|메디칼타임즈 원종혁 기자| 희귀 난치성 암종에서 면역항암제와 면역 항암백신의 활용도가 주목된다. PD-1 및 PD-L1 계열 면역항암제들이 신경내분비암종 및 전이성 삼중음성 유방암에서 생존혜택을 끌어올린 1차약 병용 임상 결과지를 차례로 선보인 것. 더불어 면역치료 방식을 십분 활용한 대장암 예방백신의 등장 또한 비임상 결과에서 생존기간을 뚜렷하게 늘리며 가능성을 검증받았다. 올해 미국암연구학회(AACR) 연례학술대회에서는 면역항암제와 면역 항암백신의 최신 임상자료들이 대거 공개됐다. 먼저 PD-1 계열 면역항암제 '옵디보(니볼루맙)'와 CTLA-4 계열 면역항암제 '여보이(이필리무맙)' 병용요법은 난치성 암종인 신경내분비암종에서도 치료적 혜택을 확보했다. 이에 따르면, 해당 병용요법의 객관적치료반응률(ORR)은 24%로 7명의 환자에 부분반응(PR)을, 1명의 환자에서 완전반응(CR)을 나타냈다. 캘리포니아샌디애고의대 산딥 파텔(Sandip Patel) 교수는 언론 브리핑을 통해 "신경내분비암종은 공격적인 진행양상을 보이는 희귀 난치성 영역"이라며 "해당 환자군에선 기존 항암화학요법 이외 치료적 옵션이 제한됐던 가운데 두 가지 면역관문억제제를 사용해 임상적 혜택을 검증한 첫 결과물"로 평가했다. 2상임상인 DART 연구는, 33명의 신경내분비암종에서 일차 평가변수로 ORR을 잡고 이차 평가변수로 무진행생존율(PFS)및 전체 생존기간(OS)을 따져봤다. 환자들의 종양 발생부위는 위장관계 15명, 폐 6명 등이었으며 절반 이상인 19명의 환자가 암이 많이 진행된 고등급 암종이었다. 이들은 평균적으로 2개의 항암화학요법을 시행받은 경험이 있었다. 이외 주요 결과를 살펴보면 6개월 PFS는 30%, OS 중간값은 11개월로 나왔다. 연구기간 가장 흔하게 보고된 독성반응은 피로, 구토 등이었으며 면역치료 관련 이상반응은 3~4등급의 간기능 이상이 보고됐다. 파텔 교수는 "고등급의 신경내분비암종의 경우 종양변이 부담이 높은 상황에서 면역치료에 더 나은 결과를 확보했다"며 "올연말까지 이번 DART 임상에서 고위험군만을 따로 뽑아 추가 유효성 분석에 들어갈 예정"으로 전했다. 삼중음성 유방암 치료반응 73% "이파타설팁 병용" PD-L1 계열 면역항암제 '티쎈트릭(아테졸리주맙)'도 난치성 유방암에 1차약 임상 결과지로 주목을 받았다. 티쎈트릭은 학회기간 전이성 삼중음성 유방암(TNBC)에 1차약 병용 임상 결과지를 공개했다. 해당 Ib상 임상에서 주목할 점은, 티쎈트릭의 병용 선택지로 신규 후보물질인 '이파타설팁(ipatasertib)'을 선택해 첫 실효성을 평가했다는 대목이다. 이에 따르면, 현행 처방 바이오마커인 'PD-L1 발현율'에 관계없이 객관적 치료반응률(ORR)이 73%로 높게 보고됐다. 회사측은 언론 브리핑을 통해 "초기 임상은 진행 중으로 추후 해당 환자군에서 티쎈트릭에 이파타설팁과 파클리탁셀을 병용하는 3상임상을 올해 시작할 예정"으로 밝혔다. 신약 후보물질로 자료를 업데이트한 이파타설팁의 경우 PI3K/AKT 경로를 차단하는 작용을 하며, T세포가 관여하는 면역 내성을 해결하는 역할을 하는 것으로 알려졌다. 암예방 백신 예고 "대장암 직결 린치증후군 첫 혜택" 한편 대장암 발병에 높은 연관성을 보이는 린치증후군(Lynch syndrome)에서는 생존율을 개선한 암예방 백신의 최신 임상자료도 업데이트됐다. 미국암연구소(NCI)의 후원을 받은 이번 연구결과, 마이스 모델에서 백신 접종군의 생존기간은 기존보다 약 140일 정도를 더 살았다. 더욱이 비스테로이드성항염제인 '나프록센'을 함께 투여한 경우 백신만 접종한 것보다 전체 생존기간이 541일로 더 크게 늘었다. 웨일코넬의과대학 소화기내과 스티븐 립킨(Steven M. Lipkin) 교수는 학회 보도자료를 통해 "상염색체 우성 유전질환인 린치증후군을 앓고 있는 환자의 70~80%는 대장암 발생 위험이 급격히 증가한다"며 "이외 소장을 비롯한 위암, 자궁내막암, 간담도암, 방광암, 난소암 등 다양한 암 발생에도 연관성을 보여 문제"라고 설명했다. 때문에 현재 린치 증후군을 진단받은 환자에서는 무엇보다 암 예방을 위해 조기진단과 전암병변을 찾는데 집중하는 상황으로 전했다. 립킨 교수는 "일부 임상에서 외과적 수술 치료나 아스피린 사용이 대장암 예방에 효과가 있을 것이란 결과들이 있지만 근거는 제한적"이라며 "이번 암예방 백신은 린치증후군과 관련한 일부 암종 예방에 효과가 있을 것으로 기대를 모으고 있다"고 강조했다. 이번 연구를 보면, 린치증후군과 관련있는 신항원(neoantigens)을 활용해 백신을 접종하면 해당 환자의 면역반응이 촉발되면서 항종양효과가 극대화된다는 결론이다. 그는 "장관에 발생하는 암종의 유전자 변이와 관련 가장 효과가 있을 것으로 생각하는 10개의 신항원을 추려내 마이스 모델에서 면역반응을 유도하는지 확인했다"고 덧붙였다. 그 결과 4개의 신항원이 특정면역반응을 유도하면서 종양 변이에도 영향을 주는 것으로 나타났다. 4개의 신항원을 접목한 백신 접종을 받은 마이스 모델에서는 비접종군 대비 장관계 암 발생 부담을 줄이고 생존율을 개선시킨 것이다. 특히 생존기간과 관련해 백신 접종군과 비접종군에서는 각각 380일과 241일로 뚜렷한 차이를 보였다. 립킨 교수는 "아직 전임상 데이터 수준이기는 하지만 린치증후군에서 면역예방전략의 일환으로 신항원을 이용한 백신접종은 생존 혜택이 처음으로 확인됐다"고 평가했다.

