|메디칼타임즈 원종혁 기자| 폐경전 여성 비율이 높은 국내 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암 분야에, 표적 치료제 병용전략의 역할이 커지고 있다. 특히 CDK4/6 억제제 계열약들이 폐경 후 여성 환자군에 더해, 폐경 전 환자에서도 동일한 생존 혜택을 입증하며 약물 선택지를 넓히고 있는 것이다. 더불어 서양과 달리 국내의 경우 40~50대의 젊은 여성 유방암 환자들이 절반 가까이 늘고 있다는 것도 주목할 점이다. 최근 심평원의 항암제 급여기준에 따르면, 폐경 전 젊은 전이성 유방암 환자들이 현실적으로 접근 가능한 내분비요법 옵션은 '고세렐린'에 '타목시펜'을 가감하거나 고세렐린에 '아로마타아제 억제제'를 추가하는 전략 뿐이며, 이 외에는 항암화학요법이라는 제한된 선택지를 제시하고 있다. CDK4/6 억제제 선발품목인 입랜스(팔보시클립)의 경우도, 폐경 후 여성의 1차 내분비요법으로서 '레트로졸(letrozole)'과의 병용 급여는 적용됐지만 폐경 전 환자를 포함한 내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 '풀베스트란트(fulvestrant)'와의 병용요법은 급여에서 아직 벗어나 있는 것이다. 그런데, 최근엔 난소기능억제제를 매달 맞으면서 에스트로겐 수용체를 분해시키는 풀베스트란트에 CDK 4/6 억제제를 병용하는 대규모 임상 데이터들이 쌓이고 있다. 전이성 유방암에서, 젊은 환자를 대상으로 한 CDK4/6 억제제 임상은 3건이 대표적이다. 선발품목인 입랜스가 2015년 팔보시클립과 풀베스트란드 병용요법을 평가한 'PALOMA-3 연구'를 처음으로 발표했고 뒤이어, 2017년 릴리 '버제니오(아베마시클립)'가 동일 대상군에 풀베스트란트 병용요법 결과를, 2018년 노바티스 '키스칼리(리보시클립)'가 타목시펜과 비스테로이드성 아로마타아제 억제제(NSAI)와 내분비호르몬요법인 고세렐린 병용전략을 내놓았다. 국립암센터 이근석 교수(유방암센터장)는 "1차 호르몬 약제에는 타목시펜 등의 SERM제제, 페마라 등의 아로마타아제 억제제(AI), SERD, CDK4/6 억제제 등이 있지만 지금껏 임상자료를 보면 치료제의 무진행생존기간만을 비교해봐도, AI와 CDK4/6 억제제의 병용사용이 최대 28.2개월로 여타 제제 대비 가장 긴 임상적 혜택을 보여주고 있다"고 강조했다. 국내 폐경전 환자 절반 차지 "CDK4/6 억제제 폐경후 환자와 동일 혜택 보여" 먼저 폐경전 여성 환자를 대상으로 잡은 대표적 임상 결과는 '입랜스(팔보시클립)'의 PALOMA-3 연구부터 시작된다. 임상에 등록된 환자들은 폐경 전과 후 유방암 환자들로, 내분비요법을 받았지만 질병이 진행된 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 대상으로 입랜스와 풀베스트란트 병용요법과 위약과 풀베스트란트 병용요법을 비교했다. 그 결과, 무진행생존기간 중간값은 입랜스 병용군에서 11.2개월로 풀베스트란트 단독군 4.6개월보다 약 2배 이상 길게 나타났다. 호르몬 단독 요법에 비해 항암화학요법의 도입 시기를 2배 가량 늦출 수 있다는 분석이다. 올해 미국임상종양학회(ASCO)에서 발표된 2건의 임상결과에서도 혜택은 다르지 않았다. 입랜스와 내분비요법 병용군은 20.1개월, 카페시타빈 단독군은 14.4개월로 차이를 보였다. 또 대조군 대비 질병 진행 및 사망 위험은 34% 감소시킨 것으로 나타났다. 후발품목으로 처방권에 진입한 '버제니오(아베마시클립)' 역시 풀베스트란트 병용요법과 위약 투여군(풀베스트란트 단독요법)을 비교한 임상 결과를 가지고 있다. 결과를 보면, 19.5개월(중간값)의 추적관찰 기간 무진행 생존기간(Investigator-assessed PFS) 중간값은 버제니오 병용군에서 16.4개월로 위약군 9.3개월에 유의하게 앞선 것이다. 이어 올해 6월 ASCO 유방암 세션에서 발표된 '키스칼리(리보시클립)'의 폐경전 호르몬 양성 전이성 유방암 환자 임상도 주목할 결과다. 대규모 임상을 통해 관건이었던 전체 생존율(OS) 개선에 성공한 것. 'MONALEESA-7 연구'는 내분비호르몬(고세렐린과 비스테로이드 아로마타아제 억제제(NSAI) 또는 타목시펜 치료를 받고 있는 환자들에게 키스칼리 또는 위약을 비교한 무작위 대조군 3상 연구로 총 672명의 환자(아시아 환자 30%)가 등록됐다. 그 결과 리보시클립 투약군의 전체 생존율은 위약 대비 29% 높았다. 42개월째 전체 생존율은 리보시클립은 70.2%, 위약은 46.0%였다. 기존 치료제에 따라 NSAI 투여 환자들의 OS 개선도는 30%였으며, 타목시펜투여 환자들은 21%로 생존혜택이 비교된 것이다. 이근석 교수는 "MONALEESA-7 연구가 폐경 전 여성을 대상으로 올해 ASCO에서 결과를 발표했다. CDK4/6 계열약 가운데 처음으로 전체 생존기간 데이터가 나왔다는 것은 의미가 크다"며 "현재 폐경 후 여성에서처럼 폐경 전 여성에서도 동등한 임상적 혜택이 검증이되면서 굳이 현행 적응증에 따라 해당 표적약을 사용하기 위해 난소절제를 해야하는지는 의문이 크다"고 말했다. 이어 "입랜스의 PALOMA-3 연구의 하위분석에서도 생존혜택과 관련해 항암치료를 17개월이라는 시간을 번 것은 환자 본인뿐 아니라 사회 생산적 활동에서도 이득이 크게 나온다"고 평가했다. 서울대병원 혈액종양내과 임석아 교수는 "해외에서 폐경 전 유방암 환자의 분포가 15~20% 정도를 차지하는 것과 달리 오히려 국내에서는 45세에서 55세까지 폐경 전 여성 비율이 살짝 높은 수준으로 파악되는데, 주목할 점은 폐경 전 여성에서 유방암 발병이 생물학적으로 공격적으로 암이 진행한다는 사실"이라고 강조했다. 따라서 "똑같이 호르몬 수용체가 양성인 유방암이라고 해도 고령에 비해 젊은 연령에서는 성장인자도 더 많이 나오고, 공격적인 동시에 전이가 빨리 이뤄진다"며 "젊은 유방암 환자가 많은 국내 상황에서 특징적으로 삼중음성유방암 및 HER2 양성 유방암의 비율이 높고, 나이든 여성의 유방암보다 좋지 않은 치료경과를 보이는 경우가 많다"고 유병 상황을 설명했다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 진행성 만성신장질환(CKD)이 동반된 심방세동 환자에서는 직접작용 경구용 항응고제(DOAC 또는 NOAC)의 치료 혜택이 떨어진다는 의견이 나왔다. 신질환이 없거나 초기 CKD 환자에서 보여진 뇌졸중 감소 혜택과는 달리, 말기신부전이나 투석 중인 환자의 경우 임상적 근거가 충분치 않다는 메타분석 결과가 발표된 것이다. 이에 국내 전문가들은 와파린 등 비타민K 길항제와 비교해 NOAC의 개선혜택과 안전성이 큰만큼, 일방적인 결론보다는 약제마다 신장대사율이 다르다는 점도 고려에 넣어야 할 것이라고 조언했다. 해당 데이터는 항응고제를 복용하는 만성신장질환자 총 3만4000여명이 등록된 45건의 임상논문을 분석한 결과로, 국제학술지인 내과학회지(Annals of Internal Medicine) 7월15일자 온라인판에 게재됐다. 호주 UNSW의대 순일 베드베(Sunil V. Badve) 교수팀이 공개한 임상은 NOAC과 비타민K 길항제를 비교한 체계적 문헌고찰(systematic review) 결과, 중증 신장질환을 동반한 환자에서는 이러한 직접작용 경구용 항응고제에 혜택이 명확치 않다고 나온 것이다. 여기서 연구팀은 "대규모 임상의 하위분석 결과 대부분은 심방세동이 동반된 만성신장질환자에서 직접작용 경구용 항응고제의 사용은 비타민K 길항제와 비교해 뇌졸중과 전체 색전증의 위험을 21%까지 유의하게 줄이는 것으로 나타났고 출혈성 뇌졸중 위험 역시 52%를 감소시켰다"고 설명했다. 하지만, 이러한 혜택도 심방세동이 동반된 환자 중에서도 초기 만성신장질환에서 유독 두드러졌다는 평가다. 논문을 통해 "만성신장질환이 없는 환자와 초기 진행 환자에서는 비슷한 혜택이 보여졌지만, 진행성 만성신장질환자와 투석에 의존하는 말기신장질환(ESRD)에서는 임상적 근거가 충분치 않다"고 평가했다. 초기 CKD 동반 '뇌졸중 및 전신색전증 혜택 명확' 신장기능 악화시 얘기 달라 이번 체계적 문헌고찰에 포함된 45개 임상은, 2019년 2월까지 발표된 논문들로 총 3만4082명 환자가 등록됐다. 여기엔 심방세동으로 항응고제를 처방받는 11건의 임상을 비롯해, 혈전증 예방요법 임상 6건, 투석 환자의 혈전증 예방 임상 8건, 심방세동 이외 심혈관질환 평가 임상 9건 등이 포함됐다. 또한 직접작용 항응고제와 비타민k 길항제를 비교한 임상이 15건, 위약 비교 임상 10건, 저분자량헤파린(LMWHs) 임상 5건, 아스피린 비교임상 4건 등이 들어갔다. 다만 환자들의 크레아티닌 청소율이 20mL/min 미만이거나 사구체여과율이 15mL/min/1.73m2 미만으로 떨어진 경우의 임상연구들은 분석 단계에서 제외됐다. 연구에 대상이 된 NOAC은 자렐토(리바록사반)를 비롯한 엘리퀴스(아픽사반), 릭시아나(에독사반), 베빅사(베트릭사반) 등이었다. 그 결과, CKD와 심방세동이 동반된 환자에서 직접작용 경구용 항응고제는 비타민K 길항제와 비교해 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험을 21% 줄였다. 더불어 출혈성 뇌졸중의 위험을 52% 줄였던 것. 하지만 정맥 혈전색전증이나 관련 사망 위험을 두고서는 이들 NOAC제제와 비타민K 길항제 사이에는 유의한 혜택이 관찰되지 않았다. 복합 평가에서도 해당 동반질환자의 경우 주요 출혈 위험을 비교했을 때 혜택의 크기가 작았던 것. 