생물학적제제 처방 환자 20% 통증 지속…"옵션 필요" 2020-10-12 11:05:26
|메디칼타임즈=이인복 기자| 생물학적 제제를 처방받은 류마티스관절염 환자 중에 절반 이상은 1년만에 관해 등 치료가 효과를 보이는 것으로 조사됐다. 하지만 이렇게 치료 효과가 있어도 10명 중 2명은 여전히 통증에 시달리고 있다는 점에서 통증 조절에 대한 추가 옵션이 필요하다는 것이 전문가들의 의견이다. 대한류마티스학회는 12일 류마티스 관절염에 대한 KOBIO 데이터 분석 결과를 통해 생물학적 제제의 치료율과 한계에 대한 보고서를 발표했다. KOBIO란 류마티스학회가 진행하는 생물학적제제 등록사업(Korean College of Rheumatology Biologics&Targeted therapy Registry)으로 생물학적제제 및 경구 표적치료제를 사용하는 류마티스관절염, 강직척추염, 건선관절염 환자들에 대한 데이터를 수집한다. 이번 연구는 등록된 데이터를 토대로 류마티스관절염 환자들의 질병 활성도(DAS28-ESR로 평가)와 통증의 상관관계 등을 확인하기 위해 진행됐다. 2012년 12월부터 2020년 9월까지 등록사업에 참여한 류마티스 관절염 환자 2379명의 처방 및 치료 현황 데이터를 도출한 것. 그 결과 결과 기존 항류마티스약제로 효과가 충분하지 않거나 부작용이 있어 생물학적제제로 치료를 시작하는 시점에서 극심한 통증(통증에 대한 시각적 아날로그 척도 10점 만점 중 7점 이상)을 호소하는 환자는 52.6%였다. 이 환자들에게 생물학적제제 및 경구 표적치료제를 처방한 결과 1년 안에 관해 혹은 낮은 질병 활성도 상태에 도달하는 환자의 비율은 56.5%였다. 절반 이상이 약물에 반응했다는 의미다. 하지만 이렇듯 치료 시작 후 1년 경과 시점에서 혈액 염증 수치를 포함한 질병 활성도는 호전됐지만 통증은 여전한 것으로 분석됐다. 이렇게 치료가 된 환자들 중에서도 불편한 통증(10점 만점 중 4점 이상)을 호소하는 환자 비율이 21.5%나 됐기 때문이다. 이는 환자의 증상을 조절하기 위한 개선된 치료 옵션이 필요하다는 점을 시사하는 것으로 이에 대한 연구와 고민이 필요하다는 것이 류마티스학회의 지적이다. 치료 후 질병 활성도가 낮아졌음에도 통증을 호소하는 환자들의 임상적 특징을 확인해 보면 류마티스 관절염을 오래 앓은 환자들로 기혼자가 많았으며 신경학적 질환이나 내분비계 질환, 신장 질환, 정신 질환 등을 동반하는 비율이 높았다. KOBIO 사업 총괄인 보라매병원 류마티스내과 신기철 교수는 "분석 결과 생물학적제제 및 경구 표적치료제 사용으로 환자들이 임상적 치료 목표인 관해에 이르는 비율이 과거보다 높아지고 있다"며 "하지만 삶의 질을 좌우하는 통증을 없애는 것이 쉽지 않다는 점을 확인했다"고 설명했다. 이어 그는 "학회 차원에서 통증을 해소할 수 있는 새로운 치료 전략에 대한 연구와 고민이 지속적으로 필요하다는 점을 시사하는 것"이라고 말했다. 따라서 류마티스학회는 류마티스 관절염에 대한 인식 개선은 물론 생물학적 제제 등 새로운 치료 옵션에 대한 순응도를 높이기 위해 노력한다는 방침이다. 류마티스학회 김태환 이사장(한양의대)은 "류마티스 관절염은 치료하지 않을 경우 발병 후 2년 이내에 뼈 및 관절 손상을 유발하는 골미란이 일어날 확률이 약 60~70%에 달한다"며 "치료가 쉽지 않은 난치성 질환이지만 새로운 치료제와 치료 방법이 지속적으로 개발되고 있는 만큼 사회적 관심이 더욱 높아지기를 기대한다"고 밝혔다.