|메디칼타임즈 최선 기자| 코오롱생명과학의 자료 입증 여부에 따라 인보사의 허가 변경에서 취소까지 운명이 결정될 것으로 보인다. 사측 주장대로 처음부터 신장세포가 포함된 인보사로 독성검사와 임상이 진행됐다면 허가 사항 변경으로 끝날 수 있지만 그렇지 않은 경우엔 품목 취소도 가능할 것으로 전망된다. 2일 식품의약품안전처는 코오롱생명과학의 자료 입증 여부에 따른 허가 사항 변경안을 두고 검토에 들어갔다. 핵심 쟁점은 처음 만들어서 현재까지 쓰고 있는 인보사를 구성하는 형질전환세포가 지금까지 알고 있던 연골유래세포가 아니라 293 유래세포(신장세포)라는 것. 코오롱생명과학은 이 둘의 명칭만 다를 뿐 임상을 진행한 초기부터 일관되게 같은 세포 구성을 사용한 만큼 유효성, 안전성은 차이가 없다는 입장이다. 바꿔 말하면 코오롱생명과학이 세포 오염 등의 과정없이 초기부터 인보사에 같은 형질전환세포가 사용됐다는 점을 밝혀야만 그간 진행된 임상 결과의 신뢰성을 확보할 수 있다. 시나리오1. 처음부터 신장세포가 사용된 경우 식약처 관계자는 "인보사를 만드는 과정에서 신장세포와 연골세포가 사용되는데 신장세포의 성장 속도가 더 빠르다"며 "있어야 할 연골세포가 도태되고 신장세포가 남아 문제가 된 것이다"고 밝혔다. 그는 "아직 밝혀진 게 없어 인보사의 허가 사항에 대해서는 조심스럽지만 단순 기재 오류에 불과하고 고의성이 없다면 허가 변경으로 가능할 것으로 본다"며 "그렇지 않은 경우에는 최악의 시나리오"라고 말했다. 이어 "초기 개발단계부터 독성, 약리, 임상시험을 바뀐 신장세포로 진행했다고 가정하면 안전성과 유효성은 기존 입증 자료처럼 확보됐다고 봐야한다"며 "현재까지 실제 임상에서 보고된 특별한 부작용은 없었다"고 덧붙였다. 코오롱생명과학이 형질전환세포가 연골세포에서 유래했다는 내용으로 허가 신청 자료를 제출했는데 이것이 단순 착오였다면 유래 세포 명칭을 갈음하는 수준으로 허가 변경이 가능하다는 것. 관건은 처음부터 신장세포가 사용됐다는 걸 입증할 수 있냐의 여부다. 코오롱티슈진의 인보사 연구는 17년 전으로 거슬러 올라가고 초기 세포 특성 검사도 2004년 진행됐다. 게다가 초기에는 연골세포가 사용되다가 향후 신장세포가 사용됐다고 밝혀진다면 임상 자료의 신뢰성마저 흔들린다. 이런 경우 재임상을 하거나 최악의 경우 품목 허가가 취소될 수 있다. 시나리오2. 국내용-미국 임상용 다른 세포 유래 다른 시나리오는 미국용과 국내용 인보사에 각각 다른 세포 유래가 밝혀지는 경우다. 현재 STR(STR·단편직렬반복) 검사로 밝혀진 신장세포는 미국 업체 바이오릴라이언스가 미국 임상용으로 배양한 제품에서 검출됐다. 식약처는 국내 판매용 인보사를 조사해 15일 형질전환세포의 유래를 밝힌다는 계획이다. 식약처 관계자는 "만일 국내 인보사에서 사람연골세포가 검출되면 최상의 시나리오"라며 "이는 국내 병의원에서는 허가 제출 자료와 같은 인보사 품목이 사용돼 왔다는 뜻이기 때문이다"고 밝혔다. 국내용과 미국 임상용은 세포주를 생산하는 '마스터 셀 뱅크'는 같지만 이를 저장하는 탱크는 다르다. 만일 국내 시판 인보사에서 연골세포가 검출되면, 미국 임상용 저장 탱크에서 오염이 발생했다는 추측이 가능해진다. 이 경우 FDA와 협의해 마스터 셀뱅크에 저장된 세포를 활용한 미국 임상 3상 재개를 기대할 수 있다. 식약처 관계자는 "자료 조작 가능성은 상대적으로 낮다고 본다"며 "천 만원 정도면 할 수 있는 세포 유래 검사를 두고 수 천억원이 들어간 프로젝트로 모험을 하지는 않을 것이다"고 말했다. 그는 "허가 과정은 당시의 수준에서는 적법했지만 새로운 기법이 나오면서 문제가 됐다"며 "당시에는 연골세포와 신장세포의 특성만 파악해 그 특징이 명확히 나오면 신장, 연골 이렇게 단순히 나눴다"고 설명했다. 한편 유전자치료제 개발 업체들을 중심으로 전수조사설이 나돌았지만 현재 식약처의 전수조사 계획은 없는 것으로 나타났다. 식약처는 자사/타사 개발 품목에 상관없이 유전자치료제 개발 업체들이 STR 검사 자료를 의무적으로 제출하도록 가이드라인을 변경할 예정이다.

