만성 B형간염 "ALT 조기 정상화 간암 위험 낮춰" 2018-11-28 11:18:13
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 만성 B형간염 환자에서 간수치와 간암 발병률의 상관관계에 주요 단서가 될만한 실마리 정보가 나왔다. 일찍이 ALT 수치가 정상화된 B형간염 환자에서는, 정상 수치에 이르지 못한 환자군에 비해 간암 발병률이 낮았다는 것이다. 특히 국내 전국 규모 코호트에서도, 경구용 항바이러스제 중 테노포비르(TDF) 복용군이 엔테카비르(ETV) 복용군 대비 간암 발병률이 낮게 왔다. 이러한 결과는, 올해 2018 아시아 태평양 소화기 학술대회(Asian Pacific Digestive Week 2018, 이하 APDW) 자리에서 소개됐다. 아시아의 간염 치료 환경 변화를 주제로 다룬 세션에는, 홍콩 중문대학 헨리 찬(Henry Chan) 교수를 좌장으로 이탈리아 밀라노대학 피에트로 람페르티코(Pietro Lampertico) 교수와 울산의대 임영석 교수가 발표를 진행했다. 헨리 찬 교수는 "만성 B형간염 환자들은 고령화가 진행 중으로 50세 이상의 만성 B형간염 환자는 2000~2005년 대비 2011~2015년에는 약 2배 가량 증가했다"고 강조했다. 이어 "동기간에 비해 만성 B형간염 환자 중 만성신장질환, 골다공증, 골감소증을 동반한 환자의 비율은 각각 16%, 6%, 8% 증가했다"고 설명했다. 여기서 람페르티코 교수는 ALT 수치의 조기 정상화가 간암 발병률을 낮출 수 있다는 최신 연구결과를 소개했다. 이에 따르면, 베믈리디는 ALT 수치 정상화 도달율이 비리어드 보다 더 높게 나타났다. 최근 진행된 연구 결과에서도 베믈리디 복용군은 비리어드 복용군 대비 ALT 수치 정상화에 도달하는 비율이 더 높았다. 홍콩 코호트 연구에서는 2005년부터 2016년까지 TDF와 ETV로 치료를 받은 약 2만1182명의 만성 B형간염 환자를 12개월간 추적 관찰했다. 그 결과, ALT 정상화 수치를 달성한 환자들의 간암 발병률은 2.7% 로, 이 기간 내 ALT 정상화를 달성 하지 못한 환자군 대비 현저히 간암 발병률이 낮은 것으로 나타났다. 울산의대 임영석 교수는 "경구용 항바이러스제 중 TDF 복용군이 ETV 복용군 대비 간암 발병률이 더 낮았다"고 발표했다. ETV와 LAM 복용군은 간암 발병률이 서로 비슷했으나 국내 전국 규모 코호트 연구(nationwide cohort)와 병원 검증 코호트(hospital validation cohort) 연구 결과 모두 TDF 복용군이 ETV 복용군 대비 간암 발병률이 더 낮은 것으로 나타났다고 보고했다. 한편 길리어드의 만성 B형간염 치료제 베믈리디는 작년 5월 식품의약품안전처로부터 허가 받았으며, 같은 해 11월 1일 건강보험급여를 획득했다. 대한간학회(KASL)를 비롯한 유럽간학회(EASL), 미국간학회(AASLD) 등의 최신 가이드라인은 공통적으로 내성 장벽이 높은 베믈리디와 TDF, ETV를 만성B형간염 1차 치료제로 권고하는 상황이다.
신규 당뇨약 GLP-1, 심혈관 혜택 라벨 추가 빨라져 2018-11-26 05:30:22
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 제2형 당뇨 신약 '세마글루타이드'가 주사제에 이어 먹는약 제형까지, 최종 심혈관 임상자료를 확보했다. GLP-1 유사체 계열약으로 주1회 주사제 버젼이 주요 허가당국에 '심혈관 혜택' 라벨을 추가한 상황에서, 먹는약 제형까지 추가 라벨 확대를 꾀하는 것. 관건은, 관련 10개 임상 프로그램이 올해말 모두 종료되고 내년 상반기엔 시장 진입이 기대되고 있다. 최근 글로벌 당뇨 진료지침에서 심혈관 혜택을 확보한 SGLT-2 억제제와 GLP-1 유사체 옵션의 사용을 강조하는 가운데, 노보노디스크가 준비 중인 경구용 세마글루타이드의 심혈관 임상 최종 결과지가 나왔다. 현재 세마글루타이드가 진입할 GLP-1 용제 시장에는 노보노디스크의 1일1회 용법 빅토자(리라글루타이드)를 비롯해 주1회 용법의 릴리 트루리시티(둘라글루타이드) 등 다양한 옵션이 포진한 상황. 이번 결과는 제2형 당뇨병을 적응증으로 한 사전 승인신청 임상자료(3a상)격으로, 주사제가 아닌 하루 한 번 먹는 GLP-1 작용제로는 첫 심혈관 혜택 데이터였다. 여기서 귀추를 모았던 주요심혈관사건(MACE)의 발생 감소 효과는, 위약 대비 비열등성을 입증한 것. 회사측에 따르면 "주요 허가당국의 승인 신청 작업은 내년 상반기께 제출하는 것"을 계획으로 전했다. 특히 "이번 PIONEER-6 임상은 관련 프로그램의 마지막 임상연구격으로 전체 10개 임상에는 제2형 당뇨 환자가 총 8800여명이 등록돼 올해 모두 종료 절차를 밟았다"고 설명했다. 