만성 부비동염 치료 핵심은 약물...염증따라 달라야 2020-04-13 09:00:00
|메디칼타임즈=최선 기자| 난치성 만성 부비동염은 "달고 산다"는 표현이 어울릴 정도로 고치기 어려운 질환이다. 염증 반응의 주요 원인을 찾기도 어렵고 재발도 흔하다. 일시적인 증상 완화에만 초점을 맞춘 치료가 빈번한 것도 그런 맥락이다. 특히 만성 비부비동염은 발현 양상에 따라 구분해야 한다는 점에서 정확한 진단 및 치료 전략을 선택해야 한다는 것이 전문가의 조언. 지난 6일 개최된 서울대의대 이비인후과 김대우 교수의 '난치성 만성 비부비동염의 염증 종류에 따른 약물치료의 차이' 강연에서 나온 주요 전략을 정리했다. ▲표현형 vs 내재형 만성 비부비동염은 표현형(phenotype)과 내재형(endotype)에 따라 구분할 수 있다. 육안 관찰(표현형)에 의존하기보다는 그 안의 실질적인 기전(내재형)을 확인해보는 것이 해당 질환의 원인과 예후를 파악하는 데 더 적합할 수 있다. 내재형에 따른 만성 비부비동염은 호산구성과 비호산구성으로 나눠볼 수 있으며 그 발생 원인이 각기 다르기 때문에 적합한 약물 치료 또한 달라질 수 있다. 비호산구성 만성 비부비동염은 외부 인자인 세균이 원인이 되는 경우인 반면 호산구성 비부비동염은 아토피와 같은 알레르겐과 연관된 경우이다. 특히 알레르기와 관련된 호산구성 만성 비부비동염의 경우는 혈중 호산구 증가 소견과 같은 전신 염증 반응을 일으키고, 천식과 같은 하기도 질환과 연관이 있으며, 재발이 잦은 것으로 알려져 있다. 이런 호산구성 만성 비부비동염은 전신질환의 개념으로 치료를 해야 하는 반면 비호산구성 만성 비부비동염은 국소질환의 개념으로 치료해야 한다. ▲호산구성 vs 비호산구성 증상 차이는? 호산구성 만성 비부비동염의 경우는 항원이 들어오게 되면 몸이 반응하는데, 전신적 호산구 증가의 염증 반응을 일으킨다. 혈중 호산구는 비강 점막에 침윤하여 점막이 붓는데 실제로는 일정한 정도의 점막이 붓지만, 특히 사골동(ethmoid sinus)이나 후각열(olfactory cleft)은 매우 좁기 때문에 똑같은 정도의 점막이 붓더라도 상악동(maxillary sinus)보다 더 많이 부은 것처럼 보인다. 반면 비호산구성 만성 비부비동염의 경우 염증의 시작은 국소 반응으로, 자극을 받은 곳이 먼저염증이 생긴다. 주로 비강내 공기의 흐름이 OMU(OstioMeatal Unit, 개구비도 단위)를 통하게 되므로 이 부위의 점막이 붓게 되어 상악동의 입구를 막게 되며 이로 인해 상악동에 농이 고이게 된다. 따라서 비호산구성 비부비동염은 OMU의 질환이라 할 수 있고, 상악동에 편재돼 병변을 보이게 된다. 분비물의 양상을 비교해보면 호산구성의 경우는 알레르기성 뮤신처럼 샛노란 젤리 같은 분비물이 보이는 것이 특징이라면, 비호산구성은 주로 점액농이 나온다. 용종 모양을 보면 호산구성은 노랗고 비교적 투명한 형상을 보이지만, 비호산구성의 경우 질감이 호산구성보다 질기고 색상이 일반 점막에 가깝다. 그리고 안에 달걀 노른자가 있는 것처럼 저류낭(retention cyst)와 같은 소견이 관찰된다. 조직학적으로 살펴보면 상피가 안으로 파고들어서 안에 분비물이 고인 형상이다. 또한, 호산구성의 경우는 후각장애가 먼저 동반되고, 비호산구성의 경우 점액농이 주증상으로 나타난다(JACI pract 2019). 국내의 경우, 비용종이 없는 만성비부비동염 환자의 90%는 비호산구성 환자이고 비용종이 있는 만성비부비동염 환자의 70%는 비호산구성, 30%는 호산구성 환자였다. 즉, 만성비부비동염 환자가 외래에 방문한다면 용종의 유무 (표현형)만으로 진단하고 치료 전략을 세우기보다는 반드시 내재형을 파악하는 것이 환자에게 적합한 치료 전략을 세우는 데 중요하다. ▲증상 따른 치료제 선택 전략은? 말초 혈액 호산구가 5%를 넘는지, CT상 사골동 우세가 있는지를 파악해 둘 다 만족하면 호산구성, 하나만 해당하거나 하나도 해당하지 않으면 비호산구성으로 판단하고 치료한다. 부비동염은 만성 질환이기 때문에 장기간 사용할 수 있는 약이 중요한데, 비강 내 코르티코스테로이드와 식염수 비세척은 호산구성과 비호산구성 비부비동염 모두에 장기간 할 수 있고 효과도 있는 것으로 알려졌다. 호산구성에는 추가로 몬테루카스트, 프란루카스트와 같은 류코트리엔 수용체 길항제를 장기간 사용할 수 있다. 장기간 치료 중 환자의 증상이 악화되거나 증상을 좀 더 호전시키고 싶을 때 추가할 수 있는 약물이 있는데 호산구성에는 경구 코르티코스테로이드, 비호산구성에는 마크로라이드가 있다. 이러한 약물 사용에도 호전이 없으면 수술을 하게 되며, 수술이 안 되면 생물학적 제제를 사용할 수 있다. 혹은 수술하기 전 스테로이드에 반응이 크지 않을 경우 생물학적 제제를 사용할 수 있다. (Modified from AAIR 2018). 특히 국내 환자의 80%를 차지하는 비호산구성의 경우 증상의 긴급한 완화 용도로 마크로라이드 계열 항생제 사용이 가능하다. 마크로라이드 항생제로는 클래리트로마이신, 록시트로마이신, 아지트로마이신, 에리트로마이신 등을 꼽을 수 있다. 클래리트로마이신은 비점막, 편도, 폐 등의 조직 이행률이 높아 타겟 장기에 높은 효과를 나타내며 국내에서는 마크로라이드 항생제 중 가장 많이 처방되고 있다. 하지만 기존 클래리트로마이신은 좋은 효과에도 불구하고 큰 정제 사이즈로 인해 환자들의 복약순응도가 낮은 문제가 있었다. 최근 대원제약은 클래신정 250mg의 정제 사이즈를 약 37% 감소시켜 환자의 복약순응도를 더욱 높일 것으로 기대된다.