|메디칼타임즈 박상준 이인복 기자| 한국MSD가 지난해 중순 제품설명회를 여는 과정에서 의사들의 여론을 수집한 것을 놓고 개인적 정보 수집 논란에 휩싸였다. 정보수집의 명분은 CP 준수를 감시하기 위해 도입한 외부모니터링 프로그램(Self-assurance) 차원으로 진행한 것. 전반적으로 행사 규정을 잘 지키는지 확인하고 의사들에게 정보 만족도나 정보 전달 피드백을 수집하기 위한 목적이 있다. 따라서 수집하더라도 제약사 직원들과 의사간 업무와 관련해 내용만 담아야 하지만 일부 업무와 관련이 없는 내용까지 포함됐던 것이 알려지면서 문제가 되고 있는 것이다. 일각에서는 녹취도 한 것이 아니냐는 의심을 사고 있다. 문제는 이러한 대화 기록 행위를 의사들이 몰랐다는 점이다. 소식이 알려지자 의사들은 분개하고 있다. 소식을 접한 한 개원의는 "있을 수가 없는 일"이라고 분개하면서 "자체 CP 규정을 조사하는 방식이 완전 잘못된 것"이라고 분개했다. 또 다른 한 개원가 원장은 "사적 대화 내용을 어디에 쓰기 위해서 기록을 한 것인지 의도를 알수 없지만, 이번 행위는 제약사와 의사사회의 신뢰를 깨는 행위"라고 규정했다. 개원내과의사회 김종웅 회장은 "상식적으로 들을 내용과 보고할 내용이 따로 있는 것이다. 아무리 CP 규정이 있다고 하더라도 걸러야 할 것은 알아서 걸렀어야 한다"고 지적하면서 "회원 중에 대상자가 있다면 상당히 불쾌한 일이 아닐 수 없다. 그렇게 된다면 경고를 할 수 밖에 없다"고 말했다. 이런 가운데 법조계에서는 인격침해 및 사생활 위반 소지가 될 수 있다는 판단도 내리고 있다. 논란이 확산되자 한국MSD 측은 부랴부랴 진화에 나서는 모습이다. 한국MSD는 2일 해명문을 통해 우선 회사측은 정보 수집과정에서 녹음(녹취)는 없었다는 입장이다. 아울러 외주 직원이 정황을 기록하는 과정에서 의료진의 발언 내용 일부가 포함될 수 있으나 개인정보는 포함되지 않았다고 해명했다. 또한 투명하고 윤리적인 방식으로 제품 설명회를 하고자 시작된 내부 프로그램으로 인해, 의료진들에게 우려와 불편을 끼친 부분에 대해서는 죄송스럽게 생각한다고 사과했다. 이어 의료진의 불편 없이 CP 프로그램이 한국 실정에 맞게 자리잡을 수 있도록 검토하고 있다고 개선의지도 피력했다. 이번 사태를 바라보는 한 제약사 관계자는 "외부 인력을 이용하는 만큼 좀 더 교육에 신경써야 했다"면서 "대화를 통해 얻는 자료 수집이라는 것 자체가 경계가 모호하기 때문에 보는 사람에 따라 사적 정보로 오해받을 수 있다"고 말했다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 한국애브비(주)가 신임 사장에 강소영(만 49세) 부사장을 선임했다. 이번 정기인사에는 면역사업부 김기운(만43세) 이사와 송창열(만 43세) 이사도 승진 임명됐다. 강소영 사장은 한국노바티스 마케팅과 영업 등을 거쳐 2005년 한국애보트에 입사해 스페셜티 사업부 마케팅과 영업을 총괄했다. 2013년부터 한국애브비에서 스페셜티와 C형 간염 사업부 마케팅과 영업 총괄 및 BD, 파이프라인 부서를 총괄했다. 2018년 부사장으로 선임돼 스페셜티, 바이러스 사업부 마케팅과 영업과 더불어 아시아태평양 및 일본 지역 C형 간염 전략 개발도 이끌었다. 강 사장은 서울대 약학대학 제약학을 전공했고, 서울대 약학대학원에서 약학과 서강대 경영대학원에서 경영학 석사 학위를 취득한 바 있다. 면역사업부 피부 질환 사업부를 총괄하는 김기운 이사는 한국릴리와 한국화이자에서 마케팅을 거쳐 한국애브비에 입사, 면역사업부에서 피부 질환을 총괄해 왔다. 김 이사는 단국대에서 화학공업을 전공했다. 면역사업부 류마티스 및 안과 사업부 영업을 담당하는 송창열 이사는 태평양제약과 한국에자이 영업을 거쳐 한국애브비에 입사, 면역사업부 소화기 질환 사업부 영업 부장 등을 역임해 왔다. 송 이사는 서울시립대에서 생명공학을 전공한 바 있다. 한편 신임 사장 발표에 앞서 지난 3월 29일 금요일 코엑스 인터컨티낸탈 호텔에서 류홍기(만 61세) 전 사장의 퇴임식이 있었다. 이 날 행사에서는 직원들이 준비한 동영상들과 감사패 전달 등이 진행됐다. 류 사장은 퇴임식에서 "큰 탈없이 직장생활을 마칠 수 있었던 것은 무엇보다 동료 여러분의 배려와 성원 덕분이다"라며 "한국애브비는 그간 혁신적인 의약품을 통해 환자의 삶을 개선하고 고용 증대와 사회공헌 활동 등을 통해 기업의 사회적 역할을 수행해 왔다. 앞으로 강소영 사장을 중심으로 혁신을 일상화해 고객의 가치를 높이고 더 성장 발전하기를 바란다"고 말했다. 류홍기 사장은 한국아스트라제네카, 한국노바티스 마케팅을 거쳐 2004년 한국애보트에 입사, 2008년에 사장에 선임됐다. 2013년부터 약 6년 간 한국애보트에서 분사 설립된 한국애브비 사장을 역임했으며, 3월 28일부로정년 퇴임했다. 류 사장은 서울대 약학대학 제약학과와 연세대 경제대학원을 졸업했다.