조명찬 교수, 세계고혈압학회 국제포럼위원장 선출 2020-10-12 09:34:35
|메디칼타임즈=이인복 기자| 대한고혈압학회 전임 이사장인 충북대병원 조명찬 교수가 세계고혈압학회(International Society of Hypertension, ISH) 국제포럼 위원장 및 아시아태평양 자문그룹 의장으로 선출됐다. 국제포럼은 아프리카, 유럽, 아메리카, 아시아태평양 지역자문그룹(Regional Advisory Group)으로 구성돼 있으며 세계 각국의 고혈압 예방, 관리, 교육 및 정책을 주도적으로 지원하는 역할을 한다. 또한 국제포럼은 WHO 등 국제기구 와도 긴밀한 협력관계를 유지하고 있으며, 11억명이 넘는 전세계 고혈압 환자들의 인지도 상승을 위해 전세계 100여개국에서 진행되고 있는 공익적 혈압측정 이벤트 May Measurement Month(MMM) 캠페인을 주도하고 있다. 조 교수는 2018년부터 아시아태평양 고혈압학회의 실행 임원으로도 활동하고 있어 이번에 맡은 세계고혈압학회 아시아태평양 총괄자문단장의 역할과 함께 지역에 실정에 맞는 보건정책의 개발을 도모하게 된다. 대한고혈압학회 편욱범 이사장(이화의대)은 "세계고혈압학회의 가장 중요한 위원회인 국제포럼 위원장과 아시아태평양 자문그룹 의장으로 선출된 것은 우리나라 고혈압학회의 높아진 국제적 위상을 증명한 것"이라고 밝혔다.
신장약 위상 강화된 SGLT-2i 국내 진료 지침 바뀌나 2020-10-10 06:30:59
|메디칼타임즈=최선 기자| 최근 연구에서 SGLT-2i 계열 당뇨병 약제의 신장약 활용 가능성이 밝혀지면서 국내 진료 지침에도 영향을 미칠 전망이다. 국내 관련 학회는 당뇨병 환자에서 SGLT-2i 사용 및 이에 따른 신장 기능 개선에 대해 근거가 약하다고 판단했지만 최신 연구가 나온 만큼 이를 포함한 새 지침 개발 필요성이 대두되기 때문이다. 8일 의료계에 따르면 당뇨병학회는 9월 진행된 유럽심장학회 연례학술대회(European Society of Cardiology Congress, ESC Congress 2020)에서 나온 주요 연구들을 중심으로 문헌 리뷰 작업에 착수했다. 당뇨병학회 진료지침위원회 관계자는 "당뇨병 진료지침 개정은 내년 발표 예정으로 아직 지침 개발을 위한 문헌리뷰 중"이라며 "이와 관련 신장학회와 추가 공동발표와 개별 연구에 대한 발표 계획은 아직 없다"고 밝혔다. 앞서 5월 당뇨병학회와 신장학회가 공동으로 발표한 진료 지침 권고안은 2015년 1월 1일부터 2020년 3월 31일까지 발표된 문헌 중, 국내에서 처방 가능한 SGLT2i(dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, ertugliflozin)를 사용한 연구를 추려 신장 보호 효과 여부를 메타분석했다. 학회는 이득과 위해를 종합했을 때, SGLT2i는 위약에 비해 사구체 여과율 감소를 억제하는 이득이 있을 수 있으나 그 이득이 되는 대상군이 명확하지 않으며, 심각한 위해는 없으나 초반기 사구체 여과율 저하가 있을 수 있으므로 약제 사용 시 신장기능에 대한 모니터링과 주의가 필요하다고 결론내렸다. 또 이득과 위해의 균형에 있어서 불확실성이 존재하므로 사구체 여과율 감소 억제를 목적으로 모든 제2형 당뇨병 환자에게 SGLT2i 사용을 권고할 수는 없다는 것이 당시 학회의 판단. 권고 강도는 '약한 권고'(weak recommendation)로, 근거 수준 역시 약함(low)로 결정됐다. 국내 지침이 만들어진지 불과 4개월만에 ESC에서 발표된 DAPA-CKD 임상은 도화선이 됐다. SGLT-2i 성분 다파글리플로진이 신장약으로 활용될 가능성을 확인했기 때문이다. DAPA-CKD 임상은 21개국 386개 센터에서 18세 이상 4304명의 환자를 대상으로 ACE/ARB 표준 치료에 추가로 일일 1회 다파글리플로진 10mg 또는 위약을 투약했을 때의 신장 보호 효과를 관찰하도록 설계됐다. 결과를 보면 다파글리플로진은 제2형 당뇨병 유무에 관계없이 만성 신장 질환 환자의 신부전, 심혈관 원인 또는 심부전 입원으로 인한 사망 및 모든 원인으로 인한 사망 위험을 줄였다. 1차 평가 변수에 대한 위험비(HR)는 0.61로 다파글리플로진 투약군에서 39% 가량 위험도가 감소했다는 뜻이다. 신장 기능 악화 또는 신부전으로 인한 사망의 HR은 0.56, 심부전 또는 심혈관 사망으로 인한 입원은 0.71, 모든 원인으로 인한 사망률 0.69로 신장약으로서의 효용성을 입증했다. 큰 폭의 효용성이 입증되면서 국내판 진료 지침도 개정이 불가피해졌다. 당뇨병학회 관계자는 "진료 지침이 만들어질 당시에는 한국인만을 대상으로 SGLT-2i의 신장 보호 효과에 대한 대규모 연구가 없었다"며 "이에 따라 보수적인 관점을 유지했다"고 밝혔다. 그는 "하지만 이번엔 DAPA-CKD가 새로 나온 만큼 내년 진료 지침 개정안에 이를 포함해야 할 것으로 보인다"며 "근거를 확실히 하기 위해 국내에서도 국민보험공단의 빅데이터를 활용해 SGLT-2i와 신장 보호 상관성을 분석하는 연구가 진행되고 있다"고 말했다. 그는 "진료 지침은 고정된 것이 아니라 새로운 근거 및 증거가 쌓일 때마다 이를 반영해 개선하는 작업을 거친다"며 "내년 공개를 목표로 학회 진료지침위원회의 근거 분석 및 개정 작업이 진행될 것이다"고 덧붙였다.
