처방근거 확충 엔트레스토, 심부전 새 표준 가닥 2018-12-27 05:30:20
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 심부전약 '엔트레스토'의 장기 임상 결과가 추가로 나왔다. 높은 사망률이 암질환과 비교되는 심부전 환자에서 ARN 억제제 계열약 엔트레스토(사쿠비트릴·발사르탄)의 비교 임상 자료가 새롭게 공개된 것. 무엇보다 고혈압약인 ACE 억제제, ARB 등 기존 치료제에 비해 5년간 심혈관질환 사망 및 입원 예방 혜택이 앞섰다. 이러한 엔트레스토의 하위분석 결과지는 국제 학술지인 JAMA 최근호에 게재됐다. 이번 공개한 PARADIGM 하위분석 결과에 따르면, 현챙 표준 치료제인 ACE 억제제 대비 엔트레스토를 사용했을때 21명 중 1명을 살릴 수 있다는 결과가 나왔다. 노바티스는 "이번 결과를 통해 엔트레스토가 위약 및 ACEi나 ARB 등 기존 치료제 대비해 장기간 치료효과가 우수하며 이를 통해 심부전의 높은 사망률을 추가로 낮출 수 있다는 점을 확인했다"고 설명했다. 치료 혜택은 주요 평가변수였던 NNT 지표(Number Needed to Treat) 분석에서 나타났다. 해당 지표는 1명의 치료 효과를 올리기 위해 필요한 치료 환자 수였다. 그 결과 위약 대비 엔트레스토의 5년 예측 NNT는, 11로 11명의 환자가 엔트레스토를 복용하면 5년 후 모든 원인으로 인한 사망을 1명 줄일 수 있다는 평가를 받았다. 또한 ACE 억제제 대비해선 5년 예측 NNT가 21로, 21명의 환자가 ACE 억제제 치료제에서 엔트레스토로 변경 시 모든 원인으로 인한 사망을 1명 줄일 수 있을 것으로 분석했다. 회사측은 "특히 국내에서 확인된 4년 이내 사망률이 33%에 달할 만큼 심부전은 높은 사망률을 보이는 위중한 질환"이라며 "엔트레스토와 같은 효과 좋은 약제를 장기간 사용할 경우 사망률 감소에 기여하는 바가 클 것"으로 기대했다. 소아 심부전 등 주요 임상 발표 앞둬…"재입원율 줄이는 치료 전략 주효" 이와 관련 엔트레스토의 임상적 혜택을 저울질 중인 연구도 순항 중이다. 현재 엔트레스토의 적응증인 심박출률 저하 심부전(HFrEF)과 관련해 전 세계적으로 증상 및 삶의 질, 입원율 등에 대한 하위분석 연구와 리얼월드 임상들이 활발히 진행되고 있다. 특히 심박출률 보존 심부전(HFpEF) 연구인 PARAGON-HF 임상이 2019년 연말 결과 발표를 앞두고 있다. 이외 심근경색(MI) 이후 심부전 억제를 평가하는 PARADISE-HF 임상은 2021년께, 소아 심부전 임상은 2022년 이후 결과 발표가 예상된다. 한편 국내 심부전환자를 대상으로 진행한 대규모 연구결과에 따르면 심부전환자 10명중 3명~4명(37.4%)은 1년 이내에 심장문제로 재입원하는 것으로 나타났다. 실제 건강보험심사평가원의 질병 통계에 따르면, 최근 7년간 국내 심부전환자수는 약 22.9% 증가했고 진료비부담은 82.3%나 증가한 것으로 나타났다. 연세대학교 세브란스병원 강석민 교수는 "심부전은 심장질환의 최종 단계에서 나타나는 만큼 진단 받았을 때 예후가 좋지 않고 사망률이 높다"며 "국내 고령화 현상이 심각해지면서 심부전환자 및 심부전으로 인한 의료비 역시 꾸준히 증가하고 있다"고 말했다. 그러면서 "심부전의 5년 생존율이 암환자보다 나쁘고 말기 심부전 환자의 경우 사망 예측이 어렵다. 병원 응급실 방문을 반복하면서 급성과 만성을 반복하는 만큼 재입원률을 낮추는 전략이 무엇보다 중요하다"고 설명했다.
