의료진이 말하는 펠루비 "효과‧부작용‧편의성 세 마리 토끼 잡았다" 2018-09-07 06:00:00
신약. 만들기도 어렵고 경쟁이 치열한 시장에서 성공하기는 더 쉽지 않다. 지난 1999년 SK케미칼이 '선플라주'를 처음으로 내놓은 이후 CJ헬스케어의 '케이캡정'까지 총 30개의 국산신약이 시장에 선을 보였으나 이중 일부는 시장에서 고전을 면치 못하고 있고 또 일부는 아예 시장에서 사라지기도 했다. 하지만 블록버스터 대열에 합류하면서 당당히 국산신약의 자존심을 지켜나가는 약들도 있다. 그 중 하나가 대원제약의 '펠루비'다. 지난 2007년 4월, 국내에서 12번째도 신약 허가를 받은 '펠루비'는 1일 3회 복용에서 1일 2회로 복용 횟수를 줄이고 국내 최초로 해열 적응증을 추가하면서 최근 가장 핫한 국산신약으로 떠올랐다. 물론 약은 '효과'와 '안전성'으로 존재 가치를 입증해야 한다. 하지만 효과, 안전성 외에 환자의 복약순응도를 고려한 편의성도 무시할 수는 없다. 여기에 넓은 처방 영역까지 갖추고 있으면 환자의 적정한 치료를 위해 의료진의 러브콜을 받는 약으로 등극할 수 있다. ‘펠루비'가 그렇다. TID 처방이던 '펠루비정'이 '서방정'이라는 날개를 달면서 본격적으로 의료진의 시선을 받기 시작했고, '해열'에 대한 적응증을 갖추면서 지난해 당당히 블록버스터 대열에 올랐기 때문이다. 올해는 '펠루비'가 국산신약으로 허가를 받은지 꼭 10년이 되는 해다. 메디칼타임즈는 대학병원과 클리닉의 전문 의료진을 통해 '펠루비'의 효과와 안전성, 편의성 등을 짚어보고 블록버스터로 성공할 수 있었던 배경을 살펴봤다. 삼성서울병원 문영완 교수 "기존 NSAIDs 대비 낮은 부작용이 펠루비서방정 장점" 기존 NSAIDs와 관련해 의료진의 가장 큰 고민 중 하나는 심혈관계 질환과 위장계 출혈이라는 부작용이었다. 특히 인구 고령화에 따라 노인환자 증가 추세를 보이는 정형외과에서는 시급한 해결과제였다. '펠루비서방정'은 심혈관계 질환과 위장계 출혈 부작용을 낮추면서 의료진의 이목을 끌었다. 임상에 직접 참여한 삼성서울병원 정형외과 문영완 교수 역시 기존 NSAIDs 대비 낮은 부작용을 '펠루비서방정'의 장점으로 꼽았다. 문영완 교수는 "인구 고령화에 따라 60대 이상 환자가 늘고 있고 유병률도 증가 추세"라며 "기존 NSAIDs는 대표적으로 위장관계 부작용과 심혈관계 부작용이 있었다"고 말했다. 이어 문 교수는 "이에 비해 펠루비서방정은 Prodrug 형태라서 위장관계 부작용을 줄였으며 심혈관계 부작용도 크지 않다는 장점이 있다"고 평가했다. 복약순응도 측면에서 정제 크기를 줄여 기존 NSAIDs 대비 차별화를 이뤘다는 점도 분명히 했다. 문 교수는 "기존 펠루비정은 1일 3회 복용이었지만 서방정이 나오면서 1일 2회 복용으로 편리해졌다"며 "또한 정제가 크면 노인 환자들이 약을 복용하기가 쉽지 않은데 펠루비서방정은 크기가 작아 환자들의 복약순응도 향상에 효과적"이라고 말했다. 강남세브란스 김학선 교수 "적정 수준의 cox-2 선택성, 균형있는 치료제" 대한정형외과 차기 이사장인 강남세브란스병원 김학선 교수는 NSAIDs에서 효과와 부작용에 대한 균형적 관리의 중요성을 강조했다. 김학선 교수는 "NSAIDs의 경우 차이가 조금씩 있지만 일반적으로 COX 저해, PG의 생합성 억제를 통해 해열, 소염, 진통의 효과를 나타내는 기전은 동일하다"며 "일반적으로 골격근 긴장 완화작용, 혈관확장, 혈류증가작용, 동통반사작용을 한다"고 설명했다. 김학선 교수는 "일반적으로 COX-2에 대한 선택성이 높으면 심혈관계 부작용이 증가하고, COX-2에 대한 선택성이 낮아지면 심혈관계 부작용은 감소하지만 위장관계 부작용이 늘어난다"며 "적정 수준으로 COX-2를 억제하면서 유효성을 갖는 것이 중요하다"고 말했다. 그는 "따라서 이상적인 약물은 유효성을 발휘하면서도 심혈관계와 위장관계 부작용을 균형적으로 관리하는 약물"이라며 "펠루비서방정은 통증 관리 측면에서 유효성을 보이면서도 부작용 컨트롤이 잘되는 균형있는 치료제"라고 덧붙였다. '펠루비서방정'에 대한 정형외과의 평가는 대학병원 뿐 아니라 클리닉에서도 높았다. 이경태정형외과 이경태 원장 "펠루비서방정 처방 이후 부작용 호소 환자 없어" 족부족관절 질환 전문가인 이경태정형외과의원 이경태 원장은 기존 NSAIDs에서 '펠루비서방정'으로 처방을 변경한 후 부작용을 겪는 환자가 없었다고 강조했다. 이경태 원장은 "족부족관절 질환에서 NSAIDs의 역할은 중요하다"며 "기존 NSAIDs에서는 위장관계 부작용이 존재했지만 펠루비서방정 처방 이후 위장관계 부작용을 호소하는 환자는 볼 수 없었다"고 강조했다. 이경태 원장은 "특히 서방형제제를 통해 BID 처방으로 환자들의 복약 편의성과 순응도에도 효과적"이라면서 "무엇보다 세레콕시브의 경우 PPI와의 병용 처방이 안 되지만 펠루비서방정은 PPI와의 병용 처방이 가능하다. 특히 60세 이상의 위장관계 부작용 고위험군 환자들 처방시 PPI 병용 처방이 장점"이라고 말했다. '펠루비'는 지난해 해열에 적응증을 추가하면서 정형외과 외에도 이비인후과 등에서도 처방이 크게 늘고 있다. '상기도감염을 치료하는 전문 의료진들은 정형외과 의료진과 마찬가지로 낮은 부작용과 복용편의성을 '펠루비정' 처방 이유로 꼽았다. 중앙대병원 최병휘 교수 "해열과 통증 관리 밸런스에 복용편의성까지" '펠루비정' 임상에 직접 참여한 중앙대병원 호흡기알레르기내과 최병휘 교수는 '펠루비정'이 낮은 부작용을 포함해 해열과 몸살에 효과적이라는 점도 장점으로 꼽았다. 최병휘 교수는 "상기도감염과 기관지염 등의 경우 발열뿐 아니라 몸살과 목감기 등을 동반하기도 한다"며 "따라서 환자를 치료할 때 해열 관리와 몸살 관리라는 두가지 측면으로 접근해야 한다"고 설명했다. 최병휘 교수는 '펠루비정'이 이 부분의 밸런스를 갖췄다는 점을 강조했다. 최 교수는 "경험상 해열 관리와 통증 몸살관리 측면에서 살펴볼 때 펠루비정이 가장 효과가 좋다"며 "위장관계 부작용도 현저히 줄었으며 정제 크기가 작아 환자들이 복용할 때 거부감이 적어 복약순응도에도 도움이 된다"고 평가했다. 급성상기도감염을 치료할 때 해열에 대한 강력한 효과에만 집중하는 것보다 진통과 소염, 부작용 등 다각적으로 접근하는 것이 효과적이라는 의견도 나왔다. 리앤홍이비인후과 이현종 원장 "해열·진통·항염 삼박자 균형을 갖춘 상기도감염 치료제" 리앤홍이비인후과 이현종 원장은 '펠루비정'이 해열과 진통, 소염에 균형적으로 작용하는 치료제라는 점에 높은 점수를 줬다. 이현종 원장은 "급성상기도감염으로 병원을 찾는 환자를 보면 소아나 노인 등 면역체계가 약해진 환자들이 많다"며 "이들에게 기존 NSAIDs는 위장관계 부작용의 우려가 있었고 소아에게는 특히 조심스러웠지만 펠루비정은 부작용이 상당히 줄었다"고 강조했다. 이현종 원장은 "해열 자체만 놓고 보면 강력한 작용을 하는 약이 있지만 해열과 진통, 소염이라는 측면에서 가장 균형을 갖춘 치료제는 펠루비정"이라며 "처음부터 강력한 약으로 결과를 보려고 하면 부작용에 대한 우려를 감안해야 한다. 즉, 효과와 부작용 측면에서 어디에 균형을 맞추냐의 고민이 있다"고 말했다. 그는 "내 경우 환자를 볼 때 다양한 증상에 대해 균형적 측면에서 안전하게 환자를 치료하는 편이다보니 부작용 적은 약을 주로 처방한다. 펠루비정이 그렇다"고 덧붙였다. 민트이비인후과 한민아 원장 "정제 크기 작아 만 12세 이상 소아 처방에도 효과적, 복약 순응도 높였다" 특히 이비인후과에서는 '펠루비정'의 작은 정제 크기에 높은 선호도를 보였다. 민트이비인후과 한민아 원장은 만 12세 이상의 소아의 경우 정제가 크면 삼키기가 쉽지 않기 때문에 효과와 안전성외에도 정제 크기에 대한 선택지가 필요하다는 점을 분명히 했다. 한민아 원장은 "유아용은 가루약과 시럽이 나오지만 만 12세 이상의 소아의 경우 이들에게 적합한 정제 크기의 약이 많지 않다"며 "그런데 펠루비정은 정제 크기가 작아 아이들이 먹기 좋아 복약순응도가 높다"고 말했다. 한 원장은 "펠루비정은 다른 NSAIDs와 달리 위장관계 부작용도 거의 없다"며 "해열 관리에 있어서도 다른 치료제에 비해 효과가 떨어지지 않아 균형적인 약물"이라고 덧붙였다. '펠루비' 성장할 수 밖에 없는 이유? 환자와 의료진의 니즈에 확실한 접근 메디칼타임즈가 만난 전문 의료진에 따르면 '펠루비'는 무엇보다 무조건 증상을 낮추려는 강력함보다는 환자의 안전하고 균형적 치료를 위한 측면에서 의료진과 환자의 니즈를 충족하고 있었다. 특히 '펠루비'는 만성질환과 해열이라는 측면에서 확고한 영역을 구축하고 있었다. 실제로 '펠루비'가 블록버스터급 국산신약으로 자리매김할 수 있었던 것은 적응증 확대가 큰 역할을 했다. '펠루비' 매출액은 2015년 약 61억원, 2016년 약 90억원이었으나 '상기도감염에 의한 해열' 적응증을 장착하면서 2017년 매출액은 145억5300만원을 기록, 드디어 블록버스터에 등극할 수 있었다. 기존 NSAIDs 대비 낮은 부작용으로 만성질환 영역에서 인지도를 확고히 하면서 해열 관리라는 무기를 추가하면서 환자에 대한 혜택을 늘리고 있는 것. 이는 '펠루비'에 대한 예상 매출액이 증명해준다. UBIST 기준에 따르면 2018년 '펠루비'의 예상 매출액은 지난해 대비 약 100억원 정도 늘어난 약 240억원으로, 고속 성장이 이어질 전망이다. 의료진의 러브콜이 늘어갈 것이라는 의미다.
