 각각 1082건, 14건, 329건이다. 사망자는 화이자 백신에서 169건, 모더나와 아스트라제네카가 각 1건이 발생했다. 아나필락시스 반응은 화이자 백신에서만 79건 집계됐다. 위 사례에서 볼 수 있는 아스트라제네카에서만 특정 이상반응이 집중되지 않는다. 국가마다 제조사별 이상반응의 발현 빈도가 다르는 점에서 평면적으로 '아스트라제네카=위험한 백신'의 대입은 어렵다. 작년 독감 백신-사망 건과 비슷하게 백신이 직접 사망의 원인으로 작용했을 가능성은 희박하다는 게 전문가들의 평이다. 질병관리청도 성급한 일반화에 분명한 선을 긋고 나섰다. 조은희 질병청 접종후관리반장은 "다른 나라에서도 많은 사망사례가 보고가 됐다"며 "영국 같은 경우도 화이자나 아스트라제네카 백신 접종 후 현재 402명이 사망했고, 독일도 113명, 그리고 캐나다, 노르웨이, 프랑스 등에서도 사망사례가 보고됐다"고 말했다. 그는 "다만 아직까지는 예방접종하고의 인과성이 확인된 사례는 없다"며 "국내에서도 세부적인 내용들을 잘 분석해서 인과관계, 연관성에 대해서는 검토하고 내용을 공개하겠다"고 언급했다. ▲전세계 사망자 속출…"백신 보다 기저질환·연령 주목해야" 3일 홍콩 당국도 2일 코로나19 백신을 접종한 후 사망한 만성질환자 사례에 대해 조사에 착수했다. 홍콩 방역당국은 "현재로선 백신과의 인과관계를 확인할 수 없다"는 입장이다. 접종 백신이 무엇인지는 공개되지 않았다. 홍콩에선 현재 4만명 이상이 접종한 상태다. 일본에서도 화이자의 코로나19 백신을 접종한 60대 여성이 사망한 사례가 2일 공개됐다. 해당 여성은 2월 26일 접종한 후 3월 1일 사망했다. 일본 보건당국에 따르면 사인은 경막하출혈로 추정되며 백신과의 인과관계는 불분명하다. 독일도 자국내에서 접종 후 사망한 113명에 대한 조사가 이뤄지고 있다. 사망자는 46~100세였으며 백신을 접종받은 지 1시간에서 최대 19일 사이에 사망했다. 접종 후 사망자 발생은 여러 제약사 품목에서 발생하고 있지만 아직 백신이 사망 원인으로 지목된 사례는 전무하다. 이유는 뭘까. 질병청의 이상반응 관리지침에 따르면 인과성 평가는 여러 단계를 거친다. 백신 제품의 이상 여부를 살피기 위해 동일한 예방접종 백신을, 동일한 제조번호를 맞은 접종자들에게 유사한 증상이 있었는지 확인한다. 또 접종 과정의 오류를 살피기 위해 동일한 의료기관에서, 같은 날 백신을 맞은 사람을 대상으로 비슷한 반응 유무를 살핀다. 마지막으로 이상반응에 대한 검사 소견 및 사망 원인에 대한 소견 등을 종합해 인과관계를 판단한다. 작년 독감 백신 접종 후 사망자는 총 110명이다. 질병관리청의 자체 조사 결과 백신에 의한 사망 사례는 '0'건이었다. 한마디로 백신에 의한 사망은 없다는 뜻이다. 세계 각국에서 접종 후 사망 사례가 이어지고 있지만 인과성이 없는 것으로 나타나자 일각에선 백신에 의해 사망해도 인과성을 밝히기 어려운 것이 아니냐는 의혹도 제기된다. 전문가들의 평가는 어떨가. 백신 전문가들은 백신 접종 자체보다는 기저질환의 유무, 연령과 같은 요소가 사망에 영향을 더 끼쳤을 가능성에 더 무게를 둔다. 강진한 가톨릭대 의대 백신바이오연구소장은 "백신 때문에 사망하는 것은 주로 아나필락시스 쇼크를 일으키는 체질과 관련성이 높다"며 "실제 백신 때문에 사망을 했다면 부검 등 면밀한 조사를 통해 이를 확인할 수 있다"고 말했다. 그는 "작년 독감 백신 사망 사례처럼 다수의 사망건을 조사한 후 인과성이 없다고 나왔다"며 "전문가로서 눈여겨 보는 부분은 백신보다는 접종자의 기저질환 및 고령 여부"라고 설명했다. 