현실과 안맞는 내시경 시술 급여기준에 의사들 부글부글 2020-10-09 05:45:59
|메디칼타임즈=이인복 기자| 내시경시 발견한 종양에 대해 시술이나 조직 검사를 진행하거나 이 과정에서 생긴 출혈을 지혈한 것을 놓고 건강보험심사평가원의 삭감이 지속되면서 일선 전문가들의 불만이 높아지고 있다. 임상 현장과 괴리가 있는 급여 기준으로 인해 의사와 환자가 모두 불편을 겪고 있다는 것. 당연히 적용돼야 할 사안들이 오히려 환자를 악화시키는 방안으로 개정되고 있다는 비판의 목소리다. 내시경적 수술 및 시술 급여 기준 전문가들 불만 폭발 A대병원 소화기외과 교수는 8일 "내시경 시술은 이제 사실상 표준치료법으로 봐야 한다"며 "하지만 계속해서 문제로 지적되는 급여 기준이 임상 현장과 거꾸로 가면서 혼란을 부추기고 있다"고 지적했다. 이어 그는 "전문가들이 지적하는 사안에 대해 정확하게 반대로 급여 기준이 가고 있다"며 "당연히 상식이라고 하는 기준을 두고 이렇게까지 다른 시각으로 볼 수 있는지 모르겠다"고 덧붙였다. 이는 비단 일부 전문가들의 비판이 아니다. 이미 수년째 되풀이 되고 있는 논란이지만 정부와 의료계간에 제대로 합의나 개선이 되지 않으면서 임상 현장의 혼란은 여전하다. 일단 전문가들은 내시경적 시술이나 수술에 적용되는 '통상적'의 의미를 지적하고 있다. 상식적으로 당연히 '합리적'인 방법이 '통상적'이라는 의미로 인해 인정되지 않고 있다는 것이다. 건강검진으로 내시경을 받다가 종양이 의심되는 상황이 벌어졌을때가 전문가들이 지적하는 대표적인 경우다. 현재 급여기준에서는 검진 당일 내시경을 하면서 이를 제거하거나 조직검사를 하면 이른바 '통상적' 시술로 인정돼 별도의 수가가 적용되지 않는다. 하지만 다음날 다시 시술 날짜를 잡아 이를 실시하면 급여가 인정된다. 전문가들은 이러한 부분이 소모적인 논쟁을 불러오고 있다고 지적하고 있다. 어짜피 검진을 위해 진정 상태에 있는데다 이미 내시경이 위장관에 삽입된 상태에서 제거를 하는 것이 보다 합리적이지만 급여를 인정받기 위해 다시 한번 이 절차를 반복해야 한다는 것이다. 급여를 인정받기 위해 환자도 다시 한번 진정과 내시경을 해야 하고 의료기관 입장에서도 재방문을 유도해야 하는 상황이 벌어지고 있다는 지적인 셈이다. 이는 비단 수술이나 시술만의 문제도 아니다. 만약 위장 내시경을 하다가 위 출혈이 발견돼 지혈을 하게 되면 이 또한 '통상적' 절차로 인정돼 급여가 인정되지 않고 있는 상태다. 이로 인해 일선 의료기관에서는 이와 같은 상황에서 잇따른 삭감 조치로 인해 불만이 폭발하고 있는 상황. 도대체 이 '통상적'의 의미가 뭐냐는 지적이다. 반대로 가는 급여 정책…"급여 적용과 의사 양심 저울질 하나" 이같은 사례는 B대학병원이 대표적인 경우다. 이 병원은 환자의 편의 등을 위해 연이은 삭감에도 불구하고 원칙적으로 당일 시술, 지혈 등을 유지했지만 올해부터는 병원 지침으로 이를 사실상 금지시켰다. 과거에는 그저 모호한 급여 기준이라는 이유로 삭감을 감수했지만 올해 마침내 건강보험심사평가원이 급여 기준을 마련했기 때문이다. 문제는 이렇게 마련된 급여 기준이 전문가들이 지적하는 부분과 정 반대로 마련됐다는 점이다. 전문가들의 불만이 높아지고 있는 이유다. 실제로 2020년 6월부터 시행된 내시경적 수술에 대한 심사 개정안을 보면 상부 소화관, 결장경하 내시경시 종양 제거나 이 과정 중의 출혈에 대한 지혈은 '통상적'으로 인정돼 급여가 적용되지 않는다. 내시경을 하면서 진행되는 일련의 과정이라는 판단 아래 지혈 도구 등이 추가로 들어간다 해도 별도로 급여를 산정하지 않는다는 것이 심평원의 지침이다. 