콜린알포세레이트 재평가 돌입…무게 실리는 적응증 축소 2020-06-08 05:45:56
|메디칼타임즈=최선 기자| 보건복지부 및 건강보험심사평가원이 뇌 기능 개선제 콜린알포세레이트 성분의 재평가에 돌입하면서 적응증이 일부 삭제되거나 조정될 전망이다. 치매와 관련된 효능 등 문헌을 근거로 급여 재평가가 진행되고 있는 만큼, 임상적 효과가 밝혀지지 않은 기타 적응증에 대해선 조정이 불가피하다는 게 식품의약품안전처의 입장이기 때문이다. 콜린알포세레이트와 관련한 각 부처별 평가 진행 사항 및 기준에 대해 짚었다. ▲복지부·심평원과 보폭 맞춘다…적응증 축소 '무게' 5일 식약처에 따르면 각 제약사가 제출한 콜린알포세레이트 유효성 입증 자료를 토대로 적응증 변경 여부가 검토되고 있다. 뇌기능개선제로 허가된 콜린알포세레이트는 작년 기준 3500억원의 시장 규모를 형성했지만 효능 논란이 지속적으로 제기되면서 복지부가 급여 적정성 재평가를, 식약처가 허가 사항 재평가에 착수한 상태다. 4일 건강보험심사평가원도 제약사 125곳이 제출한 임상 자료를 기반으로 약제급여평가위원회를 소집, 급여가 적절성을 평가했다. 논란은 크게 치매 및 기타 뇌 대사 질환과 관련한 급여 적용이 적절하냐는 것. 해외에선 건강기능식품으로 사용될 뿐 치매 치료제로 사용되는 곳이 없고, 미국 등 A8 국가 중 이탈리아를 제외하곤 허가되지 않았다. 식약처 관계자는 "복지부 재평가는 보험급여 범위와 기준 등 보험 영역을 다루지만 식약처는 약제의 효능, 효과 등 허가사항을 살핀다"며 "제약사가 제출한 유효성 입증 자료와 국내외 사용 현황, 품목 허가사항 변경에 대한 의견 등을 살피고 있다"고 밝혔다. 그는 "콜린알포세레이트와 관련해 제약사들이 제출한 근거 자료는 거의 같다"며 "따라서 복지부 및 심평원이 급여 사항을 조정하면 이에 맞춰 식약처도 비슷한 수준의 허가 사항 조정이 있지 않을까 한다"고 말했다. 올해 3월 기준 콜린알포세레이트는 오리지널 품목인 종근당 '글리아티린연질캡슐'을 포함해 총 229개 품목이 등재돼 있다. 228개 품목은 카피약인 제네릭으로, 오리지널이나 제네릭이나 같은 임상 근거를 공유한다. 따라서 적응증 변경 등이 이뤄질 경우 모두 동일선상에서 처리된다. 콜린알포세레이트의 허가사항은 기억력 저하와 착란, 의욕 및 자발성 저하로 인한 방향감각장애, 의욕 및 자발성 저하, 집중력 감소와 같은 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군의 증상을 포함한다. 또 정서불안, 자극과민성, 주위에 무관심과 같은 감정 및 행동변화, 노인성 가성우울증에도 사용할 수 있다. 문제는 주관적인 부분인 정서불안, 자극과민성, 감정 및 행동변화까지 허가사항에 포함되면서 무분별한 처방이 나타난다는 점. 실제로 2019년 3525억원의 총 처방액을 치료 분야로 나누면 치매 관련 질환 603억원, 뇌 대사 관련 질환 2527억원 및 기태 질환 385억원에 달했다. 정서불안, 자극과민성, 주위에 무관심과 같은 감정변화에도 '묻지마 처방'이 이뤄졌다는 뜻이다. 복지부 역시 전체 효능 중 알츠하이머 치매에 관한 문헌만 존재할 뿐 기타 효능에 대한 근거는 부족하다는 입장이다. 식약처 관계자는 "치매만 급여 인정을 받게 된다면 현재 기재돼 있는 다양한 적응증은 축소 내지 삭제돼야 한다"며 "이와 관련 복지부, 심평원과 논의하며 보폭을 맞추고 있다"고 설명했다. 식약처는 약제급여평가위원회 결과 공표에 맞춰 허가사항 변경 내용을 공개한다는 계획이다. ▲치매 급여 유지…의료진 불만·재정 절감 두마리 토끼 잡을까 복지부가 지난달 15일 '의약품 급여 적정성 재평가 추진계획'을 통해 임상적 유용성을 우선 평가하되, 필요 시 비용효과성과 사회적 요구도 등을 종합적으로 검토한다는 '여지'를 남기면서 치매 영역은 급여로 남는다는 전망에 힘이 실린다. 복지부는 콜린알포세레이트의 연구 문헌중 총 6편이 알츠하이머 치매를 다룬 반면 기타 현행 허가사항에 기재된 내역은 근거가 부족하다는 입장을 밝혔다. 치매 치료제로는 급여를 유지하지만 나머지 뇌 대사 관련 질환 등은 선별 급여나 비급여로 전환시킬 수 있다고 예고한 셈. 콜린알포세레이트의 치매 관련 처방액은 전체의 17.2%에 불과하다. 오히려 뇌 대사 관련 질환이 71.1%로 다수를 차지하고 있고 그밖에 기태 질환이 11.2%를 차지하고 있다. A 신경과 교수는 "아직 정확한 치매와 관련된 약은 없다"며 "콜린알포세레이트는 다양한 적응증이 보여주듯 소위 끼워넣는 약"이라고 말했다. 그는 "환자들이 불안해 하는데 약이 없다는 이유로 처방하지 않을 수도 없어 이 약의 처방이 늘었다고 본다"며 "실제로 환자들이 먼저 원하는 경우가 있어 효과를 떠나 급작스레 비급여로 전환하면 불만이 고조될 것"으로 내다봤다. 치매에만 급여를 남겨둘 경우 의료진 및 환자의 불안을 누그러뜨리면서도 보험 재정은 80% 이상 절감할 수 있다는 점에서 최적의 절충안으로 꼽힌다. 그럼에도 불구하고 치매 영역의 보험 유지는 여전히 불씨로 남을 가능성이 높다. 콜린알포세레이트의 치매 효능 관련 연구가 쌓이고 있지만 확실한 의학적 근거로 인정받을 정도의 대규모, 장기간 연구는 아니기 때문이다. 식약처 관계자는 "대규모로 장기간 콜린알포세레이트의 효능, 효과를 입증한 임상이 아스코말바(ASCOMALVA)인데, 그마저도 콜린알포세레이트 단독의 효과를 살피진 않았다"며 "도네페질과 병용투여에서 알츠하이머 환자의 인지기능 개선 효과가 확인됐다"고 말했다. 아스코말바 연구 자료에 무게를 실어줄 경우 식약처는 도네페질과의 병용에만 치매 효과를 인정하는 쪽으로 적응증을 축소할 수 있다. 해외 기관과의 형평성도 부담이다. 미국 FDA는 콜린알포세레이트를 치매에 효과가 있다고 홍보한 업체에 경고서한을 보낸 바 있다. 게다가 다수의 나라에서 콜린알포세레이트가 의약품이 아닌 건강기능식품으로 사용되는 실정도 고려해야 한다. 건강사회를 위한 약사회는 "콜린알포세레이트의 치매관련 질환에 대한 급여를 유지하고, 나머지 질환은 선별급여로 전환하는 것으로 의견이 모여졌다고 한다"며 "정말 콜린알포세레이트가 치매에 효과 및 효과에 일관성 있고, 비용효과적이라 판단된다면, 심평원은 그 자료를 국민에게 모두 밝히라"고 요구했다. 이어 "한국은 주요 선진국 중 콜린알포세레이트를 치매 및 뇌대사질환에 대해 국가에서 보험급여를 적용해주는 유일한 나라"라며 "객관성, 투명성을 확보하기 위해 발언자 공개를 포함한 급여평가위원회 회의록 및 재평가로 검토된 자료와 평가기준을 모두 공개할 것을 요구한다"고 덧붙였다.
다처방 의약품도 NDMA 검출 사정권…12월 대란 오나 2020-05-27 05:45:59
|메디칼타임즈=최선·원종혁 기자| 식품의약품안전처가 당뇨병치료제인 '메트포르민' 품목 중 NDMA(발암 추정 물질) 잠정관리기준을 초과한 31개에 제조·판매 중지를 결정했지만 다른 불씨를 남겼다. 원료 문제로 NDMA가 혼입된 발사르탄, 화학 구조 불안전성에 기인한 라니티딘과 달리 아직 정확한 혼입의 원인이 규명되지 않았기 때문이다. 특히 동일 공정에서도 NDMA 검출 결과가 다르다는 점은 완제 의약품의 균질한 품질 미비로 해석될 여지가 있다. 메트포르민 NDMA 검출 이후 식약처의 조사 방향과 처방 영향 등에 대해 정리했다. ▲원료에 없던 NDMA 검출…원인 '오리무중' 식약처는 2019년 12월 해외에서 메트포르민 의약품 NDMA 검출에 따른 회수조치 발표 이후 국내 제조에 사용 중인 원료의약품, 제조 및 수입완제의약품 수거·검사 등 조사 실시해 왔다. 검사 결과 원료의약품 973개 제조번호(12개 제조소) 모두 NDMA가 잠정관리기준(0.038ppm) 이하로 확인됐다. 이중 963개는 불검출, 10개는 정량한계(0.010ppm) 수준(0.010~0.016ppm)이 검출됐다. 원료에는 이상이 없었다는 뜻. 문제는 완제의약품이다. 완제의약품의 경우 수입제품 34품목은 잠정관리기준 이하였지만 국내 제품은 254품목 중 31품목은 기준을 초과했다. 이는 원료의약품으로 완제 품목을 생산하는 과정에서 NDMA가 혼입됐다는 의미로 '생산 공정'이 NDMA 생성의 주요 원인으로 분석된다. 특이한 점은 동일한 생산 공정에서도 NDMA가 검출되거나 검출되지 않는 기현상이다. 안전한 원료, 동일 생산 공정에서도 NDMA가 검출되거나 검출되지 않는다는 것은 곧 완제의약품의 균질한 품질을 담보할 수 없다는 의미가 된다. 31개 품목에 제조·판매 중지 및 회수 조치한 식약처도 그 원인 규명에 착수했다. 식약처 관계자는 "같은 공정에서도 NDMA가 검출되기도 하고, 안 되기도 했다"며 "의약품의 품질 자체가 보증이 안 되는 것 아니냐는 의견이 있을 수 있지만 검출량이 워낙 미량이라는 점에서 다른 변수를 고려하고 있다"고 말했다. 그는 "생산 공정에서 사용한 시약 및 시약 순도에 따른 차이가 발생했을 수 있다"며 "같은 공정인데 다른 시약 사용했다든지 그런 미세한 변수 가능성을 고려하고 있다"고 말했다. 그는 "식약처도 이에 대한 원인을 조사하겠다"며 "NDMA 발생원인 조사위원회를 통해 약 3개월간 조사해 결과를 발표할 예정"이라고 덧붙였다. 고혈압약 발사르탄의 NDMA 검출은 원료가 문제가 됐다. 이어 이슈가 된 위장약 라니티딘 성분은 화학적 구조의 불안전성으로 인해 NDMA가 혼입된 것으로 추정된다. 반면 앞서 확인한 대로 메트포르민은 원료도, 화학적 구조 문제도 아니다. 생산 공정 때문이라고 단정지을 수도 없다. 이는 곧 다른 모든 의약품도 NDMA 검출 가능성이 열려있다고 해석되는 지점. 식약처 관계자는 "라니티딘도 같은 공정에서 NDMA가 검출되거나 미검출되는 경우가 있었지만 이는 화학 구조적 불안전성에서 기인한 것으로 해석된다"며 "반면 메트포르민은 상당히 안정적인 구조를 갖고 있다"고 말했다. 동일 생산 공정에서 검출/불검출이 혼재했다는 것은 31개 품목을 제외한 224개도 향후 재검사에서 언제든 검출될 수 있는 가능성을 내포한다. 이번 제조·판매 중지 및 회수 조치는 끝이 아니라 새로운 시작이라는 뜻이다. ▲다양한 의약품도 NDMA 사정권…12월 대란 올까 발사르탄, 라니티딘, 메트포르민으로 이어지는 일련의 NDMA 검출 사태는 다양한 약물의 NDMA 검출 가능성을 예고한다. 식약처 역시 그 가능성을 인정한다. 12월 발표 예정인 통합위해성평가 후보물질 조사를 진행하는 것도 그런 이유. 