평생 먹는 B형간염 항바이러스치료, 장기 안전성 주목 2019-07-08 06:00:56
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 만성 B형간염 관리전략을 놓고 항바이러스제의 적기, 지속 치료의 중요성이 다시금 강조되고 있다. 한국과 홍콩, 글로벌 국가 코호트연구에서도 보여지듯이 B형간염이 간암 발생에 주요 위험인자인 만큼, 항바이러스요법을 통한 간암 발생을 뚜렷하게 줄일 수 있기 때문이다. 치료를 받지 않을 경우 매년 간암 발병 확률은 3% 정도 수준이지만, 치료로 이어질 경우 1%대로 떨어지면서 분명한 혜택을 가진다는게 핵심이다. 올해 부산 벡스코에서 열린 대한간학회 'The Liver Week 2019' 정기학술회에서는, 만성 B형간염 환자의 관리전략을 놓고 간질환 분야 주목받는 젊은 연구자들인 홍콩의대 월터 세토(Wai Kay Walter Seto) 임상 부교수와 부천성모병원 소화기내과 이승원 교수를 만나 최신 임상 견해를 들었다. 현재 대다수 만성 B형간염 환자들은 진료 가이드라인에 1차 치료제로 권고하는 '비리어드(테포포비르)'와 '바라크루드(엔테카비르)'를 장기 복용하고 있는 상황. 치료 목표가 항바이러스제를 사용해 HBV DNA의 활동을 억제하고, 표면항원(HBsAg)의 혈청전환(seroconversion)을 유도하는데 맞춰져 있다. 관전 포인트는 작년과 올해초 한국과 홍콩에서 각각 발표된 B형간염 치료제 별 간암 발생률 국가 코호트 분석 결과였다. 이승원 교수는 "국내에서는 두 건이 발표되었고 세 번째 논문은 수정(revision) 중이다. 하나는 간암 발생률이 테노포비르에서 더 낮게 나왔으며, 다른 하나에서는 같다고 나왔다"며 "두 연구에서 사망률은 모두 차이 없었다"고 설명했다. 이어 "앞선 연구들과 개인적으로 진행 중인 연구가 조금 다른 부분은, 간 관련 사망(liver related mortality)을 중점적으로 본 것"이라며 "앞서 나온 두 연구는 모든 원인에 의한 사망(all-cause mortality)을 본 것인데 간 관련 사망은 테노포비르가 더 좋게 나왔다"고 덧붙였다. 세부 분석을 보면, 복약순응도가 높은 환자군에서는 똑같았으나 복약순응도를 제외하고는 전반적으로 테노포비르가 간 관련 사망이 더 좋았다는 평가였다. 모든 원인에 의한 사망과 간 관련 사망을 따로 평가한 이유에 대해서 이 교수는 "모든 원인에 의한 사망을 보니까 간암으로 인한 사망이 약 40~50%, 간 관련 사망이 25~30%였고 나머지는 기타 원인이었다"고 밝혔다. 그러면서 "약제 간 비교에서 간암이 40~50%으로 거의 비슷하게 나왔다면 다른 30%에서 차이가 있는 지가 관건일 것"이라며 "관련 연구가 금년 가을 내로 발표될 것으로 기대하고 있다"고 전했다. 세토 교수는 홍콩의 '빅 데이터'를 기반으로 한 해당 코호트 결과를 이렇게 평가했다. 그는 "한국과 홍콩 둘 다 빅 데이터 연구인데, 빅 데이터 연구는 흔하지 않은 결과(uncommon outcome)와 다양한 정보를 확인해볼 수 있기 때문에 중요하다"며 "그러나 빅 데이터는 분석 및 해석 과정에서 주의할 점이 있다. 교란 변수(confounding factor)가 발생해 결과에 영향을 줄 가능성이 있기 때문"이라고 강조했다. 이어 "앞서 언급된 복약순응도도 교란 변수 중 하나이며 기존에 환자가 갖고 있는 간암 관련 위험요인, 즉 가족력, 당뇨병, 비만 등이 교란 변수가 될 수 있다"면서 "따라서 빅 데이터 연구는 약물 대 약물 비교에는 적합하지 않다는 것이 개인적 견해"라고 의견을 냈다. 세토 교수는 "약물 대 약물 비교에 효율적인 연구는 RCT(Randomized controlled trial) 라고 생각하지만 현실적으로 대규모 RCT를 간암 발병률을 보기 위해 진행 하는 것은 불가능하다고 보고 있다"며 "결국 이 연구를 통해 치료제의 우수성을 가리기 보다는 치료를 제대로 받으면 간암 발병 확률이 떨어진다는 메시지를 강조하는 것이 더 유의미하다"고 밝혔다. 2030 간염 바이러스 박멸 전략 "B형간염 치료제 안전성 중요" B형간염은 C형간염과 다르게 진행된 임상연구들이나 치료 및 환자 관리전략에 다양한 데이터를 쌓고 있다. 이승원 교수는 "C형간염은 완치제가 나와서 치료제 가격이 문제일 뿐이다. 현재 WHO에서는 2030년까지 C형간염을 박멸하려고 하고 있다. 때문에 이제 B형간염에 대한 관심이 시작된 것 같다"고 설명했다. 그러면서 "B형간염이 정말 완치가 되려면 HBV DNA가 숙주 유전자에 결합되는 것까지 해결해야 하는데, 여기엔 시간이 오래 필요할 것"이라며 "기능적 완치(functional cure)도 굉장히 어렵다. 결국 치료제를 오래 복용하고 있는 환자들에서는 치료제 안전성이 중요하다"고 강조했다. 특히 나이가 들어갈수록 신장이 망가지는 사람이 많고 동반질환 즉, 당뇨, 혈압, 비만, 고지혈증 등을 가진 환자가 많아지고 있기 때문이다. 치료제의 효과는 확립됐으니 안전성에 초점을 맞춰야 한다는 의견이었다. 세토 교수는 "WHO가 B형, C형간염 박멸에 야심찬 목표를 발표했는데 굉장히 중요한 몇 가지 고려사항이 있다"며 "우선 박멸을 위해서는 진단이 잘 되어야 한다. 박멸 단계를 위해서는 진단율이 90% 이상 되어야 하고 진단된 환자 중에서 치료가 필요하다고 판명된 환자의 최소 80%가 치료를 받아야 한다"고 말했다 따라서 "진단율에 주목할 필요가 있는데, 현재 전세계적으로 봤을 때 아직 진단율이 높지 않다"며 "많은 국가에서 진단율이 50%가 채 되지 않는다. 좋은 효능이 있는 치료제가 있고, 안전성이 개선된 상태에서 해야할 것은 환자를 찾는 것"이라고 덧붙였다. 그는 "환자가 간염에서 간암, 간경화로 진행 되지 않도록 그 전 단계에 개입해서 투입이 되어야 한다"며 "이것을 지칭하는 용어가 'LINKAGE TO CARE'로, 환자 발견해서 적절한 치료를 받을 수 있도록 연계해야 한다는 뜻"이라고 밝혔다. 현재 국내 B형간염 국내 유병율의 경우 과거에 비해 큰 폭으로 떨어졌다. 환자 관리 프로그램이 진행되면서 30년전 여성 8%, 남성 10%인 유병률은 2~3% 정도로 낮아진 것. 이승원 교수는 "그러나 유병률은 3%에서 떨어지지 않고 항바이러스제로 인해서 환자들의 평균 수명이 늘어나면서, 유병률이 더 줄어들지는 않는다"며 "간경변증으로 인한 사망률이 굉장히 줄었고, 간암으로 인한 사망은 안 줄어드는 것처럼 보이는데 이는 항바이러스제 발전으로 환자들이 예전보다 오래 살기 때문"이라고 설명했다. B형간염 치료 환경 개선에 대한 개인적인 의견도 나왔다. 세토 교수는 "기존 치료환자 대상으로 복약순응도 관련 지속적인 상담이 필요하다. 현재 B형간염 치료제는 하루에 한 알만 복용하면 되지만, 평생 복용해야 하기 때문에 장기적으로 순응도를 관리해주는 것이 중요하다"며 "또한 B형간염 환자 중 노인 비중이 계속 늘어날 것이기 때문에 구세대 약물로 치료를 받았던 환자들에 대해서 골밀도 및 신장 기능을 확인하는 것이 중요하다"고 밝혔다. 다음은 일문일답. Q. B형간염 지속치료에 논의가 진행됐다. 개인적인 견해는? 세토 교수-경구용 항바이러스 제제를 복용하고 있다면 장기 치료를 해야 한다고 본다. 그러나 HBsAg(B형간염 표면항원) 수치가 떨어지는 경우 예외적으로 치료 중단을 고려할 수 있다고 본다. HBsAg 수치가 떨어지는 환자의 경우 간 관련 아웃컴이 전반적으로 개선되는 양상을 보인다. 이런 상황이 지속되고 재발이 거의 발생하지 않는 경우 치료 중단을 고려할 수 있겠으나, 그 전에 고려해야 하는 여러가지 요인들이 있다. 첫 번째로 경구용 항바이러스제 치료 환자 중 대다수는 치료 중단을 고려할 정도의 표면항원 수치 기준(endpoint)에 도달하지 못한다. 도달한다 할지라도 합병증이 있거나, 간경화, 간암이 발생한 경우는 의사와 상의하여 치료를 지속하는 편이 좋을 수 있다. 이승원 교수-전적으로 동의한다. 표면항원 소실(HBsAg loss)일때만 치료중단 고려 가능하다. 홍콩 데이터인데, 표면항원 소실 후 HBV DNA 억제가 유지되는 환자에서 간암이 적게 생긴다는 내용의 저널이 작년에 나왔다. 장기간 효과가 지속될 때는(Durable response) 치료중단 할 수 있다고 생각한다. 그렇지 않은 경우에는 치료 유지하는 편이 낫다. 이번에 개인적으로 발표한 연구에서는, 치료제 자체의 직접적 효과(direct effect)로서 간세포에 직접적으로 염증을 줄여주는 항섬유화(anti-fibrosis) 효과 등이 있을 수 있다. 2012년에 란셋에도 임상적으로 항바이러스제의 항섬유화 효과가 밝혀진 바 있다. 만약 그렇다고 한다면 굳이 치료제를 끊어야 할 필요가 있을까. 치료제를 장기간 사용하려면 효과와 내성, 비용, 그리고 안전성까지 충족해야 한다. 현재 B형간염 치료제는 저렴하고, 내성 제로에 가깝고 안전하기 때문에 환자들이 안 쓸 이유가 없다. 그래서 표면항원 소실이 아닌 이상, 진료하는 환자들에게는 계속 쓰는 편이다. 또한 간경변증이 있는데 표면항원 소실(HBsAg loss)된 환자분들과는 충분히 상의한다. 이 분들에서는 다시 HBV DNA가 검출될 가능성이 있다. 실제 임상에서 치료 중단이 가능한 경우는 1% 정도이며, 거의 모든 환자가 치료를 지속해야 한다. Q. 과거 항바이러스제에서는 내성 문제가 많았다. 최근 테노포비르 연구에서도 내성이 발견됐는데. 이승원 교수-이번에 내성 발견된 환자들은, 테노포비르 초치료 환자가 아니다. 예전부터 다른 약제를 사용한 환자들이었다. 높은 유전자 장벽을 가진 약제로 치료를 시작하는 분들에서는 내성 발현이 없을 것이라고 생각한다. 지금 임상 현장에서 테노포비르 사용한지 8~9년 되었는데, 내성 발생은 손에 꼽는다. 치료제 내성 문제에 있어서 걱정할 것은 거의 없다고 본다. Q. 테노포비르(TDF)는 신장 안전성과 골밀도 때문에 용량을 줄여 TAF로 만들었다. 스위칭 결과는 어떤가. 세토 교수-물론 TDF도 바이러스 조절이 잘 되는 좋은 약물이다. 