고개 든 아스피린 패러독스…심혈관 예방효과 없다? 2018-08-29 06:00:50
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 심혈관질환 예방효과를 위해 매일 복용하는 '저용량 아스피린'에 무용성 논란이 다시 고개를 들었다. 주요 학회들에선 심근경색 등 고위험 환자에선 저용량 아스피린(100mg)의 복용을 권장하는 분위기지만, 실제 예방 혜택에선 물음표가 달린 것이다. 임상 근거를 두고 적잖은 찬반논란이 따르는 주제이지만, 최신 대규모 코호트 분석결과지를 두고 이른바 '아스피린 패러독스'가 또 한 번 불거진 셈이다. 저용량 아스피린의 심혈관질환 예방효과를 저울질한 이번 결과지는 최근 유럽심장학회(ESC) 연례 학술회에서 공개되는 동시에 국제학술지인 Lancet에도 게재됐다. 10년전 시작된 해당 ARRIVE 임상에는, 당뇨병이 동반되지 않은 오로지 중등도의 심혈관 고위험군 환자에서의 실제 예방효과에 초점이 맞춰져 이목이 쏠렸다. 추적관찰 기간 평균 5년에, 임상 등록 환자수 1만2000여명이라는 규모도 컸기 때문이다. 결과는 어땠을까. 중등도의 심혈관질환 위험요인을 가지고 있는 환자에서는 저용량 아스피린 복용이 장기적인 심혈관질환 예방 측면에 별다른 도움이 되지 않았다. 하루 100mg의 아스피린을 매일 복용한다고 해도 장기적으로 심근경색, 뇌졸중, 불안정협심증, 일과성 허혈발작(TIA) 등 심혈관 질환 발생 위험을 줄이지 못한다는 것이다. 이에 따르면, 해당 심혈관 질환 발생률은 아스피린 투약군에서 4.29%, 위약군에서 4.48%로 유의한 차이가 없었다. 임상을 발표한 하바드의대 브리검여성병원 심장병 전문의 마이클 가지아노(J. Michael Gaziano) 교수팀은 "기대를 모았던 아스피린의 효과가 부족했던 것은 해당 임상 대상 환자가 위험도가 상대적으로 낮았기 때문으로 판단된다"고 선을 그었다. 그러면서 "항고혈압제나 스타틴 치료가 보편화된 시대에 살고 있어 환자들의 위험도가 낮아진 것으로도 풀이된다"고 덧붙였다. 국내 학계 "아스피린 자체 약리기전과 임상경험상 권장 안 할 이유 없어" 아스피린 관련 임상들은 1980년대와 1990년대 많이 시행됐다. 당시엔 지금과 달리 협심증이나 일과성 허혈발작 등 환자에선 저용량 아스피린 복용전략이 일상적인 권고안은 아니었던 상황. 최근 학회 가이드라인들은 고혈압약제나 스타틴 등 치료제를 권고하는데 있어도 개별 환자들이 가진 위험요인까지 충분히 고려할 것을 강조하는 분위기다. 여기서 예방적 아스피린의 사용 또한, 절대적인 옵션으로서가 아니라 보조 혜택을 기대할 수 있는 치료 전략으로 추천된다. 미국 및 유럽심장학계, 국내 학계에서도 심근경색 위험이 높거나 과거력을 가진 환자에서는 저용량 아스피린 복용을 권장하는 이유다. 동국대 일산병원 가정의학과 오상우 교수(건강증진센터 센터장)는 "일반적으로 아스피린을 처방받는 환자는 심혈관질환 과거력을 가진 이들이 많다"며 "결국 아스피린을 먹고 있는 인원은 심혈관질환 재발 위험이 상대적으로 더 높은 환자군이라고 볼 수 있다. 여기서 아스피린 패러독스가 나오는 것"이라고 설명했다. 때문에 "이들에서 심혈관질환이 발생할 경우 아스피린이 효과가 없다거나 위험도를 더 높일 수 있다고 결론을 내리는 것은 분명 오해의 소지가 따른다"고 강조했다. 오 교수는 "아스피린 자체가 어느 정도 보호효과가 검증된 약물이라는 것이지, 심혈관 고위험군에서도 재발 위험도를 뚜렷이 낮추는 절대적인 약제는 아니다"면서 "주요 학회 진료지침에서 처럼 약리기전이나 임상 경험상 권장하지 않을 이유는 없다"면서 "일부 아스피린을 먹어도 효과가 없는 아스피린 저항성 환자를 두고는 이견이 있지만 이마저도 지극히 드물다"고 말했다. 심혈관 예방효과를 두고 저용량 아스피린에 실제 혜택을 저울질하기 위해선, 추가적인 비교 임상연구(clinical trial)의 부재를 지적했다. 끝으로 오 교수는 "일종의 경향성을 확인하는 추적관찰 연구격인 코호트 연구만으로는 컨센서스가 어렵다"면서 "명확한 결론을 위해선 비교 임상 근거를 기다려봐야 한다"고 밝혔다.