"이제는 용법 경쟁" 편두통 예방 신약 도입 잰걸음 2018-12-22 06:00:28
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 빅파마들이 성인 편두통 예방 신약의 도입을 두고 잰걸음을 보이고 있다. 암젠과 노바티스에 이어 테바, 릴리 등이 항체약물의 허가작업을 끝마치며 CGRP 표적 계열약 경쟁에 돌입했다. 이 가운데 테바의 피하주사제 품목은, 월1회와 분기별 투약 용법으로 각각 시판허가를 받아 한독테바가 국내 도입을 저울질 중인 상황이다. 글로벌 대형제약사들이 주목한 칼시토닌유전자 관련 펩타이드(CGRP) 항체 신약은, 올해 하반기까지 3개 품목이 신약 허가를 획득했다. 암젠과 노바티스가 공동 개발한 '에이모빅(에레뉴맙)'이 올해 5월 미국 허가관문을 넘은데 이어 테바의 '아조비(프레마네주맙)'와 릴리 '엠갈리티(갈카네주맙)'가 9월말 시판허가를 받은 것. 그동안 신경계 질환에 속하는 편두통은 진단율은 높지만 예방 치료에는 이렇다할 치료제가 없었다. 현행 급성기 편두통 약인 특히 트립탄 계열 치료제들의 경우엔, 뇌혈관을 수축시켜 통증을 억제하는 만큼 장기적인 처방에 부작용 우려가 컸던 상황과도 결부된다. 이러한 가운데, FDA에 승인된 CGRP 항체 신약들은 월간 편두통 발생일수를 줄이는 유효성과 부작용 부담을 덜어내는데 합격점을 받았다. 그런데 항체약물 피하주사제라는 공통점 이외에 투약 방법을 두고는 일부 차이를 보이고 있다. 암젠과 노바티스 에이모빅이 CGRP 수용체를 직접 타깃하는 반면, 테바와 릴리의 항체 치료제는 수용체에 특이적으로 결합하는 신경 전달물질을 차단하는 작용기전이다. 또한 테바 아조비는 경쟁 품목과 달리 월1회 제형 외에도 분기별(3개월 1회) 투약 제형까지 시판허가를 받아 선택지에선 앞서 있다. 이와 관련 한독테바는 아조비(프레마네주맙)의 국내 도입에 파란불을 켰다. 올해 5월과 12월 프레마네주맙의 주요 후기임상을 대대적으로 발표하면서 임상적 자료를 충분히 확보했기 했기 때문이다. 3상임상인 HALO에 이어 최신 3b 임상 FOCUS 결과에서는 투약 환자에 월간 편두통 발생일수를 줄이는데 유의한 효과를 확인했다. 투약 환자에서 월별 분기별 편두통 일수를 줄인데다 안전성 문제가 없었다는데 고무적인 반응. 이에 따르면 총 12주 동안의 월 평균 편두통 일수는 위약군(0.6일 감소) 대비 월별 및 분기별 프레마네주맙 투여군에서 각각 4.1일, 3.7일로 유의한 감소 효과를 보였다. 한독테바 관계자는 "현재 국내에서 편두통의 예방 목적으로 개발되는 새로운 편두통 신약물질에 대한 관심도가 높아진 만큼 프레마네주맙도 효과와 관련된 임상적 근거를 확보하면서 국내 도입에 최선을 다하겠다"고 말했다. 한편 프레마네주맙의 주요 임상인 FOCUS 전체 결과는 2019년 발표될 예정이다.
병용카드 차질 면역항암제 임핀지, 단독 무게 두나 2018-12-18 05:30:00
|메디칼타임즈 원종혁 기자| PD-L1 계열 신규 면역항암제인 '임핀지'가 병용 돌파구 찾기에 분주하다. 최근 비소세포폐암과 두경부암 적응증으로 면역항암제 병용임상 결과에 차질을 겪으면서 단독요법과 케모 병용 카드를 다시 꺼내든 분위기다. 특히 지난달 아쉬운 결과지를 보였던 폐암 병용 MYSTIC 임상에서 병용 전략보다 임핀지(더발루맙) 단독요법의 생존 혜택을 강조하고 나선 이유다. 이러한 분위기는 세 건의 임핀지 다국가 임상을 허가받은 국내를 비롯한 해외지역에서도 포착되고 있다. 아스트라제네카가 임핀지와 함께 야심차게 개발 중인 CTLA-4 계열 면역후보물질인 '트레멜리무맙'의 병용 포지셔닝이 관건이다. 하지만, 이들 병용조합의 케미는 기대와 달리 비소세포폐암에 이어 최근 두경부암종까지 생존 혜택을 확보하지 못하며 차질을 빚었다. 기존 항암화학요법이나 임핀지 단독요법에 비해 이렇다 할 개선 혜택을 보이지 않았기 때문이다. 키트루다(펨브롤리주맙) 및 옵디보(니볼루맙), 티쎈트릭(아테졸리주맙) 등 면역항암제 선발품목들이 병용 전략을 확대해 가는 추세 속에서 임핀지와 트레멜리무맙 카드의 병용 노선엔 어느 정도 제동이 걸릴 것이란 평가가 나오는 상황과도 관련이 있다. 그럼에도 회사 측은 병용요법의 한계점보다는 임핀지 단독요법의 임상적 혜택을 재확인했다는데 무게를 뒀다. 아스트라제네카 본사는 "비록 자사가 개발 중인 CTLA-4 후보물질과의 병용 결과지는 기대에 못미쳤지만, 기존 표준요법에 비해 임핀지 단독요법에서는 임상적 혜택이 분명했다"며 "특히 현행 처방 바이오마커 기준인 PD-L1 발현율이 25% 이상인 환자에서 그 효과가 명확했다"고 입장을 밝혔다. 이에 따르면, 2년간 추적관찰 결과에서도 임핀지 단독요법 환자의 경우 생존율이 38.3%로 기존 항암화학요법(케모 환자) 22.7%에 비해 확연히 앞섰다는 주장이다. 아스트라제네카는 "면역항암제의 병용전략은 여전히 풀어야 할 과제들이 많이 남았다. 확실한 것은 앞선 대규모 PACIFIC 임상을 통해 절제 불가능한 국소 진행성 3기 비소세포폐암 환자에서 임상적 혜택을 충분히 확보했다는 것"이라고 강조했다. 이에 대안으로 항암화학요법과의 병용전략과 4기 폐암 환자에서의 1차약 임상 결과를 기다리는 분위기다. 아스트라제네카가 난치성 난소암 영역에 PARP 억제제 '린파자(올라파립)'부터 EGFR 폐암 표적치료제 '타그리소(오시머티닙)', 혈액암 신약 '아칼라브루티닙'까지 항암신약 포트폴리오에 사활을 건 상황에서 면역항암제 임핀지의 다음 행보에 귀추가 주목되는 것이다. 