그러나 TDF는 알다시피 뼈, 신장 관련 이상반응이 있기 때문에, 장기적으로 약물을 복용하고 기대수명이 높아지는 상황을 고려해야 한다. 노인성 질환 치료제는 장기적인 안전성이 굉장히 중요하다. 그래서 신장과 뼈 관련 부작용을 줄일 수 있는 약제가 있다는 것은 환자들에게 좋은 소식이다. 최근 연구에서는 TDF 복용으로, 신장 및 뼈 이상반응을 경험한 환자가 TAF로 스위칭했을 때, TDF로 인해 낮아진 신장 및 골 관련 수치가 다시 회복되는 양상을 보이는 것으로 나타났다. 이승원 교수-우리나라의 경우, TAF 사용이 제한되는 환자군은 비대상성 간경변증, 간암, 그리고 투석 환자들이다. 비대상성 간경변증 환자 관련해서는 올해 데이터가 발표될 예정이어서 결과를 기다려도 늦지 않을 것 같다. 간암의 경우, TAF를 쓰다가 생긴 경우 TAF를 계속 쓰도록 허용하고 있는데 이보다는 기저질환에 맞춰서 허가를 해주어야 한다고 생각한다. 투석 환자 같은 경우에는 다른 나라에선 사용하고 있는데 우리나라는 아직 안 된다. 이런 부분에서는 글로벌 트렌드에 맞춰 나가야 한다. TDF와 TAF는 같은 약이고 TAF는 안전성이 확보되었는데도 기준을 너무 엄격히 할 필요는 없다고 생각한다. Q. 현재 TAF로 스위칭할 수 있는 대상 환자 비율이 어느정도 되는가? 이승원 교수-보험기준인 사구체여과율(eGFR) 60 이하에 해당하는 환자는 많지 않다. 현재 TDF에서 TAF로 교체 투여가 가능한 비율은 10% 이하로 굉장히 적다고 본다. 세토 교수-홍콩의 경우, 다기간 임상에 참여했기 때문에 홍콩만의 데이터를 뽑기 어려울 수 있다. 리얼월드 데이터가 많지 않은 편이고, 홍콩 보건체계에서도 TAF 급여가 확대된 상황은 아니어서 실제로 TAF 혜택을 받아야 하는 환자가 많음에도 불구하고 TDF에서 TAF로 전환한 환자들은 소수이다. 그러나 전환한 환자들에서 봤을 때 TAF의 바이러스 억제 효과가 굉장히 좋고 신장 및 골밀도도 좋게 나오는 양상을 보이고 있다. Q. 항바이러스제 분야 추가적인 연구가 필요한 분야가 있다면? 이승원 교수-지금 이슈인 것은, 면역관용기(immune-tolerant) 환자 중 어떤 환자에서 항바이러스제를 써야 하는 가이다. 다른 요인들 중에서 간 내 염증(ALT) 외에 지표가 있는가다. 면역관용 환자에서도 간암이 생기기 때문에, 이런 환자에서, 어떤 환자를 치료를 해야하는가에 대한 것이다. 이 부분에 대해 전향적인 연구가 필요하다고 생각한다. 항바이러스제 관련해서는 제가 개인적으로 연구하고 있기도 한데, 항바이러스제의 간섬유증(fibrosis) 개선 효과, 간경변 개선 효과 등에 흥미를 가지고 있다. TDF의 경우, 2012년에 임상 시작할 때와 1년 째, 5년 째 조직검사를 통해 확인했더니 간경변이 있었던 환자 중 75%는 두 배 이상 개선됐다. 염증이 개선돼서 그럴 것이다. 치료제의 직접 효과(Direct effect)도 있는지 궁금해서 확인해 봤더니, TDF사용 이후에 성상세포에 추가적인 효과가 있었다. 어떤 임상적인 의미가 있는지는 더 확인해 봐야한다. 최근 유럽 그룹에서 테노포비르가 조금 더 우세하다는 연구가 있었는데, 정말 엄격한 베이스라인을 맞춘 연구는 아니어서 임상적인 의미는 추가적으로 증명이 되어야 한다.
다처방약 리나글립틴 최장기간 심혈관 안전성 재확인 2019-06-12 03:49:37
|메디칼타임즈 원종혁 기자=미국 샌프란시스코| "CAROLINA 임상근거를 가지고 어둠의 시대를 환하게 만들자(making the dark ages brighter with CAROLINA).-줄리오 로젠스톡 교수" DPP-4 억제제 '트라젠타'가 결국 최장기간 심혈관계 안전성 입증이라는 날개를 달았다. 올해 미국당뇨병학회에서 최초 공개된 트라젠타(리나글립틴)의 심혈관 안전성 임상인 CAROLINA 연구 결과를 두고, 학계 전문가들은 설폰요소제 이전에 DPP-4 억제제를 우선 사용하는 것에 충분히 납득할만한 이유를 얻었다고 평가했다. 특히 DPP-4 억제제 임상 가운데 처음으로 설폰요소제인 '글리메피라이드(glimepiride)'와의 직접비교를 통해 심혈관 안전성을 재확인한 만큼, 두 약물 모두에서 더이상의 안전성 논쟁은 없어야한다는 게 공통된 의견이다. 미국 샌프란시스코에서 열린 제79차 미국당뇨병학회 정기학술회(ADA 2019) 메인 심포지엄에서는, 대표 심혈관 임상 가운데 하나인 DPP-4 억제제 리나글립틴의 'CAROLINA 임상' 전체 데이터가 공개됐다. 10일(현지시간 기준) 학회장을 가득 채운 CAROLINA 임상 발표장에서는, 이번 결과를 통해 두 가지 핵심 메세지를 뽑았다. 리나글립틴의 경우 보다 고위험군을 대상으로 진행한 'CARMELINA 연구'와 이번 CAROLINA 연구를 통해 확실한 심혈관 안전성을 재확인했다는 것. 더불어 CAROLINA 임상에 비교군으로 잡힌 설폰요소제 글리메피라이드까지 이러한 심혈관 안전성의 덕을 보게됐다는 분석이었다. 임상 발표를 진행한 토론토의대 버나드 진만(Bernard Zinman) 교수(마운트시나이병원)는 "리나글립틴의 심혈관 안전성과 함께 제2형 당뇨병 환자 관리에 주요 문제로 거론되는 저혈당 및 체중증가 위험이 낮게 나온 것은 특히 주목해볼 결과"라고 강조했다. 무엇보다 해당 연구가 DPP-4 억제제의 심혈관 임상연구 가운데 가장 긴 6년 여의 최장기 추적관찰 결과라는 점에서, 장기간 안전성이 보다 명확해질 전망이다. 관심을 모았던 설폰요소제 글리메피라이드와의 비교에서 심혈관계 위험을 늘리지 않으며 비열등성 검증작업을 마무리한 이유다. 관건은 비교군으로 잡힌 글리메피라이드가 설폰요소제 중 고령이거나 심혈관질환을 가진 환자에 우선 권고되는 약물이라는 대목. 또 해당 약물이 계열약에서는 저혈당이나 기타 이상반응이 상대적으로 적게 보고되는 터라 이번 리나글립틴의 안전성 입증은 학계 전문가들의 높은 평가를 받았다. 현장에서 임상 배경을 설명한 달라스당뇨병연구센터 줄리오 로젠스톡(Julio Rosenstock) 박사는 "국제적으로도 설폰요소제 단독요법으로 인한 심혈관 사망이나 심혈관질환으로 인한 재입원율은 24% 수준으로 기타 다른 경구용제들이 16% 수준을 차지하는 것 대비 높은 상황도 이번 임상결과를 주목하는 이유"라고 강조했다. DPP-4 계열약 심혈관 임상 5건, CAROLINA 결과 주목 이유? 그동안 DPP-4 억제제 계열약 중에서도 과감하게 심혈관 아웃콤을 평가한 치료제는, 이번 CAROLINA 임상을 포함해 5건에 그친다. '온글라이자(삭사글립틴)'의 SAVOR-TIMI 53 임상과 '네시나(알로글립틴)'의 EXAMINE 임상이 나온데 이어 '자누비아(시타글립틴)'의 TECOS 임상, 트라젠타(리나글립틴) CARMELINA 임상까지가 지금껏 나온 대표적 사례다. 그 가운데 이번 CAROLINA 임상에서 주목할 점은, 나머지 네 건의 연구들에서 심혈관계 안전성을 평가하는데 있어 비교군으로 위약을 사용한 것과 달리 활성 대조군(active-comparator)인 설폰요소제 글리메피라이드와의 첫 비교를 단행했다는 점이다. 또한 추적관찰 기간의 중간값은 6년 여로 가장 길었다. 일단 처음으로 심혈관 아웃콤을 살펴본 DPP-4 억제제 삭사글립틴과 알로글립틴의 경우엔 각각 SAVOR-TIMI 53 임상과 EXAMINE 임상에서 심부전으로 인한 입원 위험이 늘어나는 얘기치 못한 결과를 내놓은 바 있다. 심혈관 아웃콤이 계열효과인지 알아보기 위해 시행된 세 번째 임상이었던 시타글립틴의 TECOS 임상에선 해당 심부전으로 인한 입원율이 늘지는 않았지만, 전반적인 심혈관 아웃콤에서는 혜택이 확인되지 않는 중립적인 결과를 보인 것이다. 이러한 측면에서 이번 리나글립틴의 CAROLINA 임상에 학계 이목이 쏠린 이유다. 포인트1. 3P-MACE 발생 위험도 감소, 비열등성 검증 완료 리나글립틴 치료군 "저혈당 입원 위험 최대 93% 줄여" 이번 결과를 보면, 심혈관계 위험이 늘어났거나 심혈관계 질환을 동반한 6033명의 성인 제2형 당뇨병 환자가 등록됐다. 이들에서 표준요법을 기반으로 설폰요소제인 글리메피라이드와 리나글립틴5mg(1일1회)을 비교해 심혈관계 안전성을 평가한 것. 1차 평가변수에는 심혈관계 사망을 비롯한 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중(3P-MACE)이 첫 발생하기까지의 시간으로 설정됐다. 그 결과, 리나글립틴은 심혈관질환 위험이 증가하는 초기 제2형 당뇨병 환자에 3P-MACE 발생에 있어 글리메피라이드 대비 위험도를 2% 줄였다. 우월성 입증은 못했지만 비열등성 검증에는 합격점을 받은 것이다. 또한 심혈관 사망률이나 전체 사망률에서도 유의한 차이가 없었다. 모든 원인에 기인한 사망은 9% 감소, 심혈관 사망은 동일, 비심혈관 사망은 18%가 낮았다. 주목할 점은 안전성과 관련한 자료다. 문제로 거론되는 저혈당 발생에 있어 증상의 중증도 별로 위험도 감소폭이 컸다는 대목이다. 전체 저혈당 발생을 놓고는 글리메피라이드 대비 리나글립틴은 77%의 위험비를 줄였으며, 중등도 이상 저혈당에서는 82% 감소, 중증 저혈당은 85% 감소, 저혈당으로 인한 입원은 93% 유의하게 줄였다. 또한 대사관련 유효성에 지표에서도 리나글립틴에서 보다 호의적인 결과들이 나왔다. 진만 교수는 "최종 분석 결과 일각에서 DPP-4 억제제 계열약의 문제로 지적한 췌장염이나 췌장암 위험에서는 어떠한 문제도 발견되지 않았다. 더욱이 저혈당 발생을 놓고는 리나글립틴 치료군에서 중증도 별로 상당한 혜택을 보였다"고 밝혔다. 포인트2. "설폰요소제 글리메피라이드, 리나글립틴 덕 봤다" 51년간 이어진 논쟁, 심혈관 위험 경고문구 재논의 고려해야 CAROLINA 임상 결과에 또 다른 수확으로, 설폰요소제 글리메피라이드의 안전성도 함께 언급될 전망이다. 현재 미국FDA는 설폰요소제의 사용과 관련해 심혈관사망을 늘릴 수 있다는 입장을 취하고 있다. 