삭센다 소아 투약 가능성 확인...부작용은 미해결로 남아 2020-04-06 05:45:55
|메디칼타임즈=원종혁 기자| GLP-1 작용제 계열약으로 제2형 당뇨병과 비만 치료제로 시판 중인 '리라글루타이드(피하주사제)' 성분제제가, 비만한 소아청소년층에서도 확실한 체중 감량 효과를 내놨다. 기존 '올리스타트' 성분 제제 등에서 체중감량 효과가 미미했던 것과는 달리, 체질량지수(BMI)를 많게는 10% 이상 줄이며 개선혜택을 제시한 것이다. 다만, GLP-1 계열약에서 부작용으로 빈번히 보고되는 구역 및 구토 등의 위장관 이상반응이 상당히 높았다는 점은 해결해야할 과제로 평가된다. 코로나19 여파로 온라인 미팅 방식으로 진행된 세계내분비학회(ENDO) 연례회의에서는, 31일 현지시간 리라글루타이드를 비만한 소청과 환자들에 사용하는데 체중 감량 혜택을 평가했다(https://bit.ly/2WVL6A7). 미국을 비롯한 벨기에, 멕시코, 러시아, 스웨덴 등지에서 진행된 이번 임상에는 약물 치료와 함께 체중감량을 위한 식이영양 교육과 신체활동 상담이 병행됐다. 다만 제1형 당뇨병을 진단받은 소아 환자들은 연구에서 제외시켰다. 리라글루타이드는 현재 제2형 당뇨병약으로 '빅토자'와 비만약으로 시판 중인 '삭센다'의 주요 성분. 125명의 소아청소년 연령대를 대상으로 진행된 이번 최신 임상에서 주목해볼 점은, BMI 개선 정도였다. 12세~18세까지의 비만한 소청과 환자들을 대상으로 한 최신 조사 결과, 리라글루타이드를 투여받은 환자들의 43%는 체질량지수(BMI)가 최소 5% 감소했으며 26%의 환자들에서는 최소 10% 이상이 줄며 분명한 개선혜택을 나타냈다. 더욱이 리라글루타이드 치료군에서는, 연구시작 당시 BMI가 35.3이었지만 1.39가 줄어 4.29%의 감량 혜택을 보였다. 반면 위약군에서는 연구시작 시점에서 35.8이었던 BMI가 오히려 0.19 포인트 늘며 0.35%가 증가했던 것. 이러한 수치 비교는 통계적으로도 유의한 차이였다는 평가다. 다만, 삶의 질 변화를 놓고는 두 치료군 모두 개선정도에는 차이가 없는 것으로 보고했다. 이후 두 환자군 모두에서는 치료를 중단하자 BMI가 상승했으며, 리라글루타이드 치료군에서 상승폭이 가파르게 증가한 것으로 확인됐다. 연구팀은 온라인 발표를 통해 "이같은 증가 경향은 치료 중단 14주 전인 42주차에 증가하는 징후를 보였지만, 연구 종료시 약물 순응도에 따른 영향일 것"이라며 "치료 중단 이후 BMI 수치 상승은 놀라운 부분은 아니다. 요점은 약물 치료를 지속해야 한다는 대목"이라고 평가했다. 책임저자인 미네소타의대 아론 켈리(Aaron Kelly) 교수는 "임상근거들을 토대로 했을 때 리라글루타이드 투약군에서 BMI가 평균적으로 감소하는 것은 상당히 의미있는 결과"라면서 "비만한 소아청소년 환자들에서 치료제로 인해 어느정도 개선 혜택을 보이는지엔 명확한 분석이 필요하다"고 전했다. 그러면서 "현재 비만한 소청과 환자들에 사용하는 치료제들이 제니칼 등의 제품명으로 시판되는 '올리스타트(orlistat)' 등 제한된 상황인데, 해당 약물이 BMI 지수를 최대 3% 가량 줄인다는 점을 고려했을때 상당히 기대해볼 부분"이라고 평가했다. 그런데, 치료제 안전성을 놓고는 일부 잡음도 예상된다. 위약군에서는 약물 투여로 인해 치료를 중단한 사례가 없었던 반면, 리라글루타이드 투약군에서는 부작용으로 인한 치료 중단 비율이 10.4%로 상당히 높게 나왔기 때문이다. 문제는 기존 GLP-1 계열약에서 빈번히 거론된 위장관 부작용이 많았다는 점이었다. 위약군에서는 위장관 부작용 문제가 36.5%로 보고된 반면, 리라글루타이드 투약군에선 64.8%로 두 배 가까이 높았다. 이러한 부작용 증가 문제 대부분은 리라글루타이드 용량을 하루에 3mg으로 점차 증량함에 따라 나타났다. 세부적으로 구역 및 구토 부작용 발생에도 확연한 차이를 보였다. 구역의 경우 리라글루타이드 투약군에서는 42.4%로, 위약군 14.3%와는 세 배 가까이 차이를 나타냈으며 구토는 리라글루타이드 투약군에서 34.4%로 위약군 4.0% 대비 8배 이상 높았다. 올리스타트의 경우 부작용으로 지방이 섞인 무른 변과 장내가스(복부팽만)이 많았다는 점과는 비교된다는 평가를 내렸다. 연구팀은 브리핑을 통해 "일부 연구들에서도 보고돼듯 일시적인 체중감령이 장기적인 혜택을 가져올 수 있다"면서도 "하지만 이러한 혜택을 기대하기 위해서는, 청소년층에 적용해야 하는 약물요법의 용량이나 기간, 장기적으로 허용되는 범위 등 아직 알려져 있는 부분이 부족한 상황"이라고 밝혔다. 한편 세계내분비학회는 조사결과를 통해 전 세계적으로 1억770만명의 소아청소년 및 성인이 비만을 경험하고 있으며, 소아청소년층에 최소 70%의 인원이 사춘기 이전에 비만을 진단받고 성인기로 접어든다고 추산했다. 따라서 당뇨병 등의 만성질환 예방 관리를 위해서는 어린시절부터 적극적인 비만 관리가 필요하다는 점을 적극 강조했다.
자렐토+아스피린 병용 말초동맥질환 혜택 재확인 2020-04-02 12:02:48
|메디칼타임즈=원종혁 기자| 항응고제 '자렐토(리바록사반)'가 말초동맥질환(PAD)에 항혈전 병용요법으로 치료혜택을 재검증받았다. 최신 임상결과 하지 혈관재생술 후 말초동맥질환 발생 환자의 뇌졸중 및 심혈관 사망 위험을 15% 감소시킨 것이다. 올해 미국심장학회(ACC) 연례학술대회에서는 말초동맥질환자를 대상으로 자렐토2.5mg의 죽상동맥혈전 사건 감소 혜택을 재입증한 'VOYAGER PAD 연구'가 공개됐다. VOYAGER PAD 연구는 이전에 실시된 COMPASS 연구의 결과와 더불어 자렐토2.5mg과 아스피린 병용요법이 죽상동맥혈전 사건으로부터 환자를 보호할 수 있다는 근거를 다시 한번 제시했다. 현재 자렐토는 말초동맥질환(peripheral artery disease, PAD)에서 항혈전 치료제 병용의 유효성을 입증한 유일한 경구용 항응고제(NOAC)이기도 한 상황. 전세계 34개국 6,564명의 환자를 대상으로 진행된 이번 3상연구에서는 자렐토2.5mg(1일 2회)고 아스피린100mg(1일1회) 병용요법을 아스피린100mg 단독요법과 비교했다. 연구 결과, 자렐토2.5mg과 아스피린 병용요법은 하지 혈관재생술 후 최대 10일 내에 말초동맥질환(PAD) 증상을 보인 환자에서 급성 사지 허혈(acute limb ischemia, ALI), 혈관 병인으로 인한 주요 절단, 심장마비, 허혈성 뇌졸중 또는 심혈관 사망의 위험의 상대위험감소율이 15%로 유의하게 낮았다. 급성 사지 허혈의 위험은 아스피린 단독요법 대비 33%로 유의하게 감소했다. 또한 자렐토2.5mg과 아스피린을 병용투여 받은 환자의 관상동맥 또는 말초 혈전 사건과 관련된 입원은 28%, 사지 혈관재생술 역시 12% 감소한 것으로 나타났다. 주요 안전성 결과인 TIMI(Thrombolysis In Myocardial Infarction) 기준에 따른 주요 출혈에서는 차이가 없었다. 