|메디칼타임즈 최선 기자| 전문약 덱사메타손 성분을 넣어 통풍치료 특효약인 것처럼 속여 판 한의사가 덜미를 잡혔다. 2일 식품의약품안전처는 염증억제작용이 있는 의약품 성분인 '덱사메타손'을 넣은 한약을 제조·판매한 한의사 김모씨(남, 36세)를 약사법 위반 혐의로 검찰에 송치했다고 밝혔다. 덱사메타손은 항염증 및 면역억제 효과가 있는 스테로이드 의약품 성분이다. 수사 결과 김모씨는 서울시 압구정역 인근에 통풍치료 전문 한의원을 열고 2015년 7월부터 지난해 6월까지 3년간 내원한 환자들에게 덱사메타손 성분을 첨가한 '동풍산'을 제조해 통풍 치료 특효약으로 판매했고, 한약 제조에 약사 이모씨도 가담한 것으로 드러났다. 식약처는 '동풍산'의 성분을 분석한 결과, 한약 1포당 '덱사메타손'이 최대 0.6mg 함유된 것으로 확인됐다. 이는 용법·용량(1회 1포씩, 1일 2회)에 따라 동풍산을 복용하는 경우 의약품으로 허가받은 덱사메타손 1일 최소 복용량(0.5∼8mg/1일)의 2.4배에 해당하는 양이다. 해당 제품 복용 시 쿠싱증후군, 소화성 궤양, 위장관 출혈 등 부작용이 발생할 수 있으므로 가지고 있는 제품이 있는 경우 즉시 복용을 중단해야 한다. 식약처는 앞으로도 국민건강에 폐해를 미치는 식품·의약품 관련 불법적인 행위에 대해 엄정 단속·수사하겠다고 밝혔다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 최신 면역 항암치료 전략으로 거론되는 'CAR-T 세포치료제'들이 효과와 안전성에 대규모 업그레이드를 앞두고 있다. 일부 혈액암종에 국한했던 적응증 범위를 전이성 유방암이나 악성 중피종, 육종 등의 난치성 고형암종으로 확대하는 한편, 문제로 지적됐던 치료 독성반응이나 부작용 발생을 줄이려는 다양한 시도들이 이뤄지고 있기 때문이다. 무엇보다 최신 CAR-T 세포치료제들이 '메소텔린(Mesothelin)'이나 'HER2' '조건부 활성생물학적제제(CAB)' 등의 표적 기술을 접목하면서 변화가 두드러진다. 올해 미국암연구학회(AACR) 정기학술대회에서도 최신 '키메릭항원수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 면역 T세포치료제' 임상자료가 대거 발표되며 공론화됐다. 현재 상업화가 이뤄진 CAR-T 세포치료제는 노바티스 '킴리아'와 길리어드 '예스카타'가 대표품목이지만 여전히 치료적 한계점이 명확하다. 그 중에서도 환자의 이식거부반응을 고려해 '자가 T세포(autologous T cells)'를 이용하는 CAR-T 옵션의 경우, 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, 이하 CRS)을 비롯한 신경독성 이슈가 간간히 불거지며 까다로운 투약 절차와 모니터링이 필요하기 때문이다. 그런데, 현재 개발 중인 최신 CAR-T 옵션들에선 얘기가 다르다. 특정 유전자 단백질을 표적해 독성반응과 부작용은 줄이면서도 항종양효과를 끌어올리는 차별점을 제시했다. 치료범위 또한 혈액암종에서 난치성 고형암종으로 한층 넓어지며 면역항암제와 비슷한 행보를 보이고 있다. 악성 중피종·유방암 CAR-T 치료 대기…"메소텔린 표적 대세" 흉막에 생기는 악성중피종을 겨냥한 CAR-T 치료제 임상도 첫 결과지를 내놨다. 관전 포인트는 '메소텔린(Mesothelin)'을 표적으로 하는 CAR-T 치료 전략을 시도했다는 것. 통상 CAR-T의 표적이 혈액암종의 경우 'CD-19', 고형암종에서는 메소텔린에 집중되는 상황에서 이번 결과는 최신 임상데이터로 평가된다. 아타라 바이오테라퓨틱스(Atara Biotherapeutics)가 발표한 해당 1상임상은, 글로벌 암치료 전문병원인 메모리얼슬로언케터링(MSK) 암센터와의 공동협업 결과물이었다. 이에 따르면, 메소텔린을 겨냥한 세포치료전략은 PD-1 계열 면역관문억제제인 '키트루다(펨브롤리주맙)'와 병용요법으로도 항종양효과와 내약성에 좋은 평가를 받았다. 연구를 살펴보면 총 21명의 임상등록 환자 중 19명이 악성 흉막 중피종 환자로 이외 전이성 폐암 및 전이성 유방암 환자들도 연구에 포함됐다. 이들에서는 T세포 이외의 체내 면역세포들을 모두 사멸시키는 림프구 제거(Lymphodepletion)술을 진행하면서 CAR-T 면역치료의 용량을 증량해 나갔다. 또 이들에서는 펨브롤리주맙의 치료도 순차적으로 병행했다. 3개월 추적관찰 결과, 펨브롤리주맙이나 항암화학요법을 받은 악성 중피종 환자 11명에서 전체 치료반응은 72%로 PET 영상판독 결과 완전반응 2명 및 부분 반응 6명으로 보고됐다. 더욱이 앞선 임상들에서 보고된 2등급 이상의 CAR-T 관련 독성반응도 나타나지 않았다는 대목이다. 