공개된 PIONEER-6에서는, 심혈관 및 모든 원인에 기인한 사망률에 유의한 감소 결과를 확인한데 이어 심혈관심 안전성을 보였다. 해당 임상에는 총 3183명의 심혈관 이벤트를 가진 성인 제2형 당뇨병 고위험군이 등록된 상황. 다만 MACE 발생은 경구용 세마글루타이드 투약군에서 21%가 감소하는 우월한 결과를 보였지만, 통계적으로 유의한 차이까지는 아니였기에 비열등성 검증이라는 단서 조항이 붙었다. 이에 따르면, 심혈관 사망 및 모든 원인에 기인한 사망률은 각각 51%, 49%가 유의하게 줄었지만 비치명적인 심근경색이나 비치명적 뇌졸중에는 유의한 차이를 보이지는 않았다. 이외 당화혈색소(HbA1c)를 비롯한 체중감소, 혈압 조절 효과에는 앞선 PIONEER 임상 프로그램들과 비슷한 경향성을 확인했다. 한편 미국 및 유럽, 캐나다 등 주요 지역에서 이미 시판허가를 받은 주1회 주사제 버젼인 세마글루타이드(제품명 오젬픽)는 성인 제2형 당뇨 환자에서 SUSTAIN-6 임상 결과를 근거로 심혈관 혜택 라벨을 추가 받은 바 있다. 국내에서도 올해 10월말 세마글루타이드(주사제용)이 '체중 또는 비만인 동아시아 시험대상자에게 주 1회 투여하는 세마글루타이드의 유효성 및 안전성' 평가 임상(3a)이 국내 환자 40명을 모집하며 주요 6곳 병원 임상에 착수한 상황이다.
폐암 1차, 면역항암제 더발루맙 병용 "단독보다 회의적" 2018-11-21 05:30:11
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 기대를 모았던 PD-L1 계열 면역항암제 '더발루맙'의 폐암 1차 병용 임상에 먹구름이 드리웠다. 면역항암제 시장에 키트루다(펨브롤리주맙)를 필두로 옵디보(니볼루맙)와 티쎈트릭(아테졸리주맙) 등의 선발 주자들이 속속 폐암 1차약 진입 경쟁을 예고한 상황에서, 자사 CTLA-4 계열 면역항암제 후보물질과의 병용 조합에 고배를 마신 것이다. 결과적으로, 2년전 괄목할 혜택을 보였던 PACIFIC 임상(폐암 적응증)과는 또 다른 결과지가 던져지며 추후 병용전략에 차질이 불가피할 전망이다. 2017년 5월 공개된 PACIFIC 임상에 뒤이은 이번 임핀지(더발루맙)의 MYSTIC 임상(3상) 결과는, 면역항암제 분야 가장 큰 시장으로 평가되는 폐암 1차 치료제 시장에 병용 전략으로 이목이 쏠렸다. 앞서 더발루맙 단독요법 임상 결과에서 뚜렷한 혜택을 검증받은 터라, PD-L1 계열 면역관문억제제 더발루맙과 CTLA-4 계열 면역항암제 '트레멜리무맙' 2종을 섞는 병용전략에 기대를 받았던 것. 그런데, 막상 뚜껑을 열어보니 결과는 갈렸다. 더발루맙+트레멜리무맙 병용조합은 해당 폐암 환자에서 혜택을 확인하는데 실패했다. 아스트라제네카 글로벌 본사 R&D 총잭임자인 션 보헨(Sean Bohen)은 "통계적인 유의성을 확인하지 못한 이번 결과에 실망하고 있다"고 입장을 밝혔다. 특히 지난 7월 이후 나온 MYSTIC 임상의 추가 결과에서, 더발루맙과 트레멜리무맙 병용조합은 항암화학요법이나 더발루맙 단독요법에 앞선 혜택을 보이지 않았다. 다만 임핀지 단독요법에서 위험비가 24% 줄은 것은 기존 표준치료 대비 유의한 혜택을 확인한 결과 정도로 받아드리는 상황. 이번 MYSTIC 임상 등록자들은 바이오마커로 설정된 PD-L1 발현율이 25% 이상인 환자들로 구성됐다. 회사측은 "현재 해당 연구의 하위분석 연구에 집중하고 있다"며 또 다른 1차약 비소세포폐암 임상을 진행하는 한편 PD-1/PD-L1 면역항암제에 케모 병용전략에 대한 임상도 포함될 예정으로 전했다. 처방 기준 'PD-L1 발현율' 영향 없는 폐암 1차약 진입 경쟁 속도전 현재 PD-1 계열 면역관문억제제 선발품목인 키트루다나 옵디보 품목 등은 현행 바이오마커로 설정된 'PD-L1 발현율'에 자유롭거나, 새로운 처방기준을 내세워 속속 폐암 1차약 진입 경쟁을 펼치고 있다. 실제로 키트루다는 최근 글로벌 허가당국으로부터 난치성 영역으로 손꼽히는 전이성 편평 비소세포 폐암에 1차 병용전략으로 적응증을 추가 확대 받았다. 여기서 바이오마커 기준인 PD-L1 발현율에 상관없이, 기존 케모(항암화학요법) 전략인 카보플라틴 및 탁솔(파클리탁셀) 또는 탁솔의 개량형 제제인 아브락산과의 병용요법으로 1차 선택지에 이름을 올린 것. 더불어 옵디보의 경우도, CTLA-4 계열 면역항암제 여보이(이필리무맙)와의 병용 임상을 진행하며 새 바이오마커로 종양변이부담(TMB)을 잡고 있다. 해당 결과를 통해 내년 상반기 폐암 1차 병용요법에 FDA 최종 허가 결정만을 남겨둔 상황이기도 하다. 한편 2017년 유럽종양학회(ESMO) 학술대회에 핵심 세션 중 하나인 '프레지덴셜 심포지엄'에 발표된 무작위대조군연구(RCT) PACIFIC 임상에도, 더발루맙은 종양 항원이 발현된 환자를 포함한 PD-L1 양성 암환자와 음성 환자 모두에서 유의한 PFS 개선을 보인 바 있다.