다만, 2차 안전성 결과에서는 병용요법이 단독요법보다 ISTH(International Society on Thrombosis and Haemostasis)기준 주요 출혈 발생률이 더 높았다. VOYAGER PAD 연구 집행위원인 미국 콜로라도대학교 혈관연구센터의 마크 보나카(Marc Bonaca) 박사는 "기존 치료제에도 불구하고 혈관재생술을 받는 말초동맥질환 환자 5명 중 1명은 3년 째에 급성 사지 허혈이나 혈관 병인으로 인한 절단, 심장마비, 허혈성 뇌졸중 또는 심혈관 사건으로 인한 사망이 발생한다"며 "VOYAGER PAD 연구 결과 두개내 출혈이나 치명적인 출혈은 증가하지 않고, 고위험 환자들의 심혈관 사건 위험을 줄이는 등 순수 혜택(net benefit)이 있다고 본다"고 전했다. 한편, 이번 미국심장학회에서는 대수술을 제외한 일반 정형외과 수술을 받은 성인 환자 3,604명을 대상으로 자렐토와 에녹사파린 간 정맥혈전색전증(venous thromboembolism, VTE) 위험 감소를 평가한 PRONOMOS 연구도 함께 발표되었다. 연구에 따르면 경미한 정형외과 다리 수술 이후 거동이 어려운 기간 동안 자렐토는 정맥혈전색전증 위험을 에녹사파린 대비 약 75% 낮췄다. 출혈 빈도에서는 자렐토군과 에녹사파린군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
엘리퀴스, 암관련 혈전색전증 재발 막아줘...출혈 안전성도 확보 2020-04-02 05:45:50
|메디칼타임즈=원종혁 기자| 경구용 항응고제 '엘리퀴스'에 새로운 임상적 혜택이 한층 강조될 전망이다. 암 관련 정맥혈전색전증 환자에서 주요 출혈 문제를 증가시키지 않으면서도, 기존 달테파린(피하주사제)에 동등한 혈전증 예방효과를 검증해냈기 때문이다. 특히, 기타 다른 경구용 항응고제(NOAC 또는 DOAC)들과 달리 위장관 부위 심각한 출혈 증가 문제가 관찰되지 않았다는 점은 주목할 대목으로 꼽힌다. 코로나19 여파로 온라인 미팅 방식으로 진행된 올해 미국심장학회(ACC) 연례학술회에서는, 경구용 항응고제 엘리퀴스(아픽사반)의 대규모 무작위 비교임상인 'Caravaggio 연구' 결과가 발표되는 동시에 NEJM 3월29일자에 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa1915103). 이에 따르면, 경구용 아픽사반 치료군에서는 피하주사제형인 '달테파린'과의 비교에서 암 관련 정맥혈전색전증 환자에 주요 출혈 사건을 증가시키지 않으면서도 비열등한 치료 성적을 제시했다. 무엇보다, 이번 임상 데이터가 발표된 시점을 놓고도 긍정적인 평가가 나온다. 그동안 암환자들 가운데 정맥혈전색전증의 재발과 함께 출혈 고위험군의 경우에는 경구용 항응고제를 사용하는 것에 여전히 명확한 임상자료가 필요하다는 의견이 지배적이었기 때문이다. 이같은 상황에서 나온 Caravaggio 연구 결과, 아픽사반을 사용한 환자군의 경우 기타 다른 경구용 항응고제들에서 문제로 거론된 '위장관 부위 심각한 출혈 위험 증가' 소견이 관찰되지 않았다는 것도 주목해봐야 대목으로 꼽힌다. 실제 국내외 주요 치료지침에서는 저분자 헤파린(low-molecular-weight heparin)과 함께 경구용 항응고제인 '에독사반' 및 '리바록사반'을 추천하는 분위기지만, 출혈 고위험군에서의 임상적 혜택을 두고는 엇갈린 평가를 내놓고 있다. 관건은, 해당 경구용 항응고제들의 경우 출혈 고위험군에서는 제한된 임상적 혜택을 가지는 동시에 주로 위장관 출혈 문제가 함께 언급되는 이유다. 따라서 이번 임상은 대표 경구용 항응고제 가운데 하나인 아픽사반과 저분자 헤파린인 '달테파린(피하주사)'을 비교해, 해당 환자들에서 심부정맥혈전증(deep-vein thrombosis, 이하 DVT)나 폐색전증(pulmonary embolism, 이하 PE) 예방효과와 출혈 안전성에 있어 비열등성을 평가하는데 초점을 잡았다. 연구팀은 "최근 가이드라인들에서는 암환자 심부정맥혈전증 치료에 에독사반이나 리바록사반의 사용을 고려하고 있지만, 이들 항응고제 사용에 따른 출혈 부담이 증가하는 등 임상적 혜택이 제한된 측면이 있다"는 점을 임상의 배경으로 밝혔다. 관전 포인트 "혈전증 예방효과 및 주요 출혈 안전성 비교 결과 어땠나" 올해 학회에 발표된 Caravaggio 연구는 아픽사반의 공동판권을 가지고 있는 다국적제약사 BMS와 화이자제약이 공동 스폰서십을 지원한 임상으로, 비열등성을 평가하는 목적으로 달테파린과의 유효성을 비교하는데 무작위 오프라벨 방식을 채택했다. 전체 1155명의 암환자들 대부분은 증상성 혹은 급성 근위부 심부정맥혈전증이나 폐색전증을 가진 환자들이 등록됐다. 이들에 아픽사반 치료군의 경우 첫 일주일간 1일 2회 아픽사반10mg 용량으로 투약을 시작해 이후 5mg(1일2회) 용법으로 치료를 이어나갔다. 비교군인 달테파린 피하주사군에서는 첫 투약 한달간, 1일 1회 체중에 따른 200IU/kg 용량으로 시작해 이후 150IU로 용량을 줄여 치료를 진행했다. 치료는 6개월간 이뤄졌으며, 일차 평가지표는 연구기간 객관적으로 확인된 정맥혈전색전증의 재발률이었고, 안전성 평가에는 주요 출혈(major bleeding) 사건이 비교됐다. 그 결과, 아픽사반 치료군에서는 달테파린 치료군과 비교해 정맥혈전색전증 재발을 두고 비열등한 효과를 나타냈다. 아픽사반 치료군에서는 정맥혈전색전증 재발이 576명 중 32명(5.6%), 달테파린 치료군에서는 579명 중 46명(7.9%)으로 위험도를 37% 감소시키며 비열등성 검증에 합격점을 받은 것이다. 또한 안전성 비교 지표에서도, 주요 출혈 발생에 있어 아픽사반 치료군은 22명(3.8%)으로 달테파린 치료군 23명(4.0%)과 비교되는 수치를 보였다. 책임저자인 이탈리아 페루자대학 응급의학 뇌졸중센터 지앙카를로 아그넬리(Giancarlo Agnelli) 박사는 "경구용 아픽사반은 피하주사제인 달테파린과의 비교에서 암 관련 정맥혈전색전증 환자에 주요 출혈 사건을 증가시키지 않으며서도 비열등한 치료 결과를 보였다"고 평가했다. 그러면서 "이번 Caravaggio 결과를 통해 경구용 항응고제들을 사용하는데 있어 암관련 혈전 색전증을 치료하는데 적극적으로 고려해볼 수 있을 것"이라며 "특히 다양한 암환자 가운데서도 위장관계 암종의 경우도 포함된다"고 정리했다. 끝으로 "아픽사반이 달테파린과의 비교에서 위장관 출혈을 비롯한 주요 출혈률이 비슷하게 나온 것은 주목해볼 결과"라며 "기타 다른 경구용 항응고제들이 동일한 인구집단을 대상으로 달테파린과의 비교에서 출혈 발생이 높게 나왔다는 점을 비교해볼 수 있을 것"이라고 덧붙였다. 한편 이번 논문에는 편집자 논평도 함께 실렸다. 논평을 실은 캐나다 브리티쉬컬럼비아대학 아그네스 리(Agnes Y.Y. Lee) 박사는 "(암환자 정맥혈전색전증 치료에서 항응고제를 사용하는 것과 관련해) 현재 주요 가이드라인들이 경구용 항응고제들을 와파린에 앞서는 일차 치료제로 권고하는 처방 패러다임 전환은 이미 분명해진 상황"이라며 "급성 정맥혈전색전증 환자들 대부분이 입원치료가 아닌 외래 치료가 가능해진 것도 주목해볼 필요가 있다"고 언급했다.
