궤양성대장염 치료 기준 ‘장점막 관해’로 바뀌나? 2019-03-12 05:30:44
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 궤양성 대장염 진료 분야에 신규 생물학적제제와 진단 바이오마커의 진입으로 새로운 치료 트렌드가 접목되고 있다. 항인테그린 항체약물(베돌리주맙) 및 JAK 억제제(토파시티닙) 등 선택성이 강한 신약 옵션이 생겨나면서, 단순 증상 관해보다는 장점막의 염증을 잡자는 쪽으로 치료 목표가 잡힌 것이다. 다만 장점막 관해를 목적으로하는 최신 치료 전략은 시행 초기단계인 만큼 진료현장에서는 "필수보다는 필요 수준의 권고"를 진행하는 분위기다. 이러한 추세는 최근 개정작업을 끝마친 주요 소화기학회들의 궤양성 대장염 임상진료 지침 변화와도 관련 깊다. 2010년 이후 굵직한 변화를 보인 미국소화기학회(ACG) 궤양성 대장염 임상진료 지침의 경우도 신규 생물학적제제 다수가 이름을 올린 가운데, 장점막 치유에 집중하는 입장을 취했다. 강북삼성병원 소화기내과 박수경 교수는 메디칼타임즈와의 통화에서 "보통 5년 주기로 유럽 및 미국지역에서 가이드라인 업데이트가 이뤄지고 있다"며 "새로 개정된 가이드라인들도 생물학적제제 신규 임상근거와 권고 수준 등에 일부 변화가 나타난다"고 말했다. 그러면서 "최근 추세처럼 궤양성 대장염 환자에서 장점막 관해를 치료 목적으로 잡는 것이 이상적이긴 하지만 적용을 놓고는 현실적인 어려움도 따른다"고 평가했다. 이를 테면, 진료현장에서 장점막관해 정도를 평가하기 위해서는 환자들에 내시경검사나 조직검사 등 다양한 검사를 반복해야 한다는 것. 때문에 앞서 2018년 업데이트를 진행한 국내 가이드라인의 경우엔 이를 반영해 "해당 환자들에 장점막 관해를 꼭 해야한다고 권장하기보다는 평가가 추가적으로 필요하다는 단서를 달았다"고 언급했다. 아울러 환자 관리에 이용되는 바이오마커와 관련해 '칼프로텍틴 검사' 항목도 주목할 변화다. 미국 및 유럽 소화기학회 가이드라인에서는 대변 검사를 통해서 장염증 상태를 살필 수 있는 바이오마커로 칼프로텍틴(calprotectin)의 사용을 강조하는 상황. 이를 통해 환자의 염증 활성도와 치료제 반응, 재발을 예측하는데 유용하게 활용할 수 있다는 의견이다. 박 교수는 "기존에 환자 증상과 혈액검사를 주요한 지표로 삼았다면 대변의 염증수치로도 바이오마커를 활용할 수 있다는 것"이라며 "칼프로텍틴이 민감도나 특이성이 아주 좋은 것은 아니지만 혈액검사 외에 염증 수치를 파악할 수 있는 또 다른 옵션이 생긴 셈"이라고 설명했다. 최근에는 칼프로텍틴 수치 검사도 대부분의 병원에서 보험적용이 되다 보니 기본 혈액검사와 함께 추가적으로 살펴보는 상황이다. "기존 치료제 부작용 및 효과 불응 환자에 대안 옵션 기대" 개정 가이드라인을 살펴보면, 환자가 합병증을 경험하기 이전부터 신규 치료제의 사용을 적극 권고하는 분위기다. 새롭게 권고된 생물학적제제의 업데이트 목록에는 지난 십수년간 사용한 레미케이드(인플릭시맙), 휴미라(아달리무맙) 등 TNF 억제제 다수를 비롯한 TNF 알파 억제제 치료에 반응이 없는 환자에서는 항인테그린항체 약물인 '베돌리주맙(제품명 킨텔레스)' 및 JAK 억제제 젤잔즈(토파시티닙) 등을 주목할 치료제로 권고했다. 박 교수는 "항TNF 제제 등 생물학적제제가 등장하고 염증성장질환에 특정 표적 치료가 가능해지면서 치료 패러다임이 변화한 것도 주요한 이유"라고 말했다. 이어 "최근 신규 옵션에 있어서는 기존 치료제에 부작용이 있거나 효과가 없는 환자를 대상으로 한 경우가 대부분"이라며 "치료 관해율 자체도 기존 약제보다 월등히 뛰어나거나 한 것은 아니다. 작용 기전이 다른 생물학적제제의 진입으로 선택 지가 다양해졌다고 볼 수 있다"고 평가했다. 박 교수는 "기존 생물학적제제에 효과가 없는 환자에서는 수술 등 대안이 제한적이었지만 여기에 차선책이 마련된 것은 의미가 있다"고 덧붙였다. 항TNF 제제의 경우 일부 감염 이슈 등이 우려됐지만, 장점막에 보다 선택적으로 작용하는 베돌리주맙 등의 옵션은 전신 감염이 상대적으로 덜한 것으로 나타나 이러한 이점 중 하나로 꼽았다. 한편 국내에서도 크론병과 궤양성 대장염으로 대별되는 염증성장질환 관리에 환자 레지스트리를 만드는 작업이 진행 중이다. 대한장연구학회와 국내 염증성장질환센터 10여 개 기관이 협력하는 코호트 연구는 한국인 환자들에서 다양한 질환 예후를 따져보는 것. 이에 참여하는 강북삼성병원 박동일·박수경 교수팀은 국내 크론병 등 염증성장질환 환자의 예후를 파악해내는 첫 대규모 코호트 결과의 일부를 작년 11월 아시아태평양소화기학회에 발표한 바 있다.