식약처 관계자는 "해외에서 안전성 이슈가 터질 때마다 뒷북 치는 형태로 조사에 나설 수는 없다"며 "이에 NDMA 검출 가능성이 높은 후보물질을 조사하고 있다"고 밝혔다. 그는 "완제의약품 품목 수가 수 만개에 달하기 때문에 정부 주도의 NDMA 혼입 조사에는 한계가 있을 수밖에 없다"며 "이에 업체에 검출 가이드라인 줘서 승인 전에 검사 맡게 하는 방안도 고려하고 있다"고 덧붙였다. 실제로 식약처는 인체적용제품군을 통해 노출 가능한 물질 중 통합위해성평가가 필요한 대상물질 선정 작업에 돌입을 예고한 바 있다. 국내외 관리현황, 노출상황, 위험성정보 등을 근거로 인체중심의 통합위해성평가가 요구되는 물질군을 조사해 물질별 등급화 및 최종 후보물질 리스트를 12월 도출한다는 방침. 식약처 관계자는 "통합위해성평가 후보물질선정의 타당성을 확보하기 위해 정량화된 선정기준을 마련하겠다"며 "국내외 관리현황, 노출상황, 위험성정보 등을 근거로 인체중심의 통합위해성평가가 요구되는 물질군을 조사하겠다"고 말했다. 통합위해성평가 후보물질선정에 각종 의약품들이 대거 포함될 경우 안전성 논란이 불거질 수 있다. ▲위해 가능성 낮은데도 처방 중지…안전한 것 맞나? 메트포르민의 NDMA 잠정관리기준은 1일 최대 허용량을 96나노그램으로 규정한다. 지난 2월 미국 FDA는 10개의 메트포르민 샘플 조사를 통해 NDMA 함유량이 일일 허용 섭취량을 초과하지 않는다는 사실을 확인했다. 악타비스의 ▲Rx Metformin 1000mg ER ▲Rx Metformin 500mg ER에서 각각 0.01~0.02, 0.01(마이크로그램/타블렛)이 검출됐지만 1일 섭취 한도인 0.096 마이크로그램(96 나노그램)을 넘지 않아 회수 조치되지 않았다. 1일 NDMA 최대 복용량을 평생 복용하는 것을 전제로 해 1일 최대 1,000mg을 복용하는 경우 0.096ppm, 1일 최대 2,550mg을 복용하는 경우는 0.038ppm이 된다. 위 기준으로 식약처는 인체영향 위해성 평가를 진행했다. 초과 검출된 의약품을 복용한 환자에서의 인체영향평가는 해당제품의 허가일로부터 올해 말까지 최대량을 복용한 것으로 가정해 수행했으며, 그 결과 전 생애 동안 발생할 수 있는 암 발생률에서 추가로 암이 발생할 가능성이 '10만명 중 0.21명'으로 추정됐다. 국제의약품규제조화위원회 가이드라인(ICH M7)에 따르면 추가 암 발생 가능성이 10만명 중 1명 이하인 경우 무시할 수 있다. ICH M7 기준을 준용할 경우 NDMA가 검출된 국산 메트포르민 완제 의약품의 위해 가능성은 무시 가능한 수준이다. 그런데도 식약처가 회수 및 판매 중지 조치를 진행한 이유는 뭘까. 식약처 관계자는 "NDMA가 관리기준 이상으로 검출된 약도 발암의 가능성은 무시할 만 하다"며 "다만 계속 복용한다는 가정 아래 10만명당 0.2명의 발생 가능성은 있기 때문에 의약품 안전 관리 주무부처 입장에서는 최소한의 가능성을 줄이기 위해 처방을 제한한 것"이라고 설명했다. 관련 학회도 발암 가능성은 희박하다고 평가한다. 대한당뇨병학회는 "NDMA 검출량이 기준을 초과한 31개 제품은 더 이상 처방하지 않아야겠지만, 이 제품 복용으로 인한 암 발생 가능성은 매우 낮다"며 "추가 암 발생 가능성이 10만명 중 1명 이하인 경우는 무시 가능한 수준"이라고 언급했다. 회수 및 판매 정지 조치는 예방적 차원에서 진행된 것일뿐 이번 조치를 심각한 건강상 위해 가능성에서 기인했다고 볼 수는 없다. ▲전문가들 "처방 패턴 변화 가능성 희박" 국내에 메트포르민 함유 약제는 640 품목으로 당뇨병 환자의 80%(240만명)가 복용하는 것으로 추정된다. 약제 규모로 치면 복합제를 포함 메트포르민의 처방액 규모는 4000억원으로 발사르탄이나 라니티딘 처방액 규모의 2~3배에 달한다. 당뇨병 전체 약제중 메트포르민이 차지하는 비중은 약 40%. 이중 처방이 제한된 약제는 12%에 불과하다. 이번 조치에 따른 처방 변화는 제한적이라는 게 전문가들의 전망이다. 같은 성분의 대체 약제가 풍부하기 때문이다. 학회도 NDMA 초과 검출된 31개 품목 이외 나머지 200여개의 대제 품목이 있는 만큼 처방권에 우려는 크지 않다는 의견을 내놓고 있다. 대한당뇨병학회 관계자는 "메트포르민을 대체할 다른 성분이 없기 때문에 메트포르민 전체가 처방이 중지됐다면 문제가 커졌을 수 있다"며 "하지만 메트포르민 성분중 일부만 처방이 제한됐기 때문에 영향은 거의 없다고 본다"고 말했다. 그는 "기존에 31개 약제를 처방하던 경우 나머지 안전한 223개의 대체 품목으로 코드만 변경하면 된다"며 "메트포르민으로 약물 치료를 받던 환자들의 경우, 임의로 약제 복용을 중단하지 말고 타 안저한 성분 제제로 변경하면 그만이다"고 강조했다. 다만 기존에 메트포르민을 복용하던 환자의 경우, 다른 계열약의 사용을 권장하지는 않는다는 입장을 분명히 했다. 최근 심혈관 안전성이나 혜택으로 주목을 받는 DPP-4 억제제나 SGLT-2 억제제, TZD 등의 다른 계열약에서는 작용기전이나 부작용이 메트포르민과는 상이하기 때문에 추천하지 않는다는 것이다.
메디톡신 퇴출이냐 기사회생이냐...정보 소명 여부 관건 2020-05-23 05:45:59
|메디칼타임즈=최선 기자| 판매 정지된 메디톡스의 보툴리눔 제제 메디톡신이 22일 시장에 다시 나왔다. 같은날 진행된 메디톡스 품목 허가 취소 청문회는 내달 4일 한번 더 진행된다. 메디톡신의 운명이 롤러코스터를 타고 있는 셈이다. 균주 출처를 둘러싸고 대웅제약과 벌이고 있는 미국 국제무역위원회(ITC) 예비 판정 결과는 6월 5일로 예정됐다. 메디톡스의 사운을 결정할 굵직한 이벤트가 비슷한 시점에 몰려있다는 점에서 향후 전망도 극단적으로 엇갈린다. 메디톡스에게 최상의 시나리오는 품목 허가 취소 보류 및 ITC 승소. 물론 최악은 그 반대다. 식약처 청문회의 주요 인용 관점 및 메디톡스가 가진 경우의 수, 향후 처방 시장에서의 매출 변화 가능성 등을 점검했다. ▲품목 허가 취소 막을 수 있을까, 청문회 관전 포인트는 청문회의 관전 포인트는 과연 식약처를 설득할 만한 당위성이 있느냐다. 메디톡스가 무허가 원액을 사용한 제품 생산 및 원액 및 역가 정보 조작을 통한 국가출하 승인 취득, 허가 내용 및 원액의 허용기준을 위반해 제품을 제조·판매했다는 점에서 메디톡스 측이 불리한 것이 사실. 메디톡스가 허가 취소를 막기 위해선 위 행위들이 불가피하거나 단순 기재상의 착오 등에 불과했다는 점을 소명해야 한다. 식약처 관계자는 "청문회는 행정처분에 앞서 마지막 절차로 볼 수 있다"며 "행정처분을 내리기 전에 과연 업체의 억울한 점은 없는지 소명하는 기회를 주는 것"이라고 설명했다. 그는 "따라서 행정처분을 뒤집을 만한 법규 위반의 불가피성이 있었는지 주로 살핀다"며 "그런 주장이 설득력이나 타당성이 있다고 하면 인용될 수 있다"고 말했다. 메디톡스는 해당 위반 사항에 대해서는 인정하지만 과연 품목 허가 취소에 해당될 만큼의 '위해성'을 가졌느냐는 데 해명의 포커스를 맞추고 있다. 메디톡스 관계자는 "메디톡스가 주장하는 주요 관점은 과연 품목 허가 취소를 해야 할 정도로 공중보건에 위해를 가했냐는 것"이라고 지적했다. 그는 "실제 문제가 있었다면 15년 동안 판매된 보툴리눔 톡신에서 안전성 이슈가 불거졌을 텐데 그러지 않았다"며 "식약처 역시 행정처분 관련 내용을 공개하며 안전성에는 문제가 없다고 밝히지 않았냐"고 강조했다. 무허가 원액 및 역가 정보 조작 관련 제품 생산 기간은 2012년 12월부터 2015년 6월까지로 모두 소진된 만큼 공중보건상의 위해 가능성은 없다는 것. 현재 시점만 놓고 볼 때 허가 취소 사유는 소멸됐다는 논리다. 반면 식약처는 "원액 내용을 허위로 해서 승인을 받았기 때문에 위법한 행위에 대해서 처분을 내려야 한다"며 "메디톡스의 논리대로라면 과거의 위법 행위는 현재 시점에서 처분을 내릴 수 있는 게 없지 않냐"고 지적했다. 코오롱생명과학 역시 인보사 세포주 변경과 관련해 고의성이 없고, 임상 절차도 같은 세포로 진행됐다고 항변했지만 세포주 변경에 대한 당위성 설득에는 실패, 결국 품목 허가 취소 처분을 받았다. 공익 제보자가 공개한 일부 서신에서는 보툴리눔 톡신의 역가 조작 등에 '고의성'이 담긴 내용까지 있다는 점에서 메디톡스의 당위성 설득은 지난한 작업이 될 것으로 전망된다. 무허가 실험용 원액을 사용해 제품을 생산한 것에 면죄부를 주게 된다면 향후 비슷한 사례에도 대응할 수 없다는 문제도 식약처가 짊어져야 한다. 업계 관계자는 "청문회는 재판으로 치면 재판부의 선고 전에 피고인에게 최후 변론 기회를 주는 그 정도 자리라고 보면 된다"며 "처분이 뒤바뀔 가능성은 희박하다"고 덧붙였다. ▲최상의 시나리오 = 허가 취소 보류 및 ITC 승소 22일 대전지방식약청에서 2층 소회의실에서는 진행된 비공개 청문회에서는 오후 2시에 시작해 2시간 40여분동안 진행됐다. 청문회는 보통 한번으로 끝나지만 내달 4일 추가 청문회가 예정됐다는 점에서 반전 가능성도 있다. 청문회에 앞서 같은날 대전고등법원은 메디톡스가 대전지방식품의약품안전청장을 상대로 낸 메디톡신주 잠정 제조 및 판매중지 명령 항소심에서 집행정지 판결을 내렸다. 법원은 "처분의 집행으로 생길 회복하기 어려운 손해를 예방하기 위해 처분 효력을 정지할 필요가 있다고 인정된다"고 메디톡스 측 손을 들어줬다. 메디톡신주 150단위, 100단위, 50단위는 지난달 17일자부터 잠정 제조&65381;판매&65381;사용을 중지됐다. 법원 판결로 22일부터 시장 판매가 재개된다. 청문회 결과는 2주 안팎에서 나온다. 허가 취소 보류 시 메디톡스는 2주간의 시장 공백을 메꾼 셈이된다. 다만 이번 법원 판결은 식약처 청문회 판단과는 별개다. 법원은 식약처 행정처분의 적법성을 판단한 것이 아닌, 처분 집행에 따른 업체 피해 가능성 등을 고려해 판결한 것이다. ITC의 예비 판정 결과는 내달 5일로 예정돼 있다. ITC는 예비 판정 이후 10월 최종 판정을 내린다. 보통 예비 판정 결과가 최종 결과로 이어진다. 따라서 허가 취소 보류 및 ITC 승소가 결정된다면 22일을 기점으로 국내 판매 재개는 물론 미국 진출에 가속도가 붙게된다. 메디톡스의 ITC 승소는 곧 대웅제약의 패소를 의미한다. 균주 도용을 확인한 것으로 대웅제약 보툴리눔 제제를 미국 판매사인 에볼루스사가 손해배상을 청구하거나 환자들이 집단소송을 걸 수 있다. 