미국심장학회가 주목한 차세대 심부전 치료제 결과는? 2020-03-31 05:45:58
|메디칼타임즈=원종혁 기자| 심혈관질환 분야 차세대 심부전 치료제의 처방권 진입과 함께, 경구용 항응고제의 영역 확장이 속속 가시화될 전망이다. 주요 사망요인으로 빠지지 않고 언급되는 말초동맥질환(PAD)에 경구용 항응고제 '자렐토'가 대규모 임상인 'PRONOMOS 연구(3600명 대상)'를 발표한 동시에, 혁신적 기전으로 기대를 모으는 최초 sGC 자극제 계열약인 '베리시구아트'가 3상임상인 'VICTORIA 연구(5000명 대상)' 결과를 발표한 것이다. 여기서 자렐토는 비교군이었던 '에녹사파린' 대비 앞선 개선효과를 입증했고, 베리시구아트의 경우 심박출률이 감소한 환자들에서 심혈관 사망 및 심부전 관련 입원율을 줄이며 치료 혜택을 공고히 했다. 코로나19 여파로 28일~30일간 온라인 미팅 형식으로 정기학술대회를 대체한 미국심장학회(American College of Cardiology, 이하 ACC)가 최신 임상 세션에서 심혈관 치료제 임상 데이터를 공개했다. 학회기간 새로이 공개된 임상 데이터로는 말초동맥질환 분야에 경구용 항응고제 자렐토(리바록사반)의 대규모 임상연구가, 심박출계수가 감소(HFrEF)한 만성 심부전 환자에서는 차세대 심부전 치료제로 기대를 모으는 '베리시구아트(vericiguat)'의 치료 효과가 주목을 받았다. 무엇보다 경구용 심부전 치료제 베리시구아트의 경우, 처음으로 시도되는 약물 작용기전이라는데 큰 기대를 모았다. MSD와 바이엘이 2014년 파트너쉽을 체결하고 개발을 진행 중인 해당 '수용성 구아닐산 시클라제(soluble guanylate cyclase, 이하 sGC) 자극제'는, 폐혈관 긴장도(pulmonary vascular tone)를 조절하는 핵심적인 약물로 알려졌다. 앞서 심부전 치료제 시장에는 ARNI(안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제) 계열 약제인 노바티스의 '엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)'가 동일 적응증으로 15년 만에 처방권에 진입한데 이어, 제2형 당뇨병 약제들인 SGLT-2 억제제 계열 '자디앙(엠파글리플로진)'과 '포시가(다파글리플로진)' 등이 심부전 개선 효과를 검증해가며 대규모 후기임상을 진행 중인 상황이라 추가적인 진입 경쟁이 예상되는 상황이다. 28일 현지시간 공개된 베리시구아트의 대규모 3상임상인 'VICTORIA 연구' 결과는 작년 11월 주요 임상 데이터 일부가 공개된 바 있다. 이번 학회에 발표된 베리시구아트의 임상은 심부전 고위험군을 대상으로 진행된 결과로, 심혈관 질환 관련 사망 및 심부전 관련 입원율을 위약군 대비 획기적으로 감소시킨 것으로 보고했다. 세부 데이터는 학회기간 국제 학술지인 NEJM에도 게재됐다. 과거 1년간 심박출계수가 감소(HFrEF)한 만성 심부전 환자 5,050명을 대상으로 한 주요 결과를 보면, 10.8개월의 추적관찰 기간 심혈관 사건으로 인한 사망 및 첫 심부전 관련 입원을 복합적으로 평가한 지표에서 베리시구아트 치료군은 35.5%로, 위약군 38.5% 대비 유의한 개선효과를 보이면서 잠재적인 기대주로 등극했다. 이러한 개선효과는 연구에서 사전 정의한 하위분석 결과에서도 동일하게 나타났다. 더욱이 심부전 관련 입원율의 경우 베리시구아트 치료군에서 27.4%로, 위약군 29.6%에 비해 앞선 개선효과를 보인 것(p=0.048). 이 밖에도 심혈관 사망률 비교에서는 베리시구아트 치료군은 16.4%로 위약군 17.5% 대비 일부 호의적인 결과지를 보였지만 통계적으로 유의한 차이는 아니었다(p=0.269). 이는 모든 원인에 기인한 사망률을 두고서도 비슷했는데 베리시구아트 치료군 20.3%, 위약군 21.2%로 보고됐다(p=0.377). 전체 임상 데이터에서 안전성 평가 결과, 새로운 이상신호는 관찰되지 않았다. 자렐토 PRONOMOS 연구 "수술받은 PAD 환자, 에녹사파린 비교 우위" 바이엘의 경구용 항응고제 자렐토는 정형외과 수술을 진행한 동맥질환자들에서 개선혜택을 또 한 번 검증했다. 하지 수술(정형외과)을 받고 거동이 불가능한 환자에 정맥혈전색전증 예방효과를 놓고, 비교군이었던 '에녹사파린(enoxaparin)' 대비 우월한 효과를 나타낸 것이다. 29일 공개된 자렐토의 임상은, 이러한 증상성 말초동맥질환(peripheral artery disease, PAD) 환자를 대상으로 잡은 결과지였다. 총 3604명의 환자들에는 리바록사반 치료군 1809명과 에녹사파린 치료군 1795명으로 무작위 분류했다. 그 결과 주요 정맥 혈전색전증(Major venous thromboembolism) 발생은 자렐토 치료군에서 0.2%로 에녹사파린 치료군 1.1%와 비교해 75%의 위험도를 줄인 것으로 나타났다. 더불어 항응고제 사용에 이슈로 거론되는 출혈 발생률에 있어서도 자렐토와 에녹사파린 치료군 사이에는 유의한 차이가 없는 것으로 보고됐다. 주요 및 비주요 출혈 사건 발생에는 자렐토와 에녹사파린 치료군에서 각각 1.1%와 1.0%로 보고됐으며 주요 출혈에서는 각각 0.6%, 0.7%로 관찰된 것. 뇌내출혈 및 치명적 출혈 사건 등을 포함한 중증 출혈 사건을 놓고도 자렐토 치료군은 에녹사파린 치료군에 비해 출혈 위험이 높지 않았다. 더불어 이번 연구에서는 PAD 환자에 아스피린 단독요법을 사용하는 것보다는 아스피린과 자렐토를 병용하는 전략이 주요 상하지 심혈관 사건 발생을 줄이는 것으로 보고했다. 특히 자렐토와 아스피린 병용요법을 사용한 환자들은 급성 상하지 허혈, 주요 혈관성 원인에 의한 절단, 심장발작, 허혈성 뇌졸중 또는 심혈관 사망 등을 겪은 비율이 17.3%로 아스피린 단독치료군 19.9%에 비해 낮은 것으로 확인됐기 때문이다. 현재 자렐토의 경우 2018년 10월 미국FDA로부터 PAD 환자에 심혈관 사건 발생을 줄이는 혜택을 공인받은 상황이다. 한편 심부전 분야에는 또 다른 기대주로 SGLT-2 억제제들의 임상 경쟁도 주목해볼 필요가 있다. 계열약에서는 베링거인겔하임·릴리의 자디앙과, 아스트라제네카의 포시가가 심부전 치료제 자리를 놓고 경쟁하는 상황. 먼저 자디앙은 'Emperor-Reduced 연구'와 'Emperor-Preserved 연구'를 통해 대규모 임상이 진행 중이다. Emperor-Reduced에는 좌심실의 수축기능이 떨어진 박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자가, Emperor-Preserved에는 박출량 보존 심부전(HFpEF)환자를 대상으로 한다. 작년 6월 자디앙의 경우 미국FDA로부터 만성 심부전 환자의 심장마비에 대한 심혈관 사망 및 입원 위험 감소 치료법으로 패스트트랙(Fast Track) 지정을 받았다. 포시가 또한 HFrEF 환자의 심부전 악화 및 심혈관 사망 위험을 기존 표준치료를 받는 환자군보다 26% 감소시키며 작년 9월 패스트트랙 지정을 받았다. 대표적 임상인 'Dapa-HF 연구'에서 포시가는 제2형 당뇨병 동반 여부에 상관없이 SGLT2 옵션 최초로 HFrEF 환자의 심혈관 사망 또는 심부전 악화 위험을 줄인 바 있다.