렌비마부터 옵디보까지, 간암 진료지침 4년만에 손질 2018-06-16 06:00:53
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 4년만에 개정된 국내 간암 진료지침에서 신규 항암제들이 대거 이름을 올렸다. 유일 표적약이었던 넥사바(소라페닙)를 겨냥한 1차 옵션으로 렌비마(렌바티닙)가 새롭게 추가됐으며, 면역항암제 옵디보(니볼루맙)을 비롯한 3개 2차약들이 선택지에 등장했다. 다만 넥사바의 대항마로 진입한 렌비마의 근거수준은 'A2 등급'으로 권고되며 온도차를 보였다. 국립암센터 박중원 교수는 15일 그랜드하얏트인천에서 열린 대한간학회 학술대회(The Liver Week 2018)에서, 2014년 이후 4년만에 개정된 간세포암종 진료 가이드라인의 주요 변화를 발표했다. 대한간암학회와 국립암센터가 주도한 이번 가이드라인 개정작업은, 간암가이드라인이 첫 제정된 2003년 이후 세 번째 결과물로 주목받았다. 국립암센터 박중원 교수는 "개정위원회는 2014년 가이드라인 발표 이후 지난 4년간 새롭게 발표된 신규 임상결과들과 전문가 컨센서스를 종합해 작년 여름부터 1년간 개정작업을 진행해왔다"고 운을 뗐다. 그러면서 "가장 큰 변화는 1차 치료 전략에 추가해 2차 치료법을 제시했으며 진단 및 치료 외에 감시검사, 보조요법 등에 처음으로 권고사항을 마련했다"면서 "이전 간암가이드라인들이 서술적 진료지침이었다는 한계점을 보완하기 위해 이번 개정작업에는 최선 및 차선책을 함께 제공하는데 집중했다"고 강조했다. 변화는 진행성 간세포암종의 치료제 부문에서 두드러졌다. 1차 약제로 렌바티닙에 이어 2차 약제 레고라페닙, 니볼루맙, 카보잔티닙, 라무시루맙 등 4개 옵션이 진입하면서 선택지가 한층 넓어졌다는 평가다. "1차약 렌바티닙 권고수준 두고 전문가 의견 분분"… 2차약 스티바가 강력권고, 면역항암제 옵디보 신규 추가 무엇보다 소라페닙 이외 표적치료제들과 최신 면역항암제(니볼루맙)의 등장이 변화의 중심에 섰다. 먼저 가이드라인에는 전신 치료요법에 있어 렌바티닙을 새롭게 추가했다. 이에 따르면, 렌바티닙은 Child-Pugh 등급 A의 간기능과 ECOG 0~1의 양호한 전신상태를 가지고 종양면적이 전체 간의 50% 미만인 간세포암 환자에서 ▲국소 림프절, 폐 등의 간외전이가 있는 경우 ▲Vp3 이하 간문맥침범이 있는 경우 ▲ 다른 치료법들에 반응하지 않고 암이 진행하는 경우에 '근거수준 A2'로 권고된 것. 박 교수는 "과거와 달리 면역항암제 등 신규 옵션들이 대거 진입하면서 표적치료제와 면역치료 등을 가르지 않고 전신치료법으로 한데 묶었다"고 소개했다. 이어 "렌바티닙의 경우 논의과정에서 근거수준 A1이냐 A2냐를 두고 내외부적으로도 전문가 의견이 분분했지만, 일단 2차 치료전략에 대안이 없다는 점을 반영해 A2로 근거등급을 정리했다"고 설명했다. 1차 치료에 실패한 환자를 대상으로 한 차선책(2차 치료)에도 권고사항이 처음으로 마련됐다. 이 중 표적신약 '스티바가(레고라페닙)'는 간기능이 보존돼 있고, 전신수행능력이 좋은 간세포암종 환자에서 소라페닙에 실패한 환자들에 2차 치료제로 '근거수준 A1' 등급으로 강력 권고됐다. 최근 2차약제로 미국FDA에 허가된 옵션이 레고라페닙이었다는 점을 반영한 결과였다. 이와 관련 면역항암제 '옵디보(니볼루맙)'도 FDA 등에 소라페닙 치료 후 2차 치료제로 조건부 신속승인을 받으면서, 이번 개정된 가이드라인에서도 근거 수준은 다소 약하지만 소라페닙 실패 환자에 차선책으로 '근거수준 B2'로 추천됐다. 니볼루맙이 해당 환자들에서 객관적 반응률 20%, 중앙 반응 지속기간 9.9개월, 12개월 생존율 60%의 치료성적을 보였다는 결과를 근거로 했다. 한편 카보잔티닙과 라무시루맙도 새롭게 추가됐다. 경구용 분자표적치료제인 카보잔티닙은 소라페닙 포함 2가지 이하의 전신치료에도 불구하고 간세포암종이 진행한 환자에서 '근거수준 B1'으로 권고됐다. 이외 라무시루맙은 소라페닙 치료에도 간세포암이 진행하거나 부작용으로 치료를 중단한 환자, Child-Pugh 등급 A의 간기능과 전신상태 ECOG 0~1이면서 혈청 알파태아단백 400ng 이상인 환자에서 '근거수준 B2'로 추천됐다. 한편 이번 개정작업은 44명의 소화기내과, 종양내과, 외과, 영상의학과, 방사선종양학과 등의 관련 전문가가 참여해 증거 중심 리뷰를 거쳤다고 밝혔다. 이에 따라 741편의 최신 의학논문이 리뷰를 거쳐, 15개 항목에서 총 66개 권고사항이 담겼다.
사구체여과율 낮은 당뇨, SGLT2i 처방 확대 촉각 2018-03-23 06:00:50
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 신장애가 동반된 제2형 당뇨병 환자에서 신규 당뇨약 'SGLT2 억제제'의 사용 여부에 이목이 쏠리고 있다. 사구체여과율이 떨어진 '중등도 신장장애(eGFR 45~59)' 환자에 처방 확대를 두고서다. 현재 허가사항을 보면 해당 환자군에 처방 가능한 SGLT2 억제제 계열약물은, 2016년 관련 임상 혜택을 검증받은 자디앙(엠파글리플로진)이 유일한 상황이다. 관련 업계에 따르면, 라이벌 품목인 포시가(다파글리플로진)가 임상근거를 확충하고 신장보호 혜택을 추가 논의 중인 것으로 나타났다. 사구체여과율이 45~59mL에 해당하는 중등도 신장애가 동반된 환자에서, 포시가의 신장보호 혜택을 확대한다는 복안이다. 특히 올해로 100회째를 맞는 국제내분비학회(ENDO) 정기학술대회에서 3상임상(DERIVE 연구) 결과를 발표한데 이어, 주요 허가당국에 근거자료를 제출한다는 계획을 알렸다. 그동안 포시가의 경우, 경쟁품목인 자디앙에 비해 중등도 신장애가 동반된 환자 처방에는 족쇄를 달고 있었다. 자디앙이 사구체여과율 45~59인 신장애 환자에서 용량을 1일 1회 10mg으로 조절하거나 유지 사용할 수 있던 반면, 포시가는 사구체여과율이 60 미만인 환자에서 사용이 불가했던 터였다. 또 2016년 6월엔 미국FDA가 자디앙을 제외한 포시가, 인보카나 등 SGLT2 억제제에 급성 신장 손상 위험 경고하는 안전성 서한을 발표한 바 있다. EMPA-REG OUTCOME 하위분석 자료를 통해 자디앙이 가진 심혈관 및 신장보호효과를 인정한 셈이다. 그런데 최근, 포시가가 관련 임상 분석을 완료하며 분위기 반전을 노렸다. 해당 DERIVE 임상(8개국 참여)에 등록된 321명도 '만성신장질환(CKD) 3A기' 환자로, 자디앙이 처방 가능한 사구체여과율 45~59mL에 해당하는 이들이었다. 여기서 다파글리플로진10mg과 위약을 24주간 투약 비교한 결과를 살펴보면, 위약군 대비 당화혈색소(-0.34%) 및 체중감소(-1.25kg), 공복혈당조절(-16.6mg/dL), 수축기 혈압강하 효과(-3.1 mmHg)는 모두 유의하게 개선됐다. 이외 일부 SGLT2 억제제 계열약에서 우려가 됐던 뼈골절이나 사지절단 등과 같은 주요 이상반응은 보고되지 않았으며, 전반적인 이상반응도 위약군 대비 오히려 낮은 수준이었다. 업계 관계자는 "국내 허가사항에서도 신장애 환자에 사용 가능한 SGLT2 억제제 품목은 일부로 제한됐었다. 향후 FDA 논의결과에 따라 가능 여부가 좌우될 수 있다. 제2형 당뇨병에서 만성신장질환으로 진행하는 환자 비율이 높은 만큼 신장보호효과와 관련 자디앙과 포시가의 또 다른 경쟁도 주목된다"고 말했다.