연구팀은 "분석 결과 초기 단계의 CKD 환자에서는 NOAC의 혜택이 비타민K 길항제보다 우월했지만 진행성 CKD 환자나 ESRD 동반 환자에서는 임상적 근거가 부족하다"고 결론을 내렸다. 말기신장질환 위험도 개선 및 치료 혜택 적다? "추가적 임상근거 필요" 여기엔 추가적으로 NOAC제제에 대규모 임상검증이 필요하다는 의견이 달렸다. 배드베 교수팀은 논문을 통해 "투석에 의존하는 ESRD 환자에 더해 혈중 크레아티닌 청소율이 25mL/min 미만인 환자에서도 검증이 필요할 것"이라고 설명했다. 이와 관련해 최근들어 심방세동과 말기신장질환이 동반된 환자를 대상으로 진행 중인 임상들도 있다. 엘리퀴스(아픽사반)의 경우 'RENAL-AF 연구'를 진행하면서 투석에 의존하는 ESRD와 심방세동이 동반된 환자에서 아픽사반과 와파린의 비교작업에 들어갔으며, 이외 비슷한 임상 디자인의 'AXADIA 연구', 'AVKDIAL 연구'도 저울질 중이다. 이번 논문과 함께 편집자 논평을 실은 캐나다 알버타의대 에인슬리 힐데브랜드(Ainslie Hildebrand) 교수는 "다만 말기신장질환과 심방세동이 동반된 환자에서 와파린을 사용한 앞선 임상들에서는 색전성 뇌졸중의 위험을 줄이지 못했고 출혈성 뇌졸중 위험을 두 배 가까이 늘린 것은 주목해봐야 한다"고 정리했다. 따라서 앞으로 공개될 RENAL-AF 및 AXADIA 연구에서는 이러한 환자군에서의 유효성 증명에 집중해야봐야 한다는 것. 논평을 통해 "이들 결과들이 나올때까지는 진료현장에서 환자별 맞춤치료 전략을 통해 잠재적인 치료 혜택과 위험을 균형있게 조율해 나가야할 것"이라고 의견을 달았다. 학계 "만성신장질환 동반, 혈전증 발생 전단계" 약제 신대사율 다른 것도 고려 통상적으로 학계에서는 만성신장질환(CKD)과 말기신장질환(ESRD)이 동반된 환자에서는 심방세동을 비롯한 정맥혈전색전증(VTE) 위험이 크게 증가하는 '혈전증 전상태(prothrombotic state)'로 주목하고 있다. 일반인에 비해 많게는 10~20배까지 위험도 상승하기 때문. 더욱이 이렇게 CKD와 심방세동이 동반된 경우 뇌졸중 및 전신 색전증, 울혈성 심부전, 심근경색, 모든 원인에 기인한 사망 위험이 증가하고 ESRD에서 정맥 혈전색전증 위험은 출혈 사건과 모든 원인에 기인한 사망위험을 끌어올리는 것으로 분석하고 있다. 때문에 최근 주요 가이드라인에서도 대부분의 CKD 환자에서는 정맥 혈전색전증 예방요법으로 항으고제의 사용을 권고하는 상황이다. 그런데 CKD가 없거나 초기단계인 환자에서와 달리 진행성 CKD 및 ESRD가 동반된 심방세동 환자에서는 경구용 항응고제의 처방이 많지 않은 것도 주목해봐야 한다는 것. 학계는 "이러한 문제는 출혈 이슈 증가로 인해 처방이 어려운 것"이라며 "더욱이 해당 동반질환을 가진 환자에서는 치료 혜택도 분명하게 나온 것이 없기 때문"이라고 설명했다. 창원경상대병원 정영훈 교수(심혈관센터)는 "보통 크레아티닌 청소율이 30 미만인 환자이거나 투석 환자에서는 현행 가이드라인에서도 권고하지는 않지만 NOAC마다의 특성이 달라 복잡한 측면이 있다"면서 "체내 약물대사기전상 리바록사반, 아픽사반, 다비가트란, 에독사반 등 약제마다 간 및 신장대사율에 조금씩 차이가 있는 것도 같은 이유"라고 밝혔다. 이어 "다만 아픽사반 등 상대적으로 신장으로 대사가 덜 되는 일부 NOAC의 경우 해당 환자군에서도 혜택이 있다는 임상근거들도 고려해봐야 할 것"이라고 설명했다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 글로벌제약사들이 준비 중이던 알츠하이머 치매 신약 개발 계획이 잇단 고배를 마시고 있다. 핵심 물질로 거론되는 '베타 아밀로이드'나 '타우 단백질'을 타깃하는 항체 약물에 이어 최신 'BACE 억제제'들까지 줄줄이 주요 임상시험에서 미미한 개선효과나 이상반응을 이유삼아 개발 중단을 선언하고 있기 때문이다. 11일(현지시간) 노바티스와 암젠은 알츠하이머 질환을 적응증으로 공동 개발 중이던 BACE1 억제제 '유미베스세스타트(umibecestat)' 개발 중단 계획을 발표했다. 해당 신약후보물질은 글로벌 임상시험 기관에 'CNP520'이란 이름으로 등록된 기대주로, 이미 알츠하이머 예방 임상프로그램 관련 두 건의 2상 및 3상임상이 진행 중인 상황이었다. 앞서 노바티스와 암젠이 2015년도 파트너십을 체결하고 공동개발 계획을 밝히면서 시장 진입에도 많은 주목을 받았던 것이다. 회사측은 "사전 검토단계에서 일부 환자에서 인지기능이 악화되는 사례가 나타나며 최종적으로 잠재적인 치료 혜택보다는 위험성이 크다는 결론을 내렸다"고 입장을 밝혔다. 개발 계획이 백지화된 해당 임상은, 연령과 유전자 상태에 따라 알츠하이머 질환 발병 고위험군의 발병시기를 지연시키거나 예방하는 용도로 유미베세스타트의 유효성과 안전성을 평가하고 있었다. 노바티스 본사는 "이번 임상 데이터의 세부적인 분석 결과는 추후 국제할츠하이머학술대회에서 발표할 계획에 있다"고 말했다. 암젠 R&D 개발총괄책임자인 데이비드 리즈(David Reese) 박사는 "여전히 알츠하이머 질환에 아밀로이드 축적이 중요한 역할을 할 것으로 생각하지만 발병기전에 다양한 인자가 관여한다는 사실을 다시 한번 확인했다"고 말했다. 더욱이 올해 상반기엔, 굵직한 알츠하이머 질환 신약후보물질 여럿이 이미 실패 명단에 이름을 올린터였다. 지난 2월과 3월 베타 아밀로이드를 타깃하는 계열 표적 항체의약품인 로슈 '크레네주맙'이 후기 임상에 실패한 뒤, 최종 기대주로 꼽히던 바이오젠과 에자이제약의 '아두카누맙'까지 마지막 3상임상에 고배를 마셨다. 릴리, MSD 등이 개발 중이던 BACE 억제제가 연이어 개발 중단을 선언한 가운데, 베타 아밀로이드 계열 표적약 개발에까지 차질이 불가피할 전망이다. 알츠하이머로 인한 경증의 인지장애 및 알츠하이머 치매 환자 대상 임상 대부분에서 개선효과나 안전성을 이유로 시장 진입이 어려워졌기 때문이다. 관련 임상을 진행 중이던 아스트라제네카, 릴리, 얀센, MSD, 로슈 등이 후기 임상 끝에 각각 유효성과 이상반응 이슈가 불거지며 중단한 바 있다. 대한치매학회 석승한 회장(원광대학교 산본병원 신경과)은 "베타 아밀로이드 및 타우 단백질 외에도 뇌혈관 병변이나 질환 등 위험인자를 가진 환자에서도 치매로 발현될 가능성이 많다는게 최근 논의되는 학계 의견"이라면서 "단순히 일부 기전을 차단한다고 해서 알츠하이머 치매나 이로인한 인지기능 저하를 막을 수 있느냐엔 여전히 확신이 없는 상황"이라고 설명했다. 이와 관련, 신경세포에 독성반응을 보이는 베타 아밀로이드나 타우 단백질의 축적으로 인해 신경세포의 사멸과 인지기능 저하라는 기능상의 문제가 유발되는 것으로 알려졌지만, 관건은 해당 물질의 축적이 드문 환자에서도 이러한 인지기능 저하가 발생하는 특이 사례가 존재하는 것으로 지적했다. 현재 주요 글로벌 허가당국에 시판허가를 받고 진입한 알츠하이머 질환에 근본적인 치료 옵션은 전무한 상황이다.

|메디칼타임즈 최선 기자| 여드름 치료에 사용되는 항생제 내성과 그에 따른 약효 저하가 지적되면서 치료의 패러다임이 국소 레티노이드계와 과산화벤조일로 변화할 것이란 전망이 나왔다. 특히 빛에 취약한 레티노이드 계열 중 아다팔렌 성분이 비교적 내약성이 우수하고 과산화벤조일과 같이 사용했을 때 안정화된다는 점에서 아다팔렌+과산화벤조일 조합이 이상적이라는 평이다. 이같은 전망은 지난 4월 17일 메디칼타임즈가 JW메리어트에서 '여드름 치료의 최신 지견'을 주제로 마련한 학술토론회에서 나왔다. 연세스타피부과 이상주 원장이 좌장을 맡은 가운데, Henry Ford Health System의 린다 스테인 골드(Linda Stein Gold) 박사가 주제 강연을, 오월의아침피부과 박준홍 원장, 차앤박피부과 김현조 원장, 루이피부과 이해웅 원장, 벧엘피부과 최수영 원장이 차례로 패널 발표를 진행했다. 이날 강연에서는 여드름 치료에 있어서 염증 관리의 중요성이 부각되면서 그에 적합한 치료제에 대한 모색도 이어졌다. 린다 박사는 "여드름의 병인에서 미세면포가 여드름 발달의 첫 번째 단계로 생각돼 왔으나, 여러 연구를 통해 미세면포가 발생하기 전 모낭 주위에 염증이 있는 것으로 확인됐다"며 "여드름에서 염증이 조기부터 작용한다고 할 수 있다"고 강조했다. 그는 "이와 같이 조기에 나타나는 염증은 위축성 흉터의 발달에도 기여할 가능성이 매우 높으므로 여드름 치료에서 염증 관리는 조기에 치료를 시작해야 한다"며 "염증에 관련된 치료에 있어 레티노이드계를 먼저 선택할 수 있지만 다른 제반 여건도 고려해야 한다"고 조언했다. 그에 따르면 레티노이드 계열 중 아다팔렌은 햇빛뿐 아니라 과산화벤조일과 있을 때 안정적인 독특한 특징을 가지며, 모낭에 매우 빠르게 침투해 항염증 작용을 나타낸다. 반면 트레티노인은 과산화벤조일이 있을 때, 혹은 빛이 있을 때 분해되기 시작한다. 내약성을 비교한 연구에서, 아다팔렌은 트레티노인이나 타자로틴에 비해 내약성이 가장 우수한 국소 레티노이드로 보고됐다. 동물연구에서 아다팔렌과 트레티노인을 비교한 결과, 아다팔렌은 더욱 강력한 항염증효과를 나타내고 전염증세포를 감소시키는 것으로 나타났다. 과산화벤조일은 매우 중요한 여드름 치료약물로서, 여드름균 P. acnes 치료에 효과적이면서 내성은 나타내지 않았다. 또한 국소 또는 경구 항생제와 함께 사용할 때 내성 발생을 최소화한다. 내약성과 항생제 내성 발생의 가능성을 고려한 여드름 치료에서 아다팔렌과 과산화벤조일은 최적의 조합이라는 뜻. 