이러한 시술과 지혈을 '통상적'이 아닌 '합리적'인 임상적 조치로 봐야 한다는 전문가들의 의견과 정 반대로 심사 지침이 마련된 셈이다. B대학병원 대장항문외과 교수는 "이 기준대로라면 내시경시 종양이 의심되도 조직검사를 하지 말고 재 내시경을 잡아야 하고 만약 검사나 시술을 하다가 출혈이 나도 응급조치만 해 놓고 다시 별도로 지혈을 해야 한다는 의미"라고 꼬집었다. 이어 그는 "출혈 소견이 보이면 당연히 즉각 지혈 조치를 진행하는 것이 비 전문가가 봐도 당연한 조치 아니냐"며 "10년이나 이 문제를 지적했는데 어떻게 이런 지침을 내놓는지 이해할 수가 없다"고 토로했다. 같은 이유로 일부에서는 심평원이 진행하는 적정성 평가 등도 지적하고 있다. 전문가들이 모여서 만든 진료 지침과 상반되는 적적성 평가 기준들이 연장선 상에 있다는 것. 따라서 지금이라도 이러한 비합리적인 기준들을 바로잡고 정말로 적정한 진료가 이뤄질 수 있는 환경을 만들어야 한다는 목소리가 높다. 대한대장항문학회 임원은 "적정성 평가 기준 개정을 위한 작업이 진행중인 만큼 이번 기회에 이러한 비합리적인 부분들을 바로잡기 위해 학회 차원에서도 노력하고 있다"며 "더이상 의사의 양심과 급여 기준을 놓고 고민하는 상황들이 이어져서는 안된다"고 말했다. 이에 대해 건강보험심사평가원은 이러한 지침들이 일반적인 가이드라인을 제시한 것일뿐 일각에서 지적하는 것처럼 무조건적 삭감이 이뤄지는 것은 아니라는 의견을 내놓고 있다. 심평원 관계자는 "내시경적 시술이나 지혈 등이 무조건 삭감되는 것은 아니다"며 "출혈 부위와 출혈량, 병변 등에 따라 의학적 판단이 인정될 경우 사례별로 예외를 충분히 인정하고 있다"고 밝혔다.
소아 천식에 쓰는 흡입스테로이드 제1형 당뇨병 증가 2020-10-08 11:58:39
|메디칼타임즈=원종혁 기자| 소아 천식 환자에 사용하는 '흡입용 스테로이드' 등의 천식 약제 복용이 제1형 당뇨병 발생 위험을 높일 수 있다는 의견이 나왔다. 최신 조사 결과, 흡입용 코르티코스테로이드나 베타 작용제를 사용한 인원에서는 위험도가 20% 이상씩 높아지며 연관성을 제시했기 때문이다. 소아 청소년 8만명을 대상으로 천식약제 복용과 제1형 당뇨병 발생과의 연관성을 파악한 핀란드 국가 코호트 연구의 최신 결과가 국제학술지인 미국역학저널(American Journal of Epidemiology) 최근호에 게재됐다(Am J Epidemiol. 2020;189(8):779-787). 지금껏 소아 청소년층에서의 천식 유병이 제1형 당뇨병 발생 위험과도 어느정도 관련이 있을 것이라는 의견들은 있어 왔다. 다만, 명확한 근거는 부족했던 상황. 이번 연구가 천식약제를 사용하는 해당 연령층에서 제1형 당뇨병 발생에 연관성을 파악하기 위한 국가 코호트 연구를 진행한 배경이다. 연구를 살펴보면, 핀란드 국가 환자 레지스트리 코호트에 등록된 1995년1월부터 2008년12월까지 이들이 대상이 됐다. 해당 환자군은 2010년까지 제1형 당뇨병을 진단받은 경우가 3342명이었으며, 이들을 각 출생년도에 따라 구분해 총 8만909명의 환자가 분석에 포함됐다. 해당 인원들은 1995년부터 2009년까지 천식 치료제를 사용하고 있었으며, 약물 복용시간이나 순차적인 시간 진행에 따라 제1형 당뇨병이 발생할 위험도를 Cox regression models을 이용해 분석했다. 주요 결과를 보면, 흡입용 코르티코스테로이드 및 흡입용 베타 작용제(β-agonists)를 사용한 경우는 제1형 당뇨병 발생 위험을 각각 29%, 22%까지 유의하게 증가시키는 것으로 나타났다. 이는 복용중인 여타 천식약제나 성별, 출생년도 등을 모두 보정한 결과였다. 연구팀은 논문을 통해 "아이들에서 흡입용 코르티코스테로이드나 베타 작용제를 사용하는 것은 제1형 당뇨병 발생과도 유의한 연관이 있을 수 있다는 사실을 확인했다"고 밝혔다.