발표를 진행한 MSK 마이클 사델라인(Michel Sadelain) 교수는 "진행 중인 1상임상은 메소텔린을 표적으로하는 CAR-T 치료제가 기존 표준요법인 백금기반 항암화학요법에 충분한 대안 으로 내약성을 보였다"고 전했다. 이어 "백금기반 항암화학요법의 경우 치료반응률이 5~29%로 보고되는 것에 비춰보면 괄목할 만한 치료 성적이었다"면서 "MSK 센터에서는 메소텔린 표적 세포치료를 흉막 중피종 외에도 전이성 유방암에서도 임상을 진행 중인 상황"으로 말했다. 'HER2 표적 기술 접목' 진행성 육종 항종양효과 합격점 진행성 HER2 양성 육종(sarcoma) 환자에서도 CAR-T 세포치료와 항암화학요법을 병용한 임상결과가 공개됐다. 지금껏 육종 중에서도 가장 빈번히 발생하는 골육종의 경우 HER2 발현 환자는 최대 40%까지로 집계된다. 이들의 경우 전이 발생이 많은 것과도 연관성이 보고되고 있다. 주저자인 베일러대 세포유전자치료센터 쇼바 나바이(Shoba Navai) 교수는 현장 브리핑을 통해 "소아 청소년 및 성인에서 불응성 육종에는 치료적 옵션이 제한돼 있다"며 "특정 유형의 경우 항암화학 구제요법을 시행할 수 있지만 이마저도 치료적 성공율이 낮고 독성이 상당히 높아 문제가 크다"고 지적했다. 그는 "앞선 비임상 결과에서도 HER2 발현 환자에서 표적 항체약물인 트라스투주맙과 비교해 HER2에 직접 작용하는 CAR-T 치료가 항종양효과에서도 앞선 결과지를 보여줬다"고 설명했다. 이번 연구에는 4세부터 54세까지 총 10명의 골육종 및 횡문근육종, 활액막 육종 환자들이 등록됐다. 이들 모두는 HER2 양성 육종 환자들로, 최소 5가지 이상의 항암화학치료 구제요법을 받은 경험을 가지고 있었다. 치료 시작후 플루다라빈 및 싸이클로포스파마이드 등을 이용해 림프구 제거(Lymphodepletion)를 실시한 뒤 HER2 표적 CAR-T 치료를 시작했다. 그 결과, 모든 환자에서 치료 시작 6주차에 CAR-T 세포가 확인됐으며 5명의 환자가 안정기에 접어들었다. 또한 골수로 전이가 일어난 횡문근육종 소아 환자 1명에서는 치료 12개월차 완전 반응(CR)을 보였다. 폐전이가 진행된 골육종 소아 환자에서도 치료 32개월차까지 완전 반응을 유지하는 것으로 보고했다. 나바이 교수는 "이상 반응과 관련 HER2 표적 치료군에서 보고되는 심장 기능 저하나 폐독성 문제는 관찰되지 않았다"고 밝혔다. 한편 적응면역세포치료(ACT) 전문 개발기업인 F1 온콜로지도 신규 CAR-T 치료제 임상을 공개했다. 주목할 점은 '조건부 활성생물학적제제(Conditionally Active Biologics, 이하 CAB)' 기술을 접목한 CAR-T 세포치료제로 표적 선택성은 올리고 종양반응에 따른 독성작용은 줄였다는 대목이다. 동사가 개발 중인 CAB-CAR-T 치료 옵션의 경우, 현재 실험실적 평가가 다양하게 진행 중인 상황으로 종양미세환경(TME)에 영향을 미치면서 안전성을 더욱 끌어올린 것으로 소개했다. 회사측은 언론 브리핑을 통해 "고형암종에서도 CAR-T 치료의 임상적 근거를 쌓고 있는 상황으로 적응세포치료분야에 CAB-CAR-T 임상이 중국 상해에서도 추가적으로 진행될 예정"으로 밝혔다. 업계 관계자는 "CAR-T는 비용적인 부담이 큰 치료법이다. 때문에 보급화를 위해 동종치료제부터 T세포 외의 세포 독성능을 가진 다른 면역세포, 대식세포, 유전자 편집기술 등을 사용하는 임상들이 다양하게 시도되는 분위기"라고 전했다.

|메디칼타임즈 최선 기자| 코오롱생명과학 인보사의 STR(STR·단편직렬반복) 검사 이후 제출자료와 다른 세포가 검출되면서 STR 검사가 타 업체들에게도 똑같이 적용될 가능성이 커지고 있다. 식품의약품안전처는 현행 자사 개발 품목에서는 생략된 STR검사를 타사/자사 구분없이 자료를 제출받겠다는 입장이다. 1일 식약처에 따르면 유전자치료제와 관련해 제출 자료 규정 변경에 무게를 두고 있다. 식약처 관계자는 "FDA 유전자치료제 가이드라인은 자사 개발 유전자치료제 품목에 대해선 STR을 요구하지 않는다"며 "타사로부터 유전자를 가져온 품목에 대해선 원본과의 동일성 여부를 따지기 위해 STR 검사를 한다"고 밝혔다. 유전자 검사를 뜻하는 STR은 친자 확인 검사와 같은 방식으로 유전체를 확인한다. 이번 STR 검사에서 검출된 293세포(형질전환세포)는 TGF 베타 1을 발현시키고 사라지는 역할을 하는데 코오롱생명과학은 2004년 세포특성 분석을 통해 연골세포 타입1, 2 콜라겐이 발현됐고, TGF 베타 1, 2 수용체가 발현됐다는 점에서 형질전환세포를 연골 유래세포로 판단했다. 