C형간염약, 당뇨병 발생 위험도 낮춘다 2019-03-11 05:30:40
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 만성 C형간염약 처방 시장에 대세로 자리잡은 '경구용 바이러스직접작용제제(DAA)'에서 간외 합병증 예방효과가 나타나 주목된다. 대표적 만성 질환인 당뇨병 발병을 두고 주사제인 페그인터페론과 리바비린 병용요법과 비교한 결과, DAA 요법을 시행한 환자군에서 새로 진단받은 당뇨병 발생 사례가 유의하게 낮았던 것. 또 바이러스에 직접 작용하는 제제 특성상 간외 합병증 조절과 전신 염증 완화효과에도 유용할 수 있다는 평가가 내려졌다. 이러한 대규모 코호트 분석 결과는 최근 진행 중인 올해 '레트로바이러스 및 기회감염학회(CROI 2019)' 학술대회에서 발표됐다(초록번호 88). 이에 따르면, 만성 C형간염 환자 중 경구용 DAA 요법을 시행한 환자군에서 당뇨병 진행 위험이 낮았지만 기존 페그인터페론과 리바비린 병용요법을 시행한 경우 통계적으로 유의한 완화 혜택이 없었다. 연구를 살펴보면, 연구 시작시 C형간염을 치료받지 않은 뒤 최소 12주 후에 당뇨병을 새로이 진단받은 1679명의 환자 사례와 C형간염 치료 중에 당뇨병이 발병한 888례를 후향적으로 비교 분석했다. 여기서 C형간염 치료를 받지 않은 환자군에서의 당뇨병 유병률은 1000인년(patient-years)당 20.6으로, 치료군 15.4보다 유의하게 높았다. 다만 치료제 선택에 따라 결과는 갈렸다. 실제 인터페론과 리바비린 병용치료군 가운데 633명이 당뇨병이 새로 발병했지만 치료받지 않은 환자군과 당뇨병 유병률에 차이는 없었다. 반면 DAA 제제로 치료를 진행한 255명 환자에서는 당뇨병 유병률이 1000인년당 9.89로 유의하게 줄어 차이를 보였다. 발표를 맡은 미국피츠버그의대 아델 버트(Adeel Butt) 교수는 "치료 혜택은 진행성 간섬유화증이나 간경화를 동반한 환자에서 더욱 두드러졌다"고 강조했다. 그러면서 "C형간염 치료에 사용하는 DAA 요법은 바이러스 조절 효과 외에도 바이러스가 일으키는 간외 합병증 조절과 완화효과에도 유용할 것으로 기대한다"고 설명했다. 이외 C형간염에 기능적 치료 목표가 되는 '지속바이러스반응(SVR)'에 도달한 환자에서도 신규 당뇨병 발병 위험이 낮은 것으로 보고했다. 치료를 통해 SVR에 도달한 환자군의 유병률은 1000인년당 13.3으로, 치료 실패군 19.2와 비교해 당뇨 발병이 유의하게 낮았다. 한편 이번 코호트 분석자료는 환자 레지스트리인 ERCHIVES 자료 가운데 페그인터페론과 리바비린 병용치료를 받은 4764례와 추가적으로 DAA 치료를 받는 C형간염 환자 2만1279례를 비교한 자료다. 사용된 DAA 제제들은 현재 허가당국으로부터 허가를 받고 진입한 소포스부비르 등 모든 항바이러스제로 최소 8주 이상 DAA 투여요법과 페그인터페론 및 리바비린 24주 이상 치료요법을 저울질했다.