이어 "백신은 항원과 보존제 정도로 구성되는데 보존제로 사람이 죽을 수 없다"며 "아스트라제네카 백신은 아데노바이러스를 사용해 면역 반응이 나올 수 있지만 요양병원에 입원한 사람들은 면역이 약해서 (사망에 이를 정도의) 그런 반응이 나오기도 어렵다"고 진단했다. 주로 요양병원 장기 입원자의 경우 주요 백신 사망 원인으로 지목되는 강력한 면역 반응을 일으키기 어렵다. 현재 접종되는 코로나19 백신은 바이러스를 약독화시켜 주입하는 생백신이 아니기 때문에 면역이 떨어진 면역저하자에게도 안전하다는 평. 아스트라제네카 백신 역시 아데노 바이러스를 벡터(전달체)에 코로나 바이러스의 항원 유전자를 넣어 생산하는 백신으로 일반 생백신과 다르다. 실제로 노르웨이 방역 당국은 1월 26일 예방접종에 따른 요양원 사망 신고 총 33건을 조사한 바 있다. 이들도 사망 원인으로 백신 자체보다는 기저질환에 주목했다. 분석 결과 "백신을 접종한 요양원 입소자 중 상당수가 매우 허약하거나 말기 환자였다"고 평가했다. 노르웨이 요양원에서 일 평균 45명이 사망하는 점을 감안하면 백신 접종 시기 직후 사망자 발생은 자연스러운 것이지만 이것만으로 백신과 인과관계를 의미하는 것은 아니라는 게 노르웨이 당국의 판단이다. ▲접종 불안감 고리 끊어야…"고위험군 접종 신중해야" 강진한 소장은 "국내에서 발생한 2건의 접종 사망자는 요양병원 환자들이었다"며 "기저질환 등으로 마지막 단계에 있는 사람들에게는 백신 접종에 보다 신중할 필요가 있다"고 말했다. 그는 "작년 독감 사망 사례가 알려지면서 많은 대중이 접종을 기피해 사회적으로는 큰 혼란과 피해가 가중됐다고 생각한다"며 "국내에서 코로나19 백신 접종이 활성화되면 유사한 사망 사례는 추가될 수밖에 없다"고 지적했다. 그는 "백신으로 인한 사망이 아닐 수 있지만 대중들은 백신 접종 후 죽으면 이를 백신에 의한 사망으로 해석할 여지가 다분하다"며 "따라서 의료진들이 보다 신중하게 고위험군에 대한 선별 접종을 시행해야 한다"고 주문했다. 실제로 아스트라제네카 백신은 65세 이상에 대한 안전성이 확실히 입증되지 않았다. 국내 허가사항도 18세부터 65세 이상까지 투약이 가능하다고 명시했지만 '65세 이상의 고령자에 대한 사용은 신중을 기해 결정해야한다'는 전제조건을 달았다. 의료진이 접종 대상자의 상태에 따라 백신으로 인한 효과성을 판단해 접종 여부를 결정하라는 뜻이다. 요양병원 장기입원자 및 사망 고위험군과 같은 특이군에선 신중할 필요가 있지만 보편적으론 코로나19 백신 접종은 이익이 위험을 상회한다는 게 전문가들의 입장이다. 감염학회 관계자는 "현재 사용이 허가된 코로나19 백신은 모두 기준을 충족하는 유효성이 확인됐다"며 "각 코로나19 백신의 임상연구에 포함된 피험자수는 최소 2만 명 이상으로 이는 이미 실사용중인 다양한 백신의 임상보다 더 큰 규모"라고 설명했다. 이어 "작년 말 영국에서 코로나19 백신이 처음 접종된 이래 100여 국에서 1억 3천만 명 이상이 1회 이상 접종을 받았다"며 "실제 여러 국가의 접종 사업 진행 중 일부 이상반응 발생이 보고되고 있으나 이는 기존 백신의 이상반응 발생 수준과 유사하기 때문에 접종을 기피하지 말아야 한다"고 당부했다.
당뇨약 세마글루타이드 비만·NASH 잡고 3관왕 노리나 2021-03-02 05:45:59