"딱 세 가지" 고중성지방혈증 치료제 선택 기준은? 2017-11-20 05:00:50
"너무 많은 선택지는 마치 선택이 없는 것과 같다." 고중성지방혈증 치료제 시장에 딱 맞는 말이다. 고중성지방혈증의 대표적인 치료 옵션은 페노피브레이트와 오메가3. 페노피브레이트 계열에서 미세화 공법, 정제 크기 축소, 체내흡수율 강화, 타 성분 복합 등의 옵션을 장착한 약제가 출시되면서 오메가3 중심의 처방 패턴도 페노피브레이트로 기울고 있다. 오메가3도 반격에 들어간다. 이달 오메가3와 로수바스타틴을 섞어 치료 효과를 높인 복합제가 출시되는 데다가 다양한 스타틴 성분이 오메가3와의 궁합을 시험하고 있다. 선택지가 많다. 수 많은 고중성지방혈증 치료제 중에서 무엇을 선택해야 최적의 치료 효과를 기대할 수 있을까. 고중성지방혈증 관련 국내 권위자들의 릴레이 인터뷰를 통해 치료제의 선택 기준을 들었다. 기준 1. 체내 흡수율, 용해도 대표적인 고중성지방혈증 치료제인 페노피브레이트와 오메가3 계열은 장단점이 분명하다. 페노피브레이트의 경우 체내 흡수율이, 오메가3는 정제 크기와 비린내가 발목을 잡고 있다. 피브레이트 계열 약제는 체내 흡수율이 낮다는 점에서 미세화공법이나 활성대사체, 염 추가로 용해도를 높이고 주성분 용량을 낮추고 있다. 페노피브레이트 약제의 활성 성분은 페노피브레이트산(acid)으로 같지만 용해도 차이에 따라 식이 영향과 복용 용량이 상이하다. 실제로 미분화 공법을 쓴 약제의 경우 200mg, 160mg으로 상대적으로 용량이 크고 식후 복용해야 하는 단점이 있다. 반면 최근 출시된 약제는 콜린염을 추가하는 방식 등 식사와 무관하게 흡수성을 높인 것이 특징. 동국대일산병원 가정의학과 오상우 교수는 "페노피브레이트의 효과는 흡수율과 큰 연관성이 있다"며"기존 페노피브레이트는 체액에 잘 녹지 않아 흡수율을 높이기 위해 식사 후 복용해야 했다"고 말했다. 또한 "고중성지방혈증 환자 다수가 당뇨와 고혈압 등 대사성질환을 함께 가진 경우가 많아 복용 약제의 개수가 보통 2~3개에 이르기 때문에 식후, 식전 복용 형태가 복약순응도에 큰 영향을 미친다"고 지적했다. 오상우 교수는 "일반적으로 혈압약, 당뇨약은 아침에 복용하고 고지혈증 약물은 저녁에 복용해야 효과가 높다"고 말했다. 이어 "복용 시간대가 다른 약물들을 다수 복용하는 환자들 중 30~40%는 일부 약제의 복용을 잊어버리기 때문에 식사와 상관없이 복용할 수 있는 약제가 중요한 선택 기준으로 작용할 수 있다"고 강조했다. 식이영향에 따라 '사전적 의미'의 효과 차이도 발생한다.식후 복용해야 하는 미분화 페노피브레이트의 경우 식사 여부에 따라 약효가 최대 30% 차이가 나는 것으로 알려졌다.(Int Clin Pharmacol Thet. 2006;44(2):64-70) 용해도가 우수하고 식사 여부와 상관없는 약제를 선택하는 것이 고중성지방혈증 치료 효과를 높이는 기준이 된다는 뜻이다. 기준 2. 복용편의성-정제 크기·형태·냄새 여부 고중성지방혈증 치료제의 또 다른 관건은 복용 편의성이다. 페노피브레이트와 오메가3 약제 대부분이 긴 타원형 제형을 선택하고 있다. 보통 긴 축의 길이가 15mm~25mm에 달해 복용편의성이 낮다는 단점이 있다. 특히 타 약제와 함께 복용해야 하는 경우 큰 단점으로 작용한다는 게 일선 의료진들의 설명. 오메가3의 경우 하루 TG 감소율 25~30%를 달성하기 위해선 3000~4000mg에 달하는 고용량을 복용해야 한다. 캡슐 당 보통 1000mg 용량인 오메가3는 크기가 보통 2cm를 넘어가기 때문에 하루 3~4번의 복용이 쉽지 않다는 지적이 나온다. 강남세브란스 윤영원 교수는 "오메가3는 크기가 2cm를 넘어가기 때문에 복용이 어렵다는 단점이 있다"며 "1000mg 복용으로는 중성지방 관리가 어려워 적어도 2000mg 이상 4000mg을 복용해야 페노피브레이트의 TG 감소 효과와 비견된다"고 지적했다. 그는 "하루 손가락 한 마디 크기의 오메가3 캡슐을 4번 복용하라고 하면 환자들이 농담 삼아 오메가3를 먹어 배가 부르다는 말까지 한다"며 "게다가 오메가3는 생선 기름으로 만들기 때문에 복용 후 생선 비린내가 나는 단점이 있다"고 말했다. 이어 "페노피브레이트 약제들도 사이즈가 보통 1.5cm가 넘어가기 때문에 복용편의성이 좋은 편은 아니다"며 "다행히도 최근 약제 중에서는 크기를 줄이면서 흡수율을 높이고 주성분 함량을 낮춘 약제가 출시됐다"고 덧붙였다. 동국대일산병원 가정의학과 오상우 교수 역시 비슷했다. 오 교수는 "당뇨와 고지혈증을 동반한 환자가 2cm가 넘어가는 당뇨병 약 메트포르민 제제를 함께 복용하기 쉽지 않다"며 "이런 경우 고지혈증 약제는 작은 사이즈를 우선적으로 쓴다"고 말했다. 정제, 캡슐 형태도 복용편의성에 영향을 미친다. 보통 국내 환자의 경우 정제 형태를 선호하는 것으로 알려졌다. 윤영원 교수는 "캡슐은 찌그러질 수 있고 이런 경우 환자들이 약효에도 문제가 있다고 생긴다고 생각한다"며 "캡슐을 껍데기라고 생각하는 환자들이 있다는 점에서 일반적으로 캡슐보다는 정제 형태가 선호된다"고 귀띔했다. 기준 3. 인슐린 저항성 개선 고중성지방혈증과 당뇨병을 함께 가진 환자군이 많다는 점에서 인슐린 저항성 개선도 치료제 선택의 중요 지표로 작용한다. 페노피브레이트 계열의 특징은 TG 감소 효과 외에 인슐린 저항성 개선 효과를 동시에 지니고 있다는 점. 서구화된 식습관으로 비만 인구가 늘었고 당뇨병 환자의 인슐린 저항성에 따라 중성지방이 증가하고 있다는 점도 중성지방·HDL-C의 관리 필요성을 나타낸다. 강북삼성병원 순환기내과 김병진 교수는 "이상지질혈증의 경우 LDL 콜레스테롤 감소를 위해 1차 치료제로 스타틴 처방이 권고된다"며 "하지만 스타틴을 사용해 LDL 콜레스테롤을 감소시킬 순 있지만 식습관, 유전에 따른 고중성지방혈증이 있는 경우는 병용 치료 옵션이 필요하다"고 밝혔다. 그는 "이중 페노피브레이트는 중성지방 감소 효과와 함께 HDL 콜레스테롤 증가, 인슐린 저항성 개선 등의 효용성이 있어 가장 많이 선택되는 옵션이다"며 "페노피브레이트는 인슐린 저항성 개선에 도움을 주는 PPAR-α agonists 효과를 갖고 있기 때문에 망막변성 신경병증 등과 같이 당뇨병 관련 효용성도 주목 받고 있다"고 덧붙였다. 실제로 연구에 따르면 페노피브레이트 계열은 인슐린저항성 수치(HOMA-IR)를 낮추는 결과를 도출했다. HOMA-IR 결과 3.0 이상시 인슐린 저항성이 있다고 판정한다. 대사증후군이 있는 환자(고중성지방혈증 TG ≥150mg/dl, 당뇨 공복혈당 ≥ 110mg/dl)에서 8주간 1일 1회 페노피브레이트 200mg을 복용한 경우 평균 4.2의 인슐린 저항성 수치는 3.0 이하로 떨어진 것으로 확인됐다.(Obesity Research & Cliical Practice 2011;5:e335-e340) 정리하자면 고중성지방 치료제의 선택 기준은 다음과 같다. 첫째 체내 흡수율, 둘째 복용편의성, 셋째 인슐린 저항성이다. 식사와 무관한 복용과 작은 정제 사이즈는 곧 뛰어난 복약순응도로 이어지고 이는 다시 효과와 직결된다. 분당서울대 내분비내과 임수 교수의 견해는 다음과 같다. "약제의 선택보다 중요한 것이 바로 복약순응도이다. 아무리 좋은 약을 처방한들 환자들이 불편해서 먹지 않으면 그만이기 때문이다. 복약순응도를 높이기 위해선 식사와 상관없고 크기가 작으면서 약물의 개수가 적어야 한다."고 전했다.