이런 경우 대웅제약은 천문학적인 배상금과 더불어 메디톡스와 합의를 위해 일정 액을 제시할 가능성이 있다. ITC 결과는 국내 소송에도 영향을 미친다. 균주 출처를 둘러싸고 메디톡스와 대웅제약은 민사를 진행중이다. 민사 재판부는 ITC 제출 증거를 참고하겠다는 입장. 최상의 시나리오대로라면 메디톡스는 적자의 원인으로 지목된 소송 비용을 털어내는 것은 물론, 별도의 라이센스 비용 획득으로 '날개돋힌' 상승세를 기록할 수 있다. 다만 손상된 의료진 및 환자 신뢰를 어떻게 회복하냐는 것은 여전히 관건으로 남는다. ▲최악의 시나리오 = 허가 취소 및 ITC 패소 최악의 시나리오에서는 회사의 사운을 뒤흔들 수 있을 정도로 타격이 커진다. 메디톡신 품목 허가 취소 시 대전고등법원의 판결로 재개된 톡신 판매가 무위로 돌아가는 것은 물론, 매출 타격이 불가피해진다. 메디톡신주가 차지하는 매출 비중은 해외를 포함 42%에 달한다. 현재 메디톡신주는 49개 나라에 수출되고 있다. 품목 허가 취소시 49개 나라의 매출은 수년간 공백으로 남아 만성 적자에 시달릴 수 있다. 게다가 허가를 재획득하기 위한 과정도 만만치 않다. 식약처 관계자는 "위법적인 사항 등 허가 취소 사유가 발생한 경우 바로 품목 허가 신청을 할 수 없다"며 "일정기간이 지난 이후 신청을 접수한다"고 말했다. 의약품 등의 안전에 관한 규칙 제11조는 의약품등 제조판매·수입 품목허가 또는 품목신고의 제한대상을 규정해 놓고 있다. 제1항 5호를 보면 "해당 업소의 허가취소된 품목과 동일한 품목으로서 취소된 날부터 1년이 지나지 아니한 것"은 허가 신고를 받지 않도록 했다. 품목 허가가 취소되면 최소 1년간 품목허가 신청이 불가능하다. 1년 후 품목 허가를 신청해도 승인이 되는 데까지 걸리는 시간을 감안하면, 사실상 시장에서 경쟁력을 잃는 것이 불보듯 뻔하다. 허가 취소 이후 행정소송 카드를 검토하는 것도 이런 이유. 업계 관계자는 "허가 취소가 결정되면 메디톡스가 바로 행정소송을 할 예정"이라며 "허가 재신청은 현재로선 아직 검토하고 있지 않는 것으로 안다"고 말했다. 이런 경우 행정소송을 진행중인 인보사 사례를 참고할 수 있다. 다른 업계 관계자는 "행정소송의 경우 정부의 잘못된 행정으로 인해 업계가 피해나 손해를 보았다는 것을 입증해야 한다"며 "메디톡스는 이미 검찰이 허가 내용 및 원액의 허용기준을 위반해 제품을 제조·판매했다는 사실을 밝힌 만큼 행정소송으로 뒤집을 가능성이 희박하다"고 선을 그었다. ITC 패소 역시 타격이 크다. 예비 판정이긴 하지만 패소하는 경우 메디톡스 입장에선 10월까지 재차 소송 비용을 지불해야 할 가능성이 있다. 더 큰 문제는 보툴리눔 시장의 '큰 손'으로 꼽히는 미국에서 주도적 지위를 잃을 수 있다는 것이다. 대웅제약은 이미 나보타 품목으로 미국은 물론 캐나타 유럽 등 51개국에서 품목 허가를 획득했다. 메디톡스의 ITC의 판결 패소는 곧 대웅제약 균주에 이상이 없다는 확약서와도 같다. 이미 전세계 진출 속도에서 메디톡스를 앞서고 있는 만큼 메디톡신의 설 자리는 그만큼 좁아지게 된다. 또 휴젤, 대웅제약, 휴온스에 이어 종근당까지 보툴리눔 시장에 출사표를 내민 상황도 메디톡스 측에 부정적이다. 품목 허가 취소와 ITC 패소 이후엔 의료진 및 환자의 외면으로 필러와 같은 품목에서의 타격마저 예상된다. 심증만으로 동종 업체에 무리한 소송전을 벌였다는 눈총도 풀어야할 과제로 남는다.
게임체인저 클로로퀸의 몰락…치료제 후보 퇴출되나 2020-05-16 05:45:58
|메디칼타임즈=이인복 기자| 코로나19 바이러스 사태의 게임체인저로 불리며 치료제 1순위로 꼽히던 클로로퀸(chloroquine)과 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine)이 연이어 나오는 안전성 문제로 막다른 골목에 몰리고 있다. 전 세계에서 가장 많은 임상시험이 진행될 정도로 기대가 컸지만 심혈관 위험성을 비롯해 임상마다 안전성 우려가 나오면서 이제는 사실상 퇴출 수순을 밟아가고 있는 것. 속속 공개되는 임상 결과…효과 입증은 실패 부작용 우려만 가장 최근에 공개된 임상시험에서도 이같은 경향은 여실이 드러난다. 프랑스 Paris-Est Creteil대학 Matthieu Mahevas 교수가 이끄는 연구진은 현지시각으로 14일 영국의학저널(BMJ)에 클로로퀸에 대한 대조 임상 결과를 공개했다(doi.org/10.1136/bmj.m1844). 유럽에서 가장 큰 규모인 총 181명을 대상으로 진행된 이번 연구는 하이드록시클로로퀸을 처방한 그룹과 그렇지 않은 그룹간에 중증 악화 비율을 조사했다. 그 결과 하이드록시클로로퀸을 처방받은 환자 중 21일 내에 중환자실로 이송되지 않은 환자는 76%였다. 대조군이 75%였다는 점을 감안하면 차이가 없는 셈이다. 21일째 전체 생존율을 조사하자 하이드록시클로로퀸 그룹은 89%로 대조군 91%보다도 오히려 더 낮았다. 급성 호흡 곤란 등 주요 증상 발현율도 두 그룹다 69%로 동일했다. 연구를 진행한 Matthieu Mahevas 교수는 "그 어떤 지표에서도 하이드록시클로로퀸의 이점을 발견하지 못했다"며 "연구진은 코로나 환자에게 이 약물을 처방하지 말 것을 권고한다"고 제언했다. 역시 같은날 BMJ에 공개된 중국 연구진의 임상 결과도 이와 다르지 않았다. 이 연구는 중국 상하이 자오통의대 Wei Tang 교수가 주도해 정국 16개 의료기관에 코로나로 입원한 150명의 환자를 대상으로 진행됐다(doi.org/10.1136/bmj.m1849). 역시 하이드록시클로로퀸 처방군과 대조군간에 무작위 대조 임상시험이었지만 결과는 같았다. 특히 이 연구에서는 부작용 문제가 더욱 불거졌다. 총 28일간 진행된 추적 관찰에서 하이드록시클로로퀸을 처방받은 환자 중 음성으로 전환된 환자는 85.5%를 기록했다. 표준군이 81.3%였다는 점을 감안하면 통계적으로 무의미한 수준이다. 하지만 부작용 비율은 압도적으로 높았다. 대조군에서 심각한 부작용 사례는 9%에 불과했지만 하이드록시클로로퀸을 처방받은 환자들은 30%가 부작용이 나타났기 때문이다. Wei Tang 교수는 "하이드록시클로로퀸 처방은 경증과 중증 코로나 환자 모두에게 모두 치료 효과가 없었다"며 "하지만 부작용 비율은 크게 높은 만큼 처방을 권고하지 않는다"고 결론내렸다. 병용요법도 효과 입증 실패…심혈관계 부작용만 도출 이는 비단 단독요법에서만 나타나고 있는 경향이 아니다. 도널드 트럼프 대통령이 '게임체인저', '신의 선물'이라고 추켜 세우며 미국 식품의약국(FDA)가 승인한 병용 요법도 결과는 마찬가지 상황이다. 효과는 입증하지 못한 채 심혈관 부작용 등만 도출되며 한계를 드러내고 있기 때문이다. 현재 진행되고 있는 임상 연구 중 가장 큰 규모인 Estado do Amazonas의대 Mayla Gabriela Silva Borba 교수팀의 연구에서도 클로로퀸의 한계는 절실히 드러난다(10.1001/jamanetworkopen.2020.8857). 총 440명을 대상으로 하이드록시클로로퀸과 아지트로마이신(azithromycin)을 병용해 처방한 오픈라벨 대조 임상 시험에서도 효과는 나타나지 않았다. 병용 요법을 받은 환자의 음성 전환률이 77.5%로 대조군 75.6%와 차이가 없었기 때문이다. 하지만 부작용은 얘기가 다르다. 평균 10일간 추적 관찰한 결과 병용 요법을 받은 환자의 17.9%에서 심장 질환 부작용이 나타났다. 대조군은 단 한명도 해당 사례가 없었다. 특히 병용 요법을 받은 환자의 경우 치사율이 39%에 달한 반면 대조군은 15%에 불과했다. 연구를 진행한 Mayla Gabriela Silva Borba 교수는 "하이드록시클로로퀸과 아지트로마이신 연구를 10일만에 중단할 정도로 안전성을 담보할 수 없었다"며 "처방을 해서는 안되는 조합"이라고 못박았다. 코로나 치료제 가능성 신중론 넘어 처방 중지 권고 이렇듯 계속되는 임상시험에서 효과는 입증하지 못한 채 부작용 이슈만 강조되면서 아예 이를 처방해서는 안된다는 목소리도 나오고 있다. 미국내과의사협회의 경우가 대표적인 경우다. 미국내과의사협회는 현지시각으로 14일 공식 저널인 미국내과의사협회지(Annals of internal medicine)에 클로로퀸에 대한 처방 가이드라인을 내놨다(doi.org/10.7326/M20-1998). 아직 대다수 임상시험이 진행중에 있다는 점을 감안하면 매우 이례적인 상황이다. 이 권고문을 통해 미국내과의사협회는 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸, 또한 아지트로마이신과의 병용 요법 모두 혜택이 없다며 처방하지 말라고 권고했다. 구체적으로 협회는 이 약물들이 음성 전환에 도움을 주지 못하며 인공호흡기 착용에도 전혀 영향을 주지 못한다고 결론내렸다. 또한 중증으로의 악화를 막거나 모든 원인에 대한 사망률을 낮추는 것은 물론 급성 호흡곤란에 대한 치료 효과도 매우 근거가 없다고 강조했다. 그나마 협회는 임상시험을 위해 처방하는 것 정도는 고려해도 된다고 제언했다. 임상시험 외에는 처방 중지를 권고했다는 점에서 사실상 코로나 치료제에서 퇴출 수순을 밟게된 셈이다. 국내에서도 신중론에 무게가 실리고 있다. 지금까지의 임상시험에서 효과를 입증하지 못했고 부작용 이슈가 있는 만큼 처방에 근거가 미약하다는 것이다. 중앙임상위원회 오명돈 위원장(서울의대)은 "지금까지 연구 결과로는 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸의 효과를 판단하기 충분하지 않다"며 "특히 현재 약물의 안전성을 담보하기 힘든 만큼 임상 적용은 더욱 심각하게 판단해야 할 문제"라고 지적했다. 다른 의학자들도 마찬가지 의견을 내고 있다. 지금까지의 임상에서 부작용이 이슈가 되고 있는 만큼 확실한 근거가 나올때까지 처방을 보류해야 한다는 의견이 지배적이다. 고대의대 감염내과 최원석 교수는 "일부 임상에서 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸의 효과에 대해 나쁘지 않은 결과가 나온 것은 사실"이라며 "하지만 다양한 연구를 보면 효과 차이가 없는 경우가 많았고 사망률 증가 등 부작용 문제가 많다는 점에서 더 근거가 필요한 약물"이라고 밝혔다.