반면 시간이 지나면서 세포의 특성을 분석하는 기법이 정교화됐고, 유전학적 특성까지 확인하게 되면서 다른 결과가 나타났다는 것이 코오롱생명과학 측 입장. 식약처 관계자는 "자사가 직접 개발한 유전자치료제는 원본과 복제본이 같아 STR 검사를 하지 않는다"며 "코오롱생명과학이 티슈진을 자회사로 편입했다고 해도, 티슈진 자체가 다른 회사에서 세포를 가져온 것이 아니기 때문에 STR 검사를 하지 않았다"고 밝혔다. 그는 "하지만 이번 문제로 자사 개발 품목에 대해서도 유전적 동일성을 확인할 필요가 생겼다"며 "타사, 자사 개발 품목에 상관없이 허가 자료 제출시 STR 검사를 의무화할 생각이다"고 말했다. 2018년 기준 임상을 진행중인 유전자치료제는 바이로메드의 당뇨병성 신경병증 치료제, 당뇨병성 허혈성 족부궤양 등 6품목이다. 이외 제넥신의 자궁경부전암 등 3품목, 진원생명과학의 인플루엔자 예방 등 2품목 등이 임상을 진행중이다. 코오롱생명과학 이우석 대표는 "현재 논란은 허가 당시인 2004년과 현재의 기술 수준 차이로 발생한 것으로, 2003년 이전 기술로는 (세포 변화를) 정확히 판단할 수 없었다"고 고의성 여부를 부인했다. 그는 "미국 FDA도 STR 검사를 필수로 요구하지 않지만 CMO에 생산을 맡긴 인보사의 특성상 STR 검사가 필요할 것으로 판단해 자체 진행했다"며 "허가 당시 STR 검사는 필요하지 않았던 것으로 안다"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈 최선 기자| 코오롱생명과학이 기재된 세포와 다른 세포 사용으로 논란이 된 인보사와 관련해 "안전상, 유효성에는 문제가 없다"고 밝혔다. 293세포가 유입됐다고는 하지만 성분의 해당 세포는 TGF 베타 1을 발현시키고 사라지는 역할을 하기 때문에 안전성은 우려할 수준이 아니라는 게 주요 이유다. 1일 코오롱생명과학은 프레스센터에서 기자간담회를 갖고 최근 인보사 논란에 대해 해명했다. 코오롱생명과학 이우석 대표는 "처음 만들어서 현재까지 쓰고 있는 인보사를 구성하는 형질전환세포가 저희가 지금까지 알고 있었던 연골유래세포가 아니라 293유래세포라는 것을 최근에 확인하게 됐다"며 "물의를 일으킨 점에 대해 진심으로 사과드린다"고 밝혔다. 그는 "다만 인보사는 동일한 세포로 오랫동안 임상을 거쳐 판매중인 유전자치료제로 안정성과 유효성은 확보하고 있는 약"이라며 "회사의 전 역량을 집중해 빠른 시일 내에 해결해 나갈 수 있도록 하겠다"고 말했다. 무릎 골관절염의 치료에 사용되는 인보사의 주성분은 사람연골세포, 형질전환세포 크게 두 가지로, 형질전환세포에서 허가 당시 제출한 자료와 다른 세포(293세포)가 사용된 것으로 추정돼 판매 중지됐다. 바이오사업담당 유수헌 상무는 "연골세포에 삽입할 TGF-β1 유전자는 293 세포를 사용해 생산되는데 정제 미비로 일부 혼입된 걸로 추측한다"고 밝혔다. 그는 "형질전환세포는 하나의 일관된 세포은행으로부터 생산돼 최초 마스터셀부터 상업화된 세포까지 하나의 기지에서 생산한다"며 "(혼입에도 불구하고) 1상부터 시판까지 임상에서 같은 세포를 사용했다"고 설명했다. 세포의 구성 성분이 같고, 1상에서 시판까지 11년간 3548명에 같은 세포로 임상을 진행했지만 우려할 만한 문제는 없었다는 게 사측 입장. 성분의 변화가 없고 293세포는 TGF 베타 1을 발현시키고 사라지는 역할을 하기 때문에 안전성, 유효성도 차이가 없다는 뜻이다. 유 상무는 "임상부터 시판까지 세포 구성의 변화는 없다"며 "허가 취소가 되려면 쓰이지 않던 세포가 쓰인다든지, 고의성 있었다거나 하면 허가 취소될 수 있지만 우리는 해당 사항없다"고 강조했다. 그는 "유효성 부분도 임상에서 사용된 세포가 동일하기 때문에 유효성에도 큰 문제 없을 것이다"며 "임상 데이터 취소될 가능성도 적다고 본다"고 덧붙였다. 비즈니스 파트너와의 관계도 우려할 만한 수준이 아니라는 언급이 이어졌다. 이우석 대표는 "비즈니스 파트너사가 인보사 선택했을 때는 안전성, 유효성, 사업성 세 가지 기준으로 판단했을 것이다"며 "안전성, 유효성에 대해 우리는 100% 확신한다"고 밝혔다. 그는 "식약처 보도자료를 봐도 안전성, 유효성 크게 걱정하지 않는다는 언급이 있는데 이는 이례적인 표현"이라며 "식약처도 안전성, 유효성 관련해서는 상당 부분의 안심을 한 것이 아닌가 하는 행간의 의미를 봤다"고 강조했다. 그는 "안전, 유효성에 대해 100% 확신할 수 있도록 하면 비즈니스 파트너들도 확신 갖게 될 것이다"며 "재검증으로 확신하게 하면 사업성도 달라질 게 없다"고 주장했다. 코오롱생명과학은 형질전환세포에 대해 유전학적 특성에 대한 정밀 분석을 외부기관에 의뢰, 이달 중순 결과를 토대로 식약처와 허가 사항 등에 대해 논의한다는 계획이다.