국내 12월들어 다국가 임상 3건 허가…병용 유지요법 및 보조요법 담금질 현재 임핀지는 현행 백금 기반 항암화학방사선요법 이후 질병이 진행되지 않은 절제 불가능한 국소 진행성 3기 비소세포폐암 환자에서 식약처 허가를 받았다. 이는 임핀지 단독 임상인 PACIFIC 3상 결과를 바탕으로 한 결정이었다. 최근엔 임핀지를 이용한 다국가 3상임상 신청이 활발히 진행되고 있다. 이달들어 세 건의 임핀지 단독 임상과 케모 병용 임상이 식약처 허가를 획득한 상황. 여기선 진행성 자궁경부암을 비롯 2건의 비소세포폐암 후기임상이 유지요법과 보조요법 등으로 저울질에 들어갔다. 지난주 국소 진행성 자궁경부암 여성 환자를 대상으로 화학방사선요법과의 병용 또는 유지요법으로 화학방사선 단독요법과 비교하는 3상 CALLA 연구가 국내 40명 환자 모집을 목표로 삼성서울병원과 서울대학교병원에서 시작된다. 또 절제가능한 2기 및 3기 비소세포폐암 환자에서 선행보조 및 보조요법을 평가하는 AEGEAN 임상에 국내 17명 환자 모집에 들어간 것. 이외 절제 불가능한 림프절 전이가 없는 1기 및 2기 비소세포폐암에서 정위적체부방사선요법(SBRT) 후 임핀지의 유효성과 안전성을 저울질하는 PACIFIC-4/RTOG-3515 임상이 삼성서울병원에 국내 환자 15명이 참여할 예정이다.
시험대 오른 건선 신약 '인터루킨 옵션'…진검승부 예고 2018-12-14 05:30:44
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 판상 건선 신약들의 처방권 진입이 늘면서 진검승부가 주목된다. 특히 염증면역반응에 관여하는 '인터루킨 억제제' 옵션들은, 서로 다른 표적을 겨냥하면서도 피부 증상 개선 효과와 합병증 관리 전략에 앞선 혜택을 겨루는 상황. 이 가운데 IL-17 억제제 계열 선발품목인 코센틱스(세쿠키누맙)와 IL-23 억제제 신규 옵션인 트렘피어(구셀쿠맙)는, 직접비교 임상자료를 준비하며 치열한 경쟁을 예고했다. 관련 업계에 따르면, 최근들어 중등증 이상의 판상 건선 치료제 시장에는 여러 인터루킨 억제제들이 속속 처방권에 이름을 올리고 있다. 얀센 IL-12/23 표적약 스텔라라(우스테키누맙)를 시작으로 IL-17 계열 노바티스 코센틱스와 릴리 탈츠(익세키주맙), IL-23 억제제 트렘피어까지 4개 품목이 선택지로 포진한 것이다. 일단 후발 품목들은 시장 진입이 가장 빨랐던 스텔라라를 기준으로 잡고 다양한 임상 결과지를 쏟아 내고 있다. 실제 작년과 올해 미국 및 유럽 등 주요 피부과학회에서는 IL-12/23 억제제보다 IL-17A 억제제 계열의 개선된 임상 데이터가 주목받은 바 있다. 여기서 최근, 신입 IL-23 억제제와 IL-17 억제제 선발품목의 헤드투헤드 임상 결과가 처음으로 공개되며 눈길을 끈다. 중등증 이상의 성인 판상 건선 환자에 트렘피어와 코센틱스를 직접 비교한 3상 ECLIPSE 결과는, 이번주 열린 염증성 피부질환 서밋(Inflammatory Skin Disease Summit)에서 나왔다. 관전 포인트는, 5년차 처방경험을 쌓고 있는 코센틱스와 진입 1년차 신입 트렘피어의 저울질이었다. 피부 증상 개선효과와 초기 치료 반응 측면에선 접전이 펼쳐졌다. 이번 직접 비교 임상자료를 공개한 트렘피어는 스텔라라의 후속 품목으로, IL-23을 단독 차단하는 선택성을 강조했다. 1048명 환자가 등록된 해당 임상에선 일차 평가변수로 치료 48주차 90%의 피부 증상 개선을 의미하는 건선 중증도 지수(PASI 90)가 잡혔다. 그 결과, PASI 90 지표에 있어 트렘피어 치료군이 84.5%, 코센틱스 치료군이 70%로 나타났다. 2차 평가변수인 치료 12주와 48주차 PASI 75의 경우 트렘피어가 84.6%로 코센틱스 80.2%로 비열등성을 확인했다. 연구팀은 "치료 반응률 곡선상 트렘피어는 치료 6개월 이후 최대 최대 반응률을 보였고 이러한 효과가 1년 이상 유지됐다"며 "다만 코센틱스의 경우 초기 치료 반응이 보다 빨리 나타났다"고 정리했다. 현재 IL-17A 억제제 계열 선발품목인 코센틱스의 경우엔, 건선 환자에서 주로 동반되는 손발톱 변화를 놓고 손톱 및 두피 등 단독 임상 결과를 확보하고 있는 상태다. 더욱이 노바티스에서도 코센틱스를 트렘피어와 직접비교하는 임상을 준비 중인 상황. 이에 따르면 선진입 품목인 얀센 스텔라라 치료에 내성이 생긴 판상 건선 환자가 주요 대상이다. 해당 자료는 내년도 최종 결과물을 선보일 예정으로 알려졌다. 다국적 제약사 한 관계자는 "판상 건선 시장에 신규 치료제의 진입이 늘면서 최근 시장 규모는 더 커졌다. 이들 옵션이 겨냥한 인터루킨 표적에는 일부 차이가 있는 만큼 피부 병변 개선이나 속효성, 관절염 등 합병증 관리 측면에서 임상 경쟁이 활발히 진행되는 분위기"라고 전했다. 한편 국내에서도 중등증 이상의 판상 건선 환자에 주요 치료 옵션으로 꼽히는 인터루킨 억제제들의 급여권 진입이 속도를 냈다. 올해 8월 IL-17A를 표적하는 릴리 탈츠가 비급여 론칭 2개월만에 급여 등재된데 이어, 9월부터 IL-23만을 단독 차단하는 얀센 트렘피어가 보험 급여에 안착했다. 국민건강보험 데이터베이스 통계 조사에 따르면, 2015년 기준 국내 건선 환자는 23만 3909명으로 집계됐다.