처방 전 환자에 해당 경고사항을 충분히 설명해주고 선택 가능한 대체제의 혜택까지 알려주라는 문구를 삽입한 상황이다. 그런데, 이번 리나글립틴의 CAROLINA 임상은 이러한 설폰요소제의 심혈관 안전성에 임상적 근거를 마련해줬다는 점이다. 앞서 인슐린과의 설폰요소제를 비교한 UKPDS 임상을 비롯한 ADOPT 임상, ADVANCE 임상, RECORD 임상, TOSCA-IT 임상에 이번 CAROLINA 임상까지 설폰요소제의 위험성은 더이상 나오지 않고 있기 때문이다. 로젠스톡 박사는 "설폰요소제에 심혈관위험을 늘린다는 문제를 처음으로 지적한 1960년대 UGDP 임상에서 1세대 설폰요소제인 톨부타마이드(tolbutamide)가 위약 대비 심장 사망 위험을 두 배 이상 늘린다는 경고가 나왔지만 이후 임상에서는 중립적인 결과들이 이어졌다"고 설명했다. 그러면서 "해당 임상 이후 51년간 학계에서는 끊임없이 풀리지 않는 논쟁이 이어져 왔는데, CAROLINA 임상을 통해 글리메피라이드의 심혈관 안전성을 재확인한 것도 하나의 수확"이라며 "추후 보건당국에서도 이번 임상근거를 고려해 글리메피라이드에 내려진 심혈관 사망 증가 경고문구를 재논의해봐야 할 것"이라고 입장을 밝혔다. 이날 학회 현장에서 메디칼타임즈와 만난 고대안산병원 내분비내과 김난희 교수는 "심혈관안전성은 이전 임상근거들에서도 예측이 가능했지만, 이번 기회를 통해 저혈당 안전성이 높게 나온 것은 주목할 만하다"며 "CAROLINA 임상과 더불어 앞서 공개된 심혈관 및 신장질환에 보다 고위험군이 포함된 CARMELINA 임상에서도 리나글립틴의 유효성과 안전성을 잘 대변해주고 있다"고 말했다. 이어 "또 글리메피라이드의 심혈관 안전성이 재확인된 것도 포인트다. 결과적으로 심혈관 안전성 측면에서 선택옵션이 넓어졌다고 볼 수 있다"고 평가했다.
젊어지는 국내 전이성 유방암 분포, 최적 대응방안은? 2019-06-04 06:00:30
|메디칼타임즈 원종혁 기자| '60%에 육박하는 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암.' 그 가운데 국내에는, 폐경 전 비교적 젊은 여성에서 발병률이 크게 올라가며 표적 치료전략에도 새로운 의학적 요구가 따르고 있다. 폐경 후 유방암에 비해 공격적이고 전이가 빨리 이뤄지는 만큼, 약물 치료전략에도 효과적인 대응방안이 필요하다는 것이다. 국가암정보센터 조사자료를 보면, 연령군별 암발생률에 따라 15~34세까지는 갑상선암 발병률이 높으나 중년층에 해당하는 35~64세에서는 유방암이 가장 많이 발병하는 것으로 나타났다. 더욱이 국내는 40대와 50대가 주요 발병 연령군으로, 60~70대에 발병하는 미국 등 해외지역에 비해 젊은 환자 발생률이 높다는 유병 특징을 가진다. 관건은 폐경 시기를 기점으로 나뉜다. 서구권 여성은 폐경 후 전이성 유방암 발생이 70~85%로 대다수를 차지하지만, 우리나라는 약 53%가 폐경 전 시기인 젊은 여성에서 발생한다는 것이다. 서울대병원 혈액종양내과 임석아 교수는 "외국은 대개 유방암 환자들의 연령대가 높다. 가장 많은 연령(peak age)대 분포를 보게되면, 보통 미국이나 영국은 70대 정도로 나타난다"면서 "그런데 우리나라는 상대적으로 젊은 40대말에서 50대에서 정점을 보인다"고 설명했다. 이어 "해외에서 폐경 전 유방암 환자의 분포가 15~20% 정도를 차지하는 것과 달리 오히려 국내에서는 45세에서 55세까지 폐경 전 여성 비율이 살짝 높은 수준으로 파악되는데, 주목할 점은 폐경 전 여성에서 유방암 발병이 생물학적으로 공격적으로 암이 진행한다는 사실"이라고 강조했다. 따라서 "똑같이 호르몬 수용체가 양성인 유방암이라고 해도 고령에 비해 젊은 연령에서는 성장인자도 더 많이 나오고, 공격적인 동시에 전이가 빨리 이뤄진다"고 덧붙였다. 여기서 유방암 재발의 주요 예후인자 중 하나가 40세 이전의 젊은 연령이라는 점도 주목할 점이다. 발병 연령이 어릴수록 종양이 크고 공격적인 전이성 유방암으로 발전될 가능성이 높기 때문. 따라서 학계 전문가들은 "젊은 유방암 환자는 폐경 후 환자에 비해 상대적으로 암의 진행속도가 빠른 경향을 보여 재발 및 전이의 위험에 각별히 유의해야 한다"는데 공통된 목소리를 내고 있다. 현행 유방암 치료 전략에 따르면, 암이 진행된 정도와 발생 부위, 크기 등에 따라 수술과 항암화학요법, 방사선치료, 항호르몬요법을 적절히 조합하여 치료하게 된다. 수술 후에도 암이 재발하는 경우 항호르몬제와 항암화학요법, 표적치료 등을 시행하지만 대부분의 재발성 유방암은 약에 내성이 생겨서 3차, 4차 투여 이후에는 갈수록 반응률이 떨어지고 부작용이 커지는 한계가 따르는 것으로 나타난다. 특히 전이성 유방암의 경우 1차 치료가 실패하면 후속약제의 치료 반응률이 이전 약제 대비 절반까지 감소하며, 항암화학요법이 다양한 부작용을 동반해 초기에 효과적인 치료 약제를 선택하는 것이 중요하다는 분석이 나오는 이유다. 호르몬 수용체 양성, 폐경 전 유방암 치료 문제점은? 여기서 CDK 4/6 억제제 최초 계열약제인 입랜스(팔보시클립)는, 2016년 8월 국내 허가된 호르몬 수용체 양성(HR+)/사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-) 전이성 유방암 치료 분야에서 2년 이상의 무진행생존기간(PFS)을 입증한 약물로 기대를 모은 바 있다. 전체 유방암 중 환자 수는 가장 많지만 치료옵션이 비교적 적은 HR+/HER2- 유방암 분야(59.3%)에서 기존 단독요법 대비 개선된 병용 효과를 입증하며 새로운 치료 대안으로 제시된 것이다. 현재 허가 적응증을 보면, 입랜스는 폐경 후 환자뿐 아니라 폐경 전의 젊은 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자에도 사용이 가능하도록 허가를 받았다. 하지만 병용 급여에 있어서는 온도차를 보인다. 국내 유방암 환자의 연령대가 비교적 젊음에도, 입랜스 허가 사항 중 폐경 후 여성의 1차 치료에서만 급여가 허가됐기 때문이다. 폐경 후 여성의 1차 내분비요법으로서 '레트로졸(letrozole)'과의 병용 급여는 적용됐지만, 폐경 전 환자를 포함한 내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 '풀베스트란트(fulvestrant)'와의 병용요법은 보험급여에서 벗어나 있는 것. 따라서 비교적 젊은 연령대의 유방암 환자들이 많은 국내에서는, 팔보시클립과 풀베스트란트 병용 치료가 필요한 폐경 전 환자들의 경우 국민청원, 환우회 게시글 등을 통해 비급여로 인한 월 수백만원의 치료비 부담을 호소하고 있다. 심평원의 항암제 급여기준에 따르면, 폐경 전 젊은 전이성 유방암 환자들이 현실적으로 접근 가능한 내분비요법 옵션은 '고세렐린'에 '타목시펜'을 가감하거나 고세렐린에 '아로마타아제 억제제'를 애드온 하는 전략 뿐이며 이 외에는 항암화학요법이라는 제한된 선택지를 가지는 것이다. 지난해 원개발사인 화이자와 아스트라제네카 역시 입랜스(팔보시클립)-풀베스트란트 병용요법에 대한 급여 신청을 냈지만, 풀베스트란트 단독요법이 급여 미등재인 사유로 급여 검토 자체가 불발된 바 있다. 그런데 지난 4월 26일, 풀베스트란트가 11년만에 단독요법으로 급여를 인정받으면서 입랜스와의 병용 급여 등재 가능성에도 어느정도 무게가 실리고 있다. 그간 급여 혜택에서 소외됐던 폐경 전 환자들의 치료 접근성도 개선될 것이란 전망이다. 팔보시클립 병용 폐경 전 임상근거, 학회 "국내 유병 상황 고려 논의" 호르몬 수용체가 양성인 유방암 환자의 생존율은 최근 10여년 사이 월등히 개선된 측면이 있다는 점을 강조했다. 임 교수는 "해당 암종에 표적 신약들이 진입하면서 생존 혜택에서 치료 성과가 좋아졌다"면서도 "신약 옵션 다수가 폐경 후 여성을 대상으로 하고 있다"는 점은 분명히 했다. 얘기인 즉슨, 폐경 전 여성 가운데 호르몬 수용체 양성 유방암 환자들의 경우 난소 기능을 억제해야만 폐경 후 여성과 비슷한 상황에 놓이는 것이라 치료전략을 짤 때에도 이러한 신약의 사용에 제한되는 부분이 있다는 것이다. 이와 관련, 현재 국내 폐경 전 젊은 전이성 유방암 환자들의 치료 옵션에 있어 효과적인 치료 가이드라인에 의견을 밝혔다. 지침에 따르면 "학회 가이드라인의 권고와 현실적인 급여 부분은 차이가 많이 난다"며 "학회의 원칙론적인 입장은 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암은 호르몬 수용체 억제제와 최근에 나온 세포주기 억제제 중에서 '팔보시클립'과 같은 CDK 4/6 억제제를 사용하는 것이 추천된다"고 설명했다. 그러면서 "현재 해당 약제는 폐경 후 여성에서 레트로졸과의 병용에서만 1차로 허가가 돼 있다"며 "폐경 전 여성이 사용하기 위해서는 양쪽 난소를 억제하는 수술적 치료를 통해서 가능한 상황이다"라고 전했다. 그런데 최근 나온 임상근거들을 보면, 난소기능억제제를 매달 맞으면서 에스트로겐 수용체를 분해시키는 '풀베스트란트'에 CDK 4/6 억제제 팔보시클립을 추가하는 데이터들이 보고되고 있다. PALOMA-3 임상 결과가 대표적 임상 사례다. 임상에 등록된 환자들은 폐경 전과 후 유방암 환자들로, 내분비요법을 받았지만 질병이 진행된 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 대상으로 입랜스와 풀베스트란트 병용요법과 위약과 풀베스트란트 병용요법을 비교했다. 그 결과, 무진행생존기간 중간값은 입랜스 병용군에서 11.2개월로 풀베스트란트 단독군 4.6개월보다 약 2배 이상 길게 나타났다. 다시말해, 호르몬 단독 요법에 비해 항암화학요법의 도입 시기를 약 2배 늦출 수 있다는 계산이 가능해진 것. 현재 암 진료지침의 주요 참고 기준인 NCCN 가이드라인에서도, 입랜스와 풀베스트란트 병용요법은 임상적 유용성을 인정 받아 폐경 전 및 후의 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 치료에서 'category 1 등급'으로 권고하고 있다. PALOMA-3 임상에 참여한 임 교수는 "전체 20% 정도의 폐경 전 유방암 환자가 포함된 해당 글로벌 임상에는 국내를 비롯한 아시아 환자 데이터도 포함됐다"며 "학회에서는 이러한 국내 유병 상황을 고려해 오랜시간 회사측과 논의 후 폐경 전 여성 유방암 환자에서도 난소기능억제제를 사용해 폐경 후 여성과 같은 상태를 만들고 동일 임상에 등록하는 의견을 관철하게 됐다"고 배경을 설명했다. 이어 "임상을 통해서는 팔보시클립을 추가한 환자군에서 분명한 이득을 확인했다"며 "실제로 과거 수술을 하고 보조 항암치료와 호르몬치료를 받는 재발 환자에서는 해당 임상을 통해 폐경 전 여성 유방암 환자에서도 호르몬 수용체 억제제와 함께 팔보시클립 등의 CDK 4/6 억제제의 사용에 근거를 만든 것"이라고 덧붙였다. 현재 국내의 경우 젊은 전이성 유방암 환자에서는 현실적인 급여의 장벽으로 인해 모든 환자들에 혜택이 돌아가기는 어려운 상황이지만, 이러한 임상적 근거를 통해 폐경 후 여성에서 도움이 되는 여러 약제들이 난소기능 억제제와 함께 폐경 전 여성들도 혜택을 누릴 것을 기대했다.