대규모 임상 장착한 포시가, 부작용·계열효과 정면돌파하나 2018-11-19 05:30:30
|메디칼타임즈 원종혁 기자| "(이번 DECLARE-TIMI 58 임상에 따라) SGLT-2 억제제는 동일 계열약 내에서 심혈관 질환에 혜택 차이가 크다고 보기엔 매우 어려워졌다." 신규 제2형 당뇨약에 심혈관 혜택이 집중 조명받는 가운데, 최신 다파글리플로진의 대규모 RCT(무작위대조군임상) 결과가 나옴에 따라 SGLT-2 억제제의 '계열효과(class effect)'가 재차 언급되고 있다. 특히 해당 임상 결과지를 통해, 심혈관 혜택 이외에 불거진 일부 성기감염이나 급성 신손상(AKI) 문제 등 안전성 이슈도 일부 불식시킬 것으로 평가하고 있다. 최근 미국심장협회(AHA) 연례학술대회에서 발표된 포시가(다파글리플로진)의 DECLARE-TIMI 58 임상 결과를 놓고, 서울의대 임수 교수(분당서울대병원)는 이렇게 분석했다. 지금껏 SGLT-2 억제제 옵션은 '자디앙(엠파글리플로진)'이 2016년 EMPA-REG OUTCOME 임상을, '인보카나(카나글리플로진)'가 올해 CANVAS 임상을 통해 각각 심혈관 혜택을 공인받고 라벨을 추가한 상황. 때문에 같은 계열약인 다파글리플로진이 1만7000여명 이상의 제2형 당뇨 환자에서 5년간에 걸쳐 장기 심혈관 아웃콤을 평가한 이번 결과지에는 많은 이목이 쏠렸다. 임수 교수는 "이런 측면에서 주목받았던 DECLARE TIMI 58 임상 결과, 다파글리플로진은 주요 심혈관사건(MACE) 감소는 7% 정도로 유의수준에는 들지 못했다. 하지만 심혈관 사망이나 심부전으로 인한 입원에서는 유의성이 두드러졌다"고 말했다. 그러면서 "현재 학계에서도 MACE 지표 분석을 두고는 여러 논쟁이 오가는 상황이지만, 여기서 몇 가지 관점에 주목해볼 필요가 있다"고 밝혔다. ▲관점1. 심혈관 보호효과…"MACE 우월성 입증 한계, 심부전 혜택 선방" 무엇보다 임상 참여 대상군에 분명한 차이를 가진다는 점이다. 임 교수는 "EMPA-REG OUTCOME이나 CANVAS 임상에서는 심혈관 질환 재발이나 사망 위험도가 매우 높은 고위험군들이 주로 참여했지만, 이번 DECLARE TIMI 58 임상에는 상대적으로 위험도가 적은 환자들을 대상으로 잡고 있다"고 설명했다. 이에 따르면 과거 심혈관 질환 위험을 가진 환자가 앞선 두 건의 임상에서 90% 이상의 높은 분포를 보인 것과 달리, 이번 임상에는 40% 수준을 차지했다. 때문에 심혈관 효과가 보다 덜하게 나올 수 있는 여지가 생긴다는 분석. 더불어 "통상 SGLT-2 억제제들은 신장기능 저하 환자에서 큰 효과가 기대되는데 DECLARE TIMI 58 임상에는 신장기능이 좋은 환자를 대상으로 잡고 있다"며 "이러한 환자를 대상으로 하기엔 환자수를 더 늘리거나 임상기간을 더 길게 가져갔을 때 그 효과가 충분히 반영될 수 있을 것으로 생각한다"고 덧붙였다. 이어 "이번 임상을 보면 전체적으로 임상의 신뢰구간이 크게 나타난다. 하지만 여러 요인에 의해 통계적인 유의성을 찾기엔 표준편차 즉, 유의구간 설정이 너무 넓지 않았나 한다"고 의견을 냈다. 이번 임상근거를 통해 SGLT-2 억제제의 계열효과 결론에 대한 생각도 밝혔다. 임 교수는 "심혈관 아웃콤을 평가한 세 가지 임상 모두 먼저 주요 평가변수로 비열등성을 확인하는 것이 주된 목표였다. 비열등성 이후 우월성을 확인하는 절차로 임상이 디자인 됐던 것"이라고 말했다. 그러면서 "SGLT-2 억제제들의 심혈관 혜택을 보면 심혈관질환 고위험군에서는 큰 혜택이, 저위험군에서는 조금 적게 나타나는 정도의 차이를 보였다. 같은 계열 안에서 혜택의 차이가 크다고 보기엔 매우 어렵다"며 "계열효과가 재차 확인된 결과로 생각된다"고 정리했다. 특히 "DECLARE TIMI 58 임상에서 심근경색의 경우 가까스로 유의한 수치가 안나온데다, 심부전으로 인한 입원 27% 및 심혈관 사망을 포함한 17% 개선된 결과지를 통해 전체 계열효과를 부인하기는 어려울 것으로 본다"고 평가했다. ▲관점2. 중증 부작용 이슈…"성기감염부터 급성신손상 논란 없을 것" 한편 이번 임상에는 주목해야할 항목으로 안전성 지표를 함께 꼽았다. 