에이즈 치료 새 패러다임 열려...일년에 12번 주사로 끝 2020-03-12 05:45:55
|메디칼타임즈=원종혁 기자| '1년 열두 번의 주사요법으로 에이즈 치료를 이어간다. 가능할까.' 에이즈(HIV 감염) 치료 분야에도 장기지속형 주사제의 진입이 가시화되고 있다. 매일 다량의 항바이러스제를 복용해야 하는 기존 경구제 병용요법과 달리, 한달 내지 두달에 한번 꼴로 주사하는 새로운 에이즈 관리방안이 마지막 절차를 밟고 있기 때문이다. 현재 에이즈 환자 관리 방안이, 감염 환자의 바이러스 활동을 최대한 억제해 2차 감염을 예방하는 방향으로 잡힌 상황에서 차후 장기지속형 주사제의 역할도 부각될 전망이다. 올해 레트로바이러스 및 기회감염학회(CROI, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) 학술회에서는 에이즈 분야 첫 장기지속형 주사제인 GSK의 '카보테그라비르'의 최신 3상임상 결과가 공개됐다(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02938520). 카보테그라비르와 에듀란트(릴피비린)를 함께 쓰는 장기지속형 주사제의 병용전략은, GSK 에이즈약 전문기업인 비브 헬스케어와 릴피비린을 보유한 얀센이 2016년 공동 개발 파트너십을 체결하면서 본격 담금질이 시작됐다. 작년 3월에도 GSK와 얀센은 에이즈 치료전략과 관련한, 카보테그라비르와 릴피비린 병용요법의 3상임상인 ATLAS(Antiretroviral Therapy as Long-Acting Suppression, 장기 지속 바이러스 억제 항레트로바이러스 요법) 및 FLAIR(First Long-Acting Injectable Regimen, 첫 장기 지속 주사제 요법)의 48주 차 통합 데이터를 공개한 바 있다. 이번에 공개된 3상임상 'FLAIR 연구'는 작년 48주차 데이터에 이은, 96주차 결과였다. 해당 임상에는 HIV-1에 감염된 566명의 성인 환자들이 등록됐으며 미국을 비롯한 캐나다, 프랑스, 독일, 이탈리아, 일본, 네덜란드, 러시아, 남아프리카, 영국, 스페인 등 의료기관에서 진행됐다. 여기서 관건은, 월1회 투약하는 장기지속형 주사제 카보테그라비르와 릴피비린을 병용하는 전략을 기존 표준요법인 경구제 3제 병용요법인 '트리멕(Triumeq, 돌루테그라비르/아바카비르/라미부딘)'과 비교하는 것이었다. 앞서 카보테그라비르 병용요법은 48주차 비교 결과에서도 항바이러스 효과와 안전성에 있어서 비열등성을 제시했었다. 바이러스 억제효과 비열등성 확인 "주사부위 이상반응 80% 수준 지적" 96주차 주요 결과를 보면, 항바이러스 유지효과에 있어 '혈중 HIV-1 RNA가 50카피 이상(c/mL)' 보고된 환자 비율이 각각 3.2%(283명 중 9명)로 비열등한 결과를 나타냈다. 더불어 'HIV-1 RNA가 50c/mL 미만'으로 유지되는, 바이러스 억제율에 있어서도 카보테비르+릴피비린 병용주사군은 86.6%로 트리멕 89.4%와는 유의한 차이가 없었다. 항바이러스제 사용에서 중요한 '확정된 치료 실패(Confirmed virologic failure, CVF)' 보고도 없었다. 48주와 96주차 결과 모두에서 트리멕 치료군과 CVF 차이는 없었던 것. 다만 비교군이었던 트리멕 치료군에서는 치료 64주차에 치료 관련 응급 내성 문제가 아닌, CVF가 보고됐다. 안전성에 있어서도 내약성은 합격점을 받았다. 트리멕 치료군과 카보테그라비르 병용군에서는 중증 이상반응(SAEs) 발생 비율이 비슷하게 보고된 것. 다만 중증 이상반응 발생률과 달리, 이상반응으로 인한 투약 중단 비율이 카보테그라비르 투약군에서 4.2%로 트리멕 투약군 1.4%와 달리 다소 높게 나왔다는 점은 주목해볼 필요가 있다. 이외 치료 96주차 카보테그라비르 병용군에서는 주사부위 이상반응(injection site reaction)이 88%로 높게 관찰됐다. 이러한 주사부위 이상반응의 99.4%는 경증에서 중등증 수준이었으며 2.1%만이 주사 관련 이상반응으로 투약을 중단한 것으로 보고했다. 제1저자인 영국 퀸메리의대 클로에 올킨(Chloe Orkin) 교수는 "카보테그라비르와 릴피비린 병용전략이 매일 먹어야 하는 경구제 병용요법과 비교해 장기간 항바이러스 효과나 좋은 내약성을 확보한 것은 주목해볼 만 하다"면서 "현재 365일 매일 항바이러스제를 복용해야하는 HIV 감염자들에서, 투약 부담이 연간 12회로 줄어드는 방안이 현실화될 수 있을 것"이라고 내다봤다. 길리어드 "에이즈 예방요법"vsGSK "장기지속형 주사" 다른 노선 더불어 3상임상인 'ATLAS-2M 연구'를 통해 카보테그라비르 병용요법의 투약 스케쥴은 두 달 간격으로 까지 늘어날 전망이다. HIV 치료를 위한 첫 장기 지속형 주사제로 주목을 받는 상황에서 해당 임상 결과, 카보테그라비르와 릴피비린을 병용하는 전략은 8주 간격의 투약 스케쥴로도 기존 4주 간격을 대체하는 바이러스 억제효과를 인정받았다. 해당 임상은 이전 항바이러스 치료에 실패한 경험이 없는 HIV-1에 감염된 성인 1045명을 대상으로 48주간의 치료기간 동안 8주 간격의 투약 스케쥴과 4주 간격 치료 스케쥴을 비교한 결과였다. 한편 에이즈 치료제 전문 기업으로 평가되는 길리어드와 GSK의 최근 행보도 주목해볼 필요가 있다. 길리어드 사이언스가 2018년 2월 자사 '트루바다'를 이용해 국내 HIV-1 감염 예방요법에 최초 적응증을 허가받은 것과 달리, GSK(비브 헬스케어)는 "감염군의 바이러스 활동을 억제해 2차 감염 피해를 차단하는데 우선 목표를 둔다"는 입장을 분명히 밝혔다. 길리어드가 에이즈 치료에 백본요법으로 사용되는 트루바다(테노포비르/엠트리시타빈)로 'HIV-1 노출 전 예방요법(PrEP)'에 허가범위를 넓히며 본격 행보에 나선 반면, GSK는 국내 정서상 바이러스 노출전 예방요법을 당장 적용하기 보다는 단계적 접근방식이 필요할 것이란 분석을 내놓고 있는 것이다. GSK 에이즈약 전문기업인 비브 헬스케어 선임 글로벌 메디컬디렉터인 안느믹 드 루이터 박사는 "1987년부터 환자를 진료한 임상의 입장에서도, 에이즈 감염 전파를 막는데 우선 목표는 감염 환자의 바이러스 활동을 최대한 억제해 2차 감염을 예방하는데 있다"고 설명했다. 그는 이어 "에이즈 환자들은 여전히 사회적 편견과 낙인에 힘들어한다. 이러한 분위기에서 차후 장기지속형 주사제의 역할이 중요해지는 이유"라고 설명했다. 아울러 그는 "한국의 경우 에이즈 진단과 치료에 쉬쉬하는 분위기에서, 예방요법이 정착하는데엔 상당한 시간과 전략이 필요할 것"이라며 "고위험군 발굴과 이들 모두에 무조건적인 예방전략을 짜는 것에는 상호보완적인 관리전략이 논의돼야 한다"고 덧붙였다.