불확실한 시장성에 흔들…한미 당뇨병신약 회생 요건은? 2020-05-15 05:45:58
|메디칼타임즈=최선 기자| 한미약품 파트너사 사노피가 당뇨병 신약 에페글레나타이드의 권리를 반환하겠다는 의향을 통보했다. 한미약품에 대한 권리 반환은 이번까지 5번째. 기술수출과 반환은 한미약품에 국한된 이야기가 아니다. 대부분 계약조건에 마일드스톤을 명시하는 것도 단계별 임상 결과를 토대로 반환할 수 있다는 여지를 둔 셈. 그런데도 한미약품은 사노피를 상대로 소송까지 검토하고 있다. 어떻게 된 일일까. 사노피의 반환 이유 및 글로벌 임상 지속 여부, 동일 계열 GLP-1 경쟁 약물 등장에 따른 에페글레나타이드의 시장성 등에 대해 짚었다. ▲기술 반환 결정…한미약품 '소송 카드' 검토 한미약품은 14일 파트너사 사노피가 당뇨병 신약 에페글레나타이드의 권리를 반환하겠다는 의향을 통보했다고 공시했다. 당뇨병 치료 신약 에페글레나타이드는 2015년 사노피는 ▲지속형 GLP-1 계열 에페글레나타이드 ▲주 1회 제형의 지속형 인슐린 ▲에페글레나타이드와 인슐린을 결합한 주 1회 제형의 인슐린 콤보로 구성된 퀀텀 프로젝트의 권리를 인수한 바 있다. 한미약품의 기술 반환 사례는 총 5번이다. 2016년 올무티닙과 지속형 인슐린 후보물질 일부가 반환된 데 이어 2019년 BTK억제제, 비만·당뇨치료제 HM12525A의 권리가 반환됐다. 기존 4번의 권리반환에서는 침묵했던 한미약품은 이번에 소송카드를 만지고 있다. 주요 이유는 전례없는 방식의 반환이라는 것. 한미약품 관계자는 "과거에도 사전 협의없는 반환 통보 사례가 있었다"며 "하지만 기존에는 임상이 종료된 이후 결과를 보고 판단한 것이었지만 사노피는 그렇지 않다"고 설명했다. 그는 "글로벌 임상이 진행되던 도중에 목표치 도달 여부도 확인하지도 않고 일방적으로 반환한 것은 전례가 없다"며 "4월까지 임상 3상을 완료하겠다고 공언했기 때문에 임상 약속은 지켜야 한다"고 신뢰 준수를 촉구했다. 한미약품은 필요할 경우 손해배상 소송 등을 포함한 법적 절차를 진행하겠다는 입장이다. 실제로 불과 5개월 전 사노피는 "에페글레나타이드의 성공적인 개발을 위해 현재 진행 중인 다양한 3상 임상 프로그램의 완수에 전념할 것"이라며 "한미와의 공고한 파트너십을 지속적으로 유지하면서 에페글레나타이드의 성공적인 상용화를 위한 최선의 노력을 다하겠다"고 밝힌 바 있다. ▲사노피의 일방적 '스톱'…원인은 시장성? 구체적인 반환 이유가 명시되지 않아 여러 설들이 나온다. 이번 통보는 사노피의 사업계획 변경에 따른 일방적 결정이라는 것이 한미약품 측의 입장. 사노피는 작년 9월 CEO 교체 뒤 기존 주력 분야였던 당뇨 질환 연구를 중단하는 내용 등이 담긴 'R&D 개편안'을 공개했다. 작년 말부터 조짐은 있었다. 사노피는 에페글레나타이드'의 글로벌 임상 3상 완료한 후, '굳이' 자체 판매 대신 글로벌 판매를 담당할 최적의 파트너를 물색할 계획이라고 밝혔기 때문이다. 직접 판매하지 않는 이유는 자사 항암 분야 신약 파이프라인 프로그램의 시너지를 높이기 위한 전략적 선택이며, 에페글레나타이드의 성공적인 상용화 및 판매를 위한 최선의 결정이라고 설명했다. 특히 이런 방침이 효능과 안전성과는 무관한 선택이라는 점은 눈길을 끄는 대목. 기술 반환에는 약제가 가진 효능/안전성과 같은 본질적 요소보다 다른 이유가 작용했다는 해석이 가능하다. 일각에서는 글로벌 임상 3상까지의 투자액 대비 비용 회수가 어려운 시장 상황 변화와 밀접한 관련이 있다는 이야기가 나온다. 인슐린은 보통 매일 주사해야 한다. 에페글레나타이드는 주 1회 투약할 수 있다는 점을 강점으로 보유하고 있지만 경쟁약물의 등장으로 이런 장점이 희석됐다. 사노피가 에페글레나타이드 3종에 대한 권리를 인수한 2015년 사노피의 GLP-1 계열 라인업은 ▲GLP-1 유사체 '릭수미아(릭시세나티드)' ▲기저인슐린 '란투스·투제오(인슐린글라진)' ▲두 약을 합친 콤보 제형 '릭실란'으로 모두 1일 1회 제형이었다. 2015년 당시 지속형 제제에 대한 수요로 에페글레나타이드에 대한 권리를 획득했지만 시장 지형은 많이 변했다. 에페글레나타이드와 같은 GLP-1 계열에서 이미 2014년 주 1회 제형인 트루리시티가 나온 데 이어 비슷한 유형의 세마글루타이드도 등장했다. 조영민 서울대병원 내분비내과 교수는 "사노피가 항암 분야쪽에 집중하겠다고 발표했다"며 "표면적으로 밝히진 않았지만 항암 분야에 집중하겠다는 것 자체가 (다른 분야에) 투자한 만큼 비용 회수가 어려울 수 있다는 의미가 아닐까 한다"고 말했다. 그는 "조직 효율성 측면에서도 한쪽 분야에 특화하는 것이 낫다고 판단했을 수도 있다"며 "실제로 알비글루타이드의 효능을 살핀 하모니(HARMONY) 임상 결과가 좋게 나왔지만 시판되지 않은 것도 비슷한 이유로 보인다"고 덧붙였다. GSK는 알비글루타이드와 관련 자사의 홈페이지를 통해 시장 경쟁력 저하로 2018년 7월 이후 생산 및 판매를 중단할 것을 예고한 바 있다. 에페글레나타이드의 글로벌 임상의 종료 시점은 2021년 말로 예정돼 있다. 사노피 입장에서는 임상을 근거로 허가를 신청하고 최종 시제품의 출시까지 투자액, 소요 시간 대비 비용 회수가 어려울 수 있다는 셈법이 가능하다. 이미 경쟁 약물이 출시돼 선점 효과를 누리고 있는 마당에 비슷한 컨셉의 약물로는 시장성이 약하다는 게 전문가들의 평. ▲진행되던 글로벌 임상 어떻게 되나? 현재 에페글레나타이드는 글로벌 임상 5건이 진행중이다. 3건은 환자모집이 완료돼 있고, 2건은 환자를 모집중이다. 한미약품은 계약에 따라 120일간의 협의 과정을 통해 글로벌 임상 관련 세부 내용을 최종 확정하겠다는 계획이다. 한미약품 관계자는 "급작스런 반환 통보로 인해 진행되는 글로벌 임상을 어떻게 마무리할 지 논의된 바 없다"며 "120일간의 협의를 통해 투약 비용 부담 및 진행 일정 등에 대해 조율하겠다"고 말했다. 그는 "글로벌 임상의 최종 결과는 2021년 말에 나온다"며 "제2형 당뇨병 환자에서 에페글레나타이드의 심혈관계 영향을 평가하는 연구에만 4000명이 넘게 등록돼 비용적인 문제를 고려하지 않을 수 없다"고 지적했다. 한미약품은 마무리 단계에 접어들은 글로벌 임상 3상을 완료하기 위해 새로운 글로벌 파트너사를 찾는다는 계획. 문제는 진행에 돌입한 글로벌 임상이 재정 부담으로 작용할 수 있다는 것이다. 2016년 사노피는 한미약품과 에페글레나타이드 개발과 관련 마일스톤 감액과 개발 비용 일부를 한미가 부담하게 된다는 내용으로 계약 일부를 수정했다. 글로벌 진출을 위해서는 파트너사의 선정이 필요한 만큼 임상 3상 최종 결과가 필요하다. 임상 3상 파트너사 물색이 어려워 자체적으로 임상을 진행하는 경우 이미 수령한 계약금 약 2643억원이 개발 비용으로 고스란히 재투자될 수 있다. 한미약품은 "(권리 반환은) 전세계적인 코로나 펜데믹 상황에서 임상 진행의 어려움 등이 표출되며 발생한 측면도 있다"며 "라이선스 아웃 전략 기반의 신약개발 과정에서 일어날 수 있는 여러 변수들 중 하나일 뿐이지만, 사노피가 그동안 공언해 온 글로벌 임상 3상 완료에 대한 약속을 지키리라 기대한다"고 덧붙였다 ▲에페글레나타이드 기사 회생 요건은? '장기 지속성' 시장성 때문에 알비글루타이드가 시장에서 중도 하차했다는 점에서 에페글레나타이드의 생존 요건은 장기 지속성 달성에 달려있다고 봐도 과언이 아니다. 에페글레나타이드에는 바이오 의약품의 약효지속 시간을 연장해주는 한미약품의 독자 기반기술인 랩스커버리(LAPSCOVERY, Long Acting Protein/Peptide Discovery) 기술이 사용됐다. 1일 1회 주사 제형인 리라글루타이드 출시 당시만 해도 에페글레나타이드의 개발은 유망한 가능성을 내포하고 있었지만 주 1회 트루리시티가 시장을 재편한 만큼 비슷한 컨셉으로는 역부족이라는 게 전문가의 평. 모 내분비내과 교수는 "이미 주 1회 제형 트루리시티가 나왔고 시장도 선점한 상태"라며 "최소 2주에 한번 혹은 한달에 한번 맞는 지속 효과가 없다면 트루리시티 대비 경쟁력을 가지기 어렵다"고 진단했다. 긍정적인 점은 일부 임상에서 에페글레나타이드가 월 1회 투약할 수 있는 가능성을 보였다는 점이다. 제2형 당뇨병 환자 209명을 대상으로 16주 동안 에페글레나타이드 8mg, 12mg, 16mg를 각각 투여한 임상 2상에서는 혈당조절 능력(HbA1c가 7% 이하로 감소) 및 체중감소에서 월 1회 가능성이 확인된 바 있다. 임수 분당서울대병원 내분비내과 교수는 "시장 출시가 늦었다는 지적이 있지만 에페글레나타이드는 충분한 시장성이 있다고 본다"며 "동일 계열이라도 약물마다 세분화된 효능과 부작용에서 차이가 있을 수 밖에 없다"고 말했다. 그는 "마찬가지로 당뇨병약 SGLT-2와 DPP-4 계열에서도 수 많은 약들이 나와 서로의 장점을 내세우고 있다"며 "따라서 주 1회 이상이라는 것을 전제로 에페글레나타이드가 나온다면 수요는 충분히 있을 것으로 본다"고 덧붙였다.