JAK 억제제 고용량 혈전증 이슈 "심혈관 고위험군 주목" 2019-03-04 05:30:35
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 일부 심혈관질환 위험인자를 가진 고용량 제형을 투약한 환자들에서 혈전색전증 등 안전성 이상신호가 포착되면서 먹는 류마티스 관절염약으로 주목받는 '경구용 JAK 억제제'에 안전성 재검토가 속도를 내고 있다. 대규모 시판후조사 결과를 통해 미국FDA가 안전성을 경고한데 이어, 유럽 보건당국에서는 자체 검토를 통해 필요시 처방 제한 입장까지 내놨다. JAK 억제제 고용량 제형에 안전성 문제는 최근 화이자 젤잔즈(토파시티닙)의 관련 시판후조사(PMS) 결과가 공개되면서 시작됐다. 앞서 2월말 FDA는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 진행한 시판후조사 결과를 토대로 안전성 경고 입장을 밝혔다. 여기서 10mg 용량을 투약한 환자의 경우, 폐 등 장기에서 혈전 발생 우려가 지적됐으며 일부 사망 위험까지 언급된 것. 이에 화이자 본사측은 "10mg 투약 환자를 저용량 허가 제형인 5mg 용량으로 전환하는 한편 허가당국과 해당 PMS 자료를 논의할 계획"이라고 입장을 밝혔다. 그런데 이번 고용량 제형의 안전성 이슈는 쉽게 사그라들지 않을 전망이다. 최근 유럽의약품청 또한 추가적인 문서 리뷰를 통해 처방 제한 가능성을 언급했다. EMA는 "이번 시판후결과 자료를 평가하는 동시에 자체 검토 후 필요하다면 제재까지 고려할 계획"이라는 입장을 분명히 했다. 시판후조사 현재 진행형…"저용량 5mg 제형 결과 연말께 나와" 이와 관련 젤잔즈의 유럽지역 승인과정도 순조롭지는 않았다. 2013년 4월 유럽의약품청 산하 약물사용자문위원회(CHMP)는 허가 검토를 통해 "젤잔즈의 전반적인 안전성에 주요 우려가 있다"는 입장을 내놨다. 당시 자문위는 젤잔즈에서 일부 심각한 감염증 우려를 지적한 것으로 알려졌다. 다만 여기에도 소수 환자의 경우 혈액 내 지질 수치나 심혈관 위험도가 증가하는 이상신호도 포함됐다. 때문에 회사측은 2012년 FDA에 시판허가를 마친 이후 시판후조사에 돌입한 뒤 2017년 추가 데이터 분석을 통해 긍정적인 결과를 내놓기도 했다. CHMP도 자료 검토 후, 일부 문제로 지적받았던 심혈관 주요 사건의 발생 우려가 낮은 수준으로 평가한 것. 하지만 이번 심혈관 위험인자를 최소 한 가지 이상 가진 환자 대상의 시판후조사 결과에선 얘기가 달랐다. 기존 주사제인 TNF 억제제들과 경구용 젤잔즈5mg 및 10mg 용량에서 심혈관 사건, 기회감염, 암 등의 발생을 비교한 결과 10mg 용량에선 해당 문제가 지적됐기 때문. 현재 시판후조사는 계속해서 진행 중인 상황으로, 저용량 제형인 5mg 투약 환자에서도 관련 위험도가 평가된다. 업계 관계자에 따르면, PMS 연구는 올 연말 중 최종 완료될 전망이다. 한편 작년 후발주자로 FDA에 허가를 받은 릴리의 JAK 억제제 올루미언트(바리시티닙)도 고용량에서 혈전 이슈가 불거지며 저용량에만 시판허가 결정이 내려진 바 있다. 이번 안전성 이슈가 지적된 젤잔즈10mg 용량의 경우, 현재 한국을 포함한 유럽 지역의 경우 궤양성 대장염에 처방 적응증을 가지고 있는 상황. 이에 따르면 류마티스 관절염과 건선성 관절염에는 5mg 제형을 1일2회 복용하도록 권고하고 있으며, 궤양성 대장염의 경우엔 젤잔즈10mg을 최소 8주 동안 하루 2번 복용하며 이후 반응에 따라 5mg 또는 10mg을 1일 2회 투여할 수 있다.
티카그렐러 '관상동맥질환·당뇨 동반' 개선혜택 확보 2019-02-28 05:30:03
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 항혈소판제 '브릴린타(티카그렐러)'가 관상동맥질환과 제2형 당뇨가 동반된 환자에서도 심혈관 혜택을 확보했다. 항혈소판제 가운데 처음으로 1년 이후 연장치료와 관련한 대규모 임상근거(PEGASUS-TIMI 54)를 제시한데 이어, 신규 임상을 통해 해당 환자에 심혈관 사망 위험을 줄이는 개선효과를 검증한 것. 추후 아스피린과의 병용요법으로 항혈소판 치료전략에 추가 적응증 확대도 주목할 부분이다. 최근 아스트라제네카는 P2Y12 억제제 계열 항혈소판제제 브릴린타의 랜드마크 3상임상 'THEMIS 연구' 결과를 공개하며 주요 평가변수를 충족시켰다고 전했다. 이에 따르면 아스피린과의 병용투여시 심혈관 사망 및 심근경색, 뇌졸중 등 주요 심혈관사건(MACE)의 발생을 아스피린 단독요법 대비 유의하게 줄여주는 개선효과를 보였다. 해당 임상은 관상동맥질환(CAD)과 제2형 당뇨병을 동반한 1만9000여 명의 대규모 환자들을 대상으로 진행됐다. 이번 임상 참여자들의 경우, 심근경색이나 뇌졸중 등의 과거력이 없는 환자들이었다. 해당 브릴린타 병용요법의 안전성과 관련해서도 예비조사 결과 기존 브릴린타 임상들과 일관된 경향성을 나타냈다. THEMIS 임상의 세부적인 전체 자료는 올해 주요 심장학술대회에서 공개될 예정이다. 주저자인 하버드의대 심장내과 디팍 바트(Deepak L. Bhatt) 교수는 "이번 임상은 응급 치료가 필요한 관상동맥질환과 제2형 당뇨가 동반된 환자군에서 진행된 대규모 무작위 임상연구로 보다 강력한 항혈소판치료 전략의 임상근거를 제시해준다"고 평가했다. 이어 "이중항혈소판요법(DAPT)에 대한 새로운 접근법도 확인할 수 있을 것"이라고 평가했다. 의료계 관계자는 "관상동맥질환과 제2형 당뇨가 동반된 환자의 경우 주요 심혈관사건 발생에 취약한 고위험군"이라면서 "이들 환자에서 사용할 수 있는 장기간 항혈소판치료전략에 임상근거는 주목해볼 필요가 있다"고 설명했다. 한편 브릴린타 60mg은 지난 2016년 8월, PEGASUS-TIMI 54 연구를 근거로 아스피린과 병용해 혈전성 심혈관 사건의 발생률 감소에 적응증을 받았으며 아스피린과 병용해 브릴린타 90mg 또는 기타 2제 항혈소판제를 이용한 최초 1년 치료 이후의 장기 치료 유지요법으로 사용될 수 있다. 앞서 급성 관상동맥증후군(ACS)이나 심근경색 과거력을 가진 환자에서 심혈관 사망 및 심근경색, 뇌졸중의 발생 위험과 관련 클로피도그렐 대비 우월성을 보인 바 있다.