위식도역류질환약 PPI 장기 복용, 당뇨병 발병 위험↑ 2020-10-08 10:54:46
|메디칼타임즈=최선 기자| 위식도역류질환 치료제로 사용되는 양성자 펌프 억제제 PPI(proton pump inhibitors, PPI)를 장기 사용했을 때 당뇨병 발병 위험을 높인다는 연구 결과가 나왔다. 중국 광저우의 중산대학교(Sun Yat-Sen university) 임상연구센터 위안진치(Jinqiu Yuan) 등 연구진이 진행한 PPI 제제와 당뇨병 유발 상관성 연구가 국제학술지 브리티시 메디컬 저널(BMJ)에 28일 게재됐다(dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322557). 위산 분비는 프로톤펌프의 위관강 내의 방출로 이뤄지는데 PPI는 이 펌프를 저해, 위산분비를 억제하는 기전을 갖고 있다. 연구진은 PPI의 규칙적이고 장기적인 사용이 제2형 당뇨병의 위험 증가시킨다는 가설을 확인하기 위해 보건당국에 기록된 20만 4689명을 대상으로 분석에 들어갔다. 연구진은 미국당뇨협회 기준에 따라 대상자들의 당뇨병 확진 여부를 판별했고, 총 1만 105건의 당뇨병 발병 사례에서 PPI 사용 여부를 살폈다. 분석 결과 PPI 복용할 경우 새로 당뇨병이 발병한 가능성은 PPI 비복용군 대비 24%가 높았다(HR 1.24). 또 PPI를 사용하는 기간동안 당뇨병의 발병 위험 증가는 지속됐다. 발병 위험은 투약 기간과도 상관성을 나타냈다. 생활습관이나 인구학적 특성 등을 반영한 조정 위험 분석에서도 2년 이상 PPI 제제를 사용한 사람들의 발병 위험은 26%로 높게 나타났다. 다만 2년 미만 복용군의 당뇨병 발병 위험은 5%로 나타났다. PPI 복용군과 비교했을 때 투약을 중단한지 2년 이내인 사람들은 발병 위험이 17% 감소(HR 0.83)했다. 2년 이상 투약하지 않은 사람들은 19% 위험이 감소(HR 0.81)했다. 연구진은 "PPI의 규칙적인 사용은 제2형 당뇨병의 위험성을 높이고 사용 기간이 길어질수록 위험성이 증가했다"며 "따라서 의료진은 PPI를 처방할 때 특히 장기 사용에 주의해야 한다"고 덧붙였다.
전신 마취하면 치매 위험 높아진다? "근거 없는 우려" 2020-10-08 10:30:22
|메디칼타임즈=이인복 기자| 수술 시 전신 마취를 진행하면 치매 위험이 높아진다는 일각의 우려가 전혀 의학적 근거가 없다는 연구 결과가 나왔다. 전신 마취를 하던 국소 마취를 하던 치매 위험성에는 차이가 없다는 것. 이에 따라 불필요한 우려로 전신 마취에 대한 거부감을 가질 필요가 없다는 것이 연구진의 의견이다. 현지시각으로 7일 미국노인병학회지(Journal of the American Geriatrics Society)에는 전신 마취와 치매와의 연관성에 대한 대규모 연구 결과가 게재됐다(doi.org/10.1111/jgs.16834). 이번 연구는 일각에서 제기되고 있는 전신 마취에 대한 오해를 풀기 위해 진행됐다. 일부에서 수술 시 전신 마취를 하면 치매 위험성이 높다는 우려가 지속되고 있기 때문이다. 이에 따라 캐나다 캘거리 의과대학 달라스 세이츠(Dallas P. Seitz)교수가 이끄는 연구진은 2007년부터 2011년까지 5년간 수술시 전신 마취나 국소 마취를 한 환자 7499명을 대상으로 치매 위험성에 대한 분석을 진행했다. 과연 전신 마취를 한 환자가 국소 마취를 한 환자 등과 비교해 치매 위험이 실제로 높아지는가를 확인하기 위해서다. 그 결과 이러한 우려는 낭설에 불과한 것으로 밝혀졌다. 전신 마취를 한 환자와 국소 마취를 한 환자간에 차이가 전혀 없었기 때문이다(HR=1.0). 또한 다른 요인에 대한 비교와 하위 그룹, 민감도 분석에서도 전신 마취를 한 환자에게서 별다른 특징이 나타나지 않았다. 결국 전신 마취를 하던, 국소 마취를 하던 치매를 포함해 대부분의 뇌질환 등의 위험에는 전혀 영향이 없는 셈이다. 세이츠 교수는 "많은 환자들이 수술 시 전신 마취를 하면 치매 위험서잉 높아진다는 우려를 가지고 있다"며 "이로 인해 자신이 어떤 마취를 진행하는지와 수술 직후의 변화에 대해 민감하게 반응하는 상황"이라고 설명했다. 이어 그는 "이번 연구는 전신 마취건, 국소 마취건 마취가 치매 발병의 장기적인 위험인자가 전혀 아니라는 증거를 제공한다"며 "더이상 이같은 우려를 가질 필요가 없다는 것"이라고 강조했다.