유방암 표적약 트라스투주맙 심장독성 부작용 잡음 2018-12-10 05:30:33
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 표적항암제 '트라스투주맙'으로 치료받는 유방암 환자에서 심장 독성 문제가 불거졌다. 최대 11년에 이르는 실제 처방 분석 결과, 일부 환자에 심장 독성 문제가 불거지면서 투약 중단에 이르는 사례가 지적된 것이다. 통상 임상현장에선 유방암 치료가 심혈관질환 위험을 높일 수 있다는 점을 인정하는 가운데 이번 리얼월드 자료를 예의주시하는 상황이다. 이러한 실제처방 분석 자료는 최근 샌안토니오 유방암 심포지엄(SABCS) 연례학술회에서 발표됐다(Abstract 2-13-05). 단일 의료기관에서 진행된 후향적 분석 임상에는 900명 이상의 트라스투주맙(오리지널 허셉틴)으로 치료받은 유방암 환자가 등록됐으며, 이들에서 심장 독성문제가 우려스러운 수준으로 나타났다. 멕시코국립암센터 Diana Flores-Diaz 교수팀은 "이번 결과는 기존 임상연구들에서 보고된 것보다 발생 수치가 높았다"면서 "심장 독성 비율은 10%를 웃도는 수치로 환자의 약 3 %가 증상을 보였다"고 언급했다. 해당 조사는 2006년부터 2018년까지 치료받은 1기부터 3기까지의 HER2 양성 유방암 환자의 최장 11년 추적관찰 결과다. 이들에 90%는 안트라사이클린(anthracycline) 계열 항암화학요법에 더해 12개월간 선행 보조요법(neoadjuvant)이나 수술 후 보조요법(adjuvant)으로 트라스투주맙 치료를 시행한 것. 환자의 10%는 당뇨, 15%는 고혈압, 78%는 비만이나 과체중 등을 가지고 있었으며 연구시작시 좌심실박출률(LVEF)의 중간값은 61.8%로 나타났다. 그 결과, 환자의 94명(10.3%)에서 심장 독성 문제로 진행됐다. 특히 증상성 심부전은 31명(3.4%)으로 확인된 것. 연구팀은 "다변량 분석결과 고혈압은 심장 독성을 늘리는 것과 관련있었고 트라스투주맙과 관련된 심독성은 연구에서 범위가 매우 넓게 나타났다"고 보고했다. 이와 관련 올해 상반기엔 미국심장협회(AHA)가 유방암 치료의 심혈관질환 위험을 공식적으로 경고한 바 있다. 당시 문제가 된 것은 안트라사이클린 계열 항암제였다. 학회는 "여러 임상 검토 결과 유방암 환자에게 안트라사이클린 계열 항암제를 투약하거나 방사선 치료 시 치료 범위에 심장이 있다면 심장독성을 일으켜 심부전, 부정맥 등의 심혈관질환 위험을 높이는 것으로 나타났다"고 성명서를 발표했다. 한편 이번 학회에는 허셉틴의 바이오시밀러 품목인 삼성바이오에피스의 '온트루잔트'의 생존율 결과지도 공개됐다. 특히 지난 3월 유럽과 한국에 론칭한 온트루잔트는, 유방암 환자를 5년간 추적관찰한 첫 1년간의 결과로 오리지널 품목인 허셉틴의 생존율과 유사한 것으로 보고했다.