철중독증 치료제 시장 후끈…핵심은 '복용편의성' 2017-11-07 05:00:42
|메디칼타임즈 손의식 기자| 철중독증 치료제 시장이 뜨겁다. 지난 6월 노바티스의 '엑스자이드(성분명 데페라시록스)'의 물질특허 만료에 따라 철중독증 치료제 시장을 겨냥한 국내 제약사들의 러시가 이어지고 있기 때문이다. 각 제약사들이 다양한 제형의 철중독증 치료제를 선보이고 있는 가운데 의료진의 관심은 복용편의성에 쏠리고 있다. 1세대 철중독증 치료제인 주사제에 비해 2세대인 엑스자이드는 경구용이라는 점에서 분명히 철중독증 치료의 새로운 패러다임을 열었다. 그러나 엑스자이드 역시 체중 대비 일정한 용량을 계산해 물이나 주스에 알약을 타서 먹어야 한다는 점에서 복용편의성에 한계가 있었다. 이런 점에서 최근 각 제약사가 선보인 철중독증 치료제는 복용편의성에 방점을 찍고 있다. 삼성서울병원 혈액종양내과 정철원 교수는 "기존 데페라시록스는 주사제에 비해 복용이 편해졌고 효과도 주사제 못지 않게 좋아 널리 사용하고 있지만 복용이 불편하긴 하다"며 "약이 커서 그냥은 못 먹고 물이나 주스에 타서 먹어야 한다"고 설명했다. 정철원 교수는 "이 약을 복용하는 환자들은 장기적으로 복용하던 분들이라 처음이 불편하긴 하지만 순응도에 문제가 될 정도는 아니다"라며 "그럼에도 불구하고 여전히 불편함을 호소하는 일부 환자들은 있다. 복용상의 불편함을 개선하기 위해 새로운 제형이 나오고 있다. 먹기 편하게 개선이 되면 복약순응도를 높일 수 있는 계기가 될 것이다"라고 강조했다. 부산대병원 혈액종양내과 신호진 교수 역시 같은 의견을 피력했다. 신호진 교수는 "기존 철중독증 치료제의 효과는 좋지만 확산정을 물에 녹여서 복용해야 한다는 점에서 상당히 부담을 느끼는 환자들이 많다"며 "그런 점에서 새로 나온 치료제는 기존 제제보다 순응도가 좋을 것이라 생각한다. 환자마다 선호도는 다를 수 있지만 지금보다 새로운 제제에 대해 만족할 가능성이 높다"고 말했다. 실제로 건일제약의 '엑스페리드산'은 산제 제형으로, 확산정에 대한 특허를 회피하면서 복용편의성을 개선했다는 평가를 받고 있으며, 한국팜비오의 '헤모시록스확산정'은 엑스자이드와 같은 확산정이긴 하지만 제형을 축소하고 부형제를 줄임으로써 환자들의 편의성을 높였다. 다양한 철중독증 치료제 중 가장 주목받는 제품 중 하나는 대원제약의 '페듀로우현탁액'이다. 페듀로우현탁액은 말 그대로 '현탁액' 제형으로 물에 타 먹을 필요없이 일정 용량을 따라 마시면 되기 때문에 다른 제형의 철중독증 치료제 중에서 가장 복약편의성이 높다는 평가를 받고 있다. 환자 상태에 따라 정확한 용량을 복용할 수 있다는 점도 장점으로 꼽히고 있다. 철중독증 치료제는 환자의 체중에 맞춰 복용 용량이 달리 한다. 예를 들어 60kg 성인의 경우 1200mg의 데페라시록스를 복용해야 한다. 그러나 기존 제품은 125mg, 250mg, 500mg의 용량으로 돼 있어 정확히 1200mg을 복용하기가 쉽지 않았다. 이런 이유로 과거 데페라시록스를 복용하는 환자들은 적정 용량 대비 조금 적거나 많은 용량을 복용해야 했지만, 페듀오루현탁액은 계량컵을 이용해 정해진 용량을 복용할 수 있다는 점에서 복용편의성과 적정 용량이라는 두 마리 토끼를 잡았다는 장점이 있다. 특히 과거 치료제는 입맛도 조금 떨어지고 구역질도 날 수 있어서 복용에 애로사항이 있었다. 그러나 페듀로우현탁액은 메론 바나나향 첨가로 환자들의 복약순응도를 높였으며, 기존 확산정의 GI AEs 유발요소인 락토스 미함유로 위장관 부담도 감소시켰다. 구강 점막염, 구내염이 암환자에게 가장 흔하게 나타나는 질환이라는 점도 중요한 포인트다. 구내염이 생기면 입안 또는 목안의 점막이 빨갛게 부어오르며 침을 삼키기 힘들 수도 있고, 염증이 생기거나 헐어서 통증을 유발할 수 있다. 구강통증의 결과로 환자는 음식을 섭취하고 말하고 삼키는 기능에 어려움을 겪게 된다. 페듀로우현탁액은 물이 아닌 현탁액이라는 점에서 이들 환자들이 복약을 조금더 수월하게 할 수 있다는 특징이 있다. 실제로 구내염 치료제 역시 현탁액으로 돼 있다. 특히 의료진에 따르면 구내염 환자는 심한 경우 침을 삼키는 것 조차 쉽지 않다. 이런 이유로 다량의 물을 마시면 통증을 호소하는 경우도 있다. 이런 점에서 페듀로우현탁액은 구내염 환자가 수월하게 소량의 수분 만으로 효과를 기대할 수 있다는 장점을 갖고 있다. 의료진은 새로 나온 철중독증 치료제가 효과를 입증했고 복용편의성을 개선했다는 점에서 오리지널 대비 처방 저항성이 높지 않을 것으로 보고 있다. 삼성서울병원 정철원 교수는 "(의료진들이)새로 나온 철중독증 치료제 중 기존 약 대비 효과가 비열등함을 입증했고 복용이 편리할 것 같은 제제를 선택하고 약을 바꿀 수 있을 것 같다"며 "특히 철중독증 치료제는 항암제 같이 크리티컬한 약제가 아니기 때문에 제네릭으로 바꾸는 것에 대해서는 의료진들의 저항이 덜 할 것"으로 내다봤다. 철중독증 치료제에 대한 의료진의 관심이 지금보다 커져야 한다는 의견도 나왔다. 부산대병원 신호진 교수는 "솔직히 철중독증 치료제에 대한 의료진의 관심은 낮은 편이다"라며 "질병에 대한 주치료제가 아니고 아니고 치료 과정에서 발생하는 합병증에 대한 치료제기 때문에 관심이 낮은 것 같다"고 설명했다. 신호진 교수는 "철분이 체내 어느 곳에 축적되냐에 따라 간비대, 간경변, 간섬유화를 비롯해 부정맥, 협심증, 당뇨병, 관절염 등 다양한 합병증을 유발할 수 있다"라며 "철분 축적은 당장 생명에 문제가 없기 때문에 철중독증 치료제 처방이 활발하게 이뤄지지 않는 것 같다. 그럼에도 불구하고 철중독증 치료제 처방이 낮은 이유는 의료진의 경험 부족이 원인일 것 같다"고 강조했다. 한편 관련 제약업계 역시 의료진의 니즈에 발맞춰 개선된 복용편의성을 어떻게 강조하고 알릴 것인가에 대해 고민이 깊은 분위기다. 업계 관계자는 "데페라시록스의 효과는 이미 입증됐다. 의료진과 환자들의 바람은 이 약을 어떻게 잘 복용하는가에 있다"며 "결국 어떤 제형이 환자들에게 가장 혜택을 줄 수 있을 것인가에 대한 부분이 경쟁의 키가 될 것"이라고 말했다. 이어 그는 "다양한 환자들이 있는 만큼 니즈도 각기 다르기 때문에 어떤 제형이 가장 좋다라고 말하기엔 어렵다"며 "하지만 복용편의성과 맛, 효과, 가격 등을 종합적으로 감안했을 때 높은 점수를 받는 약들이 있을 것이고 의료진의 처방 역시 그 약들을 중심으로 이뤄질 것으로 전망한다"고 내다봤다.
"복약순응도를 잡아라" 고지혈증치료제 선택 기준은? 2017-09-06 05:00:55
|메디칼타임즈 최선 기자| 이상지질혈증이란 혈중의 총 콜레스테롤, LDL콜레스테롤, 중성지방이 증가되거나 HDL콜레스테롤이 감소된 상태를 말한다. 기존 스타틴을 이용한 LDL-C 관리에 집중된 이상지질혈증 치료에서, 최근 서구화된 식습관으로 인한 비만 인구 증가, 당뇨병 환자의 인슐린 저항성 증가, 중성지방과 심혈관질환의 연관성 등과 같은 이유로 중성지방 및 HDL-C관리의 중요성이 커지고 있다. 고중성지방혈증의 대표적인 치료 옵션인 페노피브레이트, 오메가3 계열 등은 복약 시간, 상대적으로 큰 정제 크기, 생선 비린내 등과 같은 복약 순응도를 저해하는 요소들이 자리 잡고 있다. 때문에 복약순응도는 고중성지방혈증 치료 시 고려해야 할 중요한 요인 중 하나이다. 쉽게 말해 이상지질혈증 치료에서 '복약순응도'는 치료 결과를 가늠할 수 있는 또 하나의 지표. 이에 국내 제약사들도 앞다퉈 기존 제제의 체내흡수율, 정제 크기를 개선한 약제를 내놓으며 시장 공략에 나서고 있다. 강북삼성병원 순환기내과 김병진 교수를 만나 고중성지방혈증 치료에 있어서의 복약순응도의 중요성, 중성지방 치료 약물의 복약순응도를 중심으로 한 약제의 효용성에 대해 물었다. ▲고중성지방혈증의 치료 옵션은? 이상지질혈증의 경우 LDL 콜레스테롤 감소를 위해 1차 치료제로 스타틴 처방이 권고된다. 