"40년간 표적치료제 없던 KRAS 변이 암종 변화 꿈틀" 2020-10-08 05:45:56
|메디칼타임즈=원종혁 기자| 대장암을 비롯한 췌장암, 비소세포폐암에서 흔하게 보고되는 것으로 알려진 'KRAS 유전자 변이'는 1964년에 처음 발견됐다. 암 변이 유전자 중에는 최초 발견이었기에 그동안 KRAS를 표적하기 위한 다양한 시도들이 거듭됐으나, 결과는 기대에 못미쳤던게 사실. 실제 40년 이상 오랜기간이 흘렀음에도 현재까지 KRAS를 표적하는 치료제는 개발되지 않았고, 여전히 표적 치료제에 대한 환자와 의료진 모두의 미충족 수요(unmet needs)가 상당히 높은 분야로 꼽히는 것이다. 이러한 문제는, 전체 폐암 환자의 약 80~85%에서 보고되는 가장 흔한 형태인 비소세포폐암 분야에서 특히 두드러진다. 최근 10년새 비소세포폐암에선 ALK, ROS1, EGFR 등 암변이를 일으킬수 있는 잠재능력을 가진 종양유전자(oncogene)들과, 각 유전자를 표적하는 항암신약들이 진입하면서 치료환경이 크게 개선됐지만 KRAS 변이 폐암 환자만큼은 예외에 속했기 때문이다. ALK, EGFR, ROS1 등 기존 비소세포폐암에서 확인된 종양유전자들과 비교했을 때에도, 해당 KRAS 변이를 보이는 환자들의 5년 생존율이 지극히 낮게 나온다는 것도 해결과제이다. 최근 메디칼타임즈와 만난 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 "EGFR, ALK, ROS1 등은 이미 표적 치료제가 존재하다보니 환자의 생존기간이 긴 편이다. EGFR의 경우 약 3년 정도, ALK는약 4년, ROS1도 4년 이상 생존기간이 확인된다"면서 "반면 KRAS는 표적 치료제가 없다보니 바이오마커 여부와 관련없는 항암화학요법 등 치료를 선택할 수 밖에 없으며, 생존기간도 10~15개월 정도에 그치기 때문에 환자들과 의료진의 미충족 수요가 높다"고 강조했다. 이렇게 여타 종양유전자보다 빨리 발견됐지만, 40여년이 지나도록 표적 치료제 개발이 까다로웠던 이유로는 분자 구조적인 특징과도 결부돼 있다. 안 교수는 "KRAS는 다른 종양유전자와는 차이가 있다. 일반적인 유전자는 세포막에 위치한 수용체를 억제하기 때문에 ATP 결합과 관련있는 반면, RAS는 세포막이 아닌 세포질에 있다"면서 "RAS는 신호전달 시그널을 받은 후 활성화되기 때문에 ATP가 아니라 GTP랑 결합하는데 활성화가 되기에는 GTP 바인딩의 결합력이 굉장히 약하기 때문에 이를 억제하는 물질을 만드는게 매우 어렵다"고 밝혔다. 그러면서 "2013년, GTP와 RAS가 결합하는 포켓이 발견되면서 이후 약제 개발이 시작됐고 상대적으로 연구개발이 늦게 진행된 분야"라고 덧붙였다. "여러 표적치료제 개발 중, 유전자검사 치료 대기시간 해결도 과제" 비소세포폐암에서 KRAS 변이와 관련한 국내 환자 유병률을 보면, 아직 확실한 데이터가 많지는 않은 상황이다. 서구보다는 아시아 환자의 유병률이 낮은 것으로 알려졌지만, 삼성서울병원에서 2014~2018년까지 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, 이하 NGS) 검사를 진행한 환자를 분석한 결과, 601명 중 55명에서 KRAS 유전자가 발견됐다. 안 교수는 "환자 평균 연령은 60~65세였으며, 70%의 환자가 남성, 70%가 흡연 환자인 것으로 나타났다"며 "전체 비율을 계산해보면 9.1% 정도이다. 이와 관련해 현재 우리나라를 포함해 태국, 대만, 중국, 일본, 필리핀, 홍콩, 싱가포르 등 자료를 모아서 동양권에서의 KRAS 유병율을 조사하고 있다"며 "내년 1월 세계폐암학회에서 발표할 예정"이라고 발혔다. 현재 KRAS 유전자를 확인할 수 있는 방법으로는 차세대 염기서열 분석검사(NGS) 검사 등이 놓인다. 여기서 유전자 진단 측면에서 풀어야할 과제도 나온다. 안 교수는 "어떻게 하면 조직을 적게 채취하면서 빠르게 검사할 수 있을지에 대한 고민이 있다. 