|메디칼타임즈 최선 기자| 코오롱생명과학 인보사케이주의 제출 자료와 다른 세포 사용을 두고 그 과정에 대한 의구심이 증폭되고 있다. 일단 회사측의 주장에 따르면, 다른 세포 사용은 의도적이었다기 보다 분리, 정제가 미비해 신장세포 일부가 연골세포로 혼입된 것으로 추측된다. 31일 식품의약품안전처는 '인보사케이주'의 주성분 중 1개 성분(2액)이 허가 당시 제출한 자료에 기재된 세포와 다른 세포인 것으로 추정돼 코오롱생명과학이 자발적으로 유통·판매를 중지한다고 밝혔다. 인보사케이주는 약물치료나 물리치료에도 불구하고 통증 등이 지속되는 중등도의 무릎 골관절염환자의 치료에 허가된 유전자치료제이다. 주성분이 1액과 2액으로 구성돼 있으며, 1액은 동종유래 연골세포이고 2액은 '세포조직을 빨리 증식하게 하는 인자(TGF-β1 유전자)'가 도입된 동종유래 연골세포이다. 코오롱생명과학은 2액을 'TGF-β1 유전자'로 제출했지만 실제 검출된 세포는 유전자 도입 연골세포가 아닌 'TGF-β1 유전자가 삽입된 태아신장유래세포주(GP2-293세포)'로 추정하고 있다. 2액의 제조과정에서 연골세포에 삽입할 TGF-β1 유전자는 신장세포(GP2-293)를 사용해 생산된다. GP2-293 세포는 HEK(Human Embryonic Kidney, 사람 태아신장) 293 세포에서 유래한 세포주이며, 인보사케이주 2액 제조과정에 사용되는 세포다. 즉 쉽게 말해 293세포를 통해 TGF-β1 유전자를 생산하는데 이를 분리·정제하는 과정이 미비해 신장세포인 293세포 일부가 혼입돼 당초 만들려던 연골세포를 신장세포로 대체하게 됐다는 뜻이다. 식약처는 코오롱생명과학의 이같은 주장에 대해 조사중에 있다. 미국에서도 국내 유통된 동일 제품에 대한 검사를 실시하고 있으며 4월 15일 경 결과가 통보될 예정이다. 필요시 별도로 국내 자체 검사를 실시할 예정이다. 세포 변경에도 불구하고 다행히 안전성, 유효성에는 큰 문제가 없었다. 인보사케이주와 관련 현재까지 102건의 이상반응이 보고됐는데 안전성이 우려될 수준의 부작용 사례는 보고되지 않았다. 식약처 역시 허가 당시 제출된 독성시험 결과 특이사항이 없었고, 제조과정에서 해당 세포에 방사선 조사 해 세포가 체내에서 잔존하지 않도록 안전성을 확보했다는 점 등을 고려할 때 안전성 우려는 크지 않을 것으로 생각된다고 밝혔다. 식약처는 "이미 투여받은 환자는 이상반응이 있는 경우 투여받은 병의원, 한국의약품안전관리원, 식약처에 즉시 신고해야 한다"며 "환자에 대한 안전성을 확보하기 위해 현재 일부 환자에 대해 시행 중인 장기 추적조사를 환자 전체로 확대할 계획이다"고 밝혔다. 코오롱생명과학 관계자는 "형질변환세포인 293세포가 임상시료부터 상업제품까지 일관되게 사용돼 안전성과 유효성에는 변함이 없다고 확신하지만 국내에서 사용된 세포의 일관성을 재확인해 검증을 받겠다"며 "인보사케이주의 형질전환세포의 유전학적 특성에 대한 정밀 분석을 외부기관에 의뢰했다"고 밝혔다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 국내 당뇨병 전문가들이 제2형 당뇨병 치료제 선택지를 놓고 '심혈관질환 예방효과'를 주요 키워드로 꼽았다. 때문에 강력한 혈당강하효과를 기본기로, 장기적인 심혈관 보호효과를 추가한 'SGLT-2 억제제'나 'GLP-1 수용체 작용제'로의 처방 패러다임 변화를 인정했다. 다만 제2형 당뇨병에 1차약제로 광범위하게 처방되는 '메트포르민'의 경우도, 제한적인 심혈관질환 예방효과만큼은 재조명을 했다. 지난 주말 경희대학교 청운관에서 열린 한국당뇨병예방연구(KDPS) 사업단 춘계심포지엄에서는 약물중재 전략에 최신 지견을 논의했다. 메트포르민의 심혈관질환 예방효과를 언급한 아주의대 내분비대사내과 김대중 교수(사진)는 "메트포르민의 심혈관질환 예방효과는 1998년 발표된 UKPDS 34 연구 결과가 대표적 임상으로 꼽힌다"고 설명했다. 이에 따르면, 비만을 동반한 2형 당뇨병 신환 1704명을 대상으로 약물치료 없는 대조군과 메트포르민군, 설폰요소제/인슐린군으로 구분해 효과와 안전성을 저울질 한 것이다. 그 결과 메트포르민군이 대조군 대비 당뇨병 관련 이벤트 발생을 32% 감소시켰으며 당뇨병 관련 사망을 42%, 전체 사망을 36% 줄였다. 더욱이 설폰요소제나 인슐린으로 치료한 환자군에 비해 메트포르민 투약군에서 심혈관질환 발생위험이 더 적은 것으로 나타났다. 김 교수는 "해당 연구가 종료된 후 10년 추적관찰 결과에서도 메트포르민 투약군에서는 당뇨병 관련 이벤트 21%, 심근경색 33%, 전체 사망 위험을 27% 감소시켰다"며 "비만한 당뇨병 환자에서는 메트포르민이 심혈관질환 예방효과가 뛰어남을 확인한 것"으로 강조했다. 하지만 메트포르민의 경우 UKPDS 임상을 제외하고는 이후 심혈관질환 예방효과와 관련해 비교 임상 자료가 다양하지 않은 것으로 전했다. 김 교수는 "심혈관 혜택이 제한적으로 보고된 UKPDS 임상 이후 제대로된 임상시험을 통해 메트포르민의 효과를 보려는 시도가 적었다는 것도 주목해야 한다"고 평가했다. 