Anagliptin 활용을 통한 성공적인 제2형 당뇨병 관리 가이드 2019-05-23 06:00:50
|메디칼라이터팀=CME|지난 11일 제 32차 대한당뇨병학회 춘계학술대회에서 ‘The additional benefit of anagliptin beyond glycemic control’을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 CM병원 유형준 교수가 맡았고, 부천 세종병원 김종화 과장이 Take a Suitable Treatment for T2DM Patients에 대하여 발표했다. 본지가 이날 강연 내용을 요약 정리했다. 강의 요약 당뇨병 치료의 목적은 미세혈관 및 대혈관 합병증을 예방하는 것이다. 이들의 발생은 결국 당대사이상이 시발점이므로 초기에 집중적인 엄격한 혈당 조절을 해 주면 이른바 유산 효과(legacy effects)를 기대할 수 있다. 최근 논문을 통해 혈당 조절 효과는 물론, 지질 프로파일에 대한 영향, 심혈관 표지자인 cardio-ankle vascular index(CAVI), 뇨 알부민-크레아티닌 비(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR) 및 내피 기능 장애와 관련된 sirtuin 1(SIRT1), NADPH oxidase 4(NOX4)에 대한 영향까지 입증된 바 있는 DPP-4 억제제 anagliptin의 임상적 활용에 대하여 알아보고자 한다. 1. 제2 형 당뇨병 개관 i10 1)임상시험으로 살펴본 제2형 당뇨병 관리의 포인트 새로 발병한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행한 후향적연구에서 내원시 당화혈색소가 어떤 수치에 도달하였을 때 2년간 목표혈당 지속성을 가장 잘 유지하였는가 살펴보니 초기(3-6개월)에 목표 혈당에 빨리 도달 할 수록 환자의 혈당 지속성이 잘 유지되었다(Diabetes Metab J. 2017 Aug; 41(4): 284&8211;295.). 2) 환자중심적 혈당조절을 위한 치료 결정 회로(Decision Cycle) 목표 혈당에 빨리 도달하기 위해서는 초기에 강력한 치료(intensive therapy)가 필요하며, 그러기 위해서는 치료태만(therapeutic clinical inertia)에 빠지지 않도록 다각도의 환자 중심적 접근법인‘decision cycle’을 활용하여 SMART(specific, measurable, achievable, realistic, time limited)하게 관리하여야 한다. 다시 말해 계측 가능한 특정 목표치를 시간 제한을 두고 설정하는 것이 중요하다. 가령 당화혈색소 목표를 6.5%로 하고, 3개월 이후 목표 혈당에 도달하지 않으면 약을 추가하거나 강력한 생활습관 교정에 들어간다[그림 2](Diabetes Care, October 4, 2018.). 3) 우리나라 당뇨병 관리 실태 (1) 목표 혈당 도달률 우리나라 당뇨병 환자들의 당화혈색소 6.5% 미만 도달률은 아직 1/4로 저조한 반면, 당화혈색소 7.0% 도달률은 2014년 43%로 절반에도 못 미쳤다가 일선에 계신 여러 선생님들의 노력으로 2016년도에 50%를 넘어섰다는 점은 고무적이다(1. 2016 Korean Diabetes factsheet, 2. 2018 Korean Diabetes factsheet.). (2) 약물 요법 이를 당뇨병 치료제 처방 트렌드와 결부시켜 살펴보면, 2016년 기준 단독요법이 30%에 조금 못 미치고, 2제병합이 45%, 3제이상 병합이 26% 수준인데, 과거 대비 달라진 점이라면 2제병합은 유지하면서 단독요법은 10%가량 줄었고, 3제이상 병합이 10%가량 늘었다는 점이다(2018 KDA Fact sheet.). 즉, 초기에 강력하게 혈당을 조절하면서 2016년도에 당화혈색소 7% 미만으로 조절되는 비율이 50%를 넘긴 것으로 볼 수 있다. 특히 가장 큰 비중을 차지하고 있는 2제병합요법을 살펴보면, 2016년 기준 가장 선호되는 약제는 metformin과 DPP-4 억제제 조합으로 무려 56%를 차지하고 있으며(2018 KDA Fact sheet.), 2019년 현재는 이보다 더 많이 사용할 것으로 추산된다. 2. Anagliptin 1) Anagliptin의 혈당 조절 효과 (1) 혈당 지속성 가장 중요한 지표 중의 하나는 혈당 지속성이다. Anagliptin에 대해 1년까지 추적조사 한 자료에 따르면 anagliptin은 장기간 안정적으로 혈당 강하 효과를 유지하는 것으로 입증되었다[그림 3](Kohei Kaku, Jpn Pharmacol Ther 2012;40;733-44.). (2) 글루카곤 분비 억제 효과 Anagliptin은 다른 약제 대비 글루카곤 분비 억제 효과가 높다. Anagliptin과 sitagliptin 투여군은 아침에는 글루카곤 분비 억제 효과가 서로 비슷하였다가, 저녁에는 anagliptin군의 글루카곤 분비 억제 정도가 유의하게 높아졌다[그림 4](Hiroshi Uchino, et al. Jpn Pharmacol Ther 2012;40;859-69.). 2) Anagliptin의 지질 개선 효과 혈당 강하 이외의 효과에 있어서 anagliptin은 특히 지질 개선에 좋은 영향을 미치는 것으로 되어 있다. 스타틴을 사용하지 않는 환자군에서 LDL 콜레스테롤을 약 10% 가량 감소시켰고, 스타틴을 사용하고 있는 환자군에서는 13%를 떨어뜨렸다. 목표 LDL 콜레스테롤의 10% 가량 올라가 있는 경우라면 스타틴 용량을 올리지 않고도 anagliptin을 사용함으로써 충분히 목표하는 1차 예방(primary prevention) 효과를 거둘 수 있어, 실제 임상에서 활용도가 높다. 또, 중성지방도 많이 떨어뜨리고, HDL 콜레스테롤도 증가시켰다(Kohei Kaku, Jpn Pharmacol Ther 2012; 40: 771-84.). 3) Anagliptin의 동맥경화도 개선 효과 일본에서 진행된 연구로, 제2형 당뇨병 환자에게 anagliptin 혹은 glimepiride를 6개월간 투여하고 직접 비교하였더니 anagliptin 군은 CAVI 9.3에서 8.8로, remnant-like particle(RLP) 콜레스테롤 또한 유의하게 감소시킨 반면, glimepiride 군에서는 변화가 없었다. 또한 anagliptin은 내장 지방도 감소시키며, ALT도 감소시켜서 비알콜성 지방간(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)에도 좋은 영향이 있을 것으로 생각된다[그림 6](Curr Vasc Pharmacol. 2016;14(6):552-562.). 4) Anagliptin의 신장 보호 효과 Anagliptin은 뇨 알부민-크레아티닌 비(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR)를 감소시키며,또 다른 표지자인 뇨 간형 지방산 결합 단백질(urinary liver-type fatty acid-binding protein, UL-FABP)도 감소시키는 것으로 나타나, 신장 보호 효과도 존재하는 것으로 확인되었다[그림 7](Munehiro Kitada, et al., BMJ Open Diab Res Care 2017;5:e000391.). 5) Anagliptin의 내피 기능 장애 개선 효과 최근에 나온 자료에 따르면 인간 제대 정맥 내피 세포로 in vivo 연구를 진행하였는데, anagliptin에 용량 의존적으로 염증 표지자인 NOX4가 감소되었으며, 항염 작용을 나타내는 SIRT1을 증가시켰다. 또 NOD-like receptor protein 3(NLRP3) 수치도 용량 의존적으로 감소시켰다[그림 8](Tiechao Jiang et al., Molecular Immunology 107 (2019) 54&8211;60.). 3. Conclusion 초기에 목표 혈당에 빨리 도달할 수 있게 하면 환자의 혈당 지속성을 향상시킬 수 있다. 그러기 위해서는 초기에 강력한 치료가 요구되며, 당뇨병 관리 결정 회로(decision cycle)에 따라 SMART(specific, measurable, achievable, realistic, time limited)하게 관리하는 것이 중요하다. 약제 중에는 DPP-4 억제제가 큰 역할을 담당하고 있는데, 특히 anagliptin의 경우 GLP-1 증가로 인슐린 분비 증가는 물론, 강력한 글루카곤 분비 억제 효과로 혈당 강하 효과가 매우 우수하고, 부가적인 효과로 지질 개선 효과, 신장 보호 효과, CAVI 개선, 내피 세포 기능 장애 개선 효과를 가지고 있어서 당뇨병 환자 치료하는데 좋은 선택이 될 것이다.