"적혈구 수혈 부담 확 줄였다" 만성 빈혈 신약 주목 2018-12-03 05:30:30
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 난치성 질환으로 꼽히는 골수형성이상증후군과 지중해빈혈을 겨냥한 신약의 처방권 진입이 주목된다. 시판허가 결과에 따라 적혈구성숙약물로는 최초 진입 품목으로, 해당 환자 치료시 부담이 되는 적혈구 수혈을 대거 줄일 수 있다는데 혜택이 기대된다. 현재 세엘진의 해당 신약후보물질은, 내년 상반기 주요 허가당국에 신약허가신청서를 접수할 계획을 알렸다. 골수형성이상증후군 및 베타 지중해빈혈(beta-thalassemia)에 핵심인 만성 빈혈에 대항하는 최초의 적혈구성숙약물인 '루스패터셉트(luspatercept)'의 막바지 임상 자료는 올해로 60회차를 맞는 미국혈액학회(ASH) 정기학술대회 자리에서 공개됐다. 루스패터셉트는 세엘진과 악셀레론 파마가 개발 중인 신약후보물질로, 두 건의 3상임상에 세부적인 결과는 이번 ASH 학술회 이전까지 공개된 적이 없었다. 이번 발표장에는 성인 베타 지중해빈혈 환자를 대상으로 한 BELIEVE 임상과 골수형성이상증후군(MDS) 환자를 대상으로 한 MEDALIST 임상이 최초 공개됐다. 세엘진은 올해 7월, BELIEVE 임상에 중간 분석 결과 긍정적인 답변을 확인했다고 밝힌 바 있다. 회사측에 따르면, 베타 지중해빈혈 환자군에서 루스패터셉트 투여군과 위약군을 비교했을때 일반적인 적혈구 수혈을 필요로 하는 환자에서 적혈구 반응을 유의하게 개선시켰기 때문. 더욱이 추적관찰 기간 적혈구 수혈 부담을 최소 33% 가량 줄이면서 일차 목표를 달성했으며, 이외 주요 이차 평가변수도 모두 만족시킨 것으로 보고했다. 관전 포인트는, 이러한 결과가 학회 최종 발표 임상과 얼마나 일치하는가 하는 문제였다. 유효성 결과를 살펴보면, 루스패터셉트 투여군이 21.4%로 위약군 4.5%에 5배 가까운 차이를 보였다. 특히 추적관찰 초기 12주 기간에는 루스패터셉트 투여군 70.5%가 수혈을 필요로 하지 않았다. 이외 37주와 48주 기간 사이에도 루스패터셉트 투여군의 10.3%는 수혈량의 최소 절반 가량을 줄이는 결과지를 보였다. 연구팀은 "이번 결과는 해당 빈혈 환자에 삶의 질을 전반적으로 변화시키는 새로운 접근법을 시사한다"며 "이들에는 수혈이 필요치 않거나 합병증과 관련한 수혈 위험 부담을 줄일 수 있을 것"으로 기대했다. 골수형성이상증후군 수혈 부담 감소 위약 3배 차이, 내년 상반기 신약신청 돌입 2일(현지시간) 발표를 앞둔 골수형성이상증후군 관련 MEDALIST 임상 결과도 주목할 부분이다. 앞서 알려진 일부 결과에서는 최소 투약 8주차에는 적혈구 수혈 부담을 38%까지 줄였기 때문. 이는 위약군 13%에 비해 약 3배에 달하는 유의한 임상 효과였던 것. 학회에 따르면, 주요 결과 루스패터셉트는 최소 12주간 수혈을 필요치 않았던 환자군이 28%로 위약군 8%와 3배 이상 격차를 보였다고 전했다. 세엘진은 "2019년 상반기 미국 및 유럽지역에 일단 해당 신약후보물질의 신약승인신청서를 제출할 계획에 있다"고 밝혔다. 한편 올해 혈액학회에는 60주년을 맞아 지난달 30일부터 12월 4일까지 155개국가 2만 5000여명의 참석자가 등록을 마친 것으로 알려졌다. 신규 임상 논문은 총 4800여편이 초록 등록을 마쳤다.
만성 B형간염 "ALT 조기 정상화 간암 위험 낮춰" 2018-11-28 11:18:13
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 만성 B형간염 환자에서 간수치와 간암 발병률의 상관관계에 주요 단서가 될만한 실마리 정보가 나왔다. 일찍이 ALT 수치가 정상화된 B형간염 환자에서는, 정상 수치에 이르지 못한 환자군에 비해 간암 발병률이 낮았다는 것이다. 특히 국내 전국 규모 코호트에서도, 경구용 항바이러스제 중 테노포비르(TDF) 복용군이 엔테카비르(ETV) 복용군 대비 간암 발병률이 낮게 왔다. 이러한 결과는, 올해 2018 아시아 태평양 소화기 학술대회(Asian Pacific Digestive Week 2018, 이하 APDW) 자리에서 소개됐다. 아시아의 간염 치료 환경 변화를 주제로 다룬 세션에는, 홍콩 중문대학 헨리 찬(Henry Chan) 교수를 좌장으로 이탈리아 밀라노대학 피에트로 람페르티코(Pietro Lampertico) 교수와 울산의대 임영석 교수가 발표를 진행했다. 헨리 찬 교수는 "만성 B형간염 환자들은 고령화가 진행 중으로 50세 이상의 만성 B형간염 환자는 2000~2005년 대비 2011~2015년에는 약 2배 가량 증가했다"고 강조했다. 이어 "동기간에 비해 만성 B형간염 환자 중 만성신장질환, 골다공증, 골감소증을 동반한 환자의 비율은 각각 16%, 6%, 8% 증가했다"고 설명했다. 여기서 람페르티코 교수는 ALT 수치의 조기 정상화가 간암 발병률을 낮출 수 있다는 최신 연구결과를 소개했다. 이에 따르면, 베믈리디는 ALT 수치 정상화 도달율이 비리어드 보다 더 높게 나타났다. 최근 진행된 연구 결과에서도 베믈리디 복용군은 비리어드 복용군 대비 ALT 수치 정상화에 도달하는 비율이 더 높았다. 홍콩 코호트 연구에서는 2005년부터 2016년까지 TDF와 ETV로 치료를 받은 약 2만1182명의 만성 B형간염 환자를 12개월간 추적 관찰했다. 그 결과, ALT 정상화 수치를 달성한 환자들의 간암 발병률은 2.7% 로, 이 기간 내 ALT 정상화를 달성 하지 못한 환자군 대비 현저히 간암 발병률이 낮은 것으로 나타났다. 울산의대 임영석 교수는 "경구용 항바이러스제 중 TDF 복용군이 ETV 복용군 대비 간암 발병률이 더 낮았다"고 발표했다. ETV와 LAM 복용군은 간암 발병률이 서로 비슷했으나 국내 전국 규모 코호트 연구(nationwide cohort)와 병원 검증 코호트(hospital validation cohort) 연구 결과 모두 TDF 복용군이 ETV 복용군 대비 간암 발병률이 더 낮은 것으로 나타났다고 보고했다. 한편 길리어드의 만성 B형간염 치료제 베믈리디는 작년 5월 식품의약품안전처로부터 허가 받았으며, 같은 해 11월 1일 건강보험급여를 획득했다. 대한간학회(KASL)를 비롯한 유럽간학회(EASL), 미국간학회(AASLD) 등의 최신 가이드라인은 공통적으로 내성 장벽이 높은 베믈리디와 TDF, ETV를 만성B형간염 1차 치료제로 권고하는 상황이다.