임 교수는 "DECLARE-TIMI 58 임상에서 심혈관 혜택 만큼이나 중요한 것은 그동안 계열약에서 언급된 안전성 지표를 충분히 확보했다는 점"이라고 강조했다. 이유인 즉, 앞선 두 임상연구의 경우 심혈관질환의 우월성을 잘보여 주고 있지만 결과적으로 엠파글리플로진과 카나글리플로진이 갈린 것은 '하지절단'과 '골절율' 증가라는 부작용 이슈 때문이었다는 것. 임 교수는 "다파글리플로진 임상에서는 하지절단과 골절율에 거의 차이가 없고 오히려 일부에서는 더 좋은 결과를 제시하고 있어 이러한 안전성 이슈를 불식시키는 좋은 계기가 됐다"고 평가했다. 성기감염 관련 위험성은 위약보다 높았지만 채 1%도 안 되는 결과지를 보였다. 또 기존 2상임상에서 급성신손상(AKI) 문제가 일부 보고됐지만 이번 결과 AKI는 오히려 30% 적게 나타났다. 끝으로 "실제 대규모 RCT 임상에서 이러한 안전성을 다시금 확인했다는데 더 큰 의미를 두고 있다. 관련 부작용 논란은 더이상 없을 것으로 생각한다"고 정리했다.
심혈관 혜택 기본기…MACE 저울질 나선 항염증제들 2018-11-13 06:00:44
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 염증 표적치료제의 유효성 검증 범위가 넓어지고 있다. 임상현장서 주목받는 심혈관 보호 효과를 두고서다. 관절염에 1차약으로 쓰이는 메토트렉세이트(MTX)가 주요 심혈관 사건(MACE) 발생을 줄이는 어떠한 혜택도 발견하지 못한 반면, 극휘귀질환 옵션으로 진입한 인터루킨 표적약 '일라리스(카나키누맙)'는 차별점을 제시했다. 비만 등 만성 대사질환 환자가 급증세를 보이는 상황에서, 신규 염증치료제의 처방권 포지셔닝도 주목할 점이다. 스타틴 치료를 받는 죽상동맥경화증 고위험군 환자에서 이들 염증치료제의 이차 예방효과를 저울질해본 해당 결과는, 미국심장협회(AHA) 연례학술대회 최신 임상 세션에 공개되는 한편 국제 의학술지인 NEJM 온라인판에도 게재됐다. 4000여명 이상의 환자가 등록된 대규모 관찰연구격인 CIRT 결과에 따르면, 저용량 메토트렉세이트(MTX) 요법은 위약 대비 염증 마커나 심혈관(CV) 사건 발생을 줄이는 효과를 보이지 않았다. 비치명적 심근경색을 비롯한 비치명적 뇌졸중 또는 심혈관사망에 유의한 효과를 나타내지 않은 것이다. 특히 이번 임상에는 과거력상 심근경색 또는 다혈관질환, 제2형 당뇨(68%), 대사증후군(32%) 등의 만성 염증 환자 6158명이 대거 등록됐다. 이 가운데 4786명을 대상해 2.3년간의 추적관찰을 끝으로 올해 1분기, 해당 임상은 조기 종료됐다. 그 결과, 저용량 MTX는 염증성 마커들인 IL-β 및 IL-6, hs-CRP 등에 어떠한 영향을 보이지 않은 것으로 평가했다. 주목할 점은 최신 임상 자료를 발표한, 노바티스의 항체신약 일라리스의 포지셔닝이다. 일라리스는 앞서 올해 심장학회서 발표한 대규모 CANTOS 임상에서, 인터루킨(IL)-1β에 작용해 염증반응을 줄이는 동시에 주요 심혈관사건(MACE)을 줄이며 주목받았다. '인터루킨 타깃' 단일클론항체약물 역할?…주요 신호 차단 "혈전성 항염증 반응 저울질' 현재 일라리스는 희귀질환약으로 국내에서도 허가장벽을 넘은지 3년차를 맞고 있다. 2015년 12월 이름조차 생소한 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)과 전신성 소아 특발성 관절염(SJIA) 치료제로 국내 시판허가를 받고, 지난 1월 환자들의 요청으로 심평원에 급여 신청서를 다시 제출한 상태. 이러한 일라리스는, 올해 미국심장학회(ACC)에 이어 최근 성료한 유럽류마티스학회(EULAR)에서 1만여명이 등록된 최신 유효성 검증 자료를 공개했다. 카나키누맙이 가진 혈전성 항염증반응의 유효성에 대한 평가 작업이 이뤄진 것이다. 여기서 3개월 1회 주사 전략으로, 죽상동맥경화증을 가진 환자에서 통풍 발생 위험을 절반 가까이 떨어뜨리면서 통풍 예방 및 치료제로의 가능성을 제시했다. 기존 표준 치료옵션인 알로푸리놀 등과 같은 치료제보다 안전성과 유효성에서 더 앞서는 결과로도 눈길을 끌었다. 