린다 박사는 "기본적으로 모든 여드름은 염증성으로 조기 치료가 중요하다"며 "조기 치료를 3개월에서 중단하지 말고 지속적으로 유지해야 하는데 아다팔렌, 과산화벤조일 성분의 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔은 중등도~중증의 여드름 치료에 효과적이며, 6개월 치료를 통해 위축성 흉터를 치료하고 예방하는 효과가 확인됐다"고 강조했다. 중등도~중증의 여드름 환자를 대상으로 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔(n=217), 아다팔렌0.1 + 과산화벤조일2.5 겔(n=217), vehicle겔(n=69) 12주 치료를 평가한 다기관, 글로벌, 무작위, 이중맹검, 3상 연구 결과, 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔은 vehicle겔에 비해 치료성공률은 33.5%로 유의하게 우수한 결과를 나타냈다(33.5% vs 11.5%, p<0.001). 염증 병변은 12주 치료 후 66.4% 유의하게 개선됐으며(66.4% vs 35.3%, p<0.001) 국소 내약성에서는 차이가 없었다. 중증의 환자들만 분석했을 때도 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔은 vehicle겔에 비해 치료성공률이 31.2%로 유의하게 우수한 결과를 나타냈다(31.2% vs 13.3%, p=0.029). 위축성 흉터에 대한 연구에서도 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔의 효용성이 확인됐다. 67명의 여드름 환자를 대상으로 얼굴 한쪽에는 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔, 다른 한쪽은 vehicle겔로 24주 동안 치료하고 이후 얼굴 전체를 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔로 24주 동안 치료한 연구에서 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔은 치료 성공률은 12주 31.4%부터 24주 64.2%까지 지속적으로 유지, 개선됐다. 위축성 흉터의 경우 새로운 흉터가 생기지 않았고, 기존의 흉터는 24주 치료에서 30% 정도의 유의한 차이로 감소했다(-15.5% vs 14.4%, p<0.001). 오월의아침피부과 박준홍 원장도 초기의 염증 관리가 치료의 키워드라는 점을 강조했다. 박 원장은 "같은 자리에 계속 여드름이 생기면 관리 정도에 관계없이 흉터가 생길 수 있는데, 삽으로 퍼내듯이 피부조직이 손상되면 피부 부속 기관이 새롭게 형성되지 않는다"고 지적했다. 그는 "따라서 조기에 적절하게 꾸준한 치료를 하는 것이 흉터 예방에서 중요하다"며 "흉터 염증이 심각한 문제를 일으키기 전에 염증을 조절할 수 있는 시기와 우수한 치료제가 있다면 충분히 사전 예방할 수 있다"고 설명했다. 여드름 초기 염증이 적고 붉은 흉터로 고정되기 전에 치료하는 것이 회복이 빠르므로 항염증에 최적화된 치료제를 찾아 치료를 받는 편이 비용, 시간적인 측면에서 효과적이라는 뜻이다. 실제로 2018년 발표된 논문에 따르면, 48시간까지는 흉터성 여드름(Scar-Prone)과 비흉터성 여드름이 비슷한 면역반응 양상을 보이고 3주째에 비흉터성 여드름은 정상화되지만 흉터성 여드름은 3주까지 지속되고 중증의 염증에 의해 피지선이 상당히 구조적으로 변화된다. 따라서 흉터성 여드름 환자의 경우 염증 및 면역반응을 감소시키는 것이 초기 치료에 중요한 열쇠가 될 수 있다. 차앤박피부과 김현조 원장은 "초기에 여드름 환자가 내원했을 때, 여드름 염증의 기간과 중증도를 감소시키는 것이 중요하다"며 "대부분의 환자에서 병용치료가 권고되고 있어 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔과 같은 효과적인 국소 여드름 치료제가 필요한 시점으로 생각된다"고 말했다. 이어 "위축성 흉터 치료 시에 환자에게 완전한 회복이 아니라 감소가 목표라는 것을 설명해주는 것이 필요하다"며 "마지막으로 여드름 염증의 조기 치료와 여드름 흉터의 예방이 가장 중요하다는 점을 강조하고 싶다"고 덧붙였다. 벧엘피부과 최수영 원장은 치료의 트렌드가 국소 레티노이드+과산화벤조일로 옮겨가고 있다고 진단했다. 최 원장은 "대부분의 가이드라인에서 여드름 염증 치료를 위해 항생제 단독요법은 피하고 테트라사이클린을 1차 치료제로 권고하고 있다"며 "항생제를 사용할 때 적당한 용량을 적합한 시기에 적당한 기간 동안 사용하는 것으로 권고하고 있는데 피부과에서 항생제는 가능한 사용을 자제하고 단독요법보다 병용요법으로 최대한 짧은 기간 사용하도록 권고된다"고 밝혔다. 이어 "내성을 막아주는데 도움이 되는 과산화벤조일을 국소 항생제와 함께 사용해야 한다"며 "내성과 내약성 등을 고려했을 때 여드름 1차 치료의 패러다임이 국소 레티노이드+과산화벤조일로 옮겨가고 있는 것으로 생각된다"고 설명했다. 루이피부과 이해웅 원장은 "6월부터 이소트레티노인 복용을 위해 동의서 등의 절차가 추가돼, 추가 옵션으로 효과적인 국소 제제가 의미가 있을 것으로 보인다"며 "독시사이클린과 같은 항생제를 병용하면 문제 해결에 도움이 될 것으로 생각된다"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 만성 B형간염 관리전략을 놓고 항바이러스제의 적기, 지속 치료의 중요성이 다시금 강조되고 있다. 한국과 홍콩, 글로벌 국가 코호트연구에서도 보여지듯이 B형간염이 간암 발생에 주요 위험인자인 만큼, 항바이러스요법을 통한 간암 발생을 뚜렷하게 줄일 수 있기 때문이다. 치료를 받지 않을 경우 매년 간암 발병 확률은 3% 정도 수준이지만, 치료로 이어질 경우 1%대로 떨어지면서 분명한 혜택을 가진다는게 핵심이다. 올해 부산 벡스코에서 열린 대한간학회 'The Liver Week 2019' 정기학술회에서는, 만성 B형간염 환자의 관리전략을 놓고 간질환 분야 주목받는 젊은 연구자들인 홍콩의대 월터 세토(Wai Kay Walter Seto) 임상 부교수와 부천성모병원 소화기내과 이승원 교수를 만나 최신 임상 견해를 들었다. 현재 대다수 만성 B형간염 환자들은 진료 가이드라인에 1차 치료제로 권고하는 '비리어드(테포포비르)'와 '바라크루드(엔테카비르)'를 장기 복용하고 있는 상황. 치료 목표가 항바이러스제를 사용해 HBV DNA의 활동을 억제하고, 표면항원(HBsAg)의 혈청전환(seroconversion)을 유도하는데 맞춰져 있다. 관전 포인트는 작년과 올해초 한국과 홍콩에서 각각 발표된 B형간염 치료제 별 간암 발생률 국가 코호트 분석 결과였다. 이승원 교수는 "국내에서는 두 건이 발표되었고 세 번째 논문은 수정(revision) 중이다. 하나는 간암 발생률이 테노포비르에서 더 낮게 나왔으며, 다른 하나에서는 같다고 나왔다"며 "두 연구에서 사망률은 모두 차이 없었다"고 설명했다. 이어 "앞선 연구들과 개인적으로 진행 중인 연구가 조금 다른 부분은, 간 관련 사망(liver related mortality)을 중점적으로 본 것"이라며 "앞서 나온 두 연구는 모든 원인에 의한 사망(all-cause mortality)을 본 것인데 간 관련 사망은 테노포비르가 더 좋게 나왔다"고 덧붙였다. 세부 분석을 보면, 복약순응도가 높은 환자군에서는 똑같았으나 복약순응도를 제외하고는 전반적으로 테노포비르가 간 관련 사망이 더 좋았다는 평가였다. 모든 원인에 의한 사망과 간 관련 사망을 따로 평가한 이유에 대해서 이 교수는 "모든 원인에 의한 사망을 보니까 간암으로 인한 사망이 약 40~50%, 간 관련 사망이 25~30%였고 나머지는 기타 원인이었다"고 밝혔다. 그러면서 "약제 간 비교에서 간암이 40~50%으로 거의 비슷하게 나왔다면 다른 30%에서 차이가 있는 지가 관건일 것"이라며 "관련 연구가 금년 가을 내로 발표될 것으로 기대하고 있다"고 전했다. 세토 교수는 홍콩의 '빅 데이터'를 기반으로 한 해당 코호트 결과를 이렇게 평가했다. 그는 "한국과 홍콩 둘 다 빅 데이터 연구인데, 빅 데이터 연구는 흔하지 않은 결과(uncommon outcome)와 다양한 정보를 확인해볼 수 있기 때문에 중요하다"며 "그러나 빅 데이터는 분석 및 해석 과정에서 주의할 점이 있다. 교란 변수(confounding factor)가 발생해 결과에 영향을 줄 가능성이 있기 때문"이라고 강조했다. 이어 "앞서 언급된 복약순응도도 교란 변수 중 하나이며 기존에 환자가 갖고 있는 간암 관련 위험요인, 즉 가족력, 당뇨병, 비만 등이 교란 변수가 될 수 있다"면서 "따라서 빅 데이터 연구는 약물 대 약물 비교에는 적합하지 않다는 것이 개인적 견해"라고 의견을 냈다. 세토 교수는 "약물 대 약물 비교에 효율적인 연구는 RCT(Randomized controlled trial) 라고 생각하지만 현실적으로 대규모 RCT를 간암 발병률을 보기 위해 진행 하는 것은 불가능하다고 보고 있다"며 "결국 이 연구를 통해 치료제의 우수성을 가리기 보다는 치료를 제대로 받으면 간암 발병 확률이 떨어진다는 메시지를 강조하는 것이 더 유의미하다"고 밝혔다. 2030 간염 바이러스 박멸 전략 "B형간염 치료제 안전성 중요" B형간염은 C형간염과 다르게 진행된 임상연구들이나 치료 및 환자 관리전략에 다양한 데이터를 쌓고 있다. 이승원 교수는 "C형간염은 완치제가 나와서 치료제 가격이 문제일 뿐이다. 현재 WHO에서는 2030년까지 C형간염을 박멸하려고 하고 있다. 때문에 이제 B형간염에 대한 관심이 시작된 것 같다"고 설명했다. 