미국·일본 렘데시비르 조기 승인 국내는 신중...이유는? 2020-05-11 05:45:56
|메디칼타임즈=최선·이인복·원종혁 기자| 바뀌었지만 바뀐 것이 없다? 코로나19 치료제 1순위로 꼽히던 렘데시비르 이야기다. 미국 FDA가 코로나19 치료제로 항바이러스 제제 렘데시비르를 조기 승인했지만 기존 상황과 크게 바뀐 게 없다는 이야기가 나온다. '기대하던 치료제'가 아니라는 뜻이다. 미국 국립보건원(NIH) 치료가이드라인도 아직 항바이러스제 중 코로나19에 유효하다고 권고하는 약제는 없다. 렘데시비르가 사실상 기대하던 치료제가 아닌 '제한된 용도'의 한정적 승인이라는 것. 국내 방역당국 역시 미국의 렘데시비르 임상 긴급사용 승인과 유효성 입증은 상관성이 없다고 선을 그으면서 기대감에 찬물을 끼얹었다. 렘데시비르의 임상 결과 해석을 통해 미국 FDA에 이어 일본 후생노동성의 조기 승인에도 불구하고 국내 방역당국이 신중론을 펼치는 이유 및 향후 렘데시비르의 적절한 공급 가능성 등에 대해 짚었다. ▲뚜껑 열어보니 '중증 환자 전용'…기대감 꺾인 유망주 길리어드사이언스가 개발중인 '렘데시비르'는 원래 에볼라 치료제다. 바이러스 증식을 억제하는 기전이 유사하다는 점에서 코로나19 치료제로 임상이 진행됐다. FDA는 현지시간 1일 중증 이상 코로나19 확진자 치료제로 렘데시비르의 사용을 긴급 승인했다. 주요 근거는 미국 국립보건원(NIAID)이 주도한 임상 실험이었다. 임상 시험은 중증 환자 1063명을 대상으로 5일 및 10일의 약물 투여 기간을 평가했다. 독립 데이터 및 안전성 모니터링 위원회(DSMB)가 중간 분석한 결과를 보면 렘데시비르와 위약 투약 비교에서 렘데시비르 투약군의 회복 기간이 약 31% 빨랐다. 위약군의 평균 회복기간은 15일이었지만 렘데시비르를 복용한 환자들은 11일이 걸렸다. 사망률은 렘데시비르 투약군이 8%, 위약군은 11.6%였다. 두 그룹의 참가자 중 10% 이상에서 나타난 일반적인 부작용은 메스꺼움과 급성 호흡 부전이었다. 이번 임상을 두고 알렉스 아자르(Alex Azar) 미국 보건복지부 장관은 "임상 결과가 나온지 이틀만에 FDA가 긴급 승인 명령을 내린 것은 코로나19와 싸우는데 있어 중요한 진전"이라며 "생명을 구하기 위해 가능한 한 빨리 움직이는 행정부의 또 다른 사례"라고 말했다. ▲회복 속도 4일 앞당겨…치료 효과로 볼 수 있나 이번 임상 결과를 놓고 전문가들의 의견은 엇갈린다. 무엇보다 회복 기간을 앞당긴 것을 약의 치료제의 1차로 목표하는 효과로 볼 수 있느냐가 문제다. 사망률의 경우 투약군이 8%로 위약군 대비 3.6%p 낮았지만 통계적 유의성을 확보하지는 못했다. 게다가 5일 투약군과 10일 투약군의 임상적 개선의 효과도 비슷했다. 사실상 현재 확인된 렘데시비르의 효과는 중증 환자가 4일 먼저 회복할 수 있다는 정도다. 이전에도 조짐은 있었다. 중국에서 진행한 무작위 임상 연구에서 실패했다는 외신 보도가 나온 바 있다. 파이낸셜타임스는 세계보건기구(WHO)가 임상 참여기관들의 동의를 받지 않고 공개한 중국 임상 초안 보고서를 인용해 렘데시비르가 코로나19의 개선효과가 적고 투약에 따른 안전성 문제가 있다는 의혹을 제시한 바 있다. 환자 237명 가운데 158명에게 렘데시비르를 투약하고 나머지 환자들엔 위약을 투약했지만 치명률은 각각 13.9%, 12.8% 유사했다. 게다가 중증 부작용도 18명에서 나타났다. 이와 관련 길리어드는 "논문 초안이 부적절한 임상 특성을 포함하고 있으며, 연구 결과가 임상환자 모집에 낮은 등록율로 조기종료됐기 때문에 결론을 내리기엔 결정적이지 않다"는 의견을 제시했다. 모 감염내과 교수는 "현재 코로나19와 관련된 직접적인 치료제는 없었다"며 "그나마 렘데시비르가 유망한 후보약으로 거론됐지만 막상 뚜껑을 열어보니 그 기대에는 못 미치는 것 같다"고 말했다. 그는 "중증 환자의 회복 속도가 31% 앞당겼다는 것을 치료제의 가장 큰 가치로 두기는 어렵다"며 "항바이러스 제제의 특성상 사망률 저하나 바이러스 증식률 억제와 같은 다른 지표로 효과를 증명하는 과정이 더 필요하다고 본다"고 덧붙였다. ▲미지근한 임상결과, 미국·일본 조기 승인 이유는? '미지근한' 임상 결과에도 미국과 일본이 조기 승인으로 힘을 실어주면서 임상 효과를 둘러싼 효과 해석에 각 나라별 가중치가 다르다는 주장도 나온다. 미국의 단 4일간의 회복 속도에 방점을 찍었다. 8일 기준 전세계 코로나 확진자 수는 약 393만명. 이중 미국 확진자만 129만명으로 전세계의 약 30%를 차지하고 있다. 회복한 21만 7251명을 제외한 99만 8686명이 확진 상태에 있으며 이중 1만 6995명이 중증으로 보고되고 있다. 미국이 가용 가능한 병상 및 인공호흡기 등의 자원의 효율적 분배를 위해서는 렘데시비르의 회복 속도 증가를 주요 효과로 높게 평가할 수밖에 없다는 뜻이다. 실제로 조기 승인의 근거가 된 임상의 1차 평가 지표는 '회복까지의 시간'으로 설정됐다. 식약처 관계자는 "보통 항바이러스제는 말그대로 얼마나 바이러스를 억제하느냐를 주요 지표로 놓고 임상을 진행하기 마련"이라며 "1차 지표를 회복까지의 시간으로 설정해 놓은 것은 마땅한 치료제가 없기 때문에 부수적인 효과라도 노린 것이 아닌가 한다"고 말했다. 그는 "미국의 경우 폭증하는 환자로 인해 병상 자원이 소중하다"며 "따라서 치료제와 관련 중증 환자가 빨리 회복할 경우 그만큼 인공호흡기와 병상, 투여 의료인력을 다른 환자 치료에 돌릴 수 있기 때문에 이렇게 임상을 설계하지 않았을까 한다"고 덧붙였다. 일본 역시 코로나 환자가 4월부터 급증하는 추세다. 현재 1만 5477명의 확진자를 기록중으로 6일 예정된 긴급사태 발령 종료 시점을 이달 말까지 연장키로 했다. 미국과 일본의 렘데시비르 조기 승인은 항바이러스 제제 본연의 효능에 근거했다기 보다는 긴박한 상황에서 제제의 부수적인 효과를 노린 것으로 해석할 수 있다는 뜻이다. ▲국내 상황 다르다…방역당국 '신중론' 실제로 국내 방역당국은 코로나19 관련 미국의 렘데시비르 임상 긴급사용 승인과 치료제 유효성 관계에 선을 그었다. 질병관리본부 중앙방역대책본부 권준욱 부본부장(국리보건연구원장)은 5일 정례브리핑을 통해 "현재 렘데시비르와 관련 정확한 상황은 미국의 국립보건원(NIH) 치료가이드라인에서 아직 항바이러스제 중 코로나19에 유효하다고 권고하는 약제는 사실상 없다"고 밝혔다. 그는 "렘데시비르는 중증환자로 사용이 한정돼 있고, 따라서 입원기간을 줄이거나 치명률을 낮춘다는 부분에 대해 기대하고 있지만, 신종플루 유행 당시 타미플루처럼 방역적 입장에서 모든 환자에게 투약이 가능해서 전파력을 낮추는 방역대책 의미는 현재 가지지 못한 것으로 파악하고 있다"고 강조했다. 국내의 코로나 확진자 수는 1만명 선에서 정체되고 있다. 미국과 일본과 같은 급증 추세가 아닌 만큼 렘데시비르의 성급한 도입에는 신중할 필요가 있다. 안전성과 유효성이 입증되지 않은 것은 물론 가격도 변수로 작용할 수 있다. 코로나19 치료와 관련 렘데시비르는 국내에서 3건의 임상시험이 진행되고 있다. 식약처는 관계부처에서 특례 수입 요청이 들어오는 경우를 제외하고는 정확한 효능/안전성 판단을 위해 임상을 지켜봐야 한다는 입장. 식약처 관계자는 "해당 의약품은 현재 임상시험이 진행되고 있어 안전성·유효성을 판단할 단계는 아니"라며 "유효성 판단을 위해서는 각 군당 분석 대상자 수, 시험대상자 정보(증상발현 정도 등) 등이 함께 검토돼야 한다"고 미국 NIAID의 긍정적 해석을 경계했다. 그는 "또 안전성 판단을 위해서는 이상반응, 중도 탈락율 등 평가에 필요한 정보가 확인돼야 한다"며 "효능이 입증되고 기대 효과가 안전성을 상회한다고 판단되면 특례 수입을 할 수 있지만 아직 관계부처의 요청은 없었다"고 덧붙였다. 신종감염병 중앙임상위원회 관계자는 "에이즈 치료제인 칼레트라의 경우 코로나19 치료제로 사용하기 위한 적응증 확대와 관련해 자문이 온 바 있었다"며 "렘데시비르는 특례 수입과 관련해 아직 자문 요청이 들어온 것은 없다"고 밝혔다. ▲렘데시비르 치료제 가격, 1만 2200원 vs 550만원 렘데시비르의 가치(약가)는 평가 기관에 따라 천차만별이다. 의약품 가격 평가업체 임상경제리뷰연구소(ICER)는 10일간 치료 비용으로 약 4500달러(549만 4500원)을 제시했다. 이는 확진자 수와 렘데시비르를 개발하는데 소요된 비용인 10억 달러로 추산한 값이다. 소비자단체 퍼블릭시티즌(Public Citizen)은 하루 고작 1달러(1221원), 10일 치료 비용으로 1만 2200원을 제시했다. 임상경제리뷰연구소 제시값과 4504배 차이다. 다만 개발비용을 감안하면 퍼블릭시티즌의 제시값은 불가능한 수치로 보인다. 렘데시비르의 연간 생산량은 100만 도즈(dose)로 추산되는데 이런 경우 연간 수입은 12억원에 그치기 때문이다. 특히 주사제 제형을 감안하면 하루 1달러 약가로는 수지타산이 맞지 않는다는 계산이 나온다. 전세계의 코로나19 확진자 증가 추세를 고려하면 특례 수입 후에도 렘데시비르의 원활한 사용이 어려울 수 있다는 이야기가 나온다. 길리어드 관계자는 "10월까지 50만명분의 생산이 가능하고 연말까지 100만명 분 제조를 목표로 하고 있다"며 "1월부터 생산 제조 공정의 속도를 높이고 있지만 확산 속도 등에 따라 공급난은 가변적으로 변할 수밖에 없다"고 말했다. 그는 "150만명 분의 도즈를 기증하기로 결정했고 국내 임상에 사용되는 약은 전액 무료로 제공되고 있다"며 "다만 일각에서 나오는 약가와 관련해서는 결정된 바 없다"고 선을 그었다. 그는 "10일 치료에 550만원 이야기가 나온 것은 (주가를 부양하기 위해) 투자자들이 만들어낸 것으로 보인다"며 "공식적으로 본사에서 약가와 관련된 이야기를 한 바 없고 정부의 논의 요청도 아직 없다"고 선을 그었다.