실제 5년 전, 처방권 진입이 빨랐던 유럽지역에서는 소아특발성 관절염 이외 통풍성 관절염 적응증에도 카나키누맙의 치료적 혜택을 인정한 바 있다. CANTOS 임상 결과에 따르면, 통풍 발생에 예측지표로 거론되는 혈청 요산 수치에는 어떠한 영향도 보이지 않았으나 통풍 발작을 50%~60%까지 잡았다. 연구팀은 "통풍 발생이 심혈관질환 발생과 연관성이 있을 것으로 고려되는 상황에서 현재 통풍 예방 치료제는 없다"면서 "하지만 조만간 IL-1을 타깃하는 치료제들이 통풍 예방요법에 유용한 옵션으로 사용될 가능성을 시사한다"고 언급했다. 한편 이번 메토트렉세이트 및 카나키누맙의 대규모 임상에서는 콜레스테롤 가이드라인 목표 수치를 다르게 잡고 있다. CIRT 임상에서는 공격적인 스타틴 요법 목표치로 68mg/dL를, CANTOS에서는 평균 82mg/dL로 일부 임상 디자인에 차이를 보였다.
다발골수종 신규 치료 옵션 '항체약품' 처방권 확장 주목 2018-11-09 06:00:44
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 유독 재발이 잦은 대표적인 노인성 혈액암 '다발골수종' 분야에 신규 치료제의 처방권 확대 작업이 빨라지고 있다. 현재 많게는 90%에 이르는 재발률로, 난치성 질환 리스트에 빠지지 않고 언급되는 것이 해당 질환. 재발이 빈번한 만큼 병용 선택지가 중요해지는 상황에서, 최근 신규 옵션으로 등장한 후발 주자들(항체약품)의 치료적 지위가 한층 넓어지고 있기 때문이다. 관련 업계에 따르면, 4차약으로 첫 품목 허가를 받은 얀센 '다잘렉스(다라투무맙)'가 1차약으로 글로벌 허가 범위를 확대한데 이어 BMS와 애브비가 공동개발한 '엠플리시티(엘로투주맙)' 또한 병용 선택지를 새롭게 추가하며 처방권 경쟁을 예고했다. 현재 다발골수종 치료제 분야에는, 1차 치료제로 보르테조밉과 레날리도마이드부터 2차 치료 옵션인 카필조밉, 익사조밉, 엘로투주맙 3차 치료제 포말리도마이드, 4차 치료제 다라투무맙까지 치료 차수별로 다양한 약제가 포진해 있다. 여기서 엠플리시티(엘로투주맙)는 올해 6월 톱라인 임상 결과를 발표한지 5개월여만에 새로운 병용요법을 추가 승인받은 것이다. 당초 12월 말로 예정됐던 미국FDA 승인 예정일보다 한 달 가량 앞당겨 내려졌다. 이에 따라 엠플리시티는 세엘진의 포말리스트(포말리도마이드)와 저용량 덱사메타손과의 병용 선택지로도 사용이 가능하다. 특히 최소 두 가지 이상의 치료제를 사용한 재발 불응성 다발골수종 환자에서는 해당 칵테일 요법을 고려할 수 있게 된 상황. 이번 허가 확대에 근거가 된 2상임상에 따르면, 기존 포말리스트와 덱사메타손 병용요법 대비 해당 3제요법이 치료 경험이 있는 다발골수종 환자에서 질환 진행 위험을 46%까지 줄였다. 차세대 항체의약품 선전, 4차약->1차약 '다라투무맙' 치료적 지위 확대 신규 옵션의 처방 영역 확대 작업에는, 얀센 다잘렉스의 행보가 두드러진다. 4차 치료제로 2015년에 첫 품목허가를 획득한지 3년차에 1차약으로 치료적 지위가 올라간 것이다. 특히 이번 다잘렉스의 1차약 진입은, 새로이 다발골수종을 진단받은 환자에 항체의약품(인간 단일클론항체)의 첫 진입 사례로 평가된다. 현행 다발골수종 분야 1차 옵션인 벨케이드(보르테조밉)를 보유한 얀센이 내놓은 차세대 항체의약품이라는 점도 관건 포인트 가운데 하나다. FDA 허가 적응증을 살펴보면, 다잘렉스는 조혈모세포이식이 적합하지 않은 다발골수종 환자에 1차약으로 벨케이드, 프레드니손 등과의 병용요법으로 사용이 가능하다. 한편 현재 선택할 수 있는 다발골수종 치료 선택지는 크게 세 가지로 분류된다. 레날리도마이드와 포말리도마이드와 같은 이미드(IMid) 계열의 약물을 비롯해 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉 등의 프로테아좀 억제제, 그리고 항CD38이나 항BCMA 등 다발골수종 세포 표면에 발생하는 특이 항원과 결합해 암 세포를 치료하는 단일클론항체가 대표적이다. 최근 주요 학회 가이드라인에 따르면, 세 가지 치료제 계열약을 기반으로 단일 약물 치료요법이나 특정 약물을 중심으로 한 병용 요법을 진행하고 있다. 질환이 진행되거나 약물 내성으로 인해 더 이상 치료 효과가 없다고 판단되는 경우엔 다음 차수로 치료 단계를 높여가며 약물을 전환하는 방법을 고려하는 상황이다.