그러면서 "B형간염이 정말 완치가 되려면 HBV DNA가 숙주 유전자에 결합되는 것까지 해결해야 하는데, 여기엔 시간이 오래 필요할 것"이라며 "기능적 완치(functional cure)도 굉장히 어렵다. 결국 치료제를 오래 복용하고 있는 환자들에서는 치료제 안전성이 중요하다"고 강조했다. 특히 나이가 들어갈수록 신장이 망가지는 사람이 많고 동반질환 즉, 당뇨, 혈압, 비만, 고지혈증 등을 가진 환자가 많아지고 있기 때문이다. 치료제의 효과는 확립됐으니 안전성에 초점을 맞춰야 한다는 의견이었다. 세토 교수는 "WHO가 B형, C형간염 박멸에 야심찬 목표를 발표했는데 굉장히 중요한 몇 가지 고려사항이 있다"며 "우선 박멸을 위해서는 진단이 잘 되어야 한다. 박멸 단계를 위해서는 진단율이 90% 이상 되어야 하고 진단된 환자 중에서 치료가 필요하다고 판명된 환자의 최소 80%가 치료를 받아야 한다"고 말했다 따라서 "진단율에 주목할 필요가 있는데, 현재 전세계적으로 봤을 때 아직 진단율이 높지 않다"며 "많은 국가에서 진단율이 50%가 채 되지 않는다. 좋은 효능이 있는 치료제가 있고, 안전성이 개선된 상태에서 해야할 것은 환자를 찾는 것"이라고 덧붙였다. 그는 "환자가 간염에서 간암, 간경화로 진행 되지 않도록 그 전 단계에 개입해서 투입이 되어야 한다"며 "이것을 지칭하는 용어가 'LINKAGE TO CARE'로, 환자 발견해서 적절한 치료를 받을 수 있도록 연계해야 한다는 뜻"이라고 밝혔다. 현재 국내 B형간염 국내 유병율의 경우 과거에 비해 큰 폭으로 떨어졌다. 환자 관리 프로그램이 진행되면서 30년전 여성 8%, 남성 10%인 유병률은 2~3% 정도로 낮아진 것. 이승원 교수는 "그러나 유병률은 3%에서 떨어지지 않고 항바이러스제로 인해서 환자들의 평균 수명이 늘어나면서, 유병률이 더 줄어들지는 않는다"며 "간경변증으로 인한 사망률이 굉장히 줄었고, 간암으로 인한 사망은 안 줄어드는 것처럼 보이는데 이는 항바이러스제 발전으로 환자들이 예전보다 오래 살기 때문"이라고 설명했다. B형간염 치료 환경 개선에 대한 개인적인 의견도 나왔다. 세토 교수는 "기존 치료환자 대상으로 복약순응도 관련 지속적인 상담이 필요하다. 현재 B형간염 치료제는 하루에 한 알만 복용하면 되지만, 평생 복용해야 하기 때문에 장기적으로 순응도를 관리해주는 것이 중요하다"며 "또한 B형간염 환자 중 노인 비중이 계속 늘어날 것이기 때문에 구세대 약물로 치료를 받았던 환자들에 대해서 골밀도 및 신장 기능을 확인하는 것이 중요하다"고 밝혔다. 다음은 일문일답. Q. B형간염 지속치료에 논의가 진행됐다. 개인적인 견해는? 세토 교수-경구용 항바이러스 제제를 복용하고 있다면 장기 치료를 해야 한다고 본다. 그러나 HBsAg(B형간염 표면항원) 수치가 떨어지는 경우 예외적으로 치료 중단을 고려할 수 있다고 본다. HBsAg 수치가 떨어지는 환자의 경우 간 관련 아웃컴이 전반적으로 개선되는 양상을 보인다. 이런 상황이 지속되고 재발이 거의 발생하지 않는 경우 치료 중단을 고려할 수 있겠으나, 그 전에 고려해야 하는 여러가지 요인들이 있다. 첫 번째로 경구용 항바이러스제 치료 환자 중 대다수는 치료 중단을 고려할 정도의 표면항원 수치 기준(endpoint)에 도달하지 못한다. 도달한다 할지라도 합병증이 있거나, 간경화, 간암이 발생한 경우는 의사와 상의하여 치료를 지속하는 편이 좋을 수 있다. 이승원 교수-전적으로 동의한다. 표면항원 소실(HBsAg loss)일때만 치료중단 고려 가능하다. 홍콩 데이터인데, 표면항원 소실 후 HBV DNA 억제가 유지되는 환자에서 간암이 적게 생긴다는 내용의 저널이 작년에 나왔다. 장기간 효과가 지속될 때는(Durable response) 치료중단 할 수 있다고 생각한다. 그렇지 않은 경우에는 치료 유지하는 편이 낫다. 이번에 개인적으로 발표한 연구에서는, 치료제 자체의 직접적 효과(direct effect)로서 간세포에 직접적으로 염증을 줄여주는 항섬유화(anti-fibrosis) 효과 등이 있을 수 있다. 2012년에 란셋에도 임상적으로 항바이러스제의 항섬유화 효과가 밝혀진 바 있다. 만약 그렇다고 한다면 굳이 치료제를 끊어야 할 필요가 있을까. 치료제를 장기간 사용하려면 효과와 내성, 비용, 그리고 안전성까지 충족해야 한다. 현재 B형간염 치료제는 저렴하고, 내성 제로에 가깝고 안전하기 때문에 환자들이 안 쓸 이유가 없다. 그래서 표면항원 소실이 아닌 이상, 진료하는 환자들에게는 계속 쓰는 편이다. 또한 간경변증이 있는데 표면항원 소실(HBsAg loss)된 환자분들과는 충분히 상의한다. 이 분들에서는 다시 HBV DNA가 검출될 가능성이 있다. 실제 임상에서 치료 중단이 가능한 경우는 1% 정도이며, 거의 모든 환자가 치료를 지속해야 한다. Q. 과거 항바이러스제에서는 내성 문제가 많았다. 최근 테노포비르 연구에서도 내성이 발견됐는데. 이승원 교수-이번에 내성 발견된 환자들은, 테노포비르 초치료 환자가 아니다. 예전부터 다른 약제를 사용한 환자들이었다. 높은 유전자 장벽을 가진 약제로 치료를 시작하는 분들에서는 내성 발현이 없을 것이라고 생각한다. 지금 임상 현장에서 테노포비르 사용한지 8~9년 되었는데, 내성 발생은 손에 꼽는다. 치료제 내성 문제에 있어서 걱정할 것은 거의 없다고 본다. Q. 테노포비르(TDF)는 신장 안전성과 골밀도 때문에 용량을 줄여 TAF로 만들었다. 스위칭 결과는 어떤가. 세토 교수-물론 TDF도 바이러스 조절이 잘 되는 좋은 약물이다. 그러나 TDF는 알다시피 뼈, 신장 관련 이상반응이 있기 때문에, 장기적으로 약물을 복용하고 기대수명이 높아지는 상황을 고려해야 한다. 노인성 질환 치료제는 장기적인 안전성이 굉장히 중요하다. 그래서 신장과 뼈 관련 부작용을 줄일 수 있는 약제가 있다는 것은 환자들에게 좋은 소식이다. 최근 연구에서는 TDF 복용으로, 신장 및 뼈 이상반응을 경험한 환자가 TAF로 스위칭했을 때, TDF로 인해 낮아진 신장 및 골 관련 수치가 다시 회복되는 양상을 보이는 것으로 나타났다. 이승원 교수-우리나라의 경우, TAF 사용이 제한되는 환자군은 비대상성 간경변증, 간암, 그리고 투석 환자들이다. 비대상성 간경변증 환자 관련해서는 올해 데이터가 발표될 예정이어서 결과를 기다려도 늦지 않을 것 같다. 간암의 경우, TAF를 쓰다가 생긴 경우 TAF를 계속 쓰도록 허용하고 있는데 이보다는 기저질환에 맞춰서 허가를 해주어야 한다고 생각한다. 투석 환자 같은 경우에는 다른 나라에선 사용하고 있는데 우리나라는 아직 안 된다. 이런 부분에서는 글로벌 트렌드에 맞춰 나가야 한다. TDF와 TAF는 같은 약이고 TAF는 안전성이 확보되었는데도 기준을 너무 엄격히 할 필요는 없다고 생각한다. Q. 현재 TAF로 스위칭할 수 있는 대상 환자 비율이 어느정도 되는가? 이승원 교수-보험기준인 사구체여과율(eGFR) 60 이하에 해당하는 환자는 많지 않다. 현재 TDF에서 TAF로 교체 투여가 가능한 비율은 10% 이하로 굉장히 적다고 본다. 세토 교수-홍콩의 경우, 다기간 임상에 참여했기 때문에 홍콩만의 데이터를 뽑기 어려울 수 있다. 리얼월드 데이터가 많지 않은 편이고, 홍콩 보건체계에서도 TAF 급여가 확대된 상황은 아니어서 실제로 TAF 혜택을 받아야 하는 환자가 많음에도 불구하고 TDF에서 TAF로 전환한 환자들은 소수이다. 그러나 전환한 환자들에서 봤을 때 TAF의 바이러스 억제 효과가 굉장히 좋고 신장 및 골밀도도 좋게 나오는 양상을 보이고 있다. Q. 항바이러스제 분야 추가적인 연구가 필요한 분야가 있다면? 이승원 교수-지금 이슈인 것은, 면역관용기(immune-tolerant) 환자 중 어떤 환자에서 항바이러스제를 써야 하는 가이다. 다른 요인들 중에서 간 내 염증(ALT) 외에 지표가 있는가다. 면역관용 환자에서도 간암이 생기기 때문에, 이런 환자에서, 어떤 환자를 치료를 해야하는가에 대한 것이다. 이 부분에 대해 전향적인 연구가 필요하다고 생각한다. 항바이러스제 관련해서는 제가 개인적으로 연구하고 있기도 한데, 항바이러스제의 간섬유증(fibrosis) 개선 효과, 간경변 개선 효과 등에 흥미를 가지고 있다. TDF의 경우, 2012년에 임상 시작할 때와 1년 째, 5년 째 조직검사를 통해 확인했더니 간경변이 있었던 환자 중 75%는 두 배 이상 개선됐다. 염증이 개선돼서 그럴 것이다. 치료제의 직접 효과(Direct effect)도 있는지 궁금해서 확인해 봤더니, TDF사용 이후에 성상세포에 추가적인 효과가 있었다. 어떤 임상적인 의미가 있는지는 더 확인해 봐야한다. 최근 유럽 그룹에서 테노포비르가 조금 더 우세하다는 연구가 있었는데, 정말 엄격한 베이스라인을 맞춘 연구는 아니어서 임상적인 의미는 추가적으로 증명이 되어야 한다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자=미국 샌프란시스코| "CAROLINA 임상근거를 가지고 어둠의 시대를 환하게 만들자(making the dark ages brighter with CAROLINA).-줄리오 로젠스톡 교수" DPP-4 억제제 '트라젠타'가 결국 최장기간 심혈관계 안전성 입증이라는 날개를 달았다. 올해 미국당뇨병학회에서 최초 공개된 트라젠타(리나글립틴)의 심혈관 안전성 임상인 CAROLINA 연구 결과를 두고, 학계 전문가들은 설폰요소제 이전에 DPP-4 억제제를 우선 사용하는 것에 충분히 납득할만한 이유를 얻었다고 평가했다. 