현재 EGFR, ALK, BRAF, ROS1 검사시에는 보험급여 지원이 된다. 만약 KRAS 표적 치료제가 출시된다면 KRAS 또한 유전자검사를 진행해야 하는데, 관련 유전자검사를 다 하기에는 채취한 조직이 모자랄 가능성이 있다"고 지적했다. 더불어 차세대 염기서열 분석검사(NGS)는 약 300개 유전자에 대한 내용을 동시에 확인할 수 있다는 장점은 있지만 결과 통보까지 평균 4~6주가 소요된다. 한 달정도 기다려서 유전자 검사 결과를 확인한 이후에 치료를 시작할 수 있게 되는 셈인데, 이렇게 치료 대기 시간이 발생할 수 밖에 없다는 것이다. 안 교수는 "환자에게 맞는 좋은 치료를 시작하기 위해서는 유전자 검사가 필수"라면서 "현재 KRAS 뿐만 아니라 여러 표적 치료제가 개발 중이기 때문에 향후에는 최소 7~8가지 유전자를 동시에 파악할 수 있는 검사법이 필요한데, 이러한 방법에 대해 고민하고 있다"고 전했다. 끝으로 "최근의 임상 상황을 비추어봤을때 현행 NCCN 가이드라인에는 7개 유전자가 포함되어 있는데, EGFR Exon20, HER2, KRAS가 내년에 새롭게 포함될 것으로 예상한다"며 "향후에는 폐암에서 총 10가지 유전자에 대한 검사가 진행될 것으로 기대한다"고 말했다. 다음은 안명주 교수와의 일문일답. Q. KRAS 유전자가 변이를 통해 어떻게 암을 발생시키는가. -RAS 유전자는 크게 KRAS, NRAS, HRAS 세 가지 종류가 있다. 이 중에서 P21-ras 단백질은 GTP와 GDP 사이에서 스위치 역할을 한다. RAS가 GDP와 결합하면 비활성화 상태이지만, GTP와 결합하면 활성화 상태가 되면서 하위 신호전달체계에 매우 중요한 역할을 하게 된다. KRAS는 세포의 분화, 증식, 생존 등에 굉장히 중요한 역할을 하는 단백질인데, 이 유전자에 돌연변이가 생기면 GTP가 GDP로 가수분해가 되지 않고비정상적으로 활성화가 된다. 즉 세포 성장 신호가 지속적으로 전달돼, 세포가 계속 자라게 되면서 암이 발생한다. KRAS 유전자 변이는 대장암, 췌장암, 비소세포폐암에서 가장 많이 발견된다. 비소세포폐암의 경우 서구에서 약 30% 정도, 아시아 및 국내에서는 10% 이내의 환자가 발견되고 있다. Q. 특징에 따라 G12C, G12D, G12V 등 다양한 변이를 보이는 것으로 알고 있다. 이 중 비소세포폐암에서 빈번하게 확인되는 변이 유전자는 무엇인가? -KRAS 유전자 변이는 보통 코돈(codon)에서 발생하는데 일반적으로 12번, 13번, 61번에서 돌연변이가 많다. 특히 12번 코돈에서 돌연변이가 가장 많은데, 이 중 G12C가 전체 KRAS 변이 유전자의 약 40%정도를 차지한다. G12C를 좀 더 구체적으로 설명하자면, KRAS 유전자의 코돈(codon) 12 위치에서 아미노산 글라이신(Glycine)이 시스테인(Cysteine)으로 변환됐다는 것을 뜻한다. KRAS는 G12C 뿐만 아니라 G12D, G12V 등 다양한 변이가 있는데, 아미노산 하나가 바뀌면서 여러 종류의 변이가 발생하고 이에 따라 치료 예후도 달라진다. 게다가 KRAS뿐만 아니라 다른 변이 유전자도 가지고 있는 환자라면 또 다른 예후를 보인다. G12C는 여러 KRAS 변이 유전자 중 높은 비율을 차지하기도 하지만, 현재 개발 중인 KRAS 표적 치료제가 G12C를 표적하기 때문에 전세계적으로 G12C 변이에 초점을 맞추고 있다. Q. 최근 학회에선 KRAS 관련 임상 데이터들이 다양하게 발표되고 있다. 최근 진행된 ESMO에서도 KRAS G12C 억제 신약 후보물질 임상결과가 주목을 받았다. -2019년 세계폐암학회에서 AMG510(성분명 소토라십)의 임상 1상 데이터가 발표됐다. 해당 임상에는 비소세포폐암 뿐만 아니라 췌장암, 대장암 등에서 KRAS 변이를 가진 환자가 포함됐다. 임상에 참여한 비소세포폐암 환자 10명 중 5명에서 반응률이 있었다. 