면역항암제 적응증 확대 진행형…처방 바이오마커 무색? 2018-11-02 06:00:22
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 현행 면역항암제의 처방 기준으로 설정된 바이오마커(PD-L1 발현율)의 사용이 무색해지고 있다. 면역항암제(면역관문억제제) 품목들이 적응증 확대 행보에 더해 항암제 병용전략을 계속해서 늘려가는 가운데, 바이오마커의 발현율에 영향을 받지 않는 임상 결과들이 속속 나오고 있기 때문. 특히, 이러한 결과가 바이오마커인 'PD-L1 발현율'과 관계 없이 생존 혜택을 검증받고 있다는 대목이다. 관련 업계에 따르면, 최근 PD-1 계열 면역관문억제제 선발품목인 키트루다(펨브롤리주맙)는 글로벌 허가당국으로부터 전이성 편평 비소세포 폐암에 1차 병용전략으로 적응증을 추가 확대 받았다. 해당 적응증은 폐암 중에서도 치료 옵션이 부족해 난치성 영역으로 손꼽히는 상황에서, 기존 케모(항암화학요법)와 키트루다 병용 전략은 첫 진입 사례로까지 평가된다. 더욱이 항PD-1 계열 면역관문억제제 가운데 현행 바이오마커 기준인 PD-L1 발현율에 상관없이 병용 1차약으로 허가 된 것이다. 이에 따르면, 키트루다는 카보플라틴 및 탁솔(파클리탁셀) 또는 탁솔의 개량형 제제인 아브락산과의 병용요법으로 1차 선택지에 이름을 올렸다. 이번 허가는 키트루다의 3상임상인 KEYNOTE-407 결과를 근거로 했다. 올해 6월 미국임상종양학회(ASCO)에서 발표된 해당 임상 자료는 이후 FDA 우선심사 대상 약물로 지정받기도 했다. 여기서 키트루다 병용요법은 기존 항암화학요법 대비 주요 잣대인 전체 생존율(OS)을 유의하게 개선한데 이어 전체 사망 위험을 36%까지 줄였다. MSD 본사측은 "이번 허가에 따라 EGFR이나 ALK 유전적 결손이 없고, 전이성 편평 및 비편평 비소세포폐암을 비롯한 환자에서 키트루다 기반 치료법을 1차 치료 옵션으로 고려할 수 있게 됐다"고 입장을 밝혔다. 그런데, 해당 적응증과 관련 1차 치료전략으로 임상 데이터를 내놓은 것은 키트루다만이 아니다. PD-L1 계열 면역관문억제제 로슈 역시 올해 ASCO 학술회에서 티쎈트릭(아테졸리주맙)과 항암화학요법을 병용한 일부 톱라인 결과를 공개한 바 있다. 여기서 질환 악화나 사망 위험을 29% 줄인 것. 다만 앞선 임상 발표에도, 일부 무진행생존기간 개선 결과에서는 아쉬운 평가를 받았다. 한편 국내에서는 키트루다, 옵디보(니볼루맙) 등의 면역항암제 급여권 진입 1년차를 맞아 면역관문억제제에 대한 급여 재평가가 진행될 예정이다. 건강보험심사평가원 약제관리실은 이들 의약품의 건강보험 재정 영향력 확대와 부작용 문제 등 사후평가 연구 시행을 공고하고, 오는 5일까지 용역기관 모집에 들어가는 것. 최근들어 면역항암제의 투여 범위와 항암화학요법과 병용 가능한 적응증이 지속적으로 늘어나는 분위기와도 결부된다. 항암요법연구회 관계자는 "면역항암제들이 두경부암, 방광암, 비소세포폐암, 흑색종, 위암, 호지킨림프종 등 여러 암종에 급여 확대가 논의되고 항암제 병용요법이 대두되면서 현 바이오마커 및 급여 기준에는 손질이 필요한 시점"이라고 언급했다.