특히 DPP-4 억제제 임상 가운데 처음으로 설폰요소제인 '글리메피라이드(glimepiride)'와의 직접비교를 통해 심혈관 안전성을 재확인한 만큼, 두 약물 모두에서 더이상의 안전성 논쟁은 없어야한다는 게 공통된 의견이다. 미국 샌프란시스코에서 열린 제79차 미국당뇨병학회 정기학술회(ADA 2019) 메인 심포지엄에서는, 대표 심혈관 임상 가운데 하나인 DPP-4 억제제 리나글립틴의 'CAROLINA 임상' 전체 데이터가 공개됐다. 10일(현지시간 기준) 학회장을 가득 채운 CAROLINA 임상 발표장에서는, 이번 결과를 통해 두 가지 핵심 메세지를 뽑았다. 리나글립틴의 경우 보다 고위험군을 대상으로 진행한 'CARMELINA 연구'와 이번 CAROLINA 연구를 통해 확실한 심혈관 안전성을 재확인했다는 것. 더불어 CAROLINA 임상에 비교군으로 잡힌 설폰요소제 글리메피라이드까지 이러한 심혈관 안전성의 덕을 보게됐다는 분석이었다. 임상 발표를 진행한 토론토의대 버나드 진만(Bernard Zinman) 교수(마운트시나이병원)는 "리나글립틴의 심혈관 안전성과 함께 제2형 당뇨병 환자 관리에 주요 문제로 거론되는 저혈당 및 체중증가 위험이 낮게 나온 것은 특히 주목해볼 결과"라고 강조했다. 무엇보다 해당 연구가 DPP-4 억제제의 심혈관 임상연구 가운데 가장 긴 6년 여의 최장기 추적관찰 결과라는 점에서, 장기간 안전성이 보다 명확해질 전망이다. 관심을 모았던 설폰요소제 글리메피라이드와의 비교에서 심혈관계 위험을 늘리지 않으며 비열등성 검증작업을 마무리한 이유다. 관건은 비교군으로 잡힌 글리메피라이드가 설폰요소제 중 고령이거나 심혈관질환을 가진 환자에 우선 권고되는 약물이라는 대목. 또 해당 약물이 계열약에서는 저혈당이나 기타 이상반응이 상대적으로 적게 보고되는 터라 이번 리나글립틴의 안전성 입증은 학계 전문가들의 높은 평가를 받았다. 현장에서 임상 배경을 설명한 달라스당뇨병연구센터 줄리오 로젠스톡(Julio Rosenstock) 박사는 "국제적으로도 설폰요소제 단독요법으로 인한 심혈관 사망이나 심혈관질환으로 인한 재입원율은 24% 수준으로 기타 다른 경구용제들이 16% 수준을 차지하는 것 대비 높은 상황도 이번 임상결과를 주목하는 이유"라고 강조했다. DPP-4 계열약 심혈관 임상 5건, CAROLINA 결과 주목 이유? 그동안 DPP-4 억제제 계열약 중에서도 과감하게 심혈관 아웃콤을 평가한 치료제는, 이번 CAROLINA 임상을 포함해 5건에 그친다. '온글라이자(삭사글립틴)'의 SAVOR-TIMI 53 임상과 '네시나(알로글립틴)'의 EXAMINE 임상이 나온데 이어 '자누비아(시타글립틴)'의 TECOS 임상, 트라젠타(리나글립틴) CARMELINA 임상까지가 지금껏 나온 대표적 사례다. 그 가운데 이번 CAROLINA 임상에서 주목할 점은, 나머지 네 건의 연구들에서 심혈관계 안전성을 평가하는데 있어 비교군으로 위약을 사용한 것과 달리 활성 대조군(active-comparator)인 설폰요소제 글리메피라이드와의 첫 비교를 단행했다는 점이다. 또한 추적관찰 기간의 중간값은 6년 여로 가장 길었다. 일단 처음으로 심혈관 아웃콤을 살펴본 DPP-4 억제제 삭사글립틴과 알로글립틴의 경우엔 각각 SAVOR-TIMI 53 임상과 EXAMINE 임상에서 심부전으로 인한 입원 위험이 늘어나는 얘기치 못한 결과를 내놓은 바 있다. 심혈관 아웃콤이 계열효과인지 알아보기 위해 시행된 세 번째 임상이었던 시타글립틴의 TECOS 임상에선 해당 심부전으로 인한 입원율이 늘지는 않았지만, 전반적인 심혈관 아웃콤에서는 혜택이 확인되지 않는 중립적인 결과를 보인 것이다. 이러한 측면에서 이번 리나글립틴의 CAROLINA 임상에 학계 이목이 쏠린 이유다. 포인트1. 3P-MACE 발생 위험도 감소, 비열등성 검증 완료 리나글립틴 치료군 "저혈당 입원 위험 최대 93% 줄여" 이번 결과를 보면, 심혈관계 위험이 늘어났거나 심혈관계 질환을 동반한 6033명의 성인 제2형 당뇨병 환자가 등록됐다. 이들에서 표준요법을 기반으로 설폰요소제인 글리메피라이드와 리나글립틴5mg(1일1회)을 비교해 심혈관계 안전성을 평가한 것. 1차 평가변수에는 심혈관계 사망을 비롯한 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중(3P-MACE)이 첫 발생하기까지의 시간으로 설정됐다. 그 결과, 리나글립틴은 심혈관질환 위험이 증가하는 초기 제2형 당뇨병 환자에 3P-MACE 발생에 있어 글리메피라이드 대비 위험도를 2% 줄였다. 우월성 입증은 못했지만 비열등성 검증에는 합격점을 받은 것이다. 또한 심혈관 사망률이나 전체 사망률에서도 유의한 차이가 없었다. 모든 원인에 기인한 사망은 9% 감소, 심혈관 사망은 동일, 비심혈관 사망은 18%가 낮았다. 주목할 점은 안전성과 관련한 자료다. 문제로 거론되는 저혈당 발생에 있어 증상의 중증도 별로 위험도 감소폭이 컸다는 대목이다. 전체 저혈당 발생을 놓고는 글리메피라이드 대비 리나글립틴은 77%의 위험비를 줄였으며, 중등도 이상 저혈당에서는 82% 감소, 중증 저혈당은 85% 감소, 저혈당으로 인한 입원은 93% 유의하게 줄였다. 또한 대사관련 유효성에 지표에서도 리나글립틴에서 보다 호의적인 결과들이 나왔다. 진만 교수는 "최종 분석 결과 일각에서 DPP-4 억제제 계열약의 문제로 지적한 췌장염이나 췌장암 위험에서는 어떠한 문제도 발견되지 않았다. 더욱이 저혈당 발생을 놓고는 리나글립틴 치료군에서 중증도 별로 상당한 혜택을 보였다"고 밝혔다. 포인트2. "설폰요소제 글리메피라이드, 리나글립틴 덕 봤다" 51년간 이어진 논쟁, 심혈관 위험 경고문구 재논의 고려해야 CAROLINA 임상 결과에 또 다른 수확으로, 설폰요소제 글리메피라이드의 안전성도 함께 언급될 전망이다. 현재 미국FDA는 설폰요소제의 사용과 관련해 심혈관사망을 늘릴 수 있다는 입장을 취하고 있다. 처방 전 환자에 해당 경고사항을 충분히 설명해주고 선택 가능한 대체제의 혜택까지 알려주라는 문구를 삽입한 상황이다. 그런데, 이번 리나글립틴의 CAROLINA 임상은 이러한 설폰요소제의 심혈관 안전성에 임상적 근거를 마련해줬다는 점이다. 앞서 인슐린과의 설폰요소제를 비교한 UKPDS 임상을 비롯한 ADOPT 임상, ADVANCE 임상, RECORD 임상, TOSCA-IT 임상에 이번 CAROLINA 임상까지 설폰요소제의 위험성은 더이상 나오지 않고 있기 때문이다. 로젠스톡 박사는 "설폰요소제에 심혈관위험을 늘린다는 문제를 처음으로 지적한 1960년대 UGDP 임상에서 1세대 설폰요소제인 톨부타마이드(tolbutamide)가 위약 대비 심장 사망 위험을 두 배 이상 늘린다는 경고가 나왔지만 이후 임상에서는 중립적인 결과들이 이어졌다"고 설명했다. 그러면서 "해당 임상 이후 51년간 학계에서는 끊임없이 풀리지 않는 논쟁이 이어져 왔는데, CAROLINA 임상을 통해 글리메피라이드의 심혈관 안전성을 재확인한 것도 하나의 수확"이라며 "추후 보건당국에서도 이번 임상근거를 고려해 글리메피라이드에 내려진 심혈관 사망 증가 경고문구를 재논의해봐야 할 것"이라고 입장을 밝혔다. 이날 학회 현장에서 메디칼타임즈와 만난 고대안산병원 내분비내과 김난희 교수는 "심혈관안전성은 이전 임상근거들에서도 예측이 가능했지만, 이번 기회를 통해 저혈당 안전성이 높게 나온 것은 주목할 만하다"며 "CAROLINA 임상과 더불어 앞서 공개된 심혈관 및 신장질환에 보다 고위험군이 포함된 CARMELINA 임상에서도 리나글립틴의 유효성과 안전성을 잘 대변해주고 있다"고 말했다. 이어 "또 글리메피라이드의 심혈관 안전성이 재확인된 것도 포인트다. 결과적으로 심혈관 안전성 측면에서 선택옵션이 넓어졌다고 볼 수 있다"고 평가했다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| '60%에 육박하는 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암.' 그 가운데 국내에는, 폐경 전 비교적 젊은 여성에서 발병률이 크게 올라가며 표적 치료전략에도 새로운 의학적 요구가 따르고 있다. 폐경 후 유방암에 비해 공격적이고 전이가 빨리 이뤄지는 만큼, 약물 치료전략에도 효과적인 대응방안이 필요하다는 것이다. 국가암정보센터 조사자료를 보면, 연령군별 암발생률에 따라 15~34세까지는 갑상선암 발병률이 높으나 중년층에 해당하는 35~64세에서는 유방암이 가장 많이 발병하는 것으로 나타났다. 더욱이 국내는 40대와 50대가 주요 발병 연령군으로, 60~70대에 발병하는 미국 등 해외지역에 비해 젊은 환자 발생률이 높다는 유병 특징을 가진다. 관건은 폐경 시기를 기점으로 나뉜다. 서구권 여성은 폐경 후 전이성 유방암 발생이 70~85%로 대다수를 차지하지만, 우리나라는 약 53%가 폐경 전 시기인 젊은 여성에서 발생한다는 것이다. 서울대병원 혈액종양내과 임석아 교수는 "외국은 대개 유방암 환자들의 연령대가 높다. 가장 많은 연령(peak age)대 분포를 보게되면, 보통 미국이나 영국은 70대 정도로 나타난다"면서 "그런데 우리나라는 상대적으로 젊은 40대말에서 50대에서 정점을 보인다"고 설명했다. 이어 "해외에서 폐경 전 유방암 환자의 분포가 15~20% 정도를 차지하는 것과 달리 오히려 국내에서는 45세에서 55세까지 폐경 전 여성 비율이 살짝 높은 수준으로 파악되는데, 주목할 점은 폐경 전 여성에서 유방암 발병이 생물학적으로 공격적으로 암이 진행한다는 사실"이라고 강조했다. 따라서 "똑같이 호르몬 수용체가 양성인 유방암이라고 해도 고령에 비해 젊은 연령에서는 성장인자도 더 많이 나오고, 공격적인 동시에 전이가 빨리 이뤄진다"고 덧붙였다. 