김 교수는 "국제적으로도 메트포르민의 장점으로 인해 일차 약제로 광범위하게 사용되는 상황에서 혈당개선효과 이외 심혈관질환에 예방효과를 추가적으로 검증하기 위해 임상을 진행하기란 현실적으로 어려울 것"으로 언급했다. "치료제 선택, 심혈관 보호효과로 패러다임 변화" 제2형 당뇨병 치료제의 심혈관계 혜택이 크게 주목받기 시작한 것은 SGLT-2 억제제들의 대규모 심혈관 임상이 속속 공개되면서 부터다. 연세의대 내분비내과 강은석 교수는 "기존 당뇨병약제의 조건은 혈당을 강하시키고 장기적으로 혈관 합병증 예방효과를 보여주는 것이었다"며 "최근 각광받는 당뇨병약제는 GLP-1 수용체 작용제와 SGLT-2 억제제와 같이 혈당강하 효과뿐아니라 장기적으로 심장 및 신장 보호효과, 나아가 환자 사망을 감소시키는 약제로 패러다임이 변하고 있다"고 강조했다. 이어 "당뇨병 환자에서 심혈관질환은 매우 중요하기 때문에 이들 치료제 사용에 환자의 사망률이 감소할 수 있다면 향후 당뇨병약제의 표준으로 위상이 더욱 커질 것"으로 예상했다. 이와 관련해 SGLT-2 억제제에서는 '자디앙(엠파글리플로진)'의 EMPA-REG OUTCOME 임상에서 보여진 심혈관 혜택을 필두로 '카나글리플로진'의 CANVAS 임상, '포시가(다파글리플로진)'의 DECLARE-TIMI 58 임상 등이 대표적으로 꼽힌다. 심혈관 임상을 가장 최근에 공개한 다파글리플로진의 경우, 앞선 두 임상과 달리 죽상경화성 심혈관 질환이 동반된 환자가 상대적으로 적은 41%만이 참여했고 사구체여과율도 90 이상인 환자가 절반 정도 참여해 심혈관질환에 일차예방 효과를 저울질했다는 것도 주목할 점으로 평가받는다. 다만 심혈관계 안전성은 검증했지만, 일차예방 관점에서 우월성을 입증하지는 못했다. 강 교수는 "무작위대조군임상(RCT)은 심혈관질환 병력이 있는 고위험 환자가 많아서 이차 예방효과를 본다는 측면에선 연구 디자인이 유리하지만, 심혈관질환 병력이 없는 당뇨 환자에서 일차 예방효과를 보는데 한계가 있다"고 설명했다. 때문에 이런 경우에는 다수의 환자를 대상으로 리얼월드 임상이 이뤄지며 SGLT-2 억제제에서도 CVD-REAL 및 33만명의 한국인 데이터가 포함된 CVD-REAL 2 등의 임상연구가 대표적 근거라고 전했다. 강 교수는 "SGLT-2 억제제는 기존 타 당뇨병약제에 비해 우수한 심혈관 질환 개선 효과를 보였고 이러한 효과는 약제의 계열 전반에 걸쳐 확인되고 있다"며 "다만 임상 환자의 특성이나 연구 디자인 차이에 따라 예후에는 조금씩 차이가 있다"고 평가했다. 경희의대 심장내과 우종신 교수는 "2015년 EMPA-REG 임상 결과에 심혈관 혜택을 보면서 스타틴의 혜택을 떠올리기도 했다"며 "실제 심혈관 보호효과를 기대해 기존 치료옵션보다 SGLT-2 억제제를 선택하게 된다. 기본적으로 진료 특성상 이차 예방효과를 고려해 처방하지만 드물게는 고혈압이 있는 환자에서 당뇨를 동반한 환자의 경우엔 일차 예방효과를 기대하기도 한다"고 생각을 전했다. KDPS 국내자료 확보 "병원 및 지역기반 당뇨예방 기틀" 이외 GLP-1 작용제의 심혈관질환 예방효과도 임상근거를 쌓고 있다. GLP-1 유사체로는 exendin-4를 기반으로 한 '엑세나타이드' '릭시세나타이드'가 있고 사람 GLP-1 구조를 기반으로 한 '리라글루타이드' '세마글루타이드(피하주사제 및 경구제)' '알비글루타이드' '둘라글루타이드' 등이 있다. 서울의대 내분비내과 조영민 교수는 "GLP-1은 포도당 대사를 개선할 뿐만 아니라 체중 감소, 중성 지방 감소, 혈압 감소, 내피세포 기능 개선, 염증 감소 등의 작용을 통해 심혈관계에도 이로울 것으로 추정된다"고 설명했다. 최근까지 GLP-1 제제의 심혈관 안전성과 관련해 ELIXA, EXSCEL, LEADER, SUSTAUN-6, PIONEER-6, HARMONY, REWIND, FREEDOM-CVD 등 다양한 임상이 심혈관질환 예방력을 놓고 평가가 진행 중이거나 근거를 만들고 있는 것이다. 조 교수는 "LEADER, SUSTAUN-6, HARMONY, REWIND 등 4건의 연구에서 만큼은 심혈관 사건(MACE)을 유의하게 감소시켰을 뿐만 아니라 심혈관질환에 의한 사망, 모든 원인에 의한 사망까지 개선해 주목할 옵션으로 기대한다"고 평가했다. 한편 한국당뇨병예방연구사업(KDPS)은 보고 세션에서는 당뇨병 예방 가능성이 제시됐다. 이날 중간 결과를 발표한 경희대병원 내분비내과 전숙 교수는 "KDPS 연구를 통해 다학제기반의 생활습관중재법과 메트포르민 중재법을 통해 당뇨병 예방 가능성을 확인했다"고 결론내리면서 "향후 결과가 확실해지면 이를 토대로 주요 임상진료지침 및 교육자료 개발에 활용이 가능할 것"이라고 말했다. 이어 "장기지속 관찰을 통해서 심혈관질환 및 사망률 감소에 대한 효과와 경제성 평가 등이 시행된다면 범국가적 차원의 당뇨병 예방 및 심혈관질환 예방을 위한 정책마련에 기반 자료가 될 것"으로 기대했다. 한편 보건의료평가연구원은 2016년부터 대한당뇨병학회와 함께 한국형 당뇨병예방중재연구를 진행했으며, 현재 추적 관찰 중이다.