그전까지 KRAS를 표적하는 치료제가 전혀 없었기 때문에 50% 반응률을 보였다는 점에서 굉장히 획기적인 결과라고 생각했다. 올해 유럽임상종양학회(ESMO 2020)에서 발표된 임상 내용도 굉장히 고무적이다. KRAS G12C 변이를 가진 비소세포폐암 환자 53명을 대상으로 소토라십을 사용했더니 무진행생존기간(PFS)이 6.3개월, 반응률(OR, Complete or Partial Response)은 32.2%인 것으로 확인됐다. 해당 임상은 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)에 실렸다. 현재는 기존 항암화학요법 대비 효과를 확인하는 3상임상을 진행 중이다. Q. 여러 암종에서 각광을 받고있는 면역항암제를 KRAS 환자에 사용할 경우, 치료 효과가 어떠한가? -EGFR, ALK, ROS1 등 종양유전자(oncogene)로 인해 생긴 폐암 환자들의 경우, 면역항암제 효과를 거의 확인할 수 없다. 대부분 반응률이 10% 이하로 확인된다. 반면, KRAS는 면역항암제 병용 사용시 반응률이 20% 정도 수준으로 나타난다. 비교적 예후가 좋은 편이다. 때문에 현재 소토라십도 면역항암제와 병용요법으로 임상 준비 중인 것으로 알고 있다. Q. 앞으로 KRAS 변이 비소세포폐암 치료 환경 변화를 어떻게 전망하시나. -KRAS는 기존 확인된 종양유전자인 ALK, ROS1, EGFR 등과는 조금 다른 특성을 보인다. 분자 구조의 차이로 인해 오랫동안 약제 개발이 매우 어려운 분야였기 때문이다. 현재 KRAS를 표적하는 치료제가 없기 때문에 환자들은 항암화학요법 등 바이오마커와 관계없이 사용 가능한 치료를 받고 있다. 때문에 KRAS를 표적하는 새로운 치료제를 매우 기대하고 있다. 현재 KRAS 표적 치료제가 개발중인 만큼 치료 효과를 어떻게 높일 것인가, 1차 치료에서는 어떻게 사용할 것인가, 어떤 약제와 병용할 때 더 높은 효과를 보일 수 있는가 등다양한 임상 연구가 진행될 것으로 기대된다. KRAS에 대한 환자와 의료진의 미충족 수요가 매우 높았던 만큼, 이를 표적하는새로운 옵션을 환자들에게 제공할 수 있게 돼 매우 고무적이다.
쉽지 않은 폐고혈압 치료제 개발…레보시멘단 1차목표 실패 2020-10-07 12:14:58
|메디칼타임즈=최선 기자| 박출량 보존 심부전(HFpEF) 및 폐고혈압(PH-HFpEF) 질환을 위한 새로운 약제 레보시멘단이 3상임상에서 고배를 마셨다. 1차 연구 목표인 폐모세혈관쐐기압(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)에서는 위약과 큰 차이를 보이지 않았지만, 하위 분석에서 환자들의 보행거리를 29m 향상시키는 등 일부 가능성을 확인했다. 이같은 연구 결과가 미국심부전학회(HFSA)에서 지난 3일 발표됐다. 연구진은 칼슘감작제로 심부전에서 허가를 받은 레보시멘단이 PH-HFpEF에서 혈류역학과 운동능력을 향상시킬 것이라는 가설을 세우고 뉴욕심장협회 등급 2~3에 해당하는 좌심실 사출 분율이 최소 40%, 평균 폐동맥압 35mmHg, PCWP 최소 20mmHg의 환자를 등록했다. 무작위로 레보시멘단 투약군(n=18) 또는 위약군(n=19)을 선정해 매주 1회 투약 후 PCWP 변화와 6분 동안 걸을 수 있는 최대 거리 테스트(6MWD)를 시행했다. 임상 결과 투약 6주차에 레보시멘단은 위약(-1.4 mmHg) 대비 PCWP에 유의미한 변화가 관찰되지 않았다. 반면 혼합 효과 반복 측정 회귀 분석에서는 위약에 비해 PCWP를 3.9±2.0mmHg 감소시켰다. 또 위약에 비해 LEVO는 6MWD를 29m 향상시켰고 부작용에도 큰 차이가 없었다. 연구진은 "PH-HFpEF 환자의 경우 6주 동안 레보시멘단으로 주 1회 치료하면 PCWP가 감소하고 부작용없이 6MWD가 증가한다"며 "PH-HFpEF 치료제로서 안전성과 유효성을 확정하기 위한 임상 3상이 필요하다"고 덧붙였다.