출시 8년 만에 주도권 꿰찬 경구용 JAK 억제제들 2020-02-26 05:45:55
|메디칼타임즈=원종혁 기자| 류마티스 관절염을 시작으로 건선성 관절염, 궤양성 대장염, 아토피 피부염, 원형 탈모까지. '경구용 JAK 억제제'들의 적응증 확장과 처방권 경쟁이 가열양상을 보이고 있다. 지난 십수년간 자가면역질환 분야에는 TNF-알파와 인터루킨(IL) 치료제 등을 필두로한 생물학적제제(주사제)들이 패권을 쥐고 있었던 상황. 하지만 최근들어, 경구용 JAK 억제제의 시장 침투와 주사제에서 경구제로의 처방 전환이 급물살을 타면서 처방 주도권 싸움이 치열해진 것이다. 먹는 약이라는 특장점을 앞세운 이들 경구 옵션은, 계열약 최초 선발품목이었던 화이자 '젤잔즈(토파시티닙, tofacitinib)'를 필두로 릴리 '올루미언트(바리시티닙, baricitinib)', 아스텔라스제약의 '스마이랍(페피시티닙, peficitinib)'이 최근 국내 처방권에 연이어 등장했다. 동시에 해외지역에서는 신규 후발품목으로 애브비 '린보크(RINVOQ, 유파다시티닙 upadacitinib)'와 길리어드 '필고티닙(filgotinib)', 화이자가 아토피 피부염 분야만을 따로 뽑아 준비 중인 새 JAK 억제제 'PF-04965842(국소 제형)' 등이 시장 진입을 차례로 대기 중에 있다. 실제로 경구용 JAK 억제제 시장 경쟁은 열기를 이어오면서 처방 성장세도 두드러졌다. 류마티스관절염을 비롯한 건선성 관절염, 궤양성 대장염 등에 처방 범위를 넓히며 작년 글로벌 매출 집계 17억7000만 달러(한화 2조 1,450억원 규모)의 매출을 기록한 것이다. 먼저 2012년 최초 진입한 화이자제약의 젤잔즈는, 적응증 확대 전략과 치료적 지위를 차근히 올려나가면서 글로벌 시장에서 2배 가까운 매출 성장세를 보였다. 이는 처방 초기 신규 환자로만 한정됐던 JAK 억제제의 처방 범위가 확대된 것도 주요한 이유로 풀이된다. 마찬가지로, 국내 역시 젤잔즈 급여 확대 이후 생물학적제제와 동등한 위치에서 처방이 가능해지면서 주사제에 부담을 느끼던 신규 환자들의 유입이 증가하는 등 경구제로의 처방 변화는 두드러졌다. 여기서 적응증 범위 확대를 빼놓을 수 없다. 젤잔즈는 2014년 류마티스 관절염 치료제로 국내 허가 된 이후, 2018년 9월 경구용 JAK 억제제 가운데 처음으로 5mg 용량이 궤양성 대장염 및 건선성 관절염에 적응증을 확대 승인받았다. 이와 관련해, 2010년 이후 굵직한 변화를 보인 미국소화기학회(ACG) 궤양성 대장염 임상진료 지침의 경우도 경구용 JAK 억제제의 유효성에 강력한 힘을 실어줬다. 새롭게 권고된 생물학적제제의 업데이트 목록에는, 지난 십수년간 사용한 '레미케이드(인플릭시맙)' '휴미라(아달리무맙)' 등 TNF 억제제 다수를 비롯한 TNF 알파 억제제 치료에 반응이 없는 환자에서는 항인테그린항체 약물인 '베돌리주맙(제품명 킨텔레스)' 및 JAK 억제제 젤잔즈를 가장 주목할 치료제로 권고한 것이다. 특히, 중등도 이상의 활동성 궤양성 대장염 환자에게는 1차 치료요법 및 이전에 TNF 억제제 치료에 실패한 환자의 치료로 '적극 권고(strong recommendation)'했다는게, JAK 억제제 젤잔즈에게는 또 다른 처방 시장을 마련해놓은 셈이었다. 중앙의대 소화기내과 최창환 교수는 "생물학적제제는 초기 반응이 매우 좋은 약제지만 주사라는 불편한 점이 있고 단백질제제다보니 시간이 지나면 면역성이 있어서 항체가 생기면서 치료 반응이 소실될 수 있다"며 "젤잔즈는 그런 측면에서 경구제라는 점과 이론적으로 치료 반응 소실이 없을 것이란 장점을 고려할 수 있을 것"이라고 평가했다. 궤양성 대장염부터 아토피 및 건선성 관절염까지 "영역 확장 진행 중" 젤잔즈의 맞수로 평가되는 릴리 올루미언트의 행보도 주목해볼 만하다. 젤잔즈에 이어 급여권에 안착하면서, 현재 다양한 적응증 확보에 속도를 내는 분위기다. 젤잔즈와 차별화되는 노선으로, 환자 분포가 많은 아토피 피부염 적응증 시장을 선택한 것. 먹는 류마티스관절염약으로는 젤잔즈에 이은 두 번째 진입 품목으로 평가되지만, 해당 적응증을 놓고는 첫 진입이 주목되는 이유다. 동종 JAK 억제제 계열 후발품목들 대부분이 올루미언트의 뒤를 이어 아토피 후기 임상을 진행 중인 터라, 향후 처방권 경쟁도 불가피하다. 이외 올루미언트는 작년 3월, 중증 원형 탈모증을 적응증으로한 다국가 임상 'BRAVE-AA1 연구'에도 돌입했다. 