통풍약 페북소스타트 안전성…심혈관 이슈 10년간 진통 2019-02-27 05:00:15
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 10년전부터 안전성 문제가 지적돼 온 통풍 치료제 '페북소스타트' 제제의 1차약 처방에 빨간불이 켜졌다. 페북소스타트는 2005년 FDA 첫 신약신청 당시부터 심혈관 위험도 증가 이슈가 수 차례 지적돼 왔다. 최근 안정성을 검토한 허가당국은 대규모 시판후조사(PMS) 결과를 토대로, 기존 옵션인 '알로푸리놀' 치료에 실패한 환자로 처방 지위에 제동을 걸었다. 페북소스타트의 안전성 이슈는, 2017년부터 진행돼 온 시판후조사 최종 결과를 검토한 미국FDA 등 주요 허가당국이 최종 결정을 내리면서 불거졌다. 이에 따르면, 통풍 치료제 분야 올드드럭인 알로푸리놀의 사용이 적합하지 않거나 치료 실패한 환자로 처방에 제한을 뒀다. 관건은 페북소스타트의 심혈관 위험도 증가 이슈가 처방권에 진입하기 10여년 전부터 이어졌다는 대목이다. 다케다의 유로릭(페북소스타트)은 오리지널약으로, 지난 2009년 삼수 끝에 FDA 시판허가를 획득했다. 특히 신약신청 과정에서는 2005년과 2006년 두 차례 해당 잡음이 일며 허가 결정이 늦어졌다. 당시에도 임상자료를 검토한 뒤 심혈관 사망 등의 안전성 문제에 대해선 추후 시판후조사 자료를 명령한 상황이었다. 페북소스타트 안전성 이슈로 삼수 끝 첫 시판허가, 시민단체 "승인 철회 요구" 시판후조사 결과가 차례로 나오며 페북소스타트의 안전성은 "위험하다"는 쪽으로 갈피를 잡아왔다. 앞서 2017년에도 FDA는 페북소스타트의 안전성에 관한 PMS 예비분석 결과를 토대로 안전성 서한을 내놓은 바 있다. 페북소스타트가 알로푸리놀 치료군 대비 심혈관 관련 사망 위험을 증가시키는 것으로 나타났기 때문. 또한 작년 3월엔 주요 심혈관 질환 과거력을 가진 6190명의 환자를 대상으로 실시한 페북소스타트의 'CARES 임상' 결과에서도 비슷한 문제가 드러났다. 미국심장학회 발표와 함께 국제 학술지인 NEJM에 실린 해당 결과를 짚어보면, 심혈관질환 고위험군에서 페북소스타트는 알로푸리놀 대비 심혈관 질환 사망 위험을 34%, 모든 원인에 기인한 사망 위험도가 22% 높았다. 다만 비치명적 심장마비를 비롯한 뇌졸중, 심부전 위험 위험 등 주요심혈관사건(MACE) 측면에서는 알로푸리놀과 페북소스타트 치료군 사이에 유의한 차이는 없었다. 현재 페북소스타트는 안전성과 관련 고위험군이 아닌 저위험군 환자를 대상으로도 'FAST 임상'을 평가 중이다. FDA는 현재 "유로릭이 기존 통풍 치료 옵션인 알로푸리놀 대비 사망 위험이 증가한다는데 결론을 모았다"며 "이를 근거로 제품 라벨에 경고문구를 삽입하는 동시에 기존 1차약 사용에 제한을 둘 것"이라는 입장을 분명히 했다. 이번 소식이 먼저 전해진 해외지역의 경우, 비영리 시민단체를 중심으로 유로릭의 승인 철회에 대한 요구를 협회에 전달한 상태다. 한편 국내에서도 이러한 의견을 반영해 식약처는 국내외 허가 현황과 사용실태 등을 종합 검토해 허가사항을 변경하는 안을 추진할 것으로 알려졌다.