여기서 유방암 재발의 주요 예후인자 중 하나가 40세 이전의 젊은 연령이라는 점도 주목할 점이다. 발병 연령이 어릴수록 종양이 크고 공격적인 전이성 유방암으로 발전될 가능성이 높기 때문. 따라서 학계 전문가들은 "젊은 유방암 환자는 폐경 후 환자에 비해 상대적으로 암의 진행속도가 빠른 경향을 보여 재발 및 전이의 위험에 각별히 유의해야 한다"는데 공통된 목소리를 내고 있다. 현행 유방암 치료 전략에 따르면, 암이 진행된 정도와 발생 부위, 크기 등에 따라 수술과 항암화학요법, 방사선치료, 항호르몬요법을 적절히 조합하여 치료하게 된다. 수술 후에도 암이 재발하는 경우 항호르몬제와 항암화학요법, 표적치료 등을 시행하지만 대부분의 재발성 유방암은 약에 내성이 생겨서 3차, 4차 투여 이후에는 갈수록 반응률이 떨어지고 부작용이 커지는 한계가 따르는 것으로 나타난다. 특히 전이성 유방암의 경우 1차 치료가 실패하면 후속약제의 치료 반응률이 이전 약제 대비 절반까지 감소하며, 항암화학요법이 다양한 부작용을 동반해 초기에 효과적인 치료 약제를 선택하는 것이 중요하다는 분석이 나오는 이유다. 호르몬 수용체 양성, 폐경 전 유방암 치료 문제점은? 여기서 CDK 4/6 억제제 최초 계열약제인 입랜스(팔보시클립)는, 2016년 8월 국내 허가된 호르몬 수용체 양성(HR+)/사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-) 전이성 유방암 치료 분야에서 2년 이상의 무진행생존기간(PFS)을 입증한 약물로 기대를 모은 바 있다. 전체 유방암 중 환자 수는 가장 많지만 치료옵션이 비교적 적은 HR+/HER2- 유방암 분야(59.3%)에서 기존 단독요법 대비 개선된 병용 효과를 입증하며 새로운 치료 대안으로 제시된 것이다. 현재 허가 적응증을 보면, 입랜스는 폐경 후 환자뿐 아니라 폐경 전의 젊은 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자에도 사용이 가능하도록 허가를 받았다. 하지만 병용 급여에 있어서는 온도차를 보인다. 국내 유방암 환자의 연령대가 비교적 젊음에도, 입랜스 허가 사항 중 폐경 후 여성의 1차 치료에서만 급여가 허가됐기 때문이다. 폐경 후 여성의 1차 내분비요법으로서 '레트로졸(letrozole)'과의 병용 급여는 적용됐지만, 폐경 전 환자를 포함한 내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 '풀베스트란트(fulvestrant)'와의 병용요법은 보험급여에서 벗어나 있는 것. 따라서 비교적 젊은 연령대의 유방암 환자들이 많은 국내에서는, 팔보시클립과 풀베스트란트 병용 치료가 필요한 폐경 전 환자들의 경우 국민청원, 환우회 게시글 등을 통해 비급여로 인한 월 수백만원의 치료비 부담을 호소하고 있다. 심평원의 항암제 급여기준에 따르면, 폐경 전 젊은 전이성 유방암 환자들이 현실적으로 접근 가능한 내분비요법 옵션은 '고세렐린'에 '타목시펜'을 가감하거나 고세렐린에 '아로마타아제 억제제'를 애드온 하는 전략 뿐이며 이 외에는 항암화학요법이라는 제한된 선택지를 가지는 것이다. 지난해 원개발사인 화이자와 아스트라제네카 역시 입랜스(팔보시클립)-풀베스트란트 병용요법에 대한 급여 신청을 냈지만, 풀베스트란트 단독요법이 급여 미등재인 사유로 급여 검토 자체가 불발된 바 있다. 그런데 지난 4월 26일, 풀베스트란트가 11년만에 단독요법으로 급여를 인정받으면서 입랜스와의 병용 급여 등재 가능성에도 어느정도 무게가 실리고 있다. 그간 급여 혜택에서 소외됐던 폐경 전 환자들의 치료 접근성도 개선될 것이란 전망이다. 팔보시클립 병용 폐경 전 임상근거, 학회 "국내 유병 상황 고려 논의" 호르몬 수용체가 양성인 유방암 환자의 생존율은 최근 10여년 사이 월등히 개선된 측면이 있다는 점을 강조했다. 임 교수는 "해당 암종에 표적 신약들이 진입하면서 생존 혜택에서 치료 성과가 좋아졌다"면서도 "신약 옵션 다수가 폐경 후 여성을 대상으로 하고 있다"는 점은 분명히 했다. 얘기인 즉슨, 폐경 전 여성 가운데 호르몬 수용체 양성 유방암 환자들의 경우 난소 기능을 억제해야만 폐경 후 여성과 비슷한 상황에 놓이는 것이라 치료전략을 짤 때에도 이러한 신약의 사용에 제한되는 부분이 있다는 것이다. 이와 관련, 현재 국내 폐경 전 젊은 전이성 유방암 환자들의 치료 옵션에 있어 효과적인 치료 가이드라인에 의견을 밝혔다. 지침에 따르면 "학회 가이드라인의 권고와 현실적인 급여 부분은 차이가 많이 난다"며 "학회의 원칙론적인 입장은 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암은 호르몬 수용체 억제제와 최근에 나온 세포주기 억제제 중에서 '팔보시클립'과 같은 CDK 4/6 억제제를 사용하는 것이 추천된다"고 설명했다. 그러면서 "현재 해당 약제는 폐경 후 여성에서 레트로졸과의 병용에서만 1차로 허가가 돼 있다"며 "폐경 전 여성이 사용하기 위해서는 양쪽 난소를 억제하는 수술적 치료를 통해서 가능한 상황이다"라고 전했다. 그런데 최근 나온 임상근거들을 보면, 난소기능억제제를 매달 맞으면서 에스트로겐 수용체를 분해시키는 '풀베스트란트'에 CDK 4/6 억제제 팔보시클립을 추가하는 데이터들이 보고되고 있다. PALOMA-3 임상 결과가 대표적 임상 사례다. 임상에 등록된 환자들은 폐경 전과 후 유방암 환자들로, 내분비요법을 받았지만 질병이 진행된 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 대상으로 입랜스와 풀베스트란트 병용요법과 위약과 풀베스트란트 병용요법을 비교했다. 그 결과, 무진행생존기간 중간값은 입랜스 병용군에서 11.2개월로 풀베스트란트 단독군 4.6개월보다 약 2배 이상 길게 나타났다. 다시말해, 호르몬 단독 요법에 비해 항암화학요법의 도입 시기를 약 2배 늦출 수 있다는 계산이 가능해진 것. 현재 암 진료지침의 주요 참고 기준인 NCCN 가이드라인에서도, 입랜스와 풀베스트란트 병용요법은 임상적 유용성을 인정 받아 폐경 전 및 후의 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 치료에서 'category 1 등급'으로 권고하고 있다. PALOMA-3 임상에 참여한 임 교수는 "전체 20% 정도의 폐경 전 유방암 환자가 포함된 해당 글로벌 임상에는 국내를 비롯한 아시아 환자 데이터도 포함됐다"며 "학회에서는 이러한 국내 유병 상황을 고려해 오랜시간 회사측과 논의 후 폐경 전 여성 유방암 환자에서도 난소기능억제제를 사용해 폐경 후 여성과 같은 상태를 만들고 동일 임상에 등록하는 의견을 관철하게 됐다"고 배경을 설명했다. 이어 "임상을 통해서는 팔보시클립을 추가한 환자군에서 분명한 이득을 확인했다"며 "실제로 과거 수술을 하고 보조 항암치료와 호르몬치료를 받는 재발 환자에서는 해당 임상을 통해 폐경 전 여성 유방암 환자에서도 호르몬 수용체 억제제와 함께 팔보시클립 등의 CDK 4/6 억제제의 사용에 근거를 만든 것"이라고 덧붙였다. 현재 국내의 경우 젊은 전이성 유방암 환자에서는 현실적인 급여의 장벽으로 인해 모든 환자들에 혜택이 돌아가기는 어려운 상황이지만, 이러한 임상적 근거를 통해 폐경 후 여성에서 도움이 되는 여러 약제들이 난소기능 억제제와 함께 폐경 전 여성들도 혜택을 누릴 것을 기대했다.

|메디칼라이터팀=CME|지난 11일 제 32차 대한당뇨병학회 춘계학술대회에서 ‘The additional benefit of anagliptin beyond glycemic control’을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 CM병원 유형준 교수가 맡았고, 부천 세종병원 김종화 과장이 Take a Suitable Treatment for T2DM Patients에 대하여 발표했다. 본지가 이날 강연 내용을 요약 정리했다. 강의 요약 당뇨병 치료의 목적은 미세혈관 및 대혈관 합병증을 예방하는 것이다. 이들의 발생은 결국 당대사이상이 시발점이므로 초기에 집중적인 엄격한 혈당 조절을 해 주면 이른바 유산 효과(legacy effects)를 기대할 수 있다. 최근 논문을 통해 혈당 조절 효과는 물론, 지질 프로파일에 대한 영향, 심혈관 표지자인 cardio-ankle vascular index(CAVI), 뇨 알부민-크레아티닌 비(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR) 및 내피 기능 장애와 관련된 sirtuin 1(SIRT1), NADPH oxidase 4(NOX4)에 대한 영향까지 입증된 바 있는 DPP-4 억제제 anagliptin의 임상적 활용에 대하여 알아보고자 한다. 1. 제2 형 당뇨병 개관 i10 1)임상시험으로 살펴본 제2형 당뇨병 관리의 포인트 새로 발병한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행한 후향적연구에서 내원시 당화혈색소가 어떤 수치에 도달하였을 때 2년간 목표혈당 지속성을 가장 잘 유지하였는가 살펴보니 초기(3-6개월)에 목표 혈당에 빨리 도달 할 수록 환자의 혈당 지속성이 잘 유지되었다(Diabetes Metab J. 2017 Aug; 41(4): 284&8211;295.). 2) 환자중심적 혈당조절을 위한 치료 결정 회로(Decision Cycle) 목표 혈당에 빨리 도달하기 위해서는 초기에 강력한 치료(intensive therapy)가 필요하며, 그러기 위해서는 치료태만(therapeutic clinical inertia)에 빠지지 않도록 다각도의 환자 중심적 접근법인‘decision cycle’을 활용하여 SMART(specific, measurable, achievable, realistic, time limited)하게 관리하여야 한다. 