|메디칼타임즈=이인복 기자| 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 계열 당뇨병 치료제 세마글루타이드(오젬픽)가 약물 재창출 임상에 잇따라 성공하며 비만과 비 알콜성 지방간염(NASH)까지 영역 확장에 나서고 있다. 특히 비만 분야에서 현재 시장을 장악하고 있는 리라글루타이드(삭센다)를 넘어서는 효과를 보이며 형보다 나은 아우로 기대를 모으고 있는데다 치료제가 없는 NASH에서도 괄목할만한 임상 결과를 보이고 있다는 점에서 3관왕에 대한 기대감을 높이고 있다. 세마글루타이드 약물 재창출 봇물…비만 분야 기대 사실 세마글루타이드가 주목 받기 시작한 것은 주사제라는 GLP-1 제제의 한계를 넘어 사상 첫 경구용 약물을 시도하면서부터다. GLP-1제제가 강력한 항당뇨병 효과를 가졌지만 주사제라는 틀에 갖혀 순응도가 떨어지는 문제를 해결하면서 GLP-1의 새로운 구원 투수로 주목받은 것이다. 물론 GLP-1제제의 명성답게 효과도 충분했다. 당뇨병 약제를 대상으로 한 대규모 임상시험인 'PIONEER'와 'SUSTAIN' 시리즈에서 전통 강호인 DPP-4를 비롯해 SGLT-2 억제제, 경쟁 GLP-1 약제들을 압도하며 유효성을 증명한 것이다. 세계 최초의 경구용, 주사제 병용 GLP-1제제라는 타이틀에 경쟁 약물에 비한 강력한 효과라는 두마리 토끼를 잡으면서 당뇨병 치료제 시장에 새 바람을 몰고온 셈. 실제로 PIONEER-2 연구에서 세마글루타이드는 당뇨병 시장의 강자 SGLT-2i 제제 엠파글리플로진(자디앙)과의 대조 임상에서 26주째 당화혈색소 감소율 1.3%를 기록하며 엠파글리플로진 0.9%를 넘어섰다. SUSTAIN 연구에서도 마찬가지다. 이 임상은 카나글리플로진(인보카나)과 유효성과 안전성을 비교한 무작위 이중맹검 대조 임상 시험. 이 임상에서 세마글루타이드는 52주째 당화혈색소 1.5%를 감소시켜 카나글로프로진 1.0%를 압도했다. 또한 2차 목표였던 당화혈색소 혈당 조절과 유지 측면에서도 세마글루타이드를 복용한 환자는 66.1%가 유지에 성공해 카나글리플로진 45.1%를 따돌렸다. GLP-1 계열에서도 우위는 충분하게 점했다. 리라글루타이드와의 비교 임상에서 역시 30주째 당화혈색소 감소량이 1.7%로 리라글루타이드 1%에 비해 우월했던 이유다. 이러한 결과들을 바탕으로 세마글루타이드는 당뇨병 시장에 새 바람을 몰고 올 것으로 기대를 모았다. 하지만 제조사인 노보노디스크는 새로운 모험을 결정한다. 'PIONEER'와 'SUSTAIN' 임상 시리즈에서 강력한 체중 조절 효과가 나타난 것에 주목한 것이다. 비만 임상 3상서 15% 체중 감량 효과 입증…삭센다 세대 교체 예고 실제로 대규모 임상 시리즈 PIONEER-2에서 세마글루타이드는 치료 52주째 무려 4.7kg의 체중 감량 효과를 보이며 그 가능성을 입증했다. SUSTAIN 임상도 마찬가지. 이 임상에서도 세마글루타이드는 52주째에 평균적으로 5kg 이상(-5.3kg, -5.1kg, -5.0kg)의 체중 감량 효과를 보이면서 주목받았다. 노보노디스크가 빠르게 비만 약물로 재창출을 도모한 것도 이러한 이유 때문이다. 결국 비만과 당뇨가 뗄 수 없는 관계를 지닌데다 비만약 시장이 1조원대를 넘어서는 대형 마켓이라는 점에서 군침을 흘리기 충분했다. 하지만 문제는 역시 임상적 근거였다. 체중 조절 효과를 입증한 대규모 임상시험들이 있었지만 이는 당뇨병에 대한 유효성을 밝히기 위한 임상으로, 가능성만 입증할 뿐 근거로 내세우긴 힘들었던 이유다. 이러한 가운데 2월 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)에 마침내 비먄을 타깃으로 하는 세마글루타이드의 3상 임상 결과가 공개되면서 큰 화제를 모으고 있다. 