하지만 스타틴을 사용해 LDL 콜레스테롤을 감소시킬 순 있지만 식습관, 유전에 따른 고중성지방혈증이 있는 경우는 병용 치료 옵션이 필요하다. 대표적인 것이 바로 페노피브레이트, 니코틴산, 오메가3가 있다. 이중 페노피브레이트는 중성지방 감소 효과와 함께 HDL 콜레스테롤 증가, 인슐린 저항성 개선 등의 효용성이 있어 가장 많이 선택되는 옵션이다. 특히 페노피브레이트는 대규모 연구에서 효과를 증명했기 때문에 선택에 주저함이 없는 약제다. 제2형 당뇨병 환자 5천 여명을 대상으로 한 ACCORD Lipid 연구의 하위분석에서 환자군의 중성지방 수치가 204mg/dL, HDL 콜레스테롤 수치가 34mg/dL 이상인 환자의 경우 스타틴+페노피브레이트 투여군에서 대략 30% 정도 심혈관 위험도가 떨어졌다. ACCORD 연구뿐 아니라 FIELD 연구 등에서도 비슷한 결과들이 나타났다. 하위 분석뿐 아니라 메타 분석에서도 페노피브레이트 투여군이 비 투여군 대비 심혈관 사건, 관상동맥 위험도 개선이 있었다. 페노피브레이트는 연구에서도 찾아 볼 수 있듯이 인슐린 저항성 개선에 도움을 주는 PPAR-α agonists 효과를 갖고 있기 때문에 인슐린 저항성 개선, 망막변성 신경병증 등과 같이 당뇨병에 관련된 효용성에도 주목 받고 있다. -PPAR-α agonists는 중성지방 관리 및 혈당 조절에 긍정적인 효과를 갖고 있어, 낮은 HDL과 높은 중성지방 치료에도 쓰여진다. ▲피브레이트, 니코틴산, 오메가-3 복약순응도 중심으로 각 장단점은? 니코틴 에시드 계열은 국내 시장에서 퇴출됐다. 임상시험 자료 평가 결과 위해성이 유익성을 상회한다는 결론에서다. 중성지방 치료제로 외국에서는 제2의 옵션으로 쓰이기도 하지만 안면홍조나 간기능 문제, 용량도 과하게 써야 하는 문제가 있어 임상에선 거의 쓰이지 않는다. 오메가3는 널리 알려져 있고 처방 없이 건강기능식품으로도 쓰이긴 하지만 중성지방 감소라는 임상적 효과를 위해선 고용량 복용이 필요하다는 단점이 있다. 하루 1000mg을 사용해야 심혈관 사건 위험도를 줄인다는 연구가 있지만 이 역시 대규모로 잘 짜인 연구가 아니다 보니 효용성에 대한 의견이 분분하다. 중성지방 수치가 200mg/dL를 넘는 경우 2000mg~4000mg을 처방해야 하는데 손가락 한 마디 정도 크기라 복용에 불편함이 따른다. 게다가 오메가3 자체가 기름이기 때문에 위장 장애가 있다. 인지도에 비해 과대평가돼 있다고 생각한다. 임상적 효과 때문에 주 치료제는 페노피브레이트를 쓴다. 중성지방 치료제 대부분이 크기가 큰 편에 속한다. 페노피브레이트도 마찬가지다. 페노피브레이트 약제는 보통 2cm 정도로 오메가3 1000mg 함량과 크기가 비슷하다. 체내 용해도가 떨어진다는 문제도 있다. 공복 시 흡수가 덜 되기 때문에 식사 직후 바로 복용하게끔 한다. 약의 용해도가 떨어지는 공복 상태에서 복용하면 효과가 30% 정도 떨어지는 것으로 알려졌다. ▲피브레이트 품목들의 복약순응도 개선은 어떤 것이 있나? 앞서 말했듯이 중성지방 치료제 모두 정제 사이즈가 크고 체내흡수율이 떨어진다는 단점이 있다. 따라서 제약사들의 체내흡수율이나 정제 크기를 줄이려는 노력은 자연스러운 변화로 보인다. 페노피브레이트 제제의 크기는 보통 2cm다. 이상지질혈증은 고령층에서 자주 발병한다. 노인들에게 2cm 크기의 제제는 쉽게 복약하기 어려운 크기다. 게다가 이상지질혈증 환자가 당뇨, 고혈압 약제를 함께 복용하는 경우가 많은데 이럴 땐 큰 약물이 복약순응도를 떨어드린다. 체내 흡수율이 낮아 식사 직후 복용해야 한다는 것도 불편함으로 작용한다. 기존 단점을 개선한 약제는 주로 크기를 줄이거나 마이크로 공법을 이용해 체내흡수율을 높이는 방향으로 나갔다. ▲복약순응도 관건 측면에서 중성지방 치료제 선택 기준은? 복약순응도 개선은 약제 선택뿐 아니라 치료 효과에서도 영향을 많이 미친다. 특히 고중성지방혈증 환자들의 경우 당뇨병 등 다른 약제를 이미 복용하는 경우가 많아 큰 약제를 싫어한다. 드물지만 위에서 대사가 안돼 음식물 찌꺼기처럼 남아있는 경우도 있다. 혈압약이 소화되지 않고 변으로 그냥 바로 나오는 경우도 있다. 용해도, 약제 크기가 치료의 효과를 가늠하는 중요한 인자가 될 수 있다는 뜻이다. 흡수율을 개선했지만 크기는 그대로인 제품들이 여전히 대다수다. 흡수율이라는 토끼는 잡은 반면, 정제 사이즈라는 토끼는 잡지 못한 셈이다. 실제로 임상에선 고혈압 약제를 선택할 때 임상적, 학술적 근거와 효과가 비슷하다면 알약 크기가 작은 걸 선택한다. 노령 환자들 중에는 작은 사이즈의 약 처방을 원하는 경우도 있다. 당뇨약은 식전에 복용해야 하고 중성지방 약은 식후에 먹어야 한다. 이렇게 하루 두 번 반복한다고 하면 헷갈리거나 귀찮아서 특정 약제만 남아 도는 사례가 나타난다. 따라서 다른 약제와 '함께 한번에' 복용하는 것이 곧 꾸준한 복용으로 인한 치료 효과 상승을 기대하게 하는 요인이다. 페노피브레이트 처방 선택의 기준은 용해도가 높고, 알약 크기가 작은 것이다. 캡슐형 보다는 정제형의 선호도가 높다. 종합해 볼 때 용해도와 정제 크기를 줄인 제품이 나온 만큼 시장의 선택을 받을 가능성이 높다고 판단한다.
간암 색전술 불응 개념 재논의…넥사바 탄력 2017-07-18 05:00:50
|기획| 색전술 불응 및 실패 환자 '표적항암제 적용 빨라진다' |메디칼타임즈 원종혁 기자| 중기 이상의 간세포암 환자에서, 표적항암제 넥사바(소라페닙)의 사용이 빨라질 전망이다. 전신화학요법으로서 넥사바의 근거(혜택)가 충분히 쌓인만큼, 혜택이 불분명한 이들에 경동맥화학색전술(TACE)의 과도한 사용을 줄이고 표적항암제의 적용시기를 앞당기자는 논의가 급물살을 탈 것으로 예상되기 때문이다. 특히 1차약으로 사용되는 넥사바 '이후 최초 대안 옵션(2차약)'이 식약처에 첫 적응증 확대 허가를 받으면서, 이들 표적항암제의 치료전략은 혜택 근거와 쓰임새를 더욱 강화했다. 절제 불가능한 간세포암 환자들도 이제 '1차요법에서 2차요법으로 이어지는' 전신치료 계획 수립이 가능해졌기 때문으로 풀이된다. 넥사바를 뒤따르는 2차약 '스티바가(레고라페닙)'의 등장은, 그런 의미에서 TACE의 과도한 사용에 의문을 던지고 있는 셈이다. 17일 스티바가 미디어간담회에서 만난 연세의대 김도영 교수(신촌세브란스병원)는 "10년 전 간암 영역에 표적항암제 소라페닙이 등장하기 이전에는, 치료방안으로 TACE에 의존하는 경향이 강했다"면서 "하지만 표적항암제에 대한 근거가 축적된 가운데 현재 학계에선 혜택 확인이 안 되는 이들에 과도한 색전술을 줄이고 표적항암제의 사용시기를 앞당겨야 한다는 논의들이 활발하게 진행 중"이라고 강조했다. 이는 'TACE의 불응 및 실패 개념'에 대한 학계 컨센서스(합의)를 명확히 하는 한편, 간암의 적기 치료를 놓고 표적항암제의 생존율 개선 혜택에 무게가 실리는 이유로 분석된다. 김 교수는 "학회 차원에서 TACE의 불응 및 실패의 정의에 대한 회원들의 의견을 묻는 설문조사를 진행 하고 있다"면서 "추후 설문 결과를 통해 학술회 등에서 본격적인 논의를 진행할 계획"이라고 밝혔다. 색전술 불응 환자에서 표적항암제의 사용을 빨리하자는 데엔 그럴만한 이유가 나온다. 앞서 TACE 불응 환자를 대상으로 일본에서 진행된 연구 결과, TACE 유지 시행군과 소라페닙 투여군의 전체 생존기간(OS) 중앙값은 각각 13.6개월과 24.7개월로 소라페닙 투여군에서 11.1개월이 더 길었다. 눈에 띄는 점은 TACE에 불응한 중기 간세포암 환자들은, 소라페닙으로 변경하자 치료 결과가 좋아졌다는 대목이다. 이와 유사한 디자인으로 설계된 대만의 임상에서도 결과는 다르지 않았다. TACE 불응 환자에서 소라페닙으로 변경한 환자의 OS 중앙값은 25.4개월, TACE를 지속한 환자에선 11.5개월로 극명한 생존기간 혜택 차이를 보인 것이다. 표적항암제 적용시기 '새로운 치료 컨셉' 본격 논의 활시위는 당겨졌다. 최근 TACE의 불응 및 실패 정의가 학계 화두로 떠오른 이유는 뭘까. 