루센티스 바통 받은 황반변성 신약…투약 기간 12주로 늘려 2018-10-29 11:23:16
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 노바티스가 황반변성 치료제 '루센티스'를 잇는 후속 신약의 막바지 임상 결과를 내놨다. 이번에 공개된 브롤루시주맙(실험물질명 RTH258)은 두 건의 후기임상에서, 12주 투약으로 접종 기간을 늘려 최대교정 시력을 유의하게 개선시킨 것으로 나타났다. 주목할 점은, 경쟁 약물인 아일리아(애플리버셉트)와 비교해 비열등성을 검증했다는 대목이다. 관련 업계에 따르면, 1800여명의 신생혈관 노인성황반변성(AMD) 환자가 등록된 브롤루시주맙의 후기 임상 결과 2건이 공개됐다. 브롤루시주맙과 아일리아를 저울질한 HAWK 및 HARRIER 임상에는, 신생혈관 AMD 환자를 대상으로 투약기간을 늘려 비열등성 검증작업을 진행했다. 주요 평가변수로 아일리아 대비 최대교정시력(BCVA) 평균 변화를 비교한 것. 이에 따르면, 첫 약물 로딩기간 3개월 이후 브롤루시주맙은 8주간격에 더해 12주 투약 기간을 가졌다. 48주간 치료 결과를 보면, 브롤루시주맙 고용량을 받은 환자의 57%(HAWK 임상)와 52%(HARRIER 임상)는 12주 간격의 투약 기간을 유지했다. 또 내약성과 관련해서도 안구 이상반응률은 아일리아와 비교되는 수준으로 나타났다. 노바티스 본사측은 "이번 결과는 브롤루시주맙이 주사 부담을 줄이면서 시야를 개선하는 임상 결과를 확인했다"며 "현재 해당 임상 결과 분석은 진행 중으로 주요 국제안과학회에 발표되며 올해 주요 허가당국에 신청서를 접수할 계획"으로 전했다. 한편 국내에서는 올해 상반기 황반변성 치료제들의 처방액 변동도 그려졌다. 선발 품목인 노바티스 루센티스(라니비주맙)는 올해 4월 특허만료까지 겪은 상황으로, 심평원 EDI 처방액 청구자료를 보면 루센티스주10밀리그람 품목은 작년 4분기 47억200만원, 올해 1분기 43억4500만원을 기록하며 100위권 밖으로 밀려났다. 반면 경쟁 품목인 바이엘 아일리아는 작년 1분기 63억4900만원(46위)에서 올해 1분기 80억9000만원(34위)으로 성장세를 보였다.
항응고제 자렐토 적응증 추가 확보…NOAC 첫 사례 2018-10-19 11:23:23
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 자렐토가 경구용 항응고제 중 유일하게 관상동맥 및 말초동맥질환자에 치료 범위가 넓어진다. 관상동맥질환 또는 말초동맥질환 환자의 죽상동맥혈전성 사건 위험 감소 적응증을 획득하면서 NOAC 첫 사례로 평가되는 것. 관련 업계에 따르면, 최근 비타민 K비의존성 경구용 항응고제(NOAC) 자렐토(리바록사반)가 식품의약품안전처로부터 '허혈성 사건의 발생 위험성이 높은 관상동맥질환 또는 증상이 있는 말초동맥질환 성인 환자에서 아스피린과 병용하여 죽상동맥혈전성 사건의 위험 감소'에 적응증을 추가 승인 받았다. 이에 따르면 해당 적응증에 관련한 용법 용량은 자렐토 2.5mg(1일 2회)과 아스피린 75~100mg(1일 1회)의 병용요법으로, 혈전성 사건 대비 출혈의 위험성을 고려해 개별 환자의 상태를 정기적으로 평가한 뒤 투여 지속기간을 결정하면 된다. 또한, 급성 혈전성 사건이 발생하거나 혈관 시술을 받은 환자, 이중 항혈소판 요법이 필요한 환자는 항혈소판 요법 및 혈전성 사건 또는 혈관시술의 종류에 따라 자렐토 2.5mg 1일 2회의 투여 지속여부를 평가해야 한다. 이번 적응증 승인은 만성 관상동맥질환과 말초동맥질환 환자들을 대상으로 진행된 COMPASS 연구 결과를 토대로 이루어 졌다. 여기서 자렐토 병용요법은 아스피린100mg(1일1회) 단독요법 대비 뇌졸중, 심혈관계 이상으로 인한 사망 및 심근경색 등 복합 평가변수에 상대위험도를 24% 낮췄다. 이외 뇌졸중 및 심혈관계 이상으로 인한 사망의 발생 위험은 각각 42%, 22% 유의하게 감소시킨 것. 2만7395명의 환자가 등록된 COMPASS 결과는 2017년 8월 국제학술지인 NEJM에 게재됐으며, 이를 근거로 유럽 연합 집행위원회(EC)와 미국FDA는 올해 8월과 10월, 만성 관상동맥질환 및 말초동맥질환 환자의 죽상동맥혈전성 사건 위험 감소를 위한 자렐토와 아스피린의 병용요법을 승인한 바 있다. 대한심혈관중재학회 이사장인 한규록 교수(강동성심병원)는 "심혈관질환을 예방하기 위한 많은 의학적 발전이 있었음에도 불구하고 관상동맥질환 또는 말초혈관질환 환자에서 심혈관 사건 예방은 아직 충족되지 못한 분야로 남아 있었다"고 설명했다. 이어 "COMPASS 연구를 통해 항응고제인 자렐토와 항혈소판제인 아스피린의 이중작용은 보다 효과적인 허혈성 사건 예방이 가능함을 보여주었다"며 "다혈관질환 환자 및 심근경색 기왕력과 같은 고위험 관상동맥질환 환자 및 증상성 말초동맥질환 환자에서 자렐토는 새로운 치료 패러다임이 될 것"이라고 평가했다. 한편 관상동맥질환과 말초동맥질환을 포함한 심혈관질환으로 인한 전세계 사망자수는 연간 1770만명으로 전체 사망 원인의 31%를 차지하고 있다. 현재 ECS 가이드라인에서는 안정형 관상동맥질환 환자에게는 저용량 아스피린 또는 클로피도그렐을 권고하고 있으며, AHA/ACC 가이드라인에서는 증상이 있는 말초동맥질환 환자에게 저용량 아스피린 등 항혈소판 요법을 추천하고 있다.