다시 말해 계측 가능한 특정 목표치를 시간 제한을 두고 설정하는 것이 중요하다. 가령 당화혈색소 목표를 6.5%로 하고, 3개월 이후 목표 혈당에 도달하지 않으면 약을 추가하거나 강력한 생활습관 교정에 들어간다[그림 2](Diabetes Care, October 4, 2018.). 3) 우리나라 당뇨병 관리 실태 (1) 목표 혈당 도달률 우리나라 당뇨병 환자들의 당화혈색소 6.5% 미만 도달률은 아직 1/4로 저조한 반면, 당화혈색소 7.0% 도달률은 2014년 43%로 절반에도 못 미쳤다가 일선에 계신 여러 선생님들의 노력으로 2016년도에 50%를 넘어섰다는 점은 고무적이다(1. 2016 Korean Diabetes factsheet, 2. 2018 Korean Diabetes factsheet.). (2) 약물 요법 이를 당뇨병 치료제 처방 트렌드와 결부시켜 살펴보면, 2016년 기준 단독요법이 30%에 조금 못 미치고, 2제병합이 45%, 3제이상 병합이 26% 수준인데, 과거 대비 달라진 점이라면 2제병합은 유지하면서 단독요법은 10%가량 줄었고, 3제이상 병합이 10%가량 늘었다는 점이다(2018 KDA Fact sheet.). 즉, 초기에 강력하게 혈당을 조절하면서 2016년도에 당화혈색소 7% 미만으로 조절되는 비율이 50%를 넘긴 것으로 볼 수 있다. 특히 가장 큰 비중을 차지하고 있는 2제병합요법을 살펴보면, 2016년 기준 가장 선호되는 약제는 metformin과 DPP-4 억제제 조합으로 무려 56%를 차지하고 있으며(2018 KDA Fact sheet.), 2019년 현재는 이보다 더 많이 사용할 것으로 추산된다. 2. Anagliptin 1) Anagliptin의 혈당 조절 효과 (1) 혈당 지속성 가장 중요한 지표 중의 하나는 혈당 지속성이다. Anagliptin에 대해 1년까지 추적조사 한 자료에 따르면 anagliptin은 장기간 안정적으로 혈당 강하 효과를 유지하는 것으로 입증되었다[그림 3](Kohei Kaku, Jpn Pharmacol Ther 2012;40;733-44.). (2) 글루카곤 분비 억제 효과 Anagliptin은 다른 약제 대비 글루카곤 분비 억제 효과가 높다. Anagliptin과 sitagliptin 투여군은 아침에는 글루카곤 분비 억제 효과가 서로 비슷하였다가, 저녁에는 anagliptin군의 글루카곤 분비 억제 정도가 유의하게 높아졌다[그림 4](Hiroshi Uchino, et al. Jpn Pharmacol Ther 2012;40;859-69.). 2) Anagliptin의 지질 개선 효과 혈당 강하 이외의 효과에 있어서 anagliptin은 특히 지질 개선에 좋은 영향을 미치는 것으로 되어 있다. 스타틴을 사용하지 않는 환자군에서 LDL 콜레스테롤을 약 10% 가량 감소시켰고, 스타틴을 사용하고 있는 환자군에서는 13%를 떨어뜨렸다. 목표 LDL 콜레스테롤의 10% 가량 올라가 있는 경우라면 스타틴 용량을 올리지 않고도 anagliptin을 사용함으로써 충분히 목표하는 1차 예방(primary prevention) 효과를 거둘 수 있어, 실제 임상에서 활용도가 높다. 또, 중성지방도 많이 떨어뜨리고, HDL 콜레스테롤도 증가시켰다(Kohei Kaku, Jpn Pharmacol Ther 2012; 40: 771-84.). 3) Anagliptin의 동맥경화도 개선 효과 일본에서 진행된 연구로, 제2형 당뇨병 환자에게 anagliptin 혹은 glimepiride를 6개월간 투여하고 직접 비교하였더니 anagliptin 군은 CAVI 9.3에서 8.8로, remnant-like particle(RLP) 콜레스테롤 또한 유의하게 감소시킨 반면, glimepiride 군에서는 변화가 없었다. 또한 anagliptin은 내장 지방도 감소시키며, ALT도 감소시켜서 비알콜성 지방간(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)에도 좋은 영향이 있을 것으로 생각된다[그림 6](Curr Vasc Pharmacol. 2016;14(6):552-562.). 4) Anagliptin의 신장 보호 효과 Anagliptin은 뇨 알부민-크레아티닌 비(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR)를 감소시키며,또 다른 표지자인 뇨 간형 지방산 결합 단백질(urinary liver-type fatty acid-binding protein, UL-FABP)도 감소시키는 것으로 나타나, 신장 보호 효과도 존재하는 것으로 확인되었다[그림 7](Munehiro Kitada, et al., BMJ Open Diab Res Care 2017;5:e000391.). 5) Anagliptin의 내피 기능 장애 개선 효과 최근에 나온 자료에 따르면 인간 제대 정맥 내피 세포로 in vivo 연구를 진행하였는데, anagliptin에 용량 의존적으로 염증 표지자인 NOX4가 감소되었으며, 항염 작용을 나타내는 SIRT1을 증가시켰다. 또 NOD-like receptor protein 3(NLRP3) 수치도 용량 의존적으로 감소시켰다[그림 8](Tiechao Jiang et al., Molecular Immunology 107 (2019) 54&8211;60.). 3. Conclusion 초기에 목표 혈당에 빨리 도달할 수 있게 하면 환자의 혈당 지속성을 향상시킬 수 있다. 그러기 위해서는 초기에 강력한 치료가 요구되며, 당뇨병 관리 결정 회로(decision cycle)에 따라 SMART(specific, measurable, achievable, realistic, time limited)하게 관리하는 것이 중요하다. 약제 중에는 DPP-4 억제제가 큰 역할을 담당하고 있는데, 특히 anagliptin의 경우 GLP-1 증가로 인슐린 분비 증가는 물론, 강력한 글루카곤 분비 억제 효과로 혈당 강하 효과가 매우 우수하고, 부가적인 효과로 지질 개선 효과, 신장 보호 효과, CAVI 개선, 내피 세포 기능 장애 개선 효과를 가지고 있어서 당뇨병 환자 치료하는데 좋은 선택이 될 것이다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 인플루엔자(독감) 대유행 관리전략이 새롭게 재편되고 있다. 전 세계적으로도 매년 감염 환자가 꾸준히 늘면서 예방 및 치료 시스템을 체계적으로 구축하자는데 의견을 모아가는 것이다. '타미플루' '페라미플루' 등 항바이러스제들의 약물 안전성에 막연한 두려움이 지적되고 있지만, 감염 질환 가운데 특히 인플루엔자로 인한 입원과 사망 위험이 높아 사회 경제적 부담이 가중되고 있다는 평가가 나오는 이유다. 최근 세계보건기구(WHO)에서는 국가별 인플루엔자 대유행에 대비한 대응 방안과 계절성 인플루엔자(Seasonal Influenza)의 예방 및 통제 전략 등을 주요 관리 과제로 지정했다. 앞서 올해 3월에는 이러한 내용을 담은 'Global Influenza Strategy for 2019-2030' 계획을 먼저 공개한 바 있다. 여기엔 인플루엔자 외에도 조류 독감 등 동물원성(Zoonotic) 인플루엔자 감염 위협에 대한 국가별 개선 과제도 포함됐다. WHO에 따르면, 매년 전 세계 성인의 5~10% 그리고 소아의 20~30%가 인플루엔자에 감염되는 것으로 추산했다. 특히 인플루엔자 감염으로 인한 의료 비용 증가, 결근, 생산성 저하 등 사회 경제적인 문제들을 지적한 것이다. 실제로 선진국에서 인구 10만 명 당 연간 1백 만 달러에서 6백 만 달러의 인플루엔자 질병 부담이 발생되는데, 미국 내에서만 인플루엔자로 인한 총 사회 경제적 부담이 871억 달러에 달하는 것으로 나타났다. 인플루엔자 유행 시즌에 50~64세 근로자의 경우 결근의 45%, 생산성 저하의 49%가 인플루엔자 감염이 주 원인으로 꼽혔다. 국내의 경우는 연간 10~40만 명의 인플루엔자 감염 환자가 발생하고 있으며 이로 인해 연간 최소 1000명이 사망하는 것으로 보고했다. 직간접적인 비용 부담은 매년 1500억원에서 6000억원으로 부담이 가중된다는 게 문제였다. 더욱이 지난달 27일 서울에서는 WHO 과제 선정에 발맞춰 인플루엔자 관련 최신 지견 및 대응 정책을 논의하기 위한 '아시아 플루 포럼(Asia Flu Forum)'이 열렸다. 이 자리에서도 미국을 포함한 한국, 중국, 일본, 홍콩, 태국, 싱가포르, 말레이시아 등 총 8개 국가의 인플루엔자 관련 전문가 20여명이 참석해 다양한 국가별 시스템 구축을 제안했다. 관리 시스템 국가별 차이 "신속진단 키트 및 항바이러스제 활용 논의" 패널 토론에서는 각 국가별 인플루엔자에 대한 인식, 예방 및 치료 그리고 대응 방안이 보다 심도 있게 논의됐다. 이에 따르면, 아시아지역 내에서도 국가별로 인플루엔자에 대안 인식뿐 아니라 예방 및 치료 등 대응 방안에 차이를 보였다. 무엇보다 지리적 위치에 따라 기후 및 인플루엔자 발생 시즌이 다르고 국민 소득 및 정부 재정 등 국가별 상황에 따른 차이라고 볼 수 있다. 우리나라의 경우 타 아시아 국가 대비 인플루엔자 예방 및 치료 시스템이 체계적으로 구축되어 있는 편이다. 특히 예방 차원에서 고위험군(소아 및 고령)은 국가필수접종으로 인플루엔자 백신을 포함하고 있어 해당군의 80% 이상이 백신을 접종하고 있는 것으로 조사됐다. 