신규 당뇨약 GLP-1, 심혈관 혜택 라벨 추가 빨라져 2018-11-26 05:30:22
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 제2형 당뇨 신약 '세마글루타이드'가 주사제에 이어 먹는약 제형까지, 최종 심혈관 임상자료를 확보했다. GLP-1 유사체 계열약으로 주1회 주사제 버젼이 주요 허가당국에 '심혈관 혜택' 라벨을 추가한 상황에서, 먹는약 제형까지 추가 라벨 확대를 꾀하는 것. 관건은, 관련 10개 임상 프로그램이 올해말 모두 종료되고 내년 상반기엔 시장 진입이 기대되고 있다. 최근 글로벌 당뇨 진료지침에서 심혈관 혜택을 확보한 SGLT-2 억제제와 GLP-1 유사체 옵션의 사용을 강조하는 가운데, 노보노디스크가 준비 중인 경구용 세마글루타이드의 심혈관 임상 최종 결과지가 나왔다. 현재 세마글루타이드가 진입할 GLP-1 용제 시장에는 노보노디스크의 1일1회 용법 빅토자(리라글루타이드)를 비롯해 주1회 용법의 릴리 트루리시티(둘라글루타이드) 등 다양한 옵션이 포진한 상황. 이번 결과는 제2형 당뇨병을 적응증으로 한 사전 승인신청 임상자료(3a상)격으로, 주사제가 아닌 하루 한 번 먹는 GLP-1 작용제로는 첫 심혈관 혜택 데이터였다. 여기서 귀추를 모았던 주요심혈관사건(MACE)의 발생 감소 효과는, 위약 대비 비열등성을 입증한 것. 회사측에 따르면 "주요 허가당국의 승인 신청 작업은 내년 상반기께 제출하는 것"을 계획으로 전했다. 특히 "이번 PIONEER-6 임상은 관련 프로그램의 마지막 임상연구격으로 전체 10개 임상에는 제2형 당뇨 환자가 총 8800여명이 등록돼 올해 모두 종료 절차를 밟았다"고 설명했다. 공개된 PIONEER-6에서는, 심혈관 및 모든 원인에 기인한 사망률에 유의한 감소 결과를 확인한데 이어 심혈관심 안전성을 보였다. 해당 임상에는 총 3183명의 심혈관 이벤트를 가진 성인 제2형 당뇨병 고위험군이 등록된 상황. 다만 MACE 발생은 경구용 세마글루타이드 투약군에서 21%가 감소하는 우월한 결과를 보였지만, 통계적으로 유의한 차이까지는 아니였기에 비열등성 검증이라는 단서 조항이 붙었다. 이에 따르면, 심혈관 사망 및 모든 원인에 기인한 사망률은 각각 51%, 49%가 유의하게 줄었지만 비치명적인 심근경색이나 비치명적 뇌졸중에는 유의한 차이를 보이지는 않았다. 이외 당화혈색소(HbA1c)를 비롯한 체중감소, 혈압 조절 효과에는 앞선 PIONEER 임상 프로그램들과 비슷한 경향성을 확인했다. 한편 미국 및 유럽, 캐나다 등 주요 지역에서 이미 시판허가를 받은 주1회 주사제 버젼인 세마글루타이드(제품명 오젬픽)는 성인 제2형 당뇨 환자에서 SUSTAIN-6 임상 결과를 근거로 심혈관 혜택 라벨을 추가 받은 바 있다. 국내에서도 올해 10월말 세마글루타이드(주사제용)이 '체중 또는 비만인 동아시아 시험대상자에게 주 1회 투여하는 세마글루타이드의 유효성 및 안전성' 평가 임상(3a)이 국내 환자 40명을 모집하며 주요 6곳 병원 임상에 착수한 상황이다.