결론적으로 지금까지 나온 그 어떤 비만 약물보다도 강력한 효과를 보이며 전문가들로부터 '게임체인저'라는 칭호을 얻었기 때문이다. 임상 결과(10.1056/NEJMoa2032183)를 보면 이에 대한 근거는 차고 넘친다. 일단 이번 임상은 16개국에서 1961명의 비만 환자를 대상으로 무작위 이중 맹검 대조군 방식으로 진행됐다. 1차 목표인 68주째 체중 감량 효과를 분석하자 세마글루타이드는 무려 14.9%의 감소 효과를 보였다. 대조군이 2.4%에 불과했다는 점을 감안하면 상당한 수치다. 마찬가지로 1차 목표였던 체중 5% 이상 감소율도 월등했다. 세마글루타이드를 처방받은 환자들 중 86.4%가 68주까지 5% 이상 체중이 감소된 상태를 유지한 것이다. 체중이 10% 이상 감소한 상태로 유지된 환자들도 69.1%에 달했다. 이에 따라 노보노디스크는 이러한 임상 결과 등을 바탕으로 미국 식품의약국(FDA)에 비만 약물로 새롭게 승인을 신청한 상태다. 또한 올해 상반기내에 유럽의약품청(EMA)에 이를 신청할 예정이다. 이러한 임상 결과를 바탕으로 전문가들은 리라글루타이드 즉 삭센다를 이을 대형 품목의 탄생을 전망하고 있다. 실제로 사실상 삭센다와 세마글루타이드는 형과 아우의 관계다. 당뇨병 약으로 개발됐지만 비만 치료제로 더 각광을 받고 있는 것도 유사하며 심지어 제조사도 같다. 국내 시장만 봐도 삭센다는 지난해만 368원의 매출(아이큐비아 집계 기준)을 올리며 부동의 1위를 기록하고 있다. 큐시미아 등 경쟁 약물들이 바싹 뒤를 쫓고 있지만 그 차이는 아직 멀다. 세마글루타이드가 출시되면 삭센다의 바통을 이어받는 동시에 신약 효과 등을 더해 비만 시장을 재편할 것이라는 예상이 나오고 있는 것도 이러한 이유 때문이다. 게다가 세마글루타이드는 주 1회 요법으로 삭센다 즉 리라글루타이드의 일 1회 요법보다 접근성 면에서 우위를 가지고 있다는 점도 기대감을 높이는 요인 중 하나다. 익명을 요구한 대한비만학회 임원은 "지금까지 두자리수 체중 감소율을 보인 약은 단 하나도 없다는 점에서 임상 효과로만 본다면 압도적인 약물이라고 볼 수 있다"며 "게다가 당뇨 기전까지 커버가 가능하다는 점에서 삭센다의 장점을 그대로 이어받았고 향정약 프레임에서도 벗어나 있다는 점도 기대할 만 하다"고 설명했다. 이어 그는 "이미 노보노 측에서도 자연스러운 세대 교체를 위한 작업을 진행중인 것으로 알고 있다"며 "하지만 말 그대로 임상은 임상일 뿐 리얼월드데이터 등을 통해 한번 더 검증이 필요하다는 점에서 섣부르게 판단하기는 이르다고 본다"고 덧붙였다. 비만 넘어 NASH 시장 개척 순항…전문가 평가도 긍정적 하지만 세마글루타이드의 욕심은 비만에서 끝나지 않고 있다. 강력한 체중 조절 효과를 바탕으로 다양한 분야로 적응증을 노리고 있는 것. 비 알콜성 지방간염(NASH) 분야가 대표적인 경우다. 결국 비 알콜성 지방간염도 체중 감량이 중요한 임상적 지표라는 점에서 이 분야로의 약물 재창출에 열을 올리고 있는 셈이다. 이에 대한 임상 결과도 기대할만한 수준이다. 지난해 미국간학회(AASLD)에서 공개된 2상 임상 결과가 대표적인 경우다. 전 세계 17개국에서 비 알콜성 지방간염 환자 320명을 대상으로 진행중인 무작위 이중 맹검 대조군 임상에서 세마글루타이드는 최대 60% 가까이 NASH를 소실시켰다. 구체적으로 보면 0.1mg을 처방받은 환자는 1차 종료점인 72주째 40.4%의 환자가 비 알콜성 지방간염이 소실됐다. 0.2mg도 마찬가지로 35.6%가 소실되는 결과를 얻었고 0.4mg의 경우 무려 58.9%의 환자들이 악화 없이 비 알콜성 지방간염에서 벗어났다. 