처방권 10년차 발만 동동 "유방암 호르몬치료 선택지 제한" 2019-02-25 05:30:35
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 전이성 유방암 분야 신규 호르몬 요법제의 선택지를 놓고 환자 접근성 이슈가 주목된다. 현재 시장 진입 30년이 넘은 타목시펜이나 아로마타제 억제제 등 호르몬 요법 제제에선 장기 투약시 내성 문제가 지적되는 상황. 그럼에도 국내 처방권 진입 10년차를 넘긴 신규 호르몬 제제인 '파슬로덱스(풀베스트란트)'의 경우 여전히 접근성 문제가 지적되는 신약 중 하나로 꼽히는 것이다. 관련 업계에 따르면, 호르몬 양성 유방암 환자에서 사용 가능한 신규 '호르몬 요법' 제제에 치료 접근성 문제가 화두로 떠오르고 있다. 호르몬 요법은 유방암 세포가 성장하는데 작용하는 에스트로겐과 프로게스테론 수용체와 결합해 암이 재발되거나 진행되는 것을 막는 치료법이다. 국내에서 처방 가능한 호르몬 요법 제제로는 타목시펜이나 아로마타제 억제제로 분류되는 레트로졸, 아나스트로졸 등 외에 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)인 파슬로덱스가 있다. 문제는 기존 옵션에서 제기되는 내성 이슈다. 호르몬 양성 전이성 유방암에 가장 먼저 널리 사용되는 타목시펜과 아로마타제 억제제들은 출시된 지 30~40년이 넘었고, 장기 투여시 내성 우려가 지적되는 것. 무엇보다 국내에는 급여권 내에서 항암화학요법 이전에 3회까지 사용할 수 있는 호르몬 제제 옵션이 충분하지 않다는 점에서 이를 보완할 수 있는 치료제에 대한 요구가 늘상 따라다닌다. 그런데 파슬로덱스는 현재 비급여 처방만 가능하다. 국내에 유일하게 허가된 SERD 제제로서 환자 치료 접근성이 떨어지는 이유. 2007년 국내 출시된 이후 호르몬 양성 유방암 치료 분야에서 여전히 신약에 속한다. 파슬로덱스의 작용기전을 살펴보면 수용체에 결합 후 부분적인 에스트로겐 작용제가 되는 타목시펜과는 달리 수용체에 결합, 수용체를 완전 분해함에 따라 보다 길항제의 작용이 앞선다는 평가다. 또한 에스트로겐 신호전달체계만 차단하는 아로마타제 억제제와 비교해선 비의존적 에스트로겐 신호전달 체계도 함께 차단하는 기전을 가지고 있다. 특히 최근엔 입랜스(팔보시클립)와의 병용요법이 국내 허가를 받은 데 이어 리보시클립, 아베마시클립 등 후속 CDK 4/6 억제제들 모두가 파슬로덱스와의 병용 임상 근거를 갖추고 있는 것도 쓰임새 부문에서 주목할 점이다. 해외지역과 달리 40~50대 폐경 전 유방암 환자의 분포가 많은 국내 유병 상황을 고려할 때, 파슬로덱스 치료 선택지에 대한 수요는 증가할 것이란 전망도 나온다. 한 의료계 관계자는 "호르몬 요법인 타목시펜이나 아로마타제 억제제를 사용하다가 내성이 생긴 환자에서 현재 사용 가능한 치료 옵션이 부족한 실정"이라고 설명했다. 이어 "파슬로덱스는 기존 호르몬 요법 제제와 기전이 다른데다 약제 순응도도 좋은 편이이고 특히 아로마타제 억제제에 내성이 있는 환자에서 효과가 있다는 임상 결과도 나왔다"며 "현 치료 패턴의 한계점을 보완할 수 있는 약제로 진료현장에 임상적 혜택을 고려할 필요가 있다"고 말했다. 지난 21일 약평위에서 파슬로덱스는 '조건부 비급여' 판정을 받았다. 임상적 유용성 부분에 있어서는 긍정적인 평가를 인정받은 셈으로, 추후 급여적정성이 있다고 평가된 금액 이하를 제약사가 수용한다면 급여 전환이 가능하다. 아스트라제네카는 "빠른 시일 내에 등재 절차를 위해 노력할 예정"이라고 밝혔다. 한편 조기 유방암으로 진단과 치료를 받은 환자의 40%는 재발을 경험하며, 한번 재발 및 전이된 유방암은 완치가 어렵다. NCCN등의 치료 가이드라인들은 특히 유방암 환자의 2/3에 해당하면서 상대적으로 치료 생존 기간이 긴 여성호르몬 수용체 양성(HR+/HER2-) 유방암 환자에 있어 내장 위기가 없는 한 항암화학요법 이전에 호르몬 요법을 3회까지 시행하도록 권고하고 있다.