색전술 불응이나 실패에 대한 확실한 개념 정립이 안 돼있다보니, 반복적인 TACE 시행에도 증상이 악화되는 해당 간암 환자에선 표적항암제 치료전략의 적용이 지체되기 때문이다. 일본의 경우에는 2014년 간학회(JSH) 개정안에 TACE 불응 및 실패 기준을 제시했으며, 대만은 작년 11월 1일부터 소라페닙 급여 대상에 TACE 실패 환자를 추가하도록 관련 규정을 개정한 상황이다. 올해 대한간암학회 신임 회장에 취임한 국립암센터 박중원 교수(간암센터 소화기내과)의 이력에서도, 국내 중기 이상의 간암치료 패러다임에는 향후 변화가 점쳐진다. 간암학회의 신임 수장인 박 교수가 국내외에 걸쳐 '색전술 불응 및 실패 환자 정의'에 대한 개념을 주도적으로 연구한 인물이기도 한 이유. 박 교수는 취임 전 메디칼타임즈와의 인터뷰에서 "전 세계적으로 TACE를 널리 사용하고 있지만, TACE의 반복적인 사용은 명확한 치료 혜택없이 간기능을 악화시킬 수 있다"면서 "소라페닙이 도입된 이후 새로운 치료의 컨셉이 잡히면서 글로벌 가이드라인도 TACE 불응성 또는 실패 환자의 정의를 만들어가고 있다"고 말했다. 그러면서 "색전술 불응 및 실패 환자 정의는 최근 아태국가 간세포성암 치료 합의안(EPOIHCC Consensus)을 통해 어느 정도 합의된 부분은 있지만, 아직 전 세계적 합의라고 볼 수는 없다"면서 "색전술 시행에 따른 기간 및 횟수와 관련해 직접 진행한 연구에선, TACE 시행 후 잔존암이나 재발에 대해 6개월 내 3회의 반복적인 색전술을 시행한 경우 색전술을 시행하더라도 질환이 계속 진행을 할 가능성이 높았다"고 덧붙였다. 대만에선 해당 연구 결과를 근거로, 소라페닙의 보험급여 규정이 개정되기도 했다는 후문이다. 스티바가 업은 넥사바…렌바티닙 진입? "실제 혜택 검증 필요" 표적항암제의 조기사용이 급물살을 탈 것으로 예상되는 가운데, 넥사바에 이은 2차약 스티바가(레고라페닙)의 합류는 치료 전략 강화 측면에서도 좋은 평가를 받았다. 김도영 교수는 "중간 병기에서 임상 결과를 근거로 했을 때, 소라페닙에서 위약으로 넘어간 환자군(19.2개월)에 비해 소라페닙에서 레고라페닙로 전환한 경우 26개월이란 생존율 연장 혜택은 상당히 의미있는 수치"라면서 "소라페닙에 실패한 환자들을 레고라페닙으로 전환 치료하면서 전체 생존율 증가 뿐아니라 병기별 간암 치료전략에도 큰 변화가 있을 것"으로 기대했다. 또 하나 관건은 스티바가 적응증 확대의 근거가 된 RESORCE 3상 결과를 살펴보면 아시아 환자가 40% 정도, 국내 간암의 주요 원인으로 꼽히는 B형간염 환자가 40% 정도 포함됐다는 사실도 주목할 점이다. 이를 토대로 한 스티바가의 적응증 확대 승인은 말그대로 쾌속행보였다. 지난 4월 미국FDA에 허가 확대를 시작으로 6월 일본후생노동성, 7월 우리나라에서도 진행성 간세포암 환자의 2차 치료제로 확대 허가를 받았다. 성균관의대 임호용 교수(삼성서울병원)는 "암 치료 지침의 대표격인 미국종합암네트워크(NCCN) 2017년 가이드라인에서도 레고라페닙을 Child-Pugh class A 경우 소라페닙 투약 이후 사용할 수 2차약으로, 강력 권고수준인 카테고리-1으로 추천했다"면서 "일각에서는 부작용을 우려하기도 하지만, 실제 확인 결과 넥사바를 투여하던 환자에서 보고된 안전성 프로파일과 거의 유사했다"고 설명했다. 때문에 넥사바를 통해 축적된 그동안 임상경험이 충분하기 때문에, 용량을 감량하거나 치료를 잠시 연기하는 등의 방안으로 환자 관리전략에 큰 애로사항은 없을 것이라는 조언이다. 넥사바, 스티바가의 개발사인 바이엘에서 시행한 신약 조기접근성 프로그램(early access program)에 의하면, 일부 환자의 경우 넥사바에 적응된 탓도 있지만 스티바가로 넘어온 환자에서 안전성 프로파일은 더 좋게 확인되기도 했다. 전신화학요법으로서 표적항암제의 조기 적용에 대한 방향성은 다르지는 않았다. 임 교수는 "앞서 일본, 대만의 연구 결과 등에서 보여졌듯 전신화학요법으로 넥사바를 사용하는 시기가 점차 빨라지는 추세"라고 되짚었다. 한편 넥사바와 직접비교 3상임상을 발표하며 공격행보를 보이는 렌비마(렌바티닙)에 대한 평가도 나왔다. 임 교수는 "1차약 진입이 거론되는 렌바티닙의 경우엔, 실제 임상현장에서의 혜택 확인이 필요한 부분"이라고 선을 그었다.
"스타틴 만능 아냐…중성지방 관리 재조명해야" 2017-07-04 05:00:53
|메디칼타임즈 최선 기자| 일상적으로 쓰이는 고지혈증이란 병명은 의료계에선 '옛말'이 됐다. 지방을 뜻하는 콜레스테롤에도 좋은 콜레스테롤(HDL, 고밀도)과 나쁜 콜레스테롤(LDL, 저밀도)가 있고, 역할이 다르다는 점이 확인되면서 이상(異常)지질혈증으로 바꿔부르게 됐다. 피의 상태를 나타내는 지방 인자의 역할이 속속 밝혀지면서 치료 기준도 스타틴 처방과 총 콜레스테롤 수치 낮추기 일변도에서 피브레이트 약제 병용 요법과 같은 변화 조짐이 보인다. HDL 콜레스테롤, 중성지방 수치를 함께 봐야만 이상지질혈증의 정확한 치료가 가능한 이유를 분당서울대 내분비내과 임수 교수를 만나 물었다. "스타틴, 이상지질혈증의 만능 치료제 아냐" LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 스타틴은 이상지질혈증 치료에 워낙 중요한 약제다. 간수치 증가나 근육통, 당뇨병 발생 부작용 이슈가 있지만, 처방시 이익이 부작용을 훨씬 상회한다. 보편적으로 LDL 콜레스테롤 수치가 이상지질혈증의 가장 중요한 타겟인 것은 분명하다. LDL 콜레스테롤 수치가 130mg/dL을 넘어가면 리스크 관리가 필요하고 100 이하면 정상 범주, 70 이하면 좋은 상태를 뜻한다. 자원이 한정돼 있다면 어떤 수치에서도 스타틴을 써야한다는 데 동의한다. 하지만 나쁜 콜레스테롤인 LDL-C 수치는 높고, 좋은 콜레스테롤인 HDL-C 저하, 중성지방 수치가 증가된 복합형 이상지질혈증 환자에서는 스타틴 외에 다른 치료 옵션이 필요하다. 식습관이 변하면서 비만 인구가 늘었고 당뇨병 환자의 인슐린 저항성에 따라 중성지방이 증가하고 있다는 점도 중성지방·HDL-C의 관리 필요성을 나타낸다. 중성지방 수치 살펴야 하는 이유는 중성지방은 우리 몸에 필요한 3대 영양소 중에 하나이지만 정상 수준 이상의 높은 중성지방은 심혈관질환 위험도를 증가시킨다. 스타틴을 사용해 LDL-C가 충분히 조절해도 중성지방 수치가 높으면 관상동맥심질환 재발 비율이 올라간다는 보고가 있다. 우리나라 사람들은 주식이 탄수화물인 데다가 잦은 회식, 음주 문화로 중성지방 수치가 높은 사람들이 많다. 특히 한국 성인 남성의 경우 서양인 대비 평균 수치가 약 30% 높은 것으로 알려졌다. 서양에서 120~130mg/dL이 평균 수치라면 한국인은 최소 160~170mg/dL를 나타낸다. 회식을 주 2~3회하면서 음주를 곁들이면 200mg/dL 수치를 넘어가는 경우가 다반사다. 당뇨병 환자에서 중성 지질이 증가하는 경우가 대부분이고 근무환경 등 식이요법으로 중성지방을 관리하기 어려운 경우 중성지방 관리 약제 사용이 필요하다. 고중성지방혈증, 페노피브레이트 처방 유익 제2형 당뇨병 환자 5천 여명을 대상으로 한 ACCORD Lipid 연구에서 심바스타틴 약제에 페노피브레이트를 추가한 경우 심혈관계 유병률에 큰 차이가 없었다. 하지만 사후 분석에서 환자군의 중성지방 수치가 200 이상인 환자로 나눠보니 페노피브레이트의 대략 30% 정도 심혈관 위험도가 떨어졌다. 다시 말해 중성지방 수치 200mg/dL을 기준점으로 잡아 고중성지방혈증 환자군에는 페노피브레이트 처방이 유익하다는 뜻이다. ACCORD 연구뿐 아니라 FIELD 연구 등에서도 비슷한 결과들이 나타났다. 200mg/dL 이상은 지질의 성질이 좋지 못한 방향으로 가고 있다는 걸 나타낸다. 스타틴 치료를 하면서 중성지방 수치를 따져가며 치료를 해야 한다. 혈액 내 중성지방이 많은 경우 페노피브레이트나 오메가3 계열 약제를 쓸 수 있다. 