인플루엔자 감염 관리의 늪…해법은 '예방 시스템' 구축 2019-05-17 06:00:40
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 인플루엔자(독감) 대유행 관리전략이 새롭게 재편되고 있다. 전 세계적으로도 매년 감염 환자가 꾸준히 늘면서 예방 및 치료 시스템을 체계적으로 구축하자는데 의견을 모아가는 것이다. '타미플루' '페라미플루' 등 항바이러스제들의 약물 안전성에 막연한 두려움이 지적되고 있지만, 감염 질환 가운데 특히 인플루엔자로 인한 입원과 사망 위험이 높아 사회 경제적 부담이 가중되고 있다는 평가가 나오는 이유다. 최근 세계보건기구(WHO)에서는 국가별 인플루엔자 대유행에 대비한 대응 방안과 계절성 인플루엔자(Seasonal Influenza)의 예방 및 통제 전략 등을 주요 관리 과제로 지정했다. 앞서 올해 3월에는 이러한 내용을 담은 'Global Influenza Strategy for 2019-2030' 계획을 먼저 공개한 바 있다. 여기엔 인플루엔자 외에도 조류 독감 등 동물원성(Zoonotic) 인플루엔자 감염 위협에 대한 국가별 개선 과제도 포함됐다. WHO에 따르면, 매년 전 세계 성인의 5~10% 그리고 소아의 20~30%가 인플루엔자에 감염되는 것으로 추산했다. 특히 인플루엔자 감염으로 인한 의료 비용 증가, 결근, 생산성 저하 등 사회 경제적인 문제들을 지적한 것이다. 실제로 선진국에서 인구 10만 명 당 연간 1백 만 달러에서 6백 만 달러의 인플루엔자 질병 부담이 발생되는데, 미국 내에서만 인플루엔자로 인한 총 사회 경제적 부담이 871억 달러에 달하는 것으로 나타났다. 인플루엔자 유행 시즌에 50~64세 근로자의 경우 결근의 45%, 생산성 저하의 49%가 인플루엔자 감염이 주 원인으로 꼽혔다. 국내의 경우는 연간 10~40만 명의 인플루엔자 감염 환자가 발생하고 있으며 이로 인해 연간 최소 1000명이 사망하는 것으로 보고했다. 직간접적인 비용 부담은 매년 1500억원에서 6000억원으로 부담이 가중된다는 게 문제였다. 더욱이 지난달 27일 서울에서는 WHO 과제 선정에 발맞춰 인플루엔자 관련 최신 지견 및 대응 정책을 논의하기 위한 '아시아 플루 포럼(Asia Flu Forum)'이 열렸다. 이 자리에서도 미국을 포함한 한국, 중국, 일본, 홍콩, 태국, 싱가포르, 말레이시아 등 총 8개 국가의 인플루엔자 관련 전문가 20여명이 참석해 다양한 국가별 시스템 구축을 제안했다. 관리 시스템 국가별 차이 "신속진단 키트 및 항바이러스제 활용 논의" 패널 토론에서는 각 국가별 인플루엔자에 대한 인식, 예방 및 치료 그리고 대응 방안이 보다 심도 있게 논의됐다. 이에 따르면, 아시아지역 내에서도 국가별로 인플루엔자에 대안 인식뿐 아니라 예방 및 치료 등 대응 방안에 차이를 보였다. 무엇보다 지리적 위치에 따라 기후 및 인플루엔자 발생 시즌이 다르고 국민 소득 및 정부 재정 등 국가별 상황에 따른 차이라고 볼 수 있다. 우리나라의 경우 타 아시아 국가 대비 인플루엔자 예방 및 치료 시스템이 체계적으로 구축되어 있는 편이다. 특히 예방 차원에서 고위험군(소아 및 고령)은 국가필수접종으로 인플루엔자 백신을 포함하고 있어 해당군의 80% 이상이 백신을 접종하고 있는 것으로 조사됐다. 이에 반해 일본의 접종률은 50% 내외이며 싱가포르는 접종률이 20% 미만인 것으로 추정했다. 중국은 백신 접종률이 2% 미만으로 예방 측면에서 저조한 수치를 보였다. 치료에 있어서는 일본은 진단 및 모든 항바이러스제 투여 비용을 국가에서 부담하고 있으며 국민뿐 아니라 정부 차원에서도 인플루엔자에 관심도가 높은 것으로 나타났다. 한국은 진단은 비급여이며 치료는 제한적으로 급여가 적용된다. 반면 중국의 경우 환자 대다수가 인플루엔자 증상 발현 48시간 이후 병원을 찾아보니 적절한 치료 시기를 놓치고 있는 것이 문제로 제기됐다. 또한 싱가포르는 기후로 인해 인플루엔자에 대한 인식 자체가 저조해 인플루엔자 시즌이 연중 지속되는 것에도 불구하고 진단 혹은 치료까지 이어지는 환자 비율이 낮았다. 대담을 진행한 일본 지치의과대학 다이스케 타무라(Daisuke Tamura) 교수는 국가 주도 인플루엔자 시스템 운용에 비교적 좋은 모델로 평가된 일본 사례를 소개했다. 그는 "일본은 매년 11월부터 3월 사이 인플루엔자가 유행하고 통상 인플루엔자 환자수는 12월에 증가하다가 겨울 방학이 되면 낮아지게 된다"며 "하지만 1월 중순 개학과 동시에 환자수가 증가하여 3월 말까지 증가세가 계속되는 추세"라고 설명했다. "인플루엔자 위험성 인식 올려야, 정책적 지원도 선행" 이에 9월부터 1월 사이 모든 연령을 대상으로 인플루엔자 백신 접종을 권고하고 있으며 이중 65세 이상 고령자에 한해 무료 접종을 실시하는 상황으로 전했다. 타무라 교수는 "무료 접종 대상자가 아닌 경우 각 거주 지역마다 지자체 차원에서 접종 비용 중 일부를 지원하나 지역별로 지원 금액은 상이하다"면서 "일본의 경우 인플루엔자의 위험도에 대한 국민 및 정부 인식이 높기 때문에 2000년 이후 인플루엔자 백신 생산량이 꾸준히 증가하여 현재 한 해 생산량은 5200만 도즈 (dose)에 달한다"고 강조했다. 이어 "인플루엔자 시즌에는 하루 100명 이상의 환자가 진료실을 찾는데 고열이 있는 경우 진료실에 있는 신속 진단 키트를 이용하여 몇 분 이내 인플루엔자 감염 여부를 확인하게 된다"며 "일본에서 신속 진단 키트의 민감도 및 특이도는 90% 이상이며 진단 환자의 약 80%가 인플루엔자 감염으로 확진 받는다"고 소개했다. 확진이 이뤄진 환자의 대다수에서는 항바이러스제 치료를 받고 있으며, 허가 옵션으로는 '오셀타미비르' '자나미비르' '라니나미비르' '페라미비르' 그리고 새로운 기전의 '발록사비르 마르복실' 등의 인지도가 높은 편으로 평가했다. 끝으로 "일본은 전 세계적으로 인플루엔자 예방 및 치료에 적극적인 국가 중 하나이다"면서 "일본인은 인플루엔자 감염에 큰 우려를 가지고 있는데 유행 시즌에는 국가에서 인플루엔자 환자수 및 백신 효과에 대한 정보를 인플루엔자 정보 웹사이트 등을 통해 매주 업데이트 한다"고 조언했다. 항바이러스 치료제와 관련해서는 "신속 진단 키트 및 모든 항바이러스제에 급여가 적용된다. 특히 소아인 경우 진단 및 항바이러스 치료 비용은 전액 국가가 부담한다"며 "효과적인 인플루엔자 관리를 위해서는 인플루엔자의 위험성에 대한 인식을 높이고 보험 등 정책적 지원이 선행되어야 할 것"으로 덧붙였다.