먹는 류마티스약 JAK 억제제…고용량 안전성 논란 2019-02-22 05:30:09
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 먹는 류마티스 관절염약으로 처방권에 진입한 '경구용 JAK 억제제'에서 폐색전증 등 안전성 이상신호가 지적돼 주목된다. 특히 저용량과 달리 고용량 제형에서만 이러한 안전성 문제가 불거지고 있다는 대목이다. 작년 '올루미언트(바리시티닙)'에 이어 첫 선발품목으로 시장에 진입한 '젤잔즈(토파시티닙)' 고용량 제형에서도 비슷한 이슈로 발목을 잡혔다. 최근 JAK 억제제 고용량 제형에 안전성 문제는, 화이자 젤잔즈의 시판후조사(PMS) 결과에서도 포착됐다. 이에 따르면 젤잔즈 고용량(10mg)의 경우, 기타 TNF 억제제 치료를 받은 환자와 비교해 폐색전증 발생 위험 등이 유의하게 증가한 것과 관련이 있었다는 것이다. 회사측은 "젤잔즈 10mg 제형을 1일 2회 복용하는 환자의 경우 5mg 1일 2 회 복용으로 전환할 것"으로 설명했다. 임상 관련 데이터안전성모니터링위원회(DSMB)는 5mg 용량 및 TNF 억제제 투약군에 비해 10mg 치료군에서 폐색전증의 발생률이나 전반적인 사망률이 증가한 것을 주목한 상황이다. 화이자 본사는 성명서를 통해 "이번 임상에 전체 분석 결과를 놓고 현재 FDA를 비롯한 허가당국과 논의를 진행할 계획"으로 밝혔다. 이어 "젤잔즈와 관련한 류마티스 관절염 및 특발성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 등 진행 중인 임상은 예정대로 진행할 것"으로 덧붙였다. 해당 문제를 보고받은 FDA는 화이자측에 젤잔즈 관련 장기간 안전성을 평가하는 시판후조사를 요구한 것으로 알려졌다. 진행 중인 임상(A3921133)도 이와 관련 있다. 최소 한 가지 이상의 심혈관 위험인자를 가진 50세 이상의 류마티스관절염 환자를 대상으로 젤잔즈 5mg 또는 10mg 제형과 대조군으로 TNF 억제제 사용에 따른 안전성을 평가하게 되는 것. 2012년 계열약 처음으로 FDA 시판허가를 획득한 젤잔즈는, 먹는 류마티스약으로 주목받으며 다양한 임상을 통해 적응증 확대 행보를 걸어왔다. 현재 젤잔즈는 적응증 별로도 권고 용량에 일부 차이를 보인다. 류마티스관절염과 건선성 관절염에는 5mg 제형을 1일2회 복용하도록 권고하는 것. 또 궤양성 대장염의 경우엔 젤잔즈10mg을 최소 8주 동안 하루 2번 복용하며 이후 반응에 따라 5mg 또는 10mg을 1일 2회 투여할 수 있는 상황이다. 한편 작년 후발주자로 FDA에 허가를 받은 릴리의 JAK 억제제 올루미언트(바리시티닙)도 고용량에서 혈전 이슈가 불거지며 저용량에만 시판허가 결정이 내려진 바 있다. 올루미언트2mg과 달리 4mg의 경우 색전증 위험 우려가 지적됐기 때문이다. 국내에서 젤잔즈10mg의 경우 작년말 식품의약품안전처로부터 궤양성 대장염에 적응증을 확대 허가받았다. 당시 식약처는 "10mg을 1일 2회 16주간 투여한 뒤에도 적절한 치료적 유익성을 보이지 않으면 투여를 중단해야 한다"고 밝혔다.
비마약성 진통제 'NGF 억제제 신약' 부작용 이슈 걷힐까 2019-02-21 05:30:11
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 부작용 이슈가 제기된 비마약성 진통제 신약후보물질이 최종 임상을 통해 어느정도 안전성 이슈를 걷어낼 전망이다. 피하주사제로 화이자와 릴리가 공동개발 중인 NGF 억제제 계열약인 '타네주맙'이 개선효과에 이어 내약성에 합격점을 받은 것. 특히 2010년 첫 임상 당시부터 이슈가 된 일부 골괴사 등의 이상반응 발생은 관찰되지 않았다. NGF 억제제 계열 진통제 신약 가운데 하나로 꼽히는 타네주맙은 최근 주요 3상임상 자료를 확보했다. 이번 3상임상은 이전 기타 다른 계열약을 최소 3개 이상 사용 경험을 가진 만성 요통 환자를 대상으로 했다. 주목할 점은 안전성이었다. 리제네론과 테바가 공동개발 중인 '파시누맙' 등 동일 계열약들에서도 언급되는 골관절염 악화나 골괴사 발생 우려가 통상적인 추적관찰 기간동안 보고되지 않은 것이다. 1800여 명의 환자가 등록된 이번 3상임상의 톱라인 결과를 보면, 타네주맙을 8주간격으로 피하주사했을 때 10mg 용량의 경우 치료 16주차 주요 통증 개선지표를 충족시켰다. 다만 저용량인 5mg 제형에서는 유의한 개선효과를 확인하지 못했다. 화이자 개발팀은 "이번 임상은 만성 요통 환자에서 최장기간 진행된 임상 중 하나"로 "최종 추가 분석을 통해 주요 글로벌 허가당국에 해당 적응증으로 시판허가 신청서를 접수할 계획"으로 전했다. 회사측에 따르면 타네주맙의 전체 임상데이터는 올해 주요 학술회에서 발표될 예정이다. NGF 억제제 최종 후보 '타네주맙' '파시누맙' 두 품목…안전성 검증은 진행형 해당 NGF 억제제 계열약들은 지난 2010년 당시 일부 골관절염 환자들에서 이상반응이 보고되면서 전체 임상연구들이 중단된 바 있다. 