더욱이 당뇨병약으로 개발돼 비만약으로 주목받고 있는 만큼 이에 대한 부가적 효과들도 분명했다. 환자들에게서 평균 12.5%의 체중 감소 효과가 나타났으며 당화혈색소도 1.5%나 감소시켰다. 당뇨병이 있는 비 알콜성 지방간염 환자나 비만과 비 알콜성 지방간염을 함께 가지고 있는 환자에게 유용한 옵션이 될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 임상 결과가 공개되면서 국내 전문가들도 상당한 기대감을 보이고 있다. 사실상 현재 비 알콜성 지방간염에 대한 뚜렷한 치료제가 없다는 점에서 더욱 기대감이 높은 상황. 대한간학회가 9년 만에 비 알콜성 지방간염 가이드라인 개정을 준비하면서 세마글루타이드를 전면에 내세운 것도 이와 무관하지 않다. 실제로 간학회는 오는 5월 발표되는 가이드라인 개정판에 세마글루타이드를 사실상 최우선 권고했다. 아직 3상이 진행중인 상황에서 공식 가이드라인에 이름을 올린다는 것은 매우 생소한 일. 그만큼 이 약물에 거는 기대가 높다는 것을 의미한다. 서울의대 소화기내과 김원 교수는 "세마글루타이드가 강력한 체중 감소 효과를 바탕으로 비 알콜성 지방간염 치료에 효과를 보이고 있다"며 "2상 임상에서 0.1mg의 용량만으로도 40% 소실률을 보인 것은 인정할만 하다는 전문가들의 판단으로 가이드라인에 명시했다"고 말했다. 그는 이어 "하지만 아직까지 국내에 세마글루타이드가 들어와 있지 않은 상황이라는 점에서 근거 중심의 가이드라인 작업을 위한 사전 준비로 볼 수 있다"고 강조했다.
유방암으로 암질위 두드리는 티쎈트릭…약가 조건 관건 2021-02-22 05:45:57
|메디칼타임즈=황병우 기자|면역 항암제 티쎈트릭(아테졸리주맙)이 비소세포폐암에 이어 마침내 삼중 음성 유방암을 적응증으로 하는 급여 확대에 도전한다. 전문가들은 현재 마땅한 옵션이 없는 삼중 음성 유방암에 새로운 옵션을 기대하고 있지만 워낙 고가약이라는 한계가 있는 만큼 급여 조건이 어떻게 설정될지에 관심이 모아지고 있다. 티쎈트릭 암질위 통해 급여 문턱…삼중 음성 유방암 옵션 기대 21일 제약산업계에 따르면 오는 24일 건강보험심사평가원 암질환심의위원회에서 삼중 음성 유방암을 적응증으로 하는 티쎈트릭의 급여 확대 방안을 논의할 계획인 것으로 파악됐다. 티쎈트릭은 PD-L1 저해를 기전으로 하는 면역항암제로 현재 비소세포폐암을 비롯해 삼중 음성 유방암, 간암 등을 적응증으로 국내에 허가돼 있다. 하지만 수천만원에 달하는 약값으로 인해서 환자들의 부담이 크다는 지적이 계속해서 나오고 있던 상황. 현재 마땅한 옵션이 없는 삼중 음성 유방암의 특성상 급여가 필요하다는 의견이 나오고 있는 이유다. 한국유방암학회 신혁재 홍보이사(명지병원)는 "지금으로서는 티쎈트릭 외에 옵션이 없는 환자가 많지만 경제적 부담이 발목을 잡고 있다"며 "이에 대한 대책이 시급하다"고 말했다. 실제로 유방암은 점차 환자가 늘어나는 추세인 암 환자군에서도 상대생존율이 5년을 넘어 10년을 바라보는 몇 안 되는 암 중 하나다. 그만큼 치료 성적이 빠르게 개선되고 있다는 의미. 하지만 유방암 내에서 하위 유형을 살펴보면 아직까지 사각지대에 위치하고 있는 암종도 분명히 존재하다. 가장 대표적인 암이 유방암 마지막 사각지대로 불리는 삼중음성 유방암(TNBC, Triple-negative breast cancer)이다. 