난치성 아토피 피부염 해결사 등장에 학계 기대감 상승 2019-05-14 06:00:57
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 아토피 피부염 치료전략을 놓고 신규 생물학적제제의 업데이트가 빨라지고 있다. 기존 치료 옵션인 전신면역억제제 등에서 효과와 안전성 문제가 꾸준히 지적되면서, 질환의 작용기전에 주요 역할을 담당할 것으로 평가되는 '면역 조절 사이토카인(cytokine) 작용제'들이 다양한 임상 결과지를 내놓는 것이다. 더욱이 20년만에 등장한 아토피 피부염 표적 신약인 '듀피젠트(두필루맙)' 외에도 비슷한 작용기전을 가진 갈더마와 아스트라제네카, 로슈의 신약후보군들이 줄줄이 시장 진입을 앞두고 있다. 소아에서부터 성인기까지 난치성 질환으로 빠지지 않고 언급되는 아토피 피부염 치료전략을 놓고 최근 다양한 전문가 평가가 진행되고 있다. 통상 아토피 피부염은 대표적인 만성 염증성 피부질환으로 성인의 7%, 소아 청소년 연령층에서는 최대 25% 정도가 경험을 하고 있지만 효과를 탑재한 치료 선택지가 많지 않기 때문이다. 올해 대한천식알레르기학회(KAAACI)와 대한소아호흡기알레르기학회(KAPARD)가 개최한 춘계학술회에서도, 유병률이 지속적으로 늘고 있는 아토피 피부염에 새로운 치료적 접근법을 제시했다. 아주의대 알레르기내과 이영수 교수는 "해당 질환은 산업화가 진행되고 있는 국가들에서 특징적으로 유병률이 늘고 있다"면서 "아토피 피부염은 추후 성인기까지 천식과 알레르기성 비염으로 진행되는 '아토피 행진(atopic march)'의 첫 단계로 꼽히고 있어 병리적 기전에도 이해가 필요하다"고 설명했다. 그러면서 "아토피 피부염 병리기전에는 면역 T세포가 주요한 염증세포의 역할을 할 것으로 생각되지만 여전히 단일 요인에 의한 질환이기보다는 복합 기전에 다양한 평가들이 나오고 있다"고 말했다. 전문가들의 평가를 짚어보면, 체내 비정상적인 면역원성이 아토피 피부염으로 인한 피부 결손을 유발한다는 내인적인 발생기전과 면역글로불린E(IgE)가 매개하는 면역 감작에 의해 피부 장벽이 파괴된다는 외인적 가설 두 가지가 대표적이다. 문제는 성인 유병률이 꾸준히 늘고 있다는 대목. 건강보험심사평가원 빅데이터 분석자료에 따르면, 2017년 아토피피부염 환자 가운데 20세 이상 성인의 비중은 43%에 달했다. 특히 성인 환자 중 증상이 심각한 중등도~중증 성인 환자들의 경우엔 극심한 가려움증과 이로 인한 수면장애 및 불안, 우울증 등으로 사회 생활에 어려움을 겪는 경우가 많았다. 하지만 지금껏 이들 환자에 장기적으로 투여 가능한 안전하고 효과적인 표준치료법은 부재한 상황이다. 경증 환자의 경우 ▲국소 스테로이드제 ▲항히스타민제 ▲국소 칼시뉴린 저해제 등을 사용하고, 중증 환자에서는 사이클로스포린과 같은 ▲전신 면역억제제를 사용하거나 ▲전신 스테로이드제를 한시적으로 사용할 수 밖에 없었던 것. 무엇보다 국소 치료제나 전신 면역조절제 등은 중등도 이상의 아토피 피부염 환자에서는 치료효과 개선이나 안전성 측면에서 한계가 명확하다. 대한아토피피부염학회 박영립 회장(순천향대 부천병원 피부과)은 "사이클로스포린과 같은 광범위한 면역억제제가 사용되고 있으나 고혈압, 신독성 등의 부작용의 위험으로 1년 이내 사용이 권고돼 있기 때문에 장기간 사용하기에는 어려움이 있다"고 말했다. 더욱이 "다른 전신면역억제제에 반응이 없거나 부작용 등으로 사용할 수 없는 환자들은 실상 치료 대안이 전무했다"며 "이런 환자들 중 한방 등 여러 병원을 전전하고 검증되지 않은 대체의학, 민간요법에 의지하는 소위 치료 난민까지 발생하는 안타까운 상황"이었다고 덧붙였다 표적약 두필루맙 20년만 등장 이어 인터루킨 표적약 네 개 품목 대기 이러한 이슈를 놓고, 최근 학계에서는 아토피 피부염의 발병기전이 복잡한 만큼 임상적 증상과 바이오마커에 따른 표현형(phenotype)에 맞춰 치료 전략을 새롭게 잡아가는 분위기다. 해당 질환의 병리기전을 십분고려해 생물학적제제 옵션에도 이해가 필요하다는 것. 이영수 교수는 "현재 정맥주사용 감마글로불린을 비롯한 메폴리주맙, 오말리주맙, 리툭시맙, 에팔리주맙 등이 임상을 진행하고 있고 이외 인터루킨 작용기전의 생물학적제제 옵션 임상 결과도 주목해볼 필요가 있다"고 밝혔다. 신규 치료 옵션으로 물망에 오르는 후보군은 여럿된다. 딱히 치료적 대안이 없었던 중등도 이상 아토피 피부염 분야에도 2017년 3월, 미국FDA에 승인을 받은 생물학적제제 옵션이 선봉에 섰다. 사노피 젠자임의 듀피젠트(두필루맙)는 20년 만에 등장한 아토피 피부염 표적 신약으로 주목을 받았는데, 피부암을 제외한 피부과 질환 치료제 가운데 처음으로 혁신 치료제 지정을 받은 것도 같은 이유에서다. 가장 큰 차별점은 표적 생물학적제제로서 아토피 피부염 환자에 지속적인 염증을 유발하는 핵심 매개 물질인 '인터루킨-4'와 '인터루킨-13'의 작용을 선택적으로 억제한다는 점이다. 이어 갈더마의 '네몰리주맙'을 비롯한 얀센의 '스텔라라(우스테키누맙)', 아스트라제네카의 '트랄로키누맙', 로슈의 '레브리키주맙'이 인간화 단일항체의약품으로 개발이 진행 중인 후발 옵션들이다. 네몰리주맙은 인터루킨-31을 표적으로 조절하면서, 중등도 이상의 아토피 피부염 환자들에 2상임상을 진행한 결과 가려움증에 있어 탁월한 결과지를 보였다. 이 교수는 "앞서 진입한 두필루맙도 가려움증에 개선효과를 보인 상황에서 아토피 피부염의 가려움증 작용기전에 직접적인 효과 비교도 필요할 것"이라고 설명했다. 인터루킨-12 및 23을 타깃하는 스텔라라의 경우 이미 건선과 건선성 관절염에 진입했지만, 최근 일본지역에서 중증 아토피 피부염 환자 79명을 대상으로 한 2상임상을 진행했다. 이 밖에도 트랄로키누맙과 레브리주맙은 인터루킨-13에 작용한다는 공통점을 가지는데, 트랄로키누맙은 '인간화 재조합 IgG4 단일 항체약물'이라는 특징을 가진다. 다만 레브리키주맙이 2상임상 결과를 기다리는 가운데, 트랄로키누맙은 2b상 임상을 마무리하고 최근 단독요법으로 3상임상 환자 모집에 돌입한 것으로 나타났다. 이 교수는 "최근 아토피 피부염 분야에 신규 생물학적제제들의 임상이 다양하게 진행되고 있는데 발병기전을 고려한 치료 전략의 접근 방식도 충분한 이해가 필요하다"고 덧붙였다. 다만 문제는 고가의 비용. 제약사들은 빠른 급여진입을 원하고 있지만 복지부는 고가의 항체신약가격에 난색을 표하고 있어 환자들이 혜택을 얻기위해서는 좀 더 시간이 걸릴 전망이다.
콜레스테롤 패러독스 등장...너무 낮춰도 안 좋다 2019-05-01 06:00:57
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 전반적 치료 혜택이 클 것으로 기대했던 강력한 콜레스테롤 강하전략에도 이른바 패러독스(역설)의 바람이 불기 시작했다. 고지혈증 환자에 나쁜 콜레스테롤로 분류되는 LDL-C 수치를 강력하게 낮추는 전략이, 장기적으로 출혈성 뇌졸중 위험을 증가시킬 수 있다는 부정적 임상근거들이 하나 둘 쌓이기 시작한 것이다. 특히 20년간 전향적으로 추적관찰을 진행한 대규모 코호트 임상결과는, 이러한 'LDL-C 패러독스'에 힘을 보태고 있어 귀추가 주목된다. 미국국립보건원(NIH)의 지원을 받은 전향적 코호트 분석 임상은 최근 국제학술지인 신경학회지(Neurology) 4월10일자 온라인판에 게재되며 학계 주목을 받고 있다. 하버드의대 연구팀이 진행한 해당 임상은 '여성건강 평가 임상(Women's Health Study)' 자료를 근거로 20년간 2만8000명 대상의 대규모 최장기 코호트 추적관찰을 진행한 결과지였다. 이에 따르면, LDL 콜레스테롤 수치를 70mg/dL 미만으로 너무 낮추는 것에는 출혈성 뇌졸중 발생 위험이 두 배 가까이 증가하는 것으로 나타났다. 특히 여성 환자의 경우 이러한 출혈성 뇌졸중 위험이 높게 나타났는데, 오히려 LDL-C 수치가 160 이상으로 높았던 환자에서는 위험도가 유의하게 높지 않았다는 점이 관전 포인트다. 더불어 중성지방(triglyceride) 수치가 너무 낮은 경우도 이러한 출혈성 뇌졸중 위험은 증가했다. 주저자인 하바드의대 Pamela Rist 교수는 논문을 통해 "통상적으로 여성에서 LDL 콜레스테롤 수치를 낮게 조절할 경우 심근경색을 비롯한 뇌졸중 발생에 유의한 혜택이 있는 것으로 알려졌지만, 이번 결과 출혈성 뇌졸중 위험에 대해서도 모니터링이 필요할 것으로 보여진다"고 강조했다. 고혈압을 동반했거나 흡연 여성의 경우엔 출혈성 뇌졸중 위험이 더욱 증가할 수 있다는 지적이다. LDL-C 강하전략 'U자형 곡선' 주목 "70 미만 환자 출혈성 뇌졸중 증가 경향" 현재까지 보고된 LDL-C 강하 혜택은 다양한 임상근거를 구축해 놓고 있다. 일반적으로 좋은 콜레스테롤로 알려진 'HDL-C' 수치가 낮고 LDL-C 수치가 높은 환자에서는, 허혈성 뇌졸중을 비롯한 심근경색 발생 위험이 느는 것과 관련이 깊다는데 공통된 입장을 보이는 상황이다. 하지만, 최근 임상결과들에선 LDL-C 수치를 너무 낮춰도 출혈성 뇌졸중 위험에 노출될 수 있다는 우려들이 나오기 시작했다. 일단 이번 'Women's Health Study' 임상은 여성 환자군만을 대상으로 지난 2004년에 종료가 됐다. 이후 20여 년간 임상등록자를 대상으로 장기간 추적관찰을 따로 진행한 결과였다. 참여자들에서 LDL-C를 비롯한 HDL-C, 총 콜레스테롤 수치, 중성지방을 종합적으로 평가한 것. 분석에는 대상 환자들의 연령과 흡연여부, 폐경 상태, 폐경호르몬 수치, 체질량지수(BMI), 당뇨병 및 고혈압 병력, 운동상태, 고지혈증약 복용 여부 등 다양한 조건이 고려됐다. 결과는 어땠을까. 