피하주사제로 약물 중독 증상을 없앴다는 점에서 마약류 진통제인 오피오이드의 대체 옵션으로까지 평가받았지만, 일부 부작용 문제가 걸림돌로 제기된 것이다. 타네주맙에서도 임상 비교군 대비 갑작스런 골관절염이 진행되거나 관절 치환술을 경험한 경우가 소수에서 보고됐다. 회사측은 "최근 타네주맙은 골관절염 통증에 임상을 진행하는 동시에 골전이가 일어난 암환자 통증에 임상도 평가 중"으로 "이외 만성 요통을 겨냥한 또 다른 3상임상도 올해 최종 결과 발표를 기다리는 상황"으로 전했다. 한편 리제네론과 테바가 개발 중인 동일 계열약 파시누맙도 시장 진입이 기대되는 품목이다. 파시누맙은 2016년 고용량 제형 임상을 중단한 이후, 작년 1mg 용량의 3상임상을 통해 치료 16주차 골관절염 관련 무릎 및 엉덩이 통증과 신체적 기능을 개선시키는 효과를 보고했다. 하지만 여기서도 위약 대비 투약 환자의 2%에서 골관절염이 갑자기 악화되는 이상반응 이슈가 지적된 바 있다.
이부프로펜·나프록센 "20대 콩팥질환 위험 과소평가" 2019-02-20 05:30:09
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 다빈도 처방약에 속하는 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 성분에서 안전성 논란이 끈임없이 지적돼 주목된다. '이부프로펜' '나프록센' 성분의 소염진통제들의 경우, 고령을 비롯한 젊은 연령층에서까지 심혈관질환 및 콩팥질환 발생 우려가 꾸준히 지적되기 때문이다. 특히 올해 초 주요 심장학회에서는, 이들 성분이 포함된 항염증제를 고령이나 고위험군 처방시 "심근경색 발생 위험을 고려해봐야 한다"는 입장을 내놓기도 했다. 이러한 가운데 최근, 기존 고령이나 만성질환을 동반한 고위험군 외에 비교적 젊은 연령대에서도 급성 및 만성 콩팥질환 발생 위험을 높일 수 있다는 최신 코호트 분석 자료가 나왔다. 주목할 점은 이부프로펜이나 나프록센 등 NSAIDs를 처방받는 젊은 연령군에서 콩팥질환 위험도 평가가 본격적으로 이뤄졌다는 대목. 이에 따르면, 청소년과 중년층에서 만성 신장질환 및 급성 신손상(AKI) 위험도가 기존 예상치보다 20% 가까이 높게 나타났다. 때문에 연구팀은 상대적으로 임상자료가 부족한 이들 연령대에서 고용량 비스테로이드성 소염진통제를 사용할 때에는, 치료 혜택과 위험에 대한 환자 교육에 각별한 주의가 필요하다고 결론을 내렸다. 주저자인 미국스탠포드의대 알란 넬슨(Alan Nelson) 교수팀은 "앞서 대부분의 NSAIDs 관련 임상들이 고령이거나 만성질환을 동반한 환자에서 신장질환 합병증 문제를 지적해왔다"며 "이번 결과를 통해 비교적 젊은 연령대에서도 해당 항염증제의 전반적인 위험도와 신장에 미치는 효과들을 추가적으로 평가할 필요가 있다"고 밝혔다. 국제 학술지 JAMA Network Open 최근호에 게재된 이번 대규모 코호트 연구는, 76만여 명에 달하는 미국 군인들을 대상으로 진행됐다. 특히 이들의 86%는 남성으로 평균 연령은 28.6세로 보고됐다. 여기서 추적관찰 기간 총 163만694건의 NSAID 처방이 이뤄졌으며, 대부분은 이부프로펜과 나프록센으로 처방 약제의 72.4%를 차지했다. 이부프로펜 처방 환자의 경우 78.3%가 800mg 제형을 받았고, 나프록센은 95.7% 환자가 500mg 이상의 고용량 제형을 처방받았다. 그 결과 전체 76만3752명의 NSAID 처방군 중 2356명(0.3%)가 갑작스런 AKI 발생을 경험했다. 또 1634명(0.2%)의 환자가 CKD를 겪은 것으로 나타났다. 연구팀은 "NSAID 복용 여부에 따라 일부 유의한 차이를 보였다"며 "특히 이러한 차이는 여성의 경우 비복용군 12.5%에서 고용량 사용군 18.3%로 격차가 벌어졌다"고 설명했다. 그러면서 "약물 용량 정도와 고혈압 및 당뇨, 비만 등의 과거력, 인종별로도 이러한 차이를 보였다"면서 "다만 대상이 된 군인들의 경우 육체행위가 빈번하다는 직무 특성상 신장의 혈류를 감소시킬 수 있기 때문에 NSAID 복용에 따른 콩팥질환 위험도를 악화시킬 여지도 있다"고 덧붙였다. 한편 올해 1월에도 이와 관련해 미국심장협회(AHA)는 경구용 비충혈완화제 및 NSAIDs를 포함한 심근경색 발생 위험을 경고한 바 있다. 항염증작용, 해열·진통작용 등 개선효과는 분명하지만 고혈압 및 당뇨 등을 동반한 고령 환자에서는 심혈관질환 발생 위험을 고려할 수 있다는 이유다. 당시 협회는 "감기약에 포함된 이들 성분 제제는 고령이나 심혈관질환 고위험군에 처방시 혈압을 증가시키거나 뇌졸중 등에 문제가 될 수 있다"며 "심근경색 및 뇌졸중, 심부전, 조절되지 않는 고혈압 위험인자를 가진 환자에게는 해당 성분 처방시 의료진과의 상담을 통한 각별한 주의"를 당부했다.