말많고 탈많은 클로로퀸 국가마다 사용법도 천차만별 2020-05-04 05:20:58
|메디칼타임즈=최선 기자| 전세계적으로 코로나19 관련 임상 연구가 활발해지면서 이에 근거한 각 기관, 학회별 치료 가이드라인이 추가되고 있다. 아직 정확한 발병 기전 및 치료제가 없는 까닭에 치료법은 각 가이드라인마다 관용적인 입장에서 좀 더 보수적인 입장으로 미묘한 차이도 발생하고 있다. 클로로퀸+아지트로마이신 병용 및 리바리린 추천을 두고 의견이 엇갈리는 것은 그만큼 미약한 근거를 바탕으로 각 기관, 국가별 해석의 가중치가 달랐다는 점. 공통적으로 제시된 '표준 치료' 방법과 효용성이 불분명한 약제들간 공통분모 정리가 필요하다는 점에서 주요 가이드라인을 분석했다. ▲홍콩 가이드라인(2월 13일, HK interim recommendation) 각국 가이드라인은 코로나 바이러스에 대한 연구, 전문가 의견 및 국가별 치료제 이용 가능성 등을 고려한 결과다. 각국 사정 및 새로운 증거 또는 약물 가용성에 따라 추후 변경될 가능성이 있다. 홍콩 가이드라인은 2월에 나왔다. 상대적으로 초기 버전으로 2015년 메르스 때와 유사한 수준이다. 특정 항바이러스제 사용에 있어 무작위 대조 임상에서 현재까지의 무엇이 효과적인지 증거는 없다는 것을 전제 조건으로 내세운다. 홍콩 가이드라인은 로피나비르/리토나비르(상품명 칼레트라) 사용을 주요 요법(backbone therapy)로 제시하고 있다. 로피나비르/리토나비르(상품명 칼레트라) 400mg/100mg 조합을 14일간 유지하고 임상적 판단에 따라 리바비린 400mg 14일간 유지 및 증상 발현 후 인터페론 베타-1b 0.25mg을 격일로 3번 피하주사할 것을 권고한다. 칼레트라를 제외한 다른 두 약물의 추가 사용은 담당 병원 및 의사의 판단을 근거로 한다. 또 증상이 7일이 넘어가면 인터페론의 사용은 생략할 것을 제시했다. 또 증상 발현 7일 이후에는 리바비린과 칼레트라만 투약할 것을 제시했다. ▲중국 가이드라인(2월 17일, antiviral Tx) 중국 가이드라인은 인터페론부터 칼레트라, 라바비린, 클로로퀸, 아비돌까지 다양한 가능성이 있는 약제를 광범위하게 제시하고 있다. 먼저 인터페론-알파를 우선순위로 권고한다. 성인의 경우 5백만 U나 그에 준하는 용량을 2ml의 멸균수와 함께 투여할 것을 권장했다. 이어 칼레트라는 로피나비르 200mg 리토나비르 50mg 함량 1정 두 알을 하루 두번 투약하고 총 투약일수는 10일을 넘지 말 것을 제시했다. 리바비린은 인터페론-알파나 칼레트라와 병용 요법이 권장된다. 리바비린은 성인의 경우 1회 500mg 정맥주사를 하루 2~3번 진행하는데 역시 10일을 넘지 말 것을 권고하고 잇다. 심각한 부작용 가능성이 있는 클로로퀸은 나이 제한이 18세 이상부터 65세 이하로 설정됐다. 또 체중이 50kg 초과인 경우 1회 500mg으로 하루 두번 일주일간 투약하고, 50kg 미만인 경우는 초기는 투약 방법이 같지만 3일째부터 7일째까지 하루 500mg 하루 한번 투약해야 한다. 아비돌은 성인 200mg을 기준으로 하루 세번 투약하지만 10일을 넘지 말아야 한다. ▲미국감염병학회 가이드라인(4월 11일, IDSA Treatment guidelines) 미국감염병학회의 가이드라인은 최대한 보수적인 입장을 취하고 있다. 다양한 약제가 명확한 근거가 없다는 점에서 임상 용도(clinical trial)의 의미로 시도해 볼 수 있다고 제한하고 있다. 폐렴 증상 환자의 경우 스테로이드 사용을 권고하지 않는다는 점이 특징이다. 먼저 미국감염병학회는 코로나19로 확진 및 입원한 환자를 대상으로 (하이드록시)클로로퀸을 사용을 최우선으로 제시했다. 이어 클로로퀸과 세균에 의한 감염을 치료하는 항생제 아지트로마이신 병용을 제시했다. 이어 칼레트라의 단독 사용이 제시됐다. 폐렴 증세로 입원한 코로나19 환자에 대해서는 코르티코이드와 같은 스테로이드 사용을 반대(against the use of corticosteroids)했다. 코르티코이드가 면역계를 억제해 코로나19 증상 악화를 초래할 수 있다는 의견을 반영한 것으로 풀이된다. 다만 급성호흡곤란증후군(ARDS)에는 코르티코이드 사용을 제시했다. 자가면역질환 치료제로 쓰이는 토실리주맙(상품명 악템라)과 완치된 사람의 혈액을 사용하는 혈장요법은 후순위로 제시됐다. ▲미국국립보건원 가이드라인(4월 21일 NIH overview) 가장 최근 업데이트된 미국국립보건원 가이드라인은 약제의 근거 불충분을 이유로 대부분의 약제를 권고하지 않는다고 보수적인 입장을 나타냈다. 현재까지 어떤 약물도 코로나19와 관련돼 치료 효과와 안전성을 입증한 게 없고, 환자의 중증도와 상관없이 항바이러스 제제 및 면역제제 등을 추천할 임상적 데이터가 불충분하다는 것이 미국국립보건원의 입장. 다만 이런 제한 조건에도 불구하고 약제를 써야하는 경우 최우선은 (하이드록시)클로로퀸이 제시된다. 클로로퀸 사용시는 QTc 연장 부작용이 제기된 만큼 이에 대한 모니터링이 필수적이다. 렘데시비르의 사용에 대해선 근거 불충분을 이유로 추천도 반대도 하지 않았다. 다만 하이드록시클로로퀸과 아지트로마이신의 병용에 대해서는 잠재적인 독성 부작용을 이유로 사용하지 말 것을 제시했다. 또 칼레트라 및 기타 HIV 치료제는 약력학적으로 부정적인 임상 자료들이 있다는 이유로 사용 금지를 주문했다. ▲대한감염학회 가이드라인(4월) 대한감염학회도 최근 코로나19 치료 가이드라인을 확립했다. 중증도 등 질환 소견에 따른 투여 시점을 세분화했다는 점이 특징이다. 현재 코로나19에 대한 지지치료 이외에 확립된 항바이러스제 표준 치료방법은 없다는 것을 전제로 담당 의료진의 판단에 따라 항바이러스제 투여를 시도할 수 있다고 제시했다. 또 폐렴이 동반되는 등 중등도 이상의 경과를 보이거나 임상 경과가 악화돼 가는 환자, 중증으로 진행할 위험이 높은 환자(고령자, 만성질환자, 면역저하자 등)에게 항바이러스제 투여를 보다 적극적으로 고려한다고 권고했다. 이어 항바이러스제는 진단 후 초기 또는 가능한 이른 시점에 투여해야 한다. 또 감염이 강력히 의심되나 확진 검사가 시행중인 중증환자는 검사 결과 확인 전에 항바이러스제 투여를 시작할 수 있다고 제시했다. 약제별로 보면 하이드록시클로로퀸을 첫 날 800mg 하루 한번 투약하고 이후 일 400mg 투약을 고려해 볼 수 있다고 권고했다. 이어 칼레트라는 400/100mg 용량 단독으로 하루 2회 투여를, 단 소아의 경우 시럽제를 사용할 것을 언급했다. 인터페론 단독 요법은 권고되지 않는다. 병합요법으로는 칼레트라와 사용을 고려할 수 있다. 인터페론 제제 중에서는 베타-1b 형태가 가장 선호되는 요법으로 추천된다. 렘데시비르는 임상 시험에서 사용 가능하고, 파비피라비르는 사스에 대한 실험 결과 비교적 높은 농도에서 바이러스 감염을 억제하는 것으로 보고된 바 식약처 허가를 얻은 후 임상 시험에서 사용이 가능하다고 제시했다. 반면 리바비린은 이상반응이 많은 약제로 권고하지 않았다. 다만 일차 권고 약제들의 사용이 어렵거나 효과가 업는 경우 칼레트라 또는 인터페론과의 병용요법을 고려해볼 수 있다.
이번에는 성공할까?...코로나 치료제 '알베스코' 어떤 약? 2020-04-27 12:00:59
|메디칼타임즈=이인복 기자| 알베스코(시클레소니드, Ciclesonide)가 코로나 치료제로 주목받는 렘데시비르, 하이드록시클로로퀸과 함께 나란히 유력 후보 물질로 이름을 올리면서 약의 기전과 가능성에 관심이 모아지고 있다. 전 세계적으로 주목받는 칼레트라나 렘데시비르, 클로로퀸과 달리 다소 묻혀 있던 약물이라는 점에서 뒤늦게 조명받는 배경에 이목이 쏠리고 있는 것. 특히 국내 감염학계의 대부인 김우주 교수(고려의대)가 직접 임상시험을 지휘한다는 소식이 전해지면서 더욱 기대감을 모으는 모습이다. 뒤늦게 조명받는 시클레소니드 그 이유는? 알베스코, 즉 시클레소니드는 다케다 제약이 개발해 유통하던 천식치료제로 사실상 흡입형 코르티코스테로이드 제제로 볼 수 있다. 지난 2008년 개발돼 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 이 약물은 다케다를 거쳐 아스트라제네카로 판권이 넘어간 수입 의약품으로 이미 물질 특허도 만료된 올드 드럭이다. 천식 치료제의 스테디 셀러로 조용히 처방되던 시클레소니드가 주목받기 시작한 것은 지난 2월 일본에서 이뤄진 동정적 처방의 결과가 알려지면서부터다. 코로나19 바이러스 감염증이 아직 전 세계를 덮치지 않았던 시점에서 집단 감염 사례로 이목을 끌었던 일본 크루스선의 탑승객을 대상으로 한 처방에서 일부 효과를 거뒀기 때문이다. 당시 일본 아시가라카미병원 연구진이 크루즈선인 다이아몬드 프린센스 탑승객 3명에게 시클레소니드를 처방한 결과 처방 2일 후부터 차도가 보이기 시작했고 이후 검사에서 음성을 받으며 퇴원했다. 이 결과를 바탕으로 연구진은 일본감염학회에 짧은 케이스 리포트를 게재했고 시클레소니드가 코로나 치료제로의 가능성을 알리는 첫 걸음이 됐다. 하지만 이후에도 시클레소니드는 크게 주목받지 못했다. 유럽과 미국 등으로 코로나가 급속도로 확산되면서 치료제를 찾는 와중에 중국에서 HIV 치료제인 칼레트라에 관심이 쏠렸기 때문이다. 또한 에볼라약인 렘데시비르와 말라리아약인 클로로퀸이 유력한 치료 물질로 부각되면서 시클레소니드는 조용히 잊혀져 갔다. 파스퇴르연구소 연구 결과로 재조명…국내 임상 돌입 하지만 지난 3월 한국파스퇴르연구소가 정부 용역을 통해 코로나 치료제 후보 물질을 압축하던 중 시클레소니드의 효능을 발견하면서 재조명이 시작됐다. 한국파스퇴르연구소는 지난 2월 과학기술정보통신부의 긴급 연구 용역을 받아 미국 FDA에서 승인받은 1500종을 포함해 2500여종의 약물을 대상으로 치료 약물 재창출 실험을 진행중에 있다. 그러던 중 질병관리본부로부터 코로나 바이러스를 받아 진행한 약물 재창출 실험실 실험(in vitro)에서 시클레소니드가 유력 후보로 떠오른 것. 이외에도 치료 효능이 밝혀진 약물 20여종이 새롭게 발굴됐지만 파스퇴르연구소는 시클레소니드에 가장 주목했고 이러한 결과를 바이오 아카이브(bioRxiv)에 게재하면서 이 약물을 다시 치료제 유력 물질로 거론되기 시작했다. 당시 김승택 한국파스퇴르연구소 연구팀장은 "천식약인 시클레소니드를 코로나 바이러스가 증식중인 곳에 투입한 것만으로 바이러스가 크게 감소했다"며 "이미 FDA의 승인을 받은 약물인 만큼 재창출 임상을 기대할 만 하다"고 설명했다. 이에 따라 파스퇴르연구소는 이러한 임상을 진행할 연구자를 찾아 나서기 시작했고 종국에는 빅매치가 이뤄진다. 국내 감염학계 대부인 김우주 교수가 연구자 주도 임상에 나선 것이다. 당시 정부가 코로나 치료제에 목이 말라있었던데다 이미 과기부가 긴급 용역을 통해 후보 물질 발굴을 독려하고 있었다는 점에서 허가는 신속하게 이뤄졌다. 김우주 교수가 코로나 경증 환자를 대상으로 임상 유효성을 평가하는 연구자 주도 임상시험을 신청하자마자 3월말 곧바로 승인이 이뤄졌기 때문이다. 이에 따라 김우주 교수가 이끄는 연구진은 현재 141명의 경증 코로나 환자를 대상으로 단독투여군, 하이드록시클로로귄과 병용 투여군, 표준치료군으로 나눠 무작위 대조 임상 시험을 진행중에 있다. 