폐암 1차, 면역항암제 더발루맙 병용 "단독보다 회의적" 2018-11-21 05:30:11
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 기대를 모았던 PD-L1 계열 면역항암제 '더발루맙'의 폐암 1차 병용 임상에 먹구름이 드리웠다. 면역항암제 시장에 키트루다(펨브롤리주맙)를 필두로 옵디보(니볼루맙)와 티쎈트릭(아테졸리주맙) 등의 선발 주자들이 속속 폐암 1차약 진입 경쟁을 예고한 상황에서, 자사 CTLA-4 계열 면역항암제 후보물질과의 병용 조합에 고배를 마신 것이다. 결과적으로, 2년전 괄목할 혜택을 보였던 PACIFIC 임상(폐암 적응증)과는 또 다른 결과지가 던져지며 추후 병용전략에 차질이 불가피할 전망이다. 2017년 5월 공개된 PACIFIC 임상에 뒤이은 이번 임핀지(더발루맙)의 MYSTIC 임상(3상) 결과는, 면역항암제 분야 가장 큰 시장으로 평가되는 폐암 1차 치료제 시장에 병용 전략으로 이목이 쏠렸다. 앞서 더발루맙 단독요법 임상 결과에서 뚜렷한 혜택을 검증받은 터라, PD-L1 계열 면역관문억제제 더발루맙과 CTLA-4 계열 면역항암제 '트레멜리무맙' 2종을 섞는 병용전략에 기대를 받았던 것. 그런데, 막상 뚜껑을 열어보니 결과는 갈렸다. 더발루맙+트레멜리무맙 병용조합은 해당 폐암 환자에서 혜택을 확인하는데 실패했다. 아스트라제네카 글로벌 본사 R&D 총잭임자인 션 보헨(Sean Bohen)은 "통계적인 유의성을 확인하지 못한 이번 결과에 실망하고 있다"고 입장을 밝혔다. 특히 지난 7월 이후 나온 MYSTIC 임상의 추가 결과에서, 더발루맙과 트레멜리무맙 병용조합은 항암화학요법이나 더발루맙 단독요법에 앞선 혜택을 보이지 않았다. 다만 임핀지 단독요법에서 위험비가 24% 줄은 것은 기존 표준치료 대비 유의한 혜택을 확인한 결과 정도로 받아드리는 상황. 이번 MYSTIC 임상 등록자들은 바이오마커로 설정된 PD-L1 발현율이 25% 이상인 환자들로 구성됐다. 회사측은 "현재 해당 연구의 하위분석 연구에 집중하고 있다"며 또 다른 1차약 비소세포폐암 임상을 진행하는 한편 PD-1/PD-L1 면역항암제에 케모 병용전략에 대한 임상도 포함될 예정으로 전했다. 처방 기준 'PD-L1 발현율' 영향 없는 폐암 1차약 진입 경쟁 속도전 현재 PD-1 계열 면역관문억제제 선발품목인 키트루다나 옵디보 품목 등은 현행 바이오마커로 설정된 'PD-L1 발현율'에 자유롭거나, 새로운 처방기준을 내세워 속속 폐암 1차약 진입 경쟁을 펼치고 있다. 실제로 키트루다는 최근 글로벌 허가당국으로부터 난치성 영역으로 손꼽히는 전이성 편평 비소세포 폐암에 1차 병용전략으로 적응증을 추가 확대 받았다. 여기서 바이오마커 기준인 PD-L1 발현율에 상관없이, 기존 케모(항암화학요법) 전략인 카보플라틴 및 탁솔(파클리탁셀) 또는 탁솔의 개량형 제제인 아브락산과의 병용요법으로 1차 선택지에 이름을 올린 것. 더불어 옵디보의 경우도, CTLA-4 계열 면역항암제 여보이(이필리무맙)와의 병용 임상을 진행하며 새 바이오마커로 종양변이부담(TMB)을 잡고 있다. 해당 결과를 통해 내년 상반기 폐암 1차 병용요법에 FDA 최종 허가 결정만을 남겨둔 상황이기도 하다. 한편 2017년 유럽종양학회(ESMO) 학술대회에 핵심 세션 중 하나인 '프레지덴셜 심포지엄'에 발표된 무작위대조군연구(RCT) PACIFIC 임상에도, 더발루맙은 종양 항원이 발현된 환자를 포함한 PD-L1 양성 암환자와 음성 환자 모두에서 유의한 PFS 개선을 보인 바 있다.