한국유방암학회의 '2020 유방암백서'에 따르면 국내 유방암 환자는 2000년 6237명에서 꾸준히 증가하며 2017년에는 2만6534명의 신규 환자가 발생해 연간 유방암 발생자 수가 2만 명을 넘어선 상태다. 이 중 삼중음성 유방암은 3가지 주요 수용체(에스트로겐, 프로게스테론, HER2)가 음성인 유방암으로, 전체 유방암 가운데 약 12%를 차지하며, 예후가 가장 불량한 유방암, 난치성 유방암으로도 알려져 있다. 삼중음성 유방암 치료의 주요 표적이 되는 수용체가 음성인 까닭에 호르몬 치료나 HER2 표적치료의 효과가 제한적이기 때문. 현재 삼중음성 유방암 치료는 조기 단계에 발견하면 수술, 방사선 치료가 가능하지만 전이 단계에 접어든 경우 조기 치료와 동일하게 탁산, 안트라사이클린 기반의 항암화학요법을 주 옵션으로 고려하고 있다. 삼중음성 유방암 환자 절반 재발 경험…"치료 옵션 부족" 문제는 삼중음성 유방암이 가진 기존 치료제의 내성과 공격적인 특성이다. 조기 삼중음성 유방암 환자의 절반가량이 재발을 경험하는 것은 물론 치료 후 재발까지 소요시간은 약 1.2년에 불과한 것으로 알려져 있다. 또 다른 고민은 삼중음성 유방암이 상대적으로 젊은환자들에게 나타난다는 점. 전체 환자 중 63%가 50세 미만으로 전이와 재발이 잦고 빠르다는 게 의료진의 설명이다. 신혁재 이사는 "전이성 삼중음성 유방암은 경제활동을 하거나, 어린 자녀를 양육하는 젊은 여성에게 많이 발생해 사회경제적 부담이 더욱 높다"며 "적지 않은 환자가 결국 재발, 전이에 이르는데 전이 시 전체생존기간 중앙값은 약 1년~1년 6개월에 불과하다"고 말했다. 특히, 환자 3명 중 1명 이상은 원격 전이를 경험하는데 다른 유방암 아형은 주로 뼈에 전이가 나타나지만 삼중음성 유방암 환자는 치명적인 뇌, 폐로 전이될 가능성이 높아 불량한 예후를 보인다는 지적이다. 하지만 오랫동안 항암화학요법에 의존하며 치료옵션이 부족했던 상황이었지만 최근 삼중음성 유방암 치료에도 한 가지 옵션이 추가적으로 등장했다. 지난해 전이성 삼중음성 유방암 1차 치료제로 한국로슈의 PD-L1저해제 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙)과 알부민 결합 파클리탁셀 병용요법이 국내 허가를 받았기 때문. 전이성 삼중음성 유방암 환자를 대상으로 한 글로벌 3상 IMpassion130 연구를 살펴보면 PD-L1 양성 환자의 1차 치료에서 7.5개월의 무진행생존기간(PFS)을 보였으며 25개월의 전체생존기간(OS)을 기록하며 대조군 18개월 대비 유의미한 개선을 보였다. 서울대병원 임석아 혈액종양내과 교수는 "티쎈트릭 병용요법은 전이성 삼중음성유방암 환자를 대상으로 2년 이상의 생존율과 무진행생존기간 개선을 보여, 그동안 효과적인 치료 옵션이 부족했던 전이성 삼중음성 유방암 치료에 큰 전환점으로 될 것으로 기대된다"고 언급했다. 이러한 평가를 기반으로 해외 학계는 티쎈트릭 병용요법 허가 직후, 발 빠르게 치료제의 유용성과 안전성을 인정하며 처방을 가이드를 업데이트한 상황이다. 이미 미국은 2020년 NCCN 가이드라인을 변경했으며 유럽 ESMO도 가이드라인을 PD-L1 양성 전이성 삼중음성 유방암 환자에게 각각 2A, IB 카테고리로 치료를 권고했다. 이에 발맞춰 영국, 호주, 캐나다 등 주요 선진국에서는 이미 전이성 삼중음성 유방암의 위중성과 티쎈트릭 병용 요법의 임상적 가치를 인정해 보험급여를 지원하고 있는 상태다. 이밖에 티쎈트릭 병용요법이 높은 관심을 받았던 또 다른 이유는 완전 관해율과 삶의 질 유지 효과 때문이다. 