현재 국내에서 코로나 치료제와 관련해서는 80여종의 후보 물질 중에서 세계가 주목하는 렘데시비르와 칼레트라, 클로로퀸 외에는 시클레소니드가 유일하다는 점에서 이에 대한 기대감을 엿볼 수 있는 대목이다. 김우주 교수는 "경증 환자의 호흡기 증상을 완화하는 항바이러스 작용을 기대하고 있다"며 "현재 뚜렷한 치료제가 없는 상황에서 이뤄지는 약물 재창출 임상인 만큼 좋은 결과를 기대한다"고 말했다. 이르면 상반기 내 검증 및 적용 가능성…일각선 신중론도 이렇듯 정부와 연구소, 의학자간에 긴밀한 협조가 이뤄지면서 이르면 상반기 내에 임상시험을 끝내고 결과를 알 수 있을 것이라는 기대감도 높아지고 있다. 김우주 교수가 총괄하고 11개 대학병원 감염내과 교수가 참여하는데다 국내에 재고가 많은 약물이라는 점에서 환자 등록만 마치면 신속하게 임상이 이뤄질 수 있기 때문이다. 이번 임상의 주요 지표는 7일, 14일간의 추적관찰에서 이뤄지는 바이러스 음전율이다. 빠르면 한달 이내에 임상 시험 자체는 끝낼 수 있다는 의미다. 상반기 내에 결과가 나올 수도 있다는 전망이 나오는 것도 이러한 이유 때문이다. 특히 현재 정부가 치료제와 백신 개발 및 연구 개발 규제 완화에 총력전을 펼치고 있다는 점에서 더욱 그렇다. 실제로 정부는 24일 정부서울청사에서 코로나19 치료제&8231;백신개발 범정부 지원단 1차 회의를 열어 코로나19 치료제&8231;백신개발 동향을 점검하고, 연구 지원을 위한 제도개선 추진 계획 등을 논의했다. 이 자리에서 복지부와 과기부, 식약처 등은 치료제와 개발에 필요한 규제를 대폭 개선하고 연구 개발을 위한 범 정부적인 지원 대책을 만들겠다고 공언했다. 이를 위해 정부는 연구 심의와 상용화를 위한 허가 및 승인 등을 대폭 단축하겠다는 계획도 내놨다. 만약 임상에서 유의미한 결과만 얻어낸다면 적응증 변경 등은 신속하게 이뤄질 수 있다는 의미다. 질병관리본부 정은경 중앙방역대책본부장도도 "아마도 가장 먼저 성과가 나오는 부분은 약물 재창출 임상시험일 것"이라며 "빠르면 올해 안에 임상 시험을 마치고 효과적인 치료제를 만날 수 있을 것으로 기대하다"고 말했다. 그러나 일각에서는 뚜껑이 열리기 전까지는 신중해야 한다는 입장도 내놓고 있다. 지금까지 후보 약물로 유력하게 거론되던 약물들의 임상 시험 결과가 그리 좋지 않았던데다 시클레노시드의 성분 자체가 기대를 갖기 힘들 수 있다는 의견도 나온다. 실제로 가장 유력한 치료제로 대두됐던 칼레트라는 이미 두번의 임상시험에서 효과를 증명하지 못했고 렘데시비르도 현재 전망이 어두운 상황이다. 또한 트럼트 대통령이 게임체인저, 신의 선물 등으로 지목하며 큰 주목을 받았던 클로로퀸도 치료 효과 보다는 부작용이 크다는 결과지를 받아놓은 상태다. 대한결핵및호흡기학회 소속 A대병원 호흡기내과 교수는 "시클레소니드도 결국 코르티코 스테로이드라고 봐야 하는데 역설적으로 코로나 환자에게 코르티코 스테로이드의 위험성은 수차례 경고된 바 있다"며 "눈에 띄는 효과를 보이지 못한다면 안전성 부분에서 무리가 있다는 얘기"라고 전했다. 이어 그는 "의사이자 연구자로서 하루 빨리 치료제와 백신이 나왔으면 하는 염원은 간절하지만 실험실 연구(in vitro) 단계의 가능성들이 너무 주목받는 상황은 그리 바람직하지 않다고 본다"며 "연구자에게도 부담을 줄 수 있는 만큼 정부도 단기간에 성과를 바라기 보다는 장기적인 관점에서 꾸준하게 지원책을 마련해야 한다"고 밝혔다.
떠오르는 CDK4/6 억제제 젊은 유방암 환자 희망될까? 2020-04-20 05:45:58
|메디칼타임즈=원종혁 기자| 국내 전체 유방암의 60% 수준을 차지하는 호르몬(HR) 양성/HER2 음성 진행성 및 전이성 유방암 분야에서 최근 CDK4/6 억제제 계열 표적항암제의 급여 확대작업이 빠르게 전개되는 분위기다. 관련 업계에 따르면 지난 2016년 최초 진입한 '입랜스(팔보시클립)'의 경우 올해 2월 약제급여평가위원회를 통과하고 3월말부터 국민건강보험공단과 60일간 진행되는 약가협상을 시작했으며, 작년 5월 허가 이후 급여적정성평가를 통과한 또 다른 CDK4/6 옵션인 '버제니오(아베마시클립)' 역시 공단과의 약가협상에 돌입했다. 다만, 차이라면 이미 1차 치료제로 급여를 허가받은 입랜스는 위험분담제(RSA) 급여 '확대' 품목으로, 버제니오는 RSA 급여 '신설' 품목으로 협상에 돌입했다는 대목. 때문에 전이성 유방암에 혁신 치료제로 평가받는 이들 CDK4/6 억제제 병용요법의 급여 확대여부에도 귀추가 주목된다. 여기서 입랜스나 버제니오 같은 CDK4/6 억제제 계열약에 '풀베스트란트'를 병용하는 전략은, 국내의 유방암 유병 상황을 감안했을때 시급한 도입이 필요하다는 평가가 나온다. 특히 2년 이상의 무진행생존기간(PFS) 중간값을 입증한 CDK4/6 억제제 선발품목인 입랜스는 2016년 처방권에 최초 등장하며, 개선된 치료 효과뿐 아니라 유방암 환자들의 삶의 질 유지에도 분명한 혜택을 내놓고 있기 때문이다. 하지만 진료현장에서는, 허가사항 가운데 제한적으로 폐경 후 여성의 1차 치료에서만 보험 급여가 인정되고 있어 약제 사용에는 걸림돌이 많다는 지적. 해외와 달리 우리나라는 2017년 기준 여성의 경우 35~64세 연령층에서 유방암이 가장 많이 발병하는 동시에, 국내 유방암 발생의 약 53%가 30~39세로 비교적 젊은 여성에서 발병률이 높게 나타나지만, 치료 현실을 반영하지 못하고 있다는 의견이 있다. 따라서 학계 전문가들은 "유방암은 암이 진행된 정도와 발생 부위, 크기 등에 따라 수술과 항암화학요법, 방사선치료, 항호르몬요법을 적절히 조합해 치료하는데, 폐경전 환자의경우 호르몬 치료 옵션이 매우 적은 상황"이라면서 "더욱이 항암화학요법은 암세포 외에도 정상 세포까지 공격하는 등 치료 과정에서 탈모, 구토, 전신쇠약 등의 부작용을 동반해 초기에 효과적인 치료 약제를 선택하는 것이 가장 중요하다"고 강조하고 있다. 이와 관련해, 시장 선발품목으로 누적 처방경험이 가장 많은 입랜스의 경우 개선효과와 안전성에 분명한 데이터를 확보하고 있다. 랜드마크 임상인 'PALOMA-3 연구' 결과, 입랜스는 폐경전후 환자 모두에서 약 2배 연장된 PFS 중간값을 보이며, 항암화학요법의 도입시기를 약 2배 늦춘 것으로 보고됐다. 특히, 해당 임상에서 입랜스 병용군은 내장전이가 발생한 환자군에서도 9.2개월의 PFS 중간값을 보이며 위약군 3.4개월 대비 유의한 개선효과를 나타낸 것. 장기간 안전성과 관련해서도, 미국FDA 시판허가 이래 전 세계 22만5,000명 환자들에 처방돼오며 CDK4/6 억제제 계열로는 가장 긴 안전성 프로파일을 확보해놓고 있는 셈. 실제 PALOMA-3 연구 기간동안 부작용으로 인한 사망한 환자는 없었으며, 모니터링을 필요로하는 부작용은 호중구감소증이 유일했고 부작용으로 인한 치료 중단율은 4% 수준으로 매우 낮았다. 이로 인해 입랜스는 첫 허가 이후 14개월이라는 단기간 내에 1차 내분비요법으로서 '레트로졸' 병용 치료 시 급여를 인정받았으나, 병용 약제인 풀베스트란트가 급여 약제가 아니라는 이유로 급여 신청이 반려되며 '내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 풀베스트란트와 병용요법'은 급여에 난항을 겪어온 상황이었다. 그러던 지난 해 4월, 풀베스트란트가 국내 도입 10년만에 급여가 적용되면서 풀베스트란트 병용 급여에 대한 논의가 진척되고 있다는 평가다. 계열 표적항암제로 입랜스는 국내 미충족 수요가 높고 환자 수가 많은 '폐경 전 환자의 2차 치료'에 대한 급여 확대 적용과 함께, 풀베스트란트와의 병용 사용에 대한 RSA 급여 확대 품목으로 약가 협상이 진행 중인 것이다. 이는 버제니오도 상황이 다르지 않다. 작년 9월 풀베스트란트와의 병용에 대해 암질환심의위원회를 통과한데 이어, 올해 3월 해당 병용요법으로 약평위 급여적정성 인정 의견을 받고 RSA 급여 신설 품목으로 협상에 돌입했다. "국내 CDK4/6 억제제 사용, 폐경전 여성 급여 이슈 시급한 상황" 이에 대해 학계 전문가들도 국내 HR+/HER2- 전이성 유방암 분야에는, 폐경전 여성에서 치료 혜택 적용이 시급한 상황으로 평가하고 있다. 현재 보험이 가능한 1차 치료법에는 ▲타목시펜+/-난소기능억제제인 'Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonist(LHRHa)' '▲LHRHa 단독요법 ▲아로마타제 억제제+황체형성호르몬작용제(AI+LHRHa) 요법이 있으며 ▲난소적출술을 한뒤 인공적으로 폐경상태를 만들어 아로마타제 억제제인 레트로졸에 입랜스(팔보시클립)를 병용하는 요법 ▲항암화학요법 등이 위치한다. 서울대병원 혈액종양내과 임석아 교수는 "현재까지 대규모 3상임상을 통해, 내분비요법에 CDK4/6 억제제를 병용하는 것이 기존의 내분비요법 대비 일반적으로 약 2배의 무진행생존기간(PFS) 연장 효과를 보인다는 것이 잘 알려져 있다"면서 "폐경 전/후 환자를 모두 등록시켰던 PALOMA-3 연구나 폐경 전 여성을 대상으로 한 'MONALEESA-7' 'Young PEARL' 등과 같은 연구를 통해 이러한 효과는 폐경 여부와 상관없이 일관되게 나타난다"고 설명했다. 하지만 "국내에서는 급여 기준에 따라 NCCN 가이드라인에서 권장되는 CDK4/6 억제제+레트로졸+LHRHa 요법을 쓰지 못하고, 대신 난소적출술을 시행한 후 CDK4/6 억제제+레트로졸을 사용하거나, 이도 여의치 않은 환자는 보험 없이 높은 비용을 지불하거나 이를 포기하고 기존 치료 요법인 AI+LHRHa 요법을 받는 수 밖에 없다"면서 "이렇게 1차 치료에 실패한 후 질병이 진행하더라도 환자의 삶의 질에 악영향을 미치는 항암화학요법이 유일하게 선택가능한 치료법이어서 CDK4/6 억제제의 폐경 전 여성에 대한 급여 문제는 해결이 절실한 상황"이라고 밝혔다. 일단 내장이나 뼈 등 다른 신체부위의 전이여부, 재발기간 등을 고려할 때, 생존개선효과나 안전성 데이터에 있어서도 혜택은 분명하다는 평가. 임 교수는 "입랜스의 가장 대표적인 이상반응은 호중구감소증이나 항암화학요법에서 나타나는 호중구감소증과는 달리 치명적인 열성 호중구감소증으로 이어지는 경우가 드물어서, 전혈구 수치만 주기적으로 모니터하면 용량 조절을 통해 쉽게 관리가 가능하다"고 전했다. 이와 관련해 다른 약제와 비교해 ▲간수치 증가 ▲QTc 연장 ▲설사 등의 이상반응이 상대적으로 적기 때문에, 간질환이나 심혈관계 질환 등 기저질환이 있는 환자에서도 상대적으로 안전성 우려없이 고려할 수 있는 약제라는 점을 강조했다. 임 교수는 "약제에 따라서 내장 전이 하위분석 환자군에서만 유의미한 효과를 보인다던가, 반대로 뼈 전이 환자군에서만 유의미한 효과를 보이는 약제가 있다. 또는 내분비보조요법 종료 이후, 재발 시점에 따라 그 효과가 다르게 나타날 수도 있다"고 말했다. 그러면서 "같은 CDK 4/6 억제제 간에도 이러한 특징이 다르게 나타나는 이유에 대해서는 아직 정확히 알려진 바 없으나, 입랜스의 경우 PALOMA-2, 3 연구에서 전이 부위와 상관없이 mPFS를 유의미하게 연장시켰고, PALOMA-2에서 재발시점과 상관없이 일관되게 mPFS 연장 효과를 보였다"고 설명했다. 따라서 "임상의 입장에서는 입랜스 등을 처방할 때, 환자군을 선별하는 데 고려해야 할 요소가 적고 환자군과 상관없이 기존 치료 대비 일정한 효과를 기대할 수 있다는 것은 확실한 정점이 될 수 있다"고 덧붙였다.