대규모 임상 장착한 포시가, 부작용·계열효과 정면돌파하나 2018-11-19 05:30:30
|메디칼타임즈 원종혁 기자| "(이번 DECLARE-TIMI 58 임상에 따라) SGLT-2 억제제는 동일 계열약 내에서 심혈관 질환에 혜택 차이가 크다고 보기엔 매우 어려워졌다." 신규 제2형 당뇨약에 심혈관 혜택이 집중 조명받는 가운데, 최신 다파글리플로진의 대규모 RCT(무작위대조군임상) 결과가 나옴에 따라 SGLT-2 억제제의 '계열효과(class effect)'가 재차 언급되고 있다. 특히 해당 임상 결과지를 통해, 심혈관 혜택 이외에 불거진 일부 성기감염이나 급성 신손상(AKI) 문제 등 안전성 이슈도 일부 불식시킬 것으로 평가하고 있다. 최근 미국심장협회(AHA) 연례학술대회에서 발표된 포시가(다파글리플로진)의 DECLARE-TIMI 58 임상 결과를 놓고, 서울의대 임수 교수(분당서울대병원)는 이렇게 분석했다. 지금껏 SGLT-2 억제제 옵션은 '자디앙(엠파글리플로진)'이 2016년 EMPA-REG OUTCOME 임상을, '인보카나(카나글리플로진)'가 올해 CANVAS 임상을 통해 각각 심혈관 혜택을 공인받고 라벨을 추가한 상황. 때문에 같은 계열약인 다파글리플로진이 1만7000여명 이상의 제2형 당뇨 환자에서 5년간에 걸쳐 장기 심혈관 아웃콤을 평가한 이번 결과지에는 많은 이목이 쏠렸다. 임수 교수는 "이런 측면에서 주목받았던 DECLARE TIMI 58 임상 결과, 다파글리플로진은 주요 심혈관사건(MACE) 감소는 7% 정도로 유의수준에는 들지 못했다. 하지만 심혈관 사망이나 심부전으로 인한 입원에서는 유의성이 두드러졌다"고 말했다. 그러면서 "현재 학계에서도 MACE 지표 분석을 두고는 여러 논쟁이 오가는 상황이지만, 여기서 몇 가지 관점에 주목해볼 필요가 있다"고 밝혔다. ▲관점1. 심혈관 보호효과…"MACE 우월성 입증 한계, 심부전 혜택 선방" 무엇보다 임상 참여 대상군에 분명한 차이를 가진다는 점이다. 임 교수는 "EMPA-REG OUTCOME이나 CANVAS 임상에서는 심혈관 질환 재발이나 사망 위험도가 매우 높은 고위험군들이 주로 참여했지만, 이번 DECLARE TIMI 58 임상에는 상대적으로 위험도가 적은 환자들을 대상으로 잡고 있다"고 설명했다. 이에 따르면 과거 심혈관 질환 위험을 가진 환자가 앞선 두 건의 임상에서 90% 이상의 높은 분포를 보인 것과 달리, 이번 임상에는 40% 수준을 차지했다. 때문에 심혈관 효과가 보다 덜하게 나올 수 있는 여지가 생긴다는 분석. 더불어 "통상 SGLT-2 억제제들은 신장기능 저하 환자에서 큰 효과가 기대되는데 DECLARE TIMI 58 임상에는 신장기능이 좋은 환자를 대상으로 잡고 있다"며 "이러한 환자를 대상으로 하기엔 환자수를 더 늘리거나 임상기간을 더 길게 가져갔을 때 그 효과가 충분히 반영될 수 있을 것으로 생각한다"고 덧붙였다. 이어 "이번 임상을 보면 전체적으로 임상의 신뢰구간이 크게 나타난다. 하지만 여러 요인에 의해 통계적인 유의성을 찾기엔 표준편차 즉, 유의구간 설정이 너무 넓지 않았나 한다"고 의견을 냈다. 이번 임상근거를 통해 SGLT-2 억제제의 계열효과 결론에 대한 생각도 밝혔다. 임 교수는 "심혈관 아웃콤을 평가한 세 가지 임상 모두 먼저 주요 평가변수로 비열등성을 확인하는 것이 주된 목표였다. 비열등성 이후 우월성을 확인하는 절차로 임상이 디자인 됐던 것"이라고 말했다. 그러면서 "SGLT-2 억제제들의 심혈관 혜택을 보면 심혈관질환 고위험군에서는 큰 혜택이, 저위험군에서는 조금 적게 나타나는 정도의 차이를 보였다. 같은 계열 안에서 혜택의 차이가 크다고 보기엔 매우 어렵다"며 "계열효과가 재차 확인된 결과로 생각된다"고 정리했다. 특히 "DECLARE TIMI 58 임상에서 심근경색의 경우 가까스로 유의한 수치가 안나온데다, 심부전으로 인한 입원 27% 및 심혈관 사망을 포함한 17% 개선된 결과지를 통해 전체 계열효과를 부인하기는 어려울 것으로 본다"고 평가했다. ▲관점2. 중증 부작용 이슈…"성기감염부터 급성신손상 논란 없을 것" 한편 이번 임상에는 주목해야할 항목으로 안전성 지표를 함께 꼽았다. 임 교수는 "DECLARE-TIMI 58 임상에서 심혈관 혜택 만큼이나 중요한 것은 그동안 계열약에서 언급된 안전성 지표를 충분히 확보했다는 점"이라고 강조했다. 이유인 즉, 앞선 두 임상연구의 경우 심혈관질환의 우월성을 잘보여 주고 있지만 결과적으로 엠파글리플로진과 카나글리플로진이 갈린 것은 '하지절단'과 '골절율' 증가라는 부작용 이슈 때문이었다는 것. 임 교수는 "다파글리플로진 임상에서는 하지절단과 골절율에 거의 차이가 없고 오히려 일부에서는 더 좋은 결과를 제시하고 있어 이러한 안전성 이슈를 불식시키는 좋은 계기가 됐다"고 평가했다. 성기감염 관련 위험성은 위약보다 높았지만 채 1%도 안 되는 결과지를 보였다. 또 기존 2상임상에서 급성신손상(AKI) 문제가 일부 보고됐지만 이번 결과 AKI는 오히려 30% 적게 나타났다. 끝으로 "실제 대규모 RCT 임상에서 이러한 안전성을 다시금 확인했다는데 더 큰 의미를 두고 있다. 관련 부작용 논란은 더이상 없을 것으로 생각한다"고 정리했다.