다국가 2/3상 임상인 해당 연구는 총 725명의 환자 모집을 목표로 서울대병원, 강동경희대병원, 가톨릭대성바오로병원 등 국내 11곳 주요 대학병원에서 임상을 진행하는 상황. 더불어 작년 8월 미국FDA로부터 중등증 이상의 류마티스관절염에 허가를 받고 글로벌 허가작업을 시작한 애브비 린보크와, 올해 1월 국내 출시작업을 마친 한국아스텔라스의 JAK 억제제 스마이랍도 잰걸음을 보이는 품목이다. 스마이랍은 지난달 23일 1일 1회 복용하는 경구제 시장에 출사표를 던지면서, 기존 질병조절 항류마티스제제(DMARDs)에 적절하게 반응하지 않는 환자들에 처방을 넓혀나가겠다는 입장을 밝혔다. 여기서 후속 경구용 JAK 억제제들도 시장 진입이 늦은만큼, 류마티스 분야 외에도 관련 면역질환 처방 확대에도 공을 들이고 있다. 릴리 올루미언트에 이어 화이자도, 아토피 피부염 임상 프로그램을 진행 중에 있다. 다만, 젤잔즈가 아닌, 또 다른 JAK 억제제인 'PF-04965842(국소 제형)'가 미국FDA로부터 혁신치료제 지정을 받고 3상임상에 신속 진입한 것. 이 밖에도 시장 진입을 준비 중인 길리어드 필고티닙과 애브비 린보크도 적응증 확대 임상을 동시에 진행하고 있다. 이미 린보크는 아토피 피부염 3상임상을 공개하며 FDA로부터 혁신치료제 지정을 받았으며, 길리어드의 경우엔 크론병과 궤양성 대장염을 우선 겨냥해 임상프로그램을 가동 중이다. 이미 린보크는 작년 8월 FDA 허기 이후, 최근엔 건선성 관절염과 관련한 두 번째 3상임상인 'SELECT-PsA 1 및 2 연구'를 올해초 발표하며 중등증 이상의 건선성 관절염 환자에서 충분한 가능성을 확인했다. 관건은 대상 환자군이 이전에 생물학적제제 사용 경험이 없던 이들이었다는 점. 이에 경쟁약물로는 젤잔즈나 올루미언트 외에도, 건선성 관절염 인터루킨 치료제 IL-17A 억제제인 '코센틱스(세쿠키누맙)'나 '탈츠(익세키주맙)'와의 경쟁까지 예상되는 것이다. 끊이지 않는 부작용 문제, 후발품목 풀어야할 과제는? 하지만, 이렇듯 다양한 경구용 JAK 억제제들이 시장에 안착하는데엔 분명 넘어야할 과제들도 남아있다. 시장 진입 당시부터 꾸준히 제기돼온, 고용량 제형에서의 폐색전증 문제이다. 실제 이러한 문제로, 작년 7월말 JAK 억제제 선발품목인 젤잔즈 고용량 품목에서는 이같은 부작용 경고문이 내려졌다. 미국 및 유럽 허가당국으로부터 '10mg 용량'의 고용량 제형에서는 폐색전증 등 위험반응 발생이 유의하게 증가한다는 문제점이 지적된 것이다. 대규모 시판후조사(PMS) 결과를 토대로 "젤잔즈와 젤잔즈 서방정(XR) 품목에 폐색전증(pulmonary embolism, 이하 PE)과 사망 위험을 늘린다는 돌출주의 경고문 삽입"을 최종 결정했다. 류마티스 관절염이 아닌, 궤양성 대장염 분야에 10mg 고용량 제형을 하루 두 번씩 먹는 경우 등 서방정 제형도 포함됐다. 이러한 문제점은, 젤잔즈 외에도 올루미언트에서도 비슷하게 지적됐다. 고용량 제형에 혈전 이슈가 불거지며 미국지역의 경우엔 저용량 제형에만 일부 시판허가 결정이 내려진 것이다. 따라서 후속 진입을 준비 중이던 길리어드 필고티닙이나 애브비 린보크의 경우도, 안전성 임상자료 제출에 이목이 쏠렸다. 필고티닙은, 작년 초부터 젤잔즈와 올루미언트를 잇는 후발품목으로 가장 빠른 허가를 받을 것으로 주목받았지만, 안전성 자료 제출이 늦어지면서 승인신청 계획에도 차질이 불가피했다. 이후 작년에 나온 장기간 분석 결과에서는 일단 중증 감염증이나 색전증 등 계열약 일부에서 불거졌던 이상신호는 포착되지 않았다. 안전성 관련 자료에는 3상임상인 FINCH 1, 2, 3 세 건의 24주차 임상 결과와 DARWIN 3(2b상 임상) 자료가 대거 포함되면서 글로벌 허가작업도 속도를 낼 것으로 전망된다. 한편 애브브의 린보크는 이달 중순 건선성 관절염에 후기임상 결과를 공개했다. 현재 진행 중인 3상임상인 'Select-PsA 2 연구'의 12주차 분석 결과, 리보크를 투약한 환자들에서는 위약 대비 관절 통증 및 부종을 개선하는 효과를 확인한 것. 여기엔 옷을 입거나 식사를 하는 등 일상 신체기능 개선효과도 두드러졌다. 안전성과 관련해서는 치료 16주차까지 폐색전증 등 새로운 이상반응 보고는 없었으며, 회사측은 건선성 관절염 적응증으로 허가신청을 진행할 계획임을 밝혔다.