미국심장학회, 미국당뇨병학회 역시 LDL-C 수치 저하를 우선으로 하돼 중성지방 수치를 고려하라고 권고한다. 2015년 대한의학회 이상지질혈증 임상진료지침(일차의료용 근거기반 가이드라인)도 이런 내용을 반영, 개정됐다. 중성지방 200 mg/dL 이상 땐 병용요법 권고 대한의학회 '이상지질혈증 임상진료지침'은 스타틴 투약 후에 LDL-C 위험도에 따른 치료목표에 도달했으나 생활습관 교정에도 불구하고 중성 지방이 200 mg/dL 이상인 경우 초고위험군 및 고위험군에서는 심혈관 질환의 예방을 위해 스타틴 이 외의 약제(피브레이트, 니코틴산, 오메가-3 지방산)의 사용을 고려한다. 공복 시 중성지방 수치가 500 mg/dL 이상인 경우에는 췌장염의 예방을 위해서 적절한 식사요법 및 금주와 함께 약제 사용을 권고한다. 이 수치에 해당하는 고중성지방혈증의 치료를 위해서는 중성지방을 주로 저하시키는 피브레이트(Fibrate), 니코틴산(Nicotinic acid/Niacin), 오메가-3 지방산(Omega-3 fatty acid) 등을 1차 선택 약제로 선택할 것을 권고한다. 약제 선택시 복약순응도 고려해야 중성지방을 낮추는 피브린산 유도체 계열에는 페노피브레이트(fenofibrate), 심피브레이트(simfibrate), 로니피브레이트(ronifibrate), 에토피브레이트(etofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil) 등이 있다. 대표적인 약물로는 페노피브레이트과 겜피브로질이 있지만 치료 가이드라인에서는 피브레이트를 기본으로 추천한다. 스타틴과 피브레이트 제제 중 겜피브로질의 병용요법은 근병증의 위험으로 권고되지 않는다. 우리나라는 오메가3를 환자들이 많이 찾지만 건강보조식품으로 나오는 용량과 의학적인 용량에 차이가 많다. 2000mg과 같은 전문약 오메가3 용량도 크기가 크기 때문에 복약순응도 측면에서 보조제로 추천한다. 스타틴에 페노피브레이트를 합친 복합제도 있지만 개별 용량 조절이 어렵다는 단점이 있다. 복약순응도를 높이기 위해선 식사와 상관없고 크기가 작으면서 약물의 개수가 적어야 한다. 약제의 선택보다 중요한 것이 바로 복약순응도다. 아무리 좋은 약을 처방한들 환자들이 불편해서 먹지 않으면 그만이다. 세계 석학들 "중성지방 재조명해야" 중성지방을 재조명해야 한다고 세계의 여러 석학들이 말한다. 치료의 표준은 늘 바뀌어 왔지만 아직도 LDL 수치만 중요시 여기는 분들이 많다. 최근의 의학적 논문, 증거들이 보여주는 건 단순한 LDL-C 농도뿐 아니라 콜레스테롤의 질을 살펴봐야 한다는 점이다. 콜레스테롤의 단단한 정도, 산화된 정도를 봐야 정확한 양질의 치료가 가능하다. 콜레스테롤의 질을 직접 측정하긴 어렵지만 중성지방을 보면 콜레스테롤의 질을 간접적으로 파악할 수 있다. 스타틴을 쓰고도 중성지방 수치가 200mg/dL 이상이면 피브레이트 약제를 사용해야 임상적 편익이 증가한다. 만일 내 가족의 중성지방 수치가 250mg/dL이라면 난 무조건 중성지방 수치를 낮추는 약제를 쓰겠다. 적어도 200mg/dL 이상이면 경제적 비용보다 효과가 더 크다. 스타틴과 피브레이트의 병용 처방이 새로운 치료 모델이 될 것이라고 본다. LDL, 중성지방(Tg), HDL 이 세가지를 동시에 관리하는게 진정한 환자를 위하는 지름길이 될 것이다.
쏟아지는 데이터…당뇨병 치료지침 대대적 손질 예고 2017-06-14 05:00:56
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 제2형 당뇨병 '치료 가이드라인'에 대대적인 변화가 점쳐진다. 심혈관계(CV) 혜택을 밝힌 당뇨약들의 대규모 임상 결과들이 속속 공개되는 상황에서, 이제는 이들 신규 데이터를 적절히 반영한 치료지침의 업데이트가 시급하다는 의견이 제기되는 것. 이번 제77차 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회 자리는 어느 때보다 당뇨약들의 'CV 아웃콤'이 풍성하게 공개됐다. 그동안 심심치 않게 발표됐던 당뇨약들의 심혈관계 혜택들이, 본격적으로 공론화되는 모양새였다. "최신지견이 나왔음에도 치료법을 바꾸지 않는 의료진의 '임상적 타성(clinical inertia)'을 극복하기 위해서라도, 가이드라인에는 대대적인 변화가 필요한 시점이다." 사이언티픽세션에 참석한 미국 클리블랜드클리닉 순환기내과 스티브 니센(Steve Nissen) 박사는, 해당 당뇨약들의 심혈관 혜택 근거를 일종의 '빅딜(big deal)'로 표현했다. 그는 "지난 몇년간은 근거중심의학의 승리(triumph of evidence-based medicine)를 여실히 증명해줬다"면서 "해당 근거들이 충분히 마련되면서 가이드라인에 적절히 반영될 시기인데, 최적의 치료전략을 수립하는데 있어 내분비내과와 심장내과의 협업이 무엇보다 필요할 것"이라고 생각을 밝혔다. 이러한 주장에는 그럴만한 근거가 쌓였다. 신규 당뇨약인 SGLT-2 억제제 '엠파글리플로진(제품명 자디앙, 베링거-릴리)'의 EMPA-REG OUTCOME, GLP-1 작용제 '리라글루타이드(제품명 빅토자, 노보 노디스크)'의 LEADER 임상 등이 대표적인 사례. 이들 당뇨약들은 제2형 당뇨병 환자 중에서도 심혈관 사건의 고위험군을 대상으로 심혈관사망 위험을 유의하게 줄이는 효과를 입증했기 때문이다. 특히 올해 학술대회에선 SGLT-2 억제제 계열약인 카나글리플로진(제품명 인보카나, 얀센)의 CANVAS 임상이 공개됐는데, 여기서도 복합심혈관사건 위험을 14% 줄인 것으로 나타났다. ADA 학회 관계자는 "통상적으로 심혈관계 사망 위험을 낮추는 것은 쉽지 않은 일"이라며 "그런데 당뇨약들이, 난제였던 심혈관 사망 위험을 줄이는 충분한 근거를 만들고 있는 상황"이라고 패러다임의 변화를 인정했다. 고지혈증약의 대명사격인 스타틴에서 당뇨병 발생 우려가 제기됐지만 피보탈 임상결과를 통해 이를 가이드라인에 채택하기까지 오랜시간이 걸렸듯이, 변화가 늦어지면 그만큼 위험이 늘어날 수 있다는 얘기였다. "CV 아웃콤 결과 전부 나와봐야 안다? 계열효과 거론은 일러" 당뇨약들에서 심혈관 아웃콤 정보가 주목을 받기 시작한 것은, 미국FDA가 로시글리타존 사태를 계기로 2008년부터 의무적으로 당뇨약들의 심혈관 데이터를 제출받아온 이유 때문이다. 당초 목적은 지금처럼 '당뇨약이 심혈관계에 혜택이 있는가'가 아닌 '심혈관계에 미치는 악영향은 없는가'였다는 대목. 물론 일부 임상에선 당뇨병 환자에서 심혈관계 질환 사망 예방효과를 따져본 경우도 있었다. 다만 그 결과들에 있어선 SGLT-2 억제제나 GLP-1 작용제 등과 달리, 미미한 혜택만을 보였다는 점이다. 일례로, 처음으로 CV 아웃콤을 살펴본 DPP-4 억제제 '삭사글립틴(제품명 온글라이자, 아스트라제네카)'과 '알로글립틴(제품명 네시나, 다케다)'은 각각 'SAVOR-TIMI 53 임상과 'EXAMINE' 임상에서 심부전으로 인한 입원 위험이 늘어나는 얘기치 못한 결과를 내놓은 바 있다. 이에 이러한 심혈관 아웃콤이 계열효과인지 알아보기 위해 시행된 세 번째 임상이었던 '시타글립틴(제품명 자누비아, MSD)'의 'TECOS' 임상에선 해당 심부전으로 인한 입원율이 늘지 않았다는 것이다. 그런데 전반적인 CV 아웃콤 평가를 두고선 혜택이 확인되지 않은 중립적인 결과를 보였다. 의료계 관계자는 "이러한 CV 아웃콤들이 모두 동일한 것은 아니다. 계열효과를 인정하는데 까지 절대적인 신중함이 있어야 할 것"이라면서 "아직 일부 약물에서만 특징적으로 이러한 혜택을 살펴본 것이기 때문에 전체 데이터가 나올때 까지 기다려야 한다"고 선을 그었다. GLP-1 작용제만 보더라도 리라글루타이드는 LEADER 임상에서, 신약후보물질인 '세마클루타이드'는 SUSTAIN-6 임상에서 각각 심혈관계 혜택을 검증했지만, 또 다른 GLP-1 작용제 '릭시세나타이드(제품명 릭수미아, 사노피)'는 'ELIXA' 임상에서 어느쪽도 아닌 중립적인 결과를 보였다는 점이다.