간암 1차약 렌비마 주목? "처방 선택지 고민 10년만" 2018-10-11 06:00:50
|메디칼타임즈 원종혁 기자| "간세포성암 분야 신규 1차 표적 치료제가 진입하기까지 상당히 오랜기간이 지체됐다." 글로벌 기준 2007년 넥사바(소라페닙)가 위약과의 비교임상(SHARP 연구)을 통해 1차 치료제로 첫 진입한 이후 최근까지, 진행성 간암 1차약에는 이렇다할 선택 옵션이 부재했던 상황. 넥사바의 허들을 넘어선 동등 1차 표적 옵션으로서, 렌비마(렌바티닙)란 가짓수가 생겨나기까지 10년여가 걸린 것이다. 대한간암학회 학술이사인 김지훈 교수(고대구로병원 소화기내과)는 "그동안 간세포성암 환자의 생존율을 개선하기 위해 많은 신약 임상이 이어져 왔으나 2017년까지 이렇다할 성과가 없었다"며 "1차 치료에서 소라페닙 대비 생존율 개선효과를 입증한 렌비마의 처방권 진입은 그래서 주목할 만 하다"고 평가했다. 이러한 변화는 올해 8월, 미국FDA에 이어 국내 식약처에서도 간암 영역에 10년만의 신규 표적치료제로 렌비마의 최종 승인을 통보하며 그려졌다. 당초 허가 타임라인보다 빠른 결정으로 주목받은 것. 또 주요 허가당국의 결정에 앞서, 최근 개정작업을 끝마친 국내외 간암학회들의 치료 지침들에서도 1차 표준 요법으로 넥사바와 렌비마를 동등 옵션으로 권고하며 힘을 실어 주었다. 허가의 근거가 된 렌비마의 3상임상인 REFLECT 결과에는 관전 포인트가 여럿된다. 954명의 치료 경험이 없는 전이성 혹은 절제 불가능한 간암 환자들이 등록된 가운데, 한국을 포함한 아시아인 환자들이 대거 참여했다는 대목. 또 국내 간경변증 환자의 주원인으로 꼽히는 B형간염 환자가 임상에 다수 등록된 것이다. 특히 주요 간암학회들에 발표된 결과를 짚어보면, 넥사바와 비교해 전체 생존기간(OS) 개선에는 비열등성을 검증받았다. 렌비마와 넥사바의 OS 지표는 각각 13.6개월과 12.3개월로 나타났으며, 객관적 반응률 역시 렌비마 41%, 소라페닙 12%로 비교됐다. 암환자에 주요 유효성 지표로 사용되는 무진행생존기간(PFS) 개선 측면에서는 렌비마가 7.3개월로, 넥사바 3.6개월에 비해 유의한 개선이 관찰됐다. 가이드라인 1차약 권고 수준 온도차?…"임상근거 A 채택은 공통점" 한편 올해 6월 4년만에 개정된 국내 간암 진료지침에서도 유일 표적약이었던 넥사바를 겨냥한 1차 옵션으로 렌비마가 새롭게 추가됐으며, 면역항암제 옵디보(니볼루맙)을 비롯한 3개 2차약들이 선택지에 등장했다. 1차 약제로 렌바티닙에 이어 2차 약제 레고라페닙, 니볼루맙, 카보잔티닙, 라무시루맙 등 4개 옵션이 진입하면서 선택지가 한층 넓어졌다는 평가다. 다만 넥사바의 대항마로 진입한 렌비마의 근거수준은 'A2 등급'으로 권고되며, 미국 및 유럽 글로벌 가이드라인들이 동등 A 수준으로 추천한 것과는 온도차를 보였다. 이에 김 교수는 "2차약이 없다고 약제 처방에 제한을 둬서는 안 될 문제"라면서 "이번 가이드라인 내 해당 권고사항을 두고는 내부적으로도 많은 이견이 나왔다"고 설명했다. 그러면서 "일부 보수적인 측면이 있지만, 임상적인 근거는 모두 같은 A 수준으로 강력 권고하고 있다"면서 "일본의 경우 1차약으로 렌비마를 쓰고 실패한 환자에 2차약으로 레고라페닙을 사용해오고 있다. 진행성 간암 환자에서는 치료 선택지를 가능한 많이 확보하는 것이 중요할 것"이라고 덧붙였다.