면역항암제 영역 확장, 신장암 1차약 수텐 저울질 2019-02-19 06:00:10
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 저조한 5년 생존율을 보이는 신장암 분야에 면역항암제 진입이 주목된다. 최신 임상자료를 공개한 '키트루다' '바벤시오' 등 면역항암제는 기존 표적항암제 수텐(수니티닙)과의 1차약 비교를 통해 생존 혜택을 검증받고 있다. 무엇보다 이들 면역항암제들은 옵디보(니볼루맙)에 이어, 처방 바이오마커로 잡고 있는 'PD-L1 발현율'에 관계없이 이러한 개선 결과지를 보여준다는 대목이다. 최근 'ASCO GU 2019' 정기학술대회에서는 면역항암제 키트루다(펨브롤리주맙)와 바벤시오(아벨루맙)가 각기 표적항암제와의 병용요법으로 진행성 신세포암 1차약을 겨냥한 임상자료를 공개했다. 여기서 공통점은 이들 모두 병용조합으로 표적항암제 '인라이타(엑시티닙)'를 택했다는 것과, 기존 옵션인 수텐을 비교 옵션으로 설정했다는 대목. 그 결과, 면역항암제와 인라이타 병용전략은 수텐 대비 질환 진행이나 사망 위험 개선에 앞선 결과를 보였다. 먼저 MSD 키트루다의 3상임상인 KEYNOTE-426 전체 결과는 학술대회 발표와 동시에 국제 학술지인 NEJM에도 게재됐다(초록번호 543). 이에 따르면, 키트루다와 인라이타 병용조합은 수텐과 비교해 전체 생존기간(OS)을 비롯한 무진행생존기간(PFS), 객관적 반응률(ORR) 등을 모두 유의하게 개선한 첫 조합으로 눈길을 끌었다. 특히 현행 표준 바이오마커인 PD-L1 발현율에 관계없이 이러한 결과지를 보였다는 것이다. 현재 키트루다와 인라이타 병용조합은 미국FDA로부터 1차약 우선심사 대상에 지정돼, 이번 임상 자료 검토를 통해 오는 6월20일 최종 결과가 나올 예정이다. 일부 결과를 보면, 키트루다 병용요법은 수텐과 비교해 전체 생존기간 개선에 47%의 사망 위험을 줄였으며 질환 진행은 31%까지 줄였다. 이외 객관적 반응률은 키트루다 병용군에서 59.3%로, 수텐군 35.7%보다 앞섰다. 회사측은 "이번 결과를 토대로 글로벌 허가당국에 해당 자료 제출을 할 계획으로, 신장암에서 키트루다의 단독 및 병용요법과 관련해 KEYNOTE-564 및 KEYNOTE-581 임상도 진행 중"으로 전했다. 한편 머크와 화이자가 공동개발 중인 면역항암제 바벤시오(아벨루맙) 또한 인라이타 병용조합으로 수텐과 비교한 3상임상 JAVELIN Renal 101의 주요 중간분석 결과를 공개했다. 다만 PFS 및 ORR에 대한 분석은 나왔지만, 전체 생존기간(OS) 분석은 아직 진행 중인 상황이다. 그 결과 바벤시오 병용조합도 바이오마커인 PD-L1 발현율에 영향없이 질환의 진행이나 사망 위험을 39%까지 줄였다. 더욱이 PFS 비교에서 바벤시오 병용군은 13.8개월로 수텐 8.4개월 대비 5개월 가량 앞섰다. 또 ORR은 바벤시오 병용군이 51.4%로 수텐군 25.7% 대비 두 배 가량 높았다. 최근 FDA는 이와 관련해 바벤시오와 인라이트 병용요법을 진행성 신세포암에 우선심사 대상으로 지정했다. 최종 발표는 오는 6월말 결정될 것으로 알려졌다.