비교적 젊은 연령대와 고지혈증약이나 고혈압약물을 복용하는 여성에서는 LDL-C 수치가 70 미만으로 아주 낮게 나왔다. 또한 이들은 정상 체중을 유지하고 폐경인 경우, 음주 습관이 잦은 경우가 많았다. 반면 LDL-C 수치가 160 이상으로 높게 나온 여성들에서는 고령 및 비만, 당뇨병이나 고혈압 병력, 흡연, 고지혈증약과 폐경호르몬 수치가 높게 나왔던 것. 평균 19.3년의 추적관찰 기간, 총 137명이 출혈성 뇌졸중 사건을 경험한 것으로 나타났다. 이들 대부분은 뇌내출혈(ICH) 소견(85명)을 보였고, 뒤이어 지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage)이 43명이었다. 더욱이 총 1069명의 여성이 LDL-C 수치가 70 미만으로 출혈성 뇌졸중 발생 비율이 0.8%로 나타나 70 이상인 여성군 0.4%에 비해 두 배 정도 유의한 차이를 보였다. 주목할 점은, 이러한 출혈성 뇌졸중 발생이 'U자형 곡선'을 그리며 연관성을 보였다는 대목이다. 다변량 분석 결과 LDL-C 수치가 100~129.9mg/dL에 속한 여성 환자들보다 70 미만이 경우에서 출혈성 뇌졸중 발생이 2.17배 높아졌기 때문이다. LDL-C 수치가 매우 높은 160 이상인 환자에서도 출혈성 뇌졸중이 증가하기는 했지만, 통계적으로 유의한 차이까지는 아니었다. 이외 LDL-C 수치가 70~99.9mg/dL이거나 130~159.9mg/dL에 포함된 여성에서도, 출혈성 뇌졸중 위험도는 유의한 수준까지 증가하지 않았다. 연구팀은 논문을 통해 "LDL-C 수치가 160 이상으로 높은 경우보다 70 미만으로 매우 낮은 여성에서 전반적으로 출혈성 뇌졸중이 높게 나온 것은 주목할 부분"으로 꼽았다. 중성지방의 경우엔 공복시 74mg/dL 이하로 매우 낮게 유지된 여성 환자에서, 높은 여성 대비 출혈성 뇌졸중 위험이 두 배가 올라갔다. 특히 출혈성 뇌졸중 유형중 지주막하 출혈 경향에 유의한 차이를 보였다. 이 밖에 HDL-C 또는 총 콜레스테롤 수치에는 출혈성 뇌졸중 발생 위험과 유의한 연관성을 나타내지 않았다. 연구팀은 "잠재적인 작용기전은 아직 명확히 밝혀진게 없지만, 일부 혈관벽의 경화도와 연관성을 추측해볼 수 있다"며 "해당 임상이 첫 시행된 때가 1990년대 초반임을 감안했을때 당시엔 스타틴 제제와 같은 강력한 지질강하제가 도입되기 전이라는 사실도 고려할 수 있다"고 전했다. 그러면서 "추후 낮은 콜레스테롤 수치에 장기적인 영향력을 평가해볼 필요가 있다"면서도 "특히 유전적으로 콜레스테롤 수치가 낮은 여성과 약물 치료를 통해 지질 수치가 낮게 나온 경우를 구분해 따져볼 필요가 있다"고 덧붙였다. 한편 해당 결과에 논평을 실은 존스홉킨스의대 심장내과 Erin D. Michos 교수는 "강력하게 LDL-C 수치를 조절하는데에는 출혈성 뇌졸중 발생이 있어서 다양한 논쟁이 이어지는 상황"임을 분명히 했다. 이어 "여러 질병역학적 코호트 임상에서도 해당 콜레스테롤 수치가 매우 낮은 환자군에서는 출혈성 뇌졸중 위험이 증가한다는 근거들이 나오고 있다"며 "환자별 차이를 충분히 고려해야겠지만, 스타틴이나 지질강하제의 사용에 전반적인 죽상경화성심혈관질환(ASCVD) 예방 혜택이 고려되는 상황에서 추가적으로 장기간 환자 예후에 대한 임상평가가 필요할 것"으로 전했다.
팔다리 앙상 배만 볼록 '쿠싱증후군' 타깃 치료제 예고 2019-04-30 06:00:57
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 오랜기간 정체됐던 '쿠싱증후군' 분야에 새로운 약물 치료제의 처방권 진입이 가시화되고 있다. 현행 치료 옵션인 '케토코나졸' 성분에서 간독성 문제가 불거지며 약물 사용에 제동이 걸린데다, 이외 안전성을 겸비한 선택지가 딱히 없기에 관심도는 그만큼 높다. 처방권에 바짝 다가선 '레보케토코나졸(levoketoconazole)' 제제는, 이미 미국 및 유럽 보건당국에 희귀의약품 지정을 받은 약물로 쿠싱증후군 증상 개선효과와 안전성 검증에 좋은 평가를 받고 있다. 코르티솔 합성 억제제인 레보케토코나졸의 다기관 3상임상인 SONICS 임상 결과는, 올해 미국임상내분비학회(AACE) 연례학술대회 최신 임상세션에서 첫 구연발표되며 학계 주목을 받았다. 기존 케토코나졸 성분의 2S,4R 거울상 이성질체로 합성된 레보케토코나졸 제제가, 말초 부종이나 여성 환자의 다모증, 안드로겐 과다혈증 등 주요 임상증상을 개선하는 동시에 우려가 됐던 심각한 이상반응은 크지 않았다는 보고였다. 현재 쿠싱증후군의 1차 치료원칙은 외과적 수술을 통한 종양 제거지만, 수술에 실패한 경우 방사선 치료나 감마나이프 수술, 약물치료로 넘어가야 한다. 문제는 이들의 치료 성적이 좋지 않다는 점이다. 현재까지 개발된 약물 옵션은 부신 호르몬 합성을 억제하는 '케토코나졸(ketoconazole)'을 비롯한 '메티라폰(metyrapone)' '아미노글루테치마이드(aminoglutethimide)' 등이 선택지에 오른다. 하지만 쿠싱증후군 환자에 사용이 많던 케토코나졸은, 간독성 문제가 불거지며 지난 2013년 국내에서도 간손상 위험으로 식품의약품안전처가 사용에 제동을 건 상황이었다. 이러한 분위기 속에서 레보케토코나졸의 역할에 기대를 모으는 것이다. 유리 코르티솔 농도 정상 도달 30% 수준 주목 학회기간에 발표된 SONICS 임상을 살펴보면, 총 94명의 환자에서 쿠싱증후군 증상 개선에 주요 지표가 되는 '평균 24시간 소변 유리 코르티솔(mean urinary free cortisol, 이하 mUFC)'의 상승 정도를 평가했다. 정상 수치 범위의 상한선인 1.5배 이상을 넘겼는지 여부였다. 여기서 경구용 레보케토코나졸 투약군은 하루 두 번 300mg 용량으로 시작해 최대 600mg까지 1회 투약 용량을 늘려나갔다. 다만 내약성 측면에 문제가 생길 경우에는, 1회 투약 용량을 절반에 해당하는 150mg으로 줄이도록 임상 설계를 한 것. 전체 6개월간의 치료 결과, 이차 평가변수에 있어서 충분한 개선효과를 보였다. 쿠싱증후군 환자에서 주요 증상으로 거론되는 여드름을 비롯한 말초 부종, 여성 환자의 다모증(hirsutism) 개선에 유의한 혜택을 나타낸 것이다. 특히 여성 환자에서 평균 혈중 테스토스테론 수치를 0.32에서 0.12ng/dL로 떨어뜨리는 동시에 관련 임상 징후인 '안드로겐 과다혈증(hyperandrogenism)'을 개선시키는 결과를 확인했다. 삶의 질과 관련한 우울증 점수 개선에도 일부 효과가 관찰됐다. 남성 환자의 경우도 평균 혈중 테스토스테론 수치의 상승은 나타나지 않았다. 주저자인 오레곤생명과학대 신경외과 Maria Fleseriu 교수는 현장 브리핑을 통해 "레보케토코나졸은 코티솔과 테스토스테론의 합성을 모두 억제하면서 코티솔 과다 생성과 관련한 임상 증상의 유의한 개선 혜택을 검증했다"며 "여성 환자에서 문제가 되는 안드로겐 과다혈증의 증상 개선도 주목할 부분"으로 평가했다. 앞서 SONICS 임상은 작년 10월 유럽내분비학회 연례학술대회에서도 주요 톱라인 결과를 선보인 바 있다. 이에 따르면, 치료 6개월간 레보케토코나졸의 용량 증량 없이 mUFC 정상 수치에 도달한 환자는 30% 수준으로 용량을 증량한 환자에서는 다시 8%가 추가됐다. 여기서 일차 평가지표 가운데 하나였던 심혈관 위험인자에도 유의한 개선 결과지를 보였다. 연구팀은 "쿠싱증후군을 치료하지 않고 방치하면 심혈관질환이나 감염 등 합병증으로 사망할 위험이 크다"며 "주요 평가지표에 속했던 심혈관 위험인자 개선에 유의한 혜택을 보인 것은 이러한 측면에서 기대가 크다"고 밝혔다. "케토코나졸 발목잡은 간독성 이슈는 없어"…간수치 상승 소수 보고 이 밖에도 약물 안전성과 관련해선 오심 구토(31.9%)를 비롯한 두통(27.7%), 말초 부종(19.1%), 고혈압(17.0%), 피로(16.0%) 등이 보고됐다. 관건이었던 심각한 이상반응 발생은 4명의 환자에서 관찰됐다. 특정 간기능 관련 수치가 상승하거나 심전도상 QTc 구간이 길어지고, 부신피질 기능저하증(adrenal insufficiency)이 발생한 것이다. 하지만 해당 중증 이상반응이 나타난 환자는 결국 이러한 문제로 치료제 투약을 중단했고, 증상은 소실된 것으로 전했다. 세션 좌장을 맡은 동부버지니아의대 내분비내과 David Lieb 교수는 "쿠싱증후군에서 외과 수술 이후 코티솔 수치가 상승하는 환자들이 대부분"이라며 "문제가 되는 이상반응이나 증상 역시 이러한 코티솔 상승과도 관련이 깊다"고 설명했다. 그런 측면에서 코티솔과 테스토스테론을 모두 억제하는 레보케토코나졸은, 쿠싱증후군에 대안 옵션으로 가능성은 충분하다고 평가를 내렸다. 이유인 즉슨, 현행 치료제들인 케토코나졸에서는 간독성 문제가 '시그니포(파시레오타이드)'의 경우 당뇨병 진행 위험이, '미페프리스톤'에는 약물상호작용 이슈가 끊이지 않고 거론됐기 때문이다. 후기임상에서 일부 안전성 검증이 이뤄진 만큼, 레보케토코나졸이 가진 추가적인 유용성과 잠재적인 약물 안전성을 계속해서 모니터링 할 필요가 있다고 전했다. 한편 레보케토코나졸에 앞서 또 다른 신약후보물질도 주요 임상 결과지를 제시했다. 3상임상인 'LINC-3 연구' 결과를 발표한 '오실로드로스타트(Osilodrostat)'는 외과적 수술에 실패해 약물치료가 필요한 쿠싱증후군 환자를 대상으로 유의한 개선효과를 보여줬다. 레보케토코나졸과 마찬가지로 mUFC가 정상 수치로 조절된 환자 중 치료제를 계속 복용한 환자군에서는 정상 수치를 유지한 비율이 높게 나타난 것이다. 다만 해당 임상이 애초부터 '개념검증(proof-of-concept) 취지'로 목적을 잡고 있어, 추가적인 혜택 평가가 이뤄져야할 전망이다.