미국 임상 재개 구사일생 ‘인보사’ 국내 재평가 가능성은? 2020-04-14 05:45:57
|메디칼타임즈=최선 기자| 세포주 변경 이슈로 국내에서 퇴출된 코오롱생명과학의 골관절염 세포유전자치료제 인보사가 미국에서 기사회생의 기회를 얻었다. FDA가 미국 임상 3상 시험을 재개하라는 입장을 밝히면서 청신호가 켜진 것. 사유야 어찌됐든 임상을 통해 효능 효과를 검증해보라는 것으로 해석되는데, 좋은 결과가 나온다면 미국 승인도 가능성이 있다. 나아가 국내에 재진입도 조심스럽게 점쳐볼 수 있다. ▲국내서 퇴출된 인보사, 이유는? 미국의 임상 재개 배경을 알려면 먼저 국내에서 인보사가 허가 취소된 사유에 대해 알아야 한다. 인보사는 사람의 연골에서 추출한 연골세포(제1액)와 TGF-β1 유전자를 도입한 형질전환세포(제2액)를 3:1의 비율로 섞어 관절강 내에 주사해 골관절염을 치료하는 세포유전자 치료제다. 2액은 1액의 연골세포 성장을 보조하기 위해 같이 투여되며 2주 후에는 체내에서 사라진다. 당초 2액의 허가사항은 유전자가 포함된 연골유래세포였으나, 2019년 초 2액이 연골유래세포가 아닌 293유래세포(신장세포)라는 것이 확인되면서 파장을 일으켰다. 당시 코오롱생명과학은 세포주 변경에 대해 고의성이 없고 당시 두 세포를 확실하게 구분할 과학적 기술이 미비해 발생한 일이라고 주장했지만 받아들여지지 않았다. 작년 5월 식품의약품안전처는 인보사케이주 2액이 허가 당시 제출한 자료와 다르다는 점에서 제출 자료를 허위로 판단, 허가 취소 결정을 내렸다. 결국 인보사와 허가 취소 사유는 허가 당시 기재된 세포의 실제 사용 유무였는데, 식약처는 허가 서류와 사용 세포가 다르다는 점에서 허가 취소를 결정했다. 반면 미국 FDA는 4월 11일 코오롱티슈진이 개발 중인 골관절염 세포유전자치료제 인보사의 미국 임상 3상에 대한 보류(Clinical Hold)를 해제, 3상 환자 투약을 재개토록 했다. 임상 보류 결정 이후 11개월만이다. FDA는 코오롱티슈진에 보낸 '임상보류 해제(Remove Clinical Hold)' 공문을 통해 "모든 임상보류 이슈들이 만족스럽게 해결됐다"며 "보류를 해제했으며 코오롱티슈진은 인보사의 임상시험을 진행해도 좋다"고 밝혔다. ▲국내는 허가 취소, 미국은 임상 승인, 이유는? 일면적으로 보면 한국과 미국의 접근법은 다른 것으로 보인다. 세포주 사용의 실수가 확인됐지만 한국은 시장 퇴출을 결정한 반면 미국은 바뀐 임상승인계획서를 토대로 임상 재개를 결정했기 때문이다. 이유는 뭘까. 식약처 관계자는 "임상 진행 과정에서 실수가 밝혀진 것과 허가 이후는 이야기가 다르다"며 "국내에서도 임상 진행 도중 세포주 변경 사실이 밝혀졌다면 미국과 비슷한 조치가 이뤄졌을 것"이라고 설명했다. 그는 "허가의 의미는 제출된 서류, 시험서 등을 근거로 정부가 판매를 승인한다는 의미를 담고 있다"며 "따라서 허가 이후 과거 제출 자료의 부실, 사실과 다른 내용 등이 밝혀지면 판매 승인을 유지하기 어렵다"고 말했다. 임상은 말그대로 테스트(trial)의 의미를 가지고 있다. 유효성과 안전성을 확인하기 위해 여러 가능성을 테스트하기 때문에 도중 임상 설계가 변경되기도 한다. 미국의 임상 재개 결정은 임상도중 발생한 세포주 변경을 착오로 판단했기 때문이다. 미국 역시 판매 승인 이후 세포주 변경 사실이 밝혀졌다면 승인 취소가 불가피하다는 것이 식약처의 판단. FDA는 지난해 5월 3일 인보사 미국 임상 3상에 대해 임상보류를 결정하면서 인보사 구성 성분에 대한 특성 분석, 성분 변화 발생 경위, 향후 조치사항 등을 제출할 것을 요구했고 이어 9월 20일에는 1차 제출한 자료에 대한 보완자료를 추가로 요청했다. 이에 따라 코오롱티슈진은 FDA의 요청에 상응하는 실험 자료 등을 제출하며 협의해왔다. FDA는 인보사의 생산공정에 대한 개선 방안과 임상시료의 안정성(Stability)에 대한 데이터를 추가로 요청한 바 있다. 임상이 테스트를 의미하기 때문에 착오가 발생한다고 해도 진행 과정에서 바로잡을 수 있다는 뜻이다. 실제로 비슷한 선례가 있다. 2016년 미국 히트 바이오로직스는 방광암 세포주를 투여해 암을 치료하는 기전의 HS410 임상을 진행하던 중 방광암이 아닌 췌장암 세포 사용을 확인한 바 있다. 당시 FDA는 임상 중단을 결정했지만 방광암과 췌장암 세포 특성과 면역 반응 유도 기전 등의 유사함 등을 고려, 환자 동의서를 다시 받고, 프로토콜을 수정하는 선에서 임상 재개를 결정했다. ▲미국 임상 어떻게 진행될까? 기존의 임상3상은 1000여명을 대상으로 진행하는 대규모 프로젝트였다. 이번 임상은 다시 프로토콜을 제출해야 하는 만큼 아직 구체적인 일정 및 계획은 공표되지 않았다. 코오롱티슈진 관계자는 "처음 임상3상은 1020명을 대상으로 했지만 이번에 임상시험 계획서 다시 내야 하기 때문에 최종 3상 결과가 나올 때까지의 시기는 예상이 어렵다"며 "다만 연내 환자 투약을 목표로 하고 있다"고 말했다. 보통 연골세포의 변화를 관찰하기 위해서는 2~5년까지 시일이 소요된다. 인보사는 골관절의 재생과 같은 구조적인 변화를 뜻하는 DMOAD 입증을 추진한 바 있다. 특히 골관절염 치료제로서 경쟁력을 확보하기 위해서는 DMOAD의 유효성 입증이 필수적이기 때문에 이번에도 DMOAD를 포함해 임상을 진행할 가능성이 높다. 구조적인 변화를 관찰하고 그 유효성을 판단하기까지는 5년에서 10년까지 장기적인 시간이 필요하다. 환자의 모집과 관찰, 유효성 판단까지는 적어도 2년이 소요될 전망이다. 다만 관건은 퇴출 이슈로 인해 불안감이 커진 만큼 대규모의 환자군을 어떻게 단기간에 모집해 임상에 들어갈지 여부다. 환자의 모집 규모를 그대로 유지할 경우, 그리고 환자의 모집이 쉽게 이뤄지지 않을 경우 승인까지의 소요기간은 무기한 늘어날 수 있다. 허가의 잣대가 되는 유효성의 판단은 그 다음의 문제다. ▲미국 임상 성공시, 국내 허가 영향은? 미국에서 임상3상이 재개되면서 가능한 시나리오는 크게 두 개로 좁혀진다. 먼저 미국에서 임상을 거쳐 상용화에 성공하는 경우, 그리고 그 반대의 경우다. 만일 미국에서 품목 허가를 얻는다면 국내의 허가 취소는 어떻게 될까. 식약처 관계자는 "미국에서 허가를 얻게된다면 여타 다른 다국적 제약사의 품목처럼 해외 승인 자료로 갈음해서 국내에 도입될 가능성이 있다"며 "이는 바뀐 세포주를 가지고 새로 임상 프로토콜을 변경해 유효성과 안전성을 확보했기 때문이다"고 설명했다. 그는 "식약처 입장에서는 해외 기관에서 입증한 유효성, 안전성 자료를 신뢰할 수밖에 없다"며 "한마디로 국내가 수출한 의약품이 한국으로 다시 들어오는 역수입 구조라고 보면 된다"고 말했다. 미국에서 품목 허가를 획득한다고 해도 국내에서의 허가 취소 결정에 영향을 미치는 것은 없다. 다만 미국에서는 바뀐 세포주를 가지고 안전성, 유효성을 확인했기 때문에 이를 근거로 한국에 역수입하는 구조로 재진입할 가능성이 있다. 코오롱 입장에서 미국 임상은 마지막 지푸라기다. 미국 임상 실패시 약물이 가지는 시장 가치는 제로에 수렴한다. 더 이상 임상을 유지할 유인도, 지원 여력도 사라지는 '사형 선고'와 다름없다. ▲미국 임상에 목매는 이유는? 신뢰 제고 결정타 국내에서 허가를 얻기 위해 바뀐 세포주와 프로토콜을 가지고 처음부터 다시 임상을 진행할 수도 있지만 비용, 시간 소요 측면에서 이는 쉽지 않다. 인보사가 국내에서 첫 개발에 들어간 건 1999년도. 임상은 2010년 중후반부터 본격화됐고 허가를 얻기까지 소요된 금액은 1000억원이 넘는다. 쉽게 말해 국내 진입을 위해 재임상은 어렵다는 뜻. 국내에서 시장 재출시가 가능하다고 해도 불신의 벽을 넘는 것이 관건이다. 업체 측은 FDA 승인이 이를 해결할 수 있는 결정타가 될 수 있다는 판단을 내리고 있다. FDA가 승인했다는 것만으로도 부작용 및 유효성 우려를 불식시킬 수 있다는 셈법이 가능하다. 미국 임상에 목을 메는 것이 같은 맥락이다. 코오롱생명과학 관계자는 "현재 인보사 허가 취소와 관련해 식약처와 행정소송을 벌이고 있다"며 "처분 취소 결정이 나고, FDA의 허가가 나면 최상의 시나리오"라고 말했다. 그는 "우선은 인보사를 둘러싼 불신의 벽을 사라지게 하는 것이 급선무인데 FDA의 승인이 결정적인 역할을 할 수 있다고 본다"며 "과거에도 안전성 이슈가 있었던 약물들이 대규모 임상 등을 통해 안전한 약물 혹은 블록버스터 약물로 거듭난 사례들이 줄곧 있었다"고 말했다. 이어 "인보사의 세포주 변경은 처음부터 계속 변경된 세포주를 사용해 왔기 때문에 유효성과 안전성과 관련이 없다"며 "미국 임상에 최선의 노력을 다해 신뢰도를 다시 높이겠다"고 덧붙였다.