이에 반해 일본의 접종률은 50% 내외이며 싱가포르는 접종률이 20% 미만인 것으로 추정했다. 중국은 백신 접종률이 2% 미만으로 예방 측면에서 저조한 수치를 보였다. 치료에 있어서는 일본은 진단 및 모든 항바이러스제 투여 비용을 국가에서 부담하고 있으며 국민뿐 아니라 정부 차원에서도 인플루엔자에 관심도가 높은 것으로 나타났다. 한국은 진단은 비급여이며 치료는 제한적으로 급여가 적용된다. 반면 중국의 경우 환자 대다수가 인플루엔자 증상 발현 48시간 이후 병원을 찾아보니 적절한 치료 시기를 놓치고 있는 것이 문제로 제기됐다. 또한 싱가포르는 기후로 인해 인플루엔자에 대한 인식 자체가 저조해 인플루엔자 시즌이 연중 지속되는 것에도 불구하고 진단 혹은 치료까지 이어지는 환자 비율이 낮았다. 대담을 진행한 일본 지치의과대학 다이스케 타무라(Daisuke Tamura) 교수는 국가 주도 인플루엔자 시스템 운용에 비교적 좋은 모델로 평가된 일본 사례를 소개했다. 그는 "일본은 매년 11월부터 3월 사이 인플루엔자가 유행하고 통상 인플루엔자 환자수는 12월에 증가하다가 겨울 방학이 되면 낮아지게 된다"며 "하지만 1월 중순 개학과 동시에 환자수가 증가하여 3월 말까지 증가세가 계속되는 추세"라고 설명했다. "인플루엔자 위험성 인식 올려야, 정책적 지원도 선행" 이에 9월부터 1월 사이 모든 연령을 대상으로 인플루엔자 백신 접종을 권고하고 있으며 이중 65세 이상 고령자에 한해 무료 접종을 실시하는 상황으로 전했다. 타무라 교수는 "무료 접종 대상자가 아닌 경우 각 거주 지역마다 지자체 차원에서 접종 비용 중 일부를 지원하나 지역별로 지원 금액은 상이하다"면서 "일본의 경우 인플루엔자의 위험도에 대한 국민 및 정부 인식이 높기 때문에 2000년 이후 인플루엔자 백신 생산량이 꾸준히 증가하여 현재 한 해 생산량은 5200만 도즈 (dose)에 달한다"고 강조했다. 이어 "인플루엔자 시즌에는 하루 100명 이상의 환자가 진료실을 찾는데 고열이 있는 경우 진료실에 있는 신속 진단 키트를 이용하여 몇 분 이내 인플루엔자 감염 여부를 확인하게 된다"며 "일본에서 신속 진단 키트의 민감도 및 특이도는 90% 이상이며 진단 환자의 약 80%가 인플루엔자 감염으로 확진 받는다"고 소개했다. 확진이 이뤄진 환자의 대다수에서는 항바이러스제 치료를 받고 있으며, 허가 옵션으로는 '오셀타미비르' '자나미비르' '라니나미비르' '페라미비르' 그리고 새로운 기전의 '발록사비르 마르복실' 등의 인지도가 높은 편으로 평가했다. 끝으로 "일본은 전 세계적으로 인플루엔자 예방 및 치료에 적극적인 국가 중 하나이다"면서 "일본인은 인플루엔자 감염에 큰 우려를 가지고 있는데 유행 시즌에는 국가에서 인플루엔자 환자수 및 백신 효과에 대한 정보를 인플루엔자 정보 웹사이트 등을 통해 매주 업데이트 한다"고 조언했다. 항바이러스 치료제와 관련해서는 "신속 진단 키트 및 모든 항바이러스제에 급여가 적용된다. 특히 소아인 경우 진단 및 항바이러스 치료 비용은 전액 국가가 부담한다"며 "효과적인 인플루엔자 관리를 위해서는 인플루엔자의 위험성에 대한 인식을 높이고 보험 등 정책적 지원이 선행되어야 할 것"으로 덧붙였다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 아토피 피부염 치료전략을 놓고 신규 생물학적제제의 업데이트가 빨라지고 있다. 기존 치료 옵션인 전신면역억제제 등에서 효과와 안전성 문제가 꾸준히 지적되면서, 질환의 작용기전에 주요 역할을 담당할 것으로 평가되는 '면역 조절 사이토카인(cytokine) 작용제'들이 다양한 임상 결과지를 내놓는 것이다. 더욱이 20년만에 등장한 아토피 피부염 표적 신약인 '듀피젠트(두필루맙)' 외에도 비슷한 작용기전을 가진 갈더마와 아스트라제네카, 로슈의 신약후보군들이 줄줄이 시장 진입을 앞두고 있다. 소아에서부터 성인기까지 난치성 질환으로 빠지지 않고 언급되는 아토피 피부염 치료전략을 놓고 최근 다양한 전문가 평가가 진행되고 있다. 통상 아토피 피부염은 대표적인 만성 염증성 피부질환으로 성인의 7%, 소아 청소년 연령층에서는 최대 25% 정도가 경험을 하고 있지만 효과를 탑재한 치료 선택지가 많지 않기 때문이다. 올해 대한천식알레르기학회(KAAACI)와 대한소아호흡기알레르기학회(KAPARD)가 개최한 춘계학술회에서도, 유병률이 지속적으로 늘고 있는 아토피 피부염에 새로운 치료적 접근법을 제시했다. 아주의대 알레르기내과 이영수 교수는 "해당 질환은 산업화가 진행되고 있는 국가들에서 특징적으로 유병률이 늘고 있다"면서 "아토피 피부염은 추후 성인기까지 천식과 알레르기성 비염으로 진행되는 '아토피 행진(atopic march)'의 첫 단계로 꼽히고 있어 병리적 기전에도 이해가 필요하다"고 설명했다. 그러면서 "아토피 피부염 병리기전에는 면역 T세포가 주요한 염증세포의 역할을 할 것으로 생각되지만 여전히 단일 요인에 의한 질환이기보다는 복합 기전에 다양한 평가들이 나오고 있다"고 말했다. 전문가들의 평가를 짚어보면, 체내 비정상적인 면역원성이 아토피 피부염으로 인한 피부 결손을 유발한다는 내인적인 발생기전과 면역글로불린E(IgE)가 매개하는 면역 감작에 의해 피부 장벽이 파괴된다는 외인적 가설 두 가지가 대표적이다. 문제는 성인 유병률이 꾸준히 늘고 있다는 대목. 건강보험심사평가원 빅데이터 분석자료에 따르면, 2017년 아토피피부염 환자 가운데 20세 이상 성인의 비중은 43%에 달했다. 특히 성인 환자 중 증상이 심각한 중등도~중증 성인 환자들의 경우엔 극심한 가려움증과 이로 인한 수면장애 및 불안, 우울증 등으로 사회 생활에 어려움을 겪는 경우가 많았다. 하지만 지금껏 이들 환자에 장기적으로 투여 가능한 안전하고 효과적인 표준치료법은 부재한 상황이다. 경증 환자의 경우 ▲국소 스테로이드제 ▲항히스타민제 ▲국소 칼시뉴린 저해제 등을 사용하고, 중증 환자에서는 사이클로스포린과 같은 ▲전신 면역억제제를 사용하거나 ▲전신 스테로이드제를 한시적으로 사용할 수 밖에 없었던 것. 무엇보다 국소 치료제나 전신 면역조절제 등은 중등도 이상의 아토피 피부염 환자에서는 치료효과 개선이나 안전성 측면에서 한계가 명확하다. 대한아토피피부염학회 박영립 회장(순천향대 부천병원 피부과)은 "사이클로스포린과 같은 광범위한 면역억제제가 사용되고 있으나 고혈압, 신독성 등의 부작용의 위험으로 1년 이내 사용이 권고돼 있기 때문에 장기간 사용하기에는 어려움이 있다"고 말했다. 더욱이 "다른 전신면역억제제에 반응이 없거나 부작용 등으로 사용할 수 없는 환자들은 실상 치료 대안이 전무했다"며 "이런 환자들 중 한방 등 여러 병원을 전전하고 검증되지 않은 대체의학, 민간요법에 의지하는 소위 치료 난민까지 발생하는 안타까운 상황"이었다고 덧붙였다 표적약 두필루맙 20년만 등장 이어 인터루킨 표적약 네 개 품목 대기 이러한 이슈를 놓고, 최근 학계에서는 아토피 피부염의 발병기전이 복잡한 만큼 임상적 증상과 바이오마커에 따른 표현형(phenotype)에 맞춰 치료 전략을 새롭게 잡아가는 분위기다. 해당 질환의 병리기전을 십분고려해 생물학적제제 옵션에도 이해가 필요하다는 것. 이영수 교수는 "현재 정맥주사용 감마글로불린을 비롯한 메폴리주맙, 오말리주맙, 리툭시맙, 에팔리주맙 등이 임상을 진행하고 있고 이외 인터루킨 작용기전의 생물학적제제 옵션 임상 결과도 주목해볼 필요가 있다"고 밝혔다. 신규 치료 옵션으로 물망에 오르는 후보군은 여럿된다. 딱히 치료적 대안이 없었던 중등도 이상 아토피 피부염 분야에도 2017년 3월, 미국FDA에 승인을 받은 생물학적제제 옵션이 선봉에 섰다. 사노피 젠자임의 듀피젠트(두필루맙)는 20년 만에 등장한 아토피 피부염 표적 신약으로 주목을 받았는데, 피부암을 제외한 피부과 질환 치료제 가운데 처음으로 혁신 치료제 지정을 받은 것도 같은 이유에서다. 가장 큰 차별점은 표적 생물학적제제로서 아토피 피부염 환자에 지속적인 염증을 유발하는 핵심 매개 물질인 '인터루킨-4'와 '인터루킨-13'의 작용을 선택적으로 억제한다는 점이다. 이어 갈더마의 '네몰리주맙'을 비롯한 얀센의 '스텔라라(우스테키누맙)', 아스트라제네카의 '트랄로키누맙', 로슈의 '레브리키주맙'이 인간화 단일항체의약품으로 개발이 진행 중인 후발 옵션들이다. 네몰리주맙은 인터루킨-31을 표적으로 조절하면서, 중등도 이상의 아토피 피부염 환자들에 2상임상을 진행한 결과 가려움증에 있어 탁월한 결과지를 보였다. 이 교수는 "앞서 진입한 두필루맙도 가려움증에 개선효과를 보인 상황에서 아토피 피부염의 가려움증 작용기전에 직접적인 효과 비교도 필요할 것"이라고 설명했다. 인터루킨-12 및 23을 타깃하는 스텔라라의 경우 이미 건선과 건선성 관절염에 진입했지만, 최근 일본지역에서 중증 아토피 피부염 환자 79명을 대상으로 한 2상임상을 진행했다. 이 밖에도 트랄로키누맙과 레브리주맙은 인터루킨-13에 작용한다는 공통점을 가지는데, 트랄로키누맙은 '인간화 재조합 IgG4 단일 항체약물'이라는 특징을 가진다. 다만 레브리키주맙이 2상임상 결과를 기다리는 가운데, 트랄로키누맙은 2b상 임상을 마무리하고 최근 단독요법으로 3상임상 환자 모집에 돌입한 것으로 나타났다. 이 교수는 "최근 아토피 피부염 분야에 신규 생물학적제제들의 임상이 다양하게 진행되고 있는데 발병기전을 고려한 치료 전략의 접근 방식도 충분한 이해가 필요하다"고 덧붙였다. 다만 문제는 고가의 비용. 제약사들은 빠른 급여진입을 원하고 있지만 복지부는 고가의 항체신약가격에 난색을 표하고 있어 환자들이 혜택을 얻기위해서는 좀 더 시간이 걸릴 전망이다.