위장관 암환자 비타민D 보충요법 예방효과 있을까? 2019-04-19 06:00:57
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 비타민D 복용에 따른 암예방효과를 놓고 상반된 임상결과가 나와 주목된다. 같은 날 국제의학술지 JAMA에 실린 두 편의 장기간 무작위대조군(RCT) 임상에서는, 비타민D 보충요법의 암예방효과에 서로 다른 평가를 내렸다. 특히 비타민D 보충요법이 수술적 절제를 시행한 위장관 암환자에서는 재발 예방에 효과가 없었다는 쪽과, 고용량을 사용할 경우 일부 대장암 환자에 무진행생존기간(PFS)이나 사망 위험을 낮출 수 있다는 입장으로 대척점에 섰다. 비타민D의 암예방 효과를 저울질한 무작위대조군임상 두 편의 결과는, 최근 JAMA 온라인판 4월 9일자에 동시에 게재됐다. 이들 결과는 최장기 추적관찰 연구로 비타민D 보충요법의 위장관 암 예방효과를 비교했다는데 공통점은 있었지만, 세부적인 평가에는 일부 차이를 보였다. AMATERASU 임상의 경우 위장관 암발생 환자에서 비타민D 보충요법의 '무재발생존율(relapse free survival)'을 알아보는 것이 주 목적이었고, SUNSHINE 임상에서는 전이성 대장암 환자에서 비타민D 용량에 따른 '무진행생존기간(PFS)'을 비교한 것이다. 먼저 일본 지케이의대 분자병리역학과 Mitsuyoshi Urashima 교수팀이 진행한 AMATERASU 임상은, 무재발 생존율에 있어 비타민D 복용은 유의한 개선효과를 확인하지 못했다고 보고했다(JAMA 2019;321(14):1361-1369). 417명의 위장관 종양 환자를 대상으로 비타민D를 하루 2000IU 씩 복용한 환자군과 위약군에서는 5년간 재발없이 생존한 사례에 큰 차이를 보이지 않았다는 대목. 연구를 살펴보면, 일본의 대학병원에서 2010년부터 2018년 2월까지 추적관찰을 진행한 결과였다. 임상 등록자들의 연령은 30세부터 90세로 식도부터 직장까지 1기~3기 악성종양이 발생한 환자가 포함됐다. 식도암 10%, 위암 42%, 대장암 48%의 분포를 보였다. 수술후 환자에서 비타민D3(콜레칼시페롤) 보충요법이 생존 개선에 효과가 있는지 알아보기 위해 혈중 비타민D 수치인 '25[OH]D'를 검사했다. 주요 평가 지표는 5년간 무재발생존율 또는 사망로, 이차 평가변수는 사망시까지의 전체 생존기간이었다. 그 결과, 재발 또는 사망 사례는 비타민D 복용군에서 50명(20%)으로 위약군 43명(26%)과 비교됐다. 주 평가지표였던 5년간 무재발생존율은 비타민D 복용군 77%, 위약군 69%로 유의한 차이가 없었다. 또한 5년간 전체 생존기간에 있어서도 각각 82%, 81%로 유의한 차이가 없었던 것. 연구팀은 "해당 환자군에서 비타민D 보충요법의 5년 무재발생존율에는 유의한 차이가 없었다"고 결론을 내렸다. 항암화학요법에 추가한 고용량 비타민D 보충 "PFS 및 사망 개선 일부 확인" 그런데 주목할 점은, 같은 날 게재된 SUNSHINE 임상은 다른 결론을 내리고 있다(JAMA 2019;321(14):1370-1379). 진행성 또는 전이성 대장암 환자를 대상으로 비타민D 용량에 따른 무진행생존기간(PFS)이나 사망 위험을 비교했을때 일부 차이를 확인한 것이다. 무엇보다 해당 대장암 환자에서 표준 항암화학요법에 추가해 고용량 비타민D3 보충요법을 시행할 경우, 과연 무진행생존기간에 개선 혜택이 있는지가 관전 포인트였다. 결과를 보면, 비타민D3 보충요법을 표준용량이 아닌 고용량으로 사용한 인원에서는 36%의 위험비가 줄었다. 미국내 11개 의료기관에서 진행된 해당 2상 RCT 연구인 SUNSHINE 임상은 2012년3월부터 2016년11월까지 진행됐다. 139명의 진행성 또는 전이성 대장암 환자에서 표준용량의 비타민D 보충요법과 고용량 보충요법을 비교한 결과, 무진행생존기간은 각각 13개월과 11개월로 유의한 차이를 보이지는 않았다. 하지만, 다변량 분석 평가에선 결과가 갈렸다. 고용량 비타민D 보충요법을 시행한 환자군에서는 PFS나 사망 위험비가 36% 개선되는 결과지를 제시한 것이다. 주저자인 미국 보스턴 다나파버암연구소 Kimmie Ng 교수는 논문에서 "추가적으로 대규모 무작위임상이 선행돼야겠지만, 이번 결과 해당 대장암 환자에서 고용량 비타민D 보충요법은 잠재적인 개선 혜택을 고려해볼 수도 있다"고 평가했다. 연구를 보면, 임상 등록환자들은 전이성 또는 진행성 대장암을 진단받고 항암화학요법으로 'mFOLFOX6'에 '베바시주맙' 병용치료를 2주간격으로 투약받고 있었다. 이들에서 비타민D 고용량 투여군과 표준용량 투여군으로 나누어 PFS를 일차 평가변수로, 객관적반응률(ORR) 및 전체 생존기간(OS), 혈중 25(OH)D 수치 변화를 이차 평가변수로 잡았다. 다변량 분석결과 PFS 및 사망 위험이 고용량 비타민D 투여군에서 36%가 줄은 것 외에는, 종양의 객관적 반응률이나 전체 생존기간에는 유의한 차이가 없었다. 또한 혈중 비타민D 수치 변화 역시 고용량과 표준용량 투여군에서 차이를 보이지 않았다. 논문에서는 "진행성 및 전이성 대장암 환자에서 비타민D 보충요법은 고용량과 표준용량 사용에 PFS 개선을 두고 유의한 차이를 보이지는 않았다"면서도 "추가적인 위험비 감소에는 고용량군에서 일정 혜택이 발견됐는데 이번 결과를 토대로 추가적인 다기관 RCT 임상을 진행할 필요성이 분명해졌다"고 강조했다. 한편 가장 빈번히 보고된 3등급 이상의 이상반응 측면에서도 항암화학요법에 추가한 고용량과 표준용량의 비타민D 보충요법은 백혈구 감소증(neutropenia)이나 고혈압에 있어 비슷한 발생률을 보였다.
C형간염 환자들 항응고제 병용해도 출혈 걱정 없어 2019-04-17 06:00:54
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 항응고제와 C형간염 항바이러스제를 함께 복용하는 환자에 주의할 부작용은 없을까. 약물상호작용에 처방 관리가 필요한 상황에서, 경구용 항바이러스제(DAA)와 '자렐토' '엘리퀴스' 등의 경구용 항응고제(NOAC)를 같이 복용하는 환자의 경우 심각한 출혈은 발견되지 않는다는데 결론이 모아졌다. 특히 자렐토(리바록사반), 엘리퀴스(아픽사반), 프라닥사(다비가트란), 릭시아나(에독사반) 등은 항응고 작용기전에 일부 차이를 가지고 있지만 C형간염약과 어떠한 상호작용도 없었다는 평가다. 올해 제54회차 유럽간학회(EASL) 학술대회에는 이러한 궁금증에 답이 될만한 임상자료가 최신 임상세션에 발표되며 학계 주목을 받았다. 이에 따르면, NOAC과 DAA의 약물상호작용에는 큰 문제가 없었으며 항응고제 사용에서 흔히 우려가 되는 중증 출혈 문제도 나타나지 않았다는 것이다. 전체 54명의 환자 가운데 12명(22.2%)가 이상반응을 경험했지만, 단순 출혈 에피소드는 오직 2건에서만 관찰됐다. 이러한 출혈 보고 증례도 멍이 관찰되는 경증 출혈 수준이거나 혈중 헤모글로빈 수치가 낮아지는 경우가 전부였다. 다만 다른 항응고제와 달리 아픽사반과 DAA를 함께 복용하는 C형간염 환자에서만 해당 출혈 사건이 보고된 것은 주목할 점이다. 스코틀랜드 국립보건원 Kathleen Davidson 박사는 "아픽사반, 에독사반, 리바록사반, 다비가트란 등의 경구용 항응고제는 CYP34A 및 P-glycoprotein의 기질이므로 C형 간염 항바이러스제와의 약물간 상호작용에 민감하게 반응한다"며 "이로인해 NOAC 사용에 노출될수록 출혈 위험도 증가할 수 있는 것"이라고 설명했다. 하지만 예상과 달리 실제 분석 결과에서는, 항응고제를 병용하는 C형간염 환자에 혈중 모니터링을 통해 출혈 사건은 문제가 되지 않았다는 의견이다. 소수 보고된 경증의 출혈 사건마저도 치료 과정이 지남에 따라 자체 해결된 것으로 확인됐다. 연구팀은 "주목할 점은 이번 결과 심각한 출혈 발생이 한 건도 보고되지 않았다는 대목"이라며 "추후 코호트 임상규모와 간경화 동반 환자 등으로 범위를 더 확장해 결과를 알아볼 필요가 있을 것"으로 덧붙였다. 한편 이번 연구는 영구 지역에서 항응고제와 C형간염 항바이러스제 DAA를 함께 복용하는 환자들을 대상으로 2017년 6월부터 2018년 5월까지 분석한 결과다(초록번호 THU-130). 참가자들의 평균 연령은 46세로 80%가 남성이었다. 이 가운데 리바록사반 처방 비율이 68.5%로 가장 많았으며, 아픽사반(25.9%)이 뒤를 이었다.