실제로 PD-L1 양성 환자에게 티쎈트릭의 완전 관해율은 10.3%로, 대조군의 1.1%와 차이가 확인됐다. 이는 난치 암으로 알려진 전이성 삼중음성 유방암 환자에서 완치의 가능성을 보인 것으로도 해석이 가능하다. 다만, 다른 면역함암제로 눈을 돌려보면 아직 국내 치료 옵션에 포함되기에는 시간이 더 필요해 보인다. 전이성 삼중음성 유방암 1차 치료에 대해 미국 FDA 허가를 받은 MSD의 키트루다는 아직 국내에 허가되지 않은 상태다. 또 길리어드의 트로델비는 미국에서 2차 치료에 허가돼, 전이성 환자가 우선적으로 고려할 수 있는 옵션은 아닌 상황이다. 결국 현 시점에서 사실상 티쎈트릭 병용요법 외에는 국내에서 삼중음성 유방암 치료에 활용할 카드가 없다는 의미다. 급여 진입 답보…가능성 두고 여러 시각 공존 그러나 삼중음성 유방암 치료 선택지가 늘어난 것과 별개로 보험 급여 적용에는 여전히 한계점이 있다는 점에서 원활한 처방을 위해서는 가야할 길이 남았다. 실제 지난해 티쎈트릭 병용요법에 대한 급여 적용이 답보상태에 놓이자 청와대 국민청원 게시판에는 삼중음성 유방암에 면역항암제를 적극적으로 처방해달라는 글이 올라오기도 했다. 이번 암질위가 기대를 모으고 있는 이유도 여기에 있다. 실제로 현재 티쎈트릭은 삼중 음성 유방암과 간세포암을 적응증으로 오는 24일 건강보험심사평가원 암질환심의의원회에 상정될 예정이다. 이와 관련해 학계에서는 현재 삼중음성 유방암이 유방암 가운데 약 12%만을 차지하고 이 중 전이 단계이면서 PD-L1 양성으로 티쎈트릭 병용요법을 쓸 수 있는 환자는 소수인 만큼 비용 효과성이 있어 급여 확대를 노려볼만 하다는 분석을 내고 있다. 신혁재 교수는 "삼중음성 유방암은 티쎈트릭 병용요법이 아직 급여가 적용되지 않아 약 20~30년 된 세포독성항암 치료를 받아야 하는 실정"이라며 "경제적 부담으로 환자들이 치료를 포기하거나 중단하는 경우가 많아 안타깝다"고 말했다. 이어 신 교수는 "그나마 정부에서 시범사업으로 시행하고 있는 신포괄수가제도에서 급여적용을 받아 치료를 시행할 수 있지만 폐암 치료에 적용되는 1200mg 용량을 환자에게 처방하고 있는 현실이다. 이에 대한 신속한 허가와 제도적 정비가 필요하다"고 덧붙였다. 문제는 결국 약값이다. 면역 항암제 특성상 1회에 적게는 수백만원에서 수천만원에 달하는 약값이 들어간다는 점에서 보험 재정에 주는 부담이 상당하기 때문. 면역 항암제가 지속적으로 새로운 옵션으로 대두되고 있지만 번번히 급여 문턱에서 난항을 겪고 있는 이유도 여기에 있다. 실제로 정부는 면역 항암제에 대한 급여 적용에 상당히 보수적인 입장을 취하고 있다. 적응증이 1년이 멀게 늘어나고 있는데다 약값이 워낙 고가라는 점에서 건강보험 재정 소요 예측 자체가 쉽지 않는 이유다. 분명히 옵션이 적은 질환에 적용되지만 반응률이 그리 높지 않다는 점도 한계점 중 하나다. 따라서 전문가들은 이번 암질위에서도 일정 부분 약값에 조건을 달 수 있다는 관측을 내놓고 있다. 실제로 티쎈트릭은 첫번째 적응증인 비소세포폐암에 대해 급여를 적용할때 일종의 위험분담제를 적용했다. 초기 투약 비용을 티쎈트릭 제조사인 로슈가 일단 낸 뒤 실제로 환자에게 효과가 있을 경우에는 정부가 급여를 적용하고 그렇지 않으면 로슈가 부담을 지는 방식이다. 제약업계 관계자는 "비소세포폐암 최초 적용시도 그렇고 최근 면역 항암제에 대한 급여 적용 상황을 봤을때 온전하게 급여를 적용할 가능성은 적지 않나 생각한다"며 "결국 암질위 등이 제시한 조건을 로슈가 받을지가 관건이지 않겠냐"고 밝혔다.