처방권 진입 5주년 맞은 면역항암제...안전성 이슈 결론은? 2020-02-12 05:45:58
|메디칼타임즈=원종혁 기자| '키트루다(펨블롤리주맙)' '옵디보(니볼루맙)' '티쎈트릭(아테졸리주맙)' 등 면역관문억제제로 불리는 면역항암제들이 처방권 진입 5주년을 맞은 가운데 안전성 결과가 속속 모습을 드러내고 있다. 처방 경험이 쌓이면서 효과에 가려진 안전성 이슈가 하나 둘 확인되고 있는 것인데, 환자나 의사 모두 각별한 관심이 필요한 상황이다. 때마침 최근 열린 미국임상종양학회 면역항암심포지엄(ASCO-SITC) 자리에서도 면역항암제를 투여받은 암환자에서 갑상선 기능장애와 정맥혈전색전증 발생을 조사한 5년차 리얼월드 임상 데이터가 구두발표되며 학계 이목을 집중시켰다. 앞서 2015년 면역항암제들이 시장에 처음 등장했을 당시에도, 약물 내성이나 독성 문제는 꾸준히 제기되어 왔다. 실제 처방 초기 보고된 증례들을 살펴보면, 면역항암제를 사용한 환자에서는 주로 드문 부작용들이 보고됐다. 이를테면 1000명중 1명 꼴로 발생이 예상되는 당뇨병성 케톤산증으로 중환자실 치료를 필요로 하는 환자들이 있었고, 자가면역뇌염를 비롯한 소수 환자에서 폐렴 등이 관찰됐기 때문이다. 이를 두고 많은 전문가들은 면역항암제 허가의 토대가 된 제약사 주도 임상 데이터들의 경우, B형간염을 비롯한 결핵 경험, 뇌전이, 자가면역질환, 심각한 통증 등을 동반한 환자 등 실제 진료현장에서 마주하는 환자군들이 임상 연구에 거의 포함되지 않았다는 점을 지적했었다. 따라서 면역항암제를 사용하는데 있어 혹시 모를 안전성 이슈들을 예방하고자, 처방 병원들의 다학제적 시스템 마련과 독성관리 가이드라인 제정이라는 안전망 구축을 주장한 바 있다. 진입 5년째를 맞은 현재, 광범위하게 처방 중인 면역항암제를 사용한 환자들에서 나타나는 이상반응은 '갑상선 기능장애' 문제와 '정맥혈전색전증(VTE)' 발생 위험이 기정 사실화되고 있다. 최근 발표된 리얼월드 연구에 따르면, 갑상선 기능장애의 경우 전체 374명 환자에서 면역항암제 치료를 진행한 159명 환자에서는 갑상선 기능장애가 보고됐다. 이러한 현상은 실제 다양한 임상들에서도 공개된 바 있다. 키트루다의 대표적인 'KEYNOTE 연구'나 옵디보의 'CHECKMATE 연구'들에서도 갑상선 기능장애가 발생한 환자들의 비율은 6%~18% 수준이었던 것. 서울대병원 종양내과 김범석 교수는 "면역항암제를 둘러싼 사회 문화적인 현상은, 조심스러운 측면이 많다. 면역학적 독성반응은 기존 세포독성항암제나 표적치료제들과는 양상이 판이하게 다르다"고 설명했다. 그러면서 "제약회사 주도 임상시험은 굉장히 제한적으로 이뤄지기 때문에, 무엇보다 실제 처방환경에서의 리얼월드 데이터 수집이 관건"이라며 부작용 보고의 중요성을 강조했다. 이슈1. 면역항암제 3종 "치료 3개월 이후 갑상선 기능이상 보고" ASCO-SITC에서는 후향적 분석을 통해 이러한 내용이 재확인됐다. 임상에 등록된 환자들은 2015년 4월부터 2019년 8월까지 면역항암치료를 진행한 환자였고, 치료 시작 전에 갑상선 기능검사를 시행했다. 여기엔 키트루다(펨브롤리주맙) 투약군 55명, 옵디보(니볼루맙) 투약군 81명, 티쎈트릭(아테졸리주맙) 투약군 23명 등 총 159명의 환자들이 갑상선 기능장애를 보고한 것으로 나타났다. 특징적으로 이들 대부분은 자가 치유가 가능한 '1등급(grade 1)'에 해당하는 이상반응을 보고했으며, 환자 누구도 갑상선 기능장애로 인해 갑상선기능저하증에 주로 사용되는 합성 갑상선호르몬 약물인 '레보티록신(levothyroxine)' 치료를 시행하지 않았다. 또 한가지 주목할 점은, 이러한 비정상적인 갑상선 기능장애는 면역항암제 치료를 시작한지 3개월 이후에 보고가 됐다는 대목이다. 먼저 아테졸리주맙의 경우 갑상선 기능장애와 관련해 1등급 이상반응에 해당하는 갑상선염이 73.9%에서 보고됐으며, 2등급(grade 2) 갑상선 이상반응은 21.2%에서 나타났다. 더불어 평균적으로 갑상선염은 치료 97.3일차에 발생했다. 니볼루맙도 크게 다르지는 않았다. 니볼루맙 치료군에서는 1등급 이상반응은 56.4%, 2등급 이상반응은 32.1%로 관찰됐다. 니볼루맙 투약군에 갑상선 기능장애는 평균 84.2일차에 보고가 이뤄졌다. 펨브롤리주맙 치료군에서는 1등급 갑상선 이상반응이 76.4%, 2등급 이상반응은 21.8%로 나타났다. 마찬가지로 펨브롤리주맙 치료 120.45일차에 이러한 갑상선 기능장애가 발생한 것으로 분석했다. 책임저자인 미국이스트캐롤라이나의대 헤더 브로디(Heather Brody) 교수(비덴트메디칼센터)는 "단일기관 후향적 분석 결과에서는 갑상선 기능장애를 보고한 비율이 42.5%로 나타났다. 이는 이전에 보고된 것보다 높은 수치"라면서 "하지만 대부분의 이상반응이 스스로 해결이되는 1등급 이상반응 수준이었다. 이들 중 10명만이 해당 갑상선 질환으로 인한 치료를 필요로 하는 환자였다"고 설명했다. 그럼에도 "면역항암제 치료를 중단하거나 지속하는데 있어 이러한 갑상선 기능이상은 정상으로 돌아올 수 있다는 사실은 발견했다"며 "후향적 분석결과에서도 갑상선 기능이상으로 면역항암제 치료를 중단해야 하는지가 나타나지 않았는데, 면역항암제를 투여받은 환자들에서 보고되는 이러한 갑상선 기능변화가 일시적인 문제인지, 치료가 필요한 안전성 문제이지에 대해선 추가적으로 평가를 진행해나갈 계획"이라고 덧붙였다. 이슈2. 흑색종에 옵디보+여보이 병용 "치료 12개월 이내, VTE 발생 가장 높아" 이어 9일(현지시간) 구두 발표된, 흑색종 환자에서 면역항암제 병용요법을 진행할 경우 정맥혈전색전증(venous thromboembolism, 이하 VTE) 발생 위험이 증가했다는 안전성 평가 결과도 주목해볼 데이터다(초록번호 94). 특히, 옵디보(니볼루맙)와 여보이(이필리무맙) 병용요법을 진행한 환자들에서는 VTE 발생 위험이 가장 높았다는 평가다. 책임저자인 클리브랜드 타우씨그암센터 타마라 서스만(Tamara A. Sussman) 박사는 "암환자들에서 VTE의 발생은 사망률과 전반적인 예후를 안좋게 만드는 인자로 꼽힌다"면서 "면역항암제 치료를 받는 흑색종 환자에서 이러한 VTE 유병률은 아직까지 구체적인 데이터가 나오지 않은 상황"이라고 소개했다. 연구를 살펴보면, 클리브랜드 암센터에서 2015년 7월부터 같은해 12월까지 면역관문억제제를 처방받는 흑색종 환자 219명의 의무기록을 분석대상으로 잡았다. 이들 중 79.9%가 원격 전이가 이뤄진 흑색종 환자들이었으며, 16.4%는 뇌전이가 진행된 환자들이었다. 그 결과, 니볼루맙과 이필리무맙을 병용한 환자군 59명 가운데 12명(20%)이 VTE 유병을 나타냈다. 이어 이필리무맙을 단독으로 사용한 환자군 48명 가운데 6명(13%)이 VTE가 발생했고, 니볼루맙 단독요법은 32명 환자 중 4명으로 13%의 발생률을 보였다. 더불어 키트루다(펨브롤리주맙) 단독 치료군 80명에서도 9명(11%)의 환자들이 VTE 발생을 경험한 것으로 나타났다. 주목할 점은, 이러한 VTE 발생이 면역항암제 치료를 시작한 후 대개 첫 12개월 이내에 보고됐다는 대목이다. 더불어 원격전이가 진행된 환자들에서 VTE 발생 시점이 앞당겨졌는데, 특히 니볼루맙과 이필리무맙을 병용한 환자군에서는 VTE 발생 시점이 4.9개월(중간값)로 다른 면역항암제를 사용한 경우 9.3개월에 비해 유의한 차이를 보인 것이다. 이 밖에도 뇌전이가 없는 환자들에서는 VTE 발생과 전체 생존율(OS) 악화 사이에는 유의한 연관성이 포착됐다. 연구팀은 발표를 통해 "6개월간 VTE 발생없이 생존율을 비교한 결과 니볼루맙과 이필리무맙 병용군에선 18.5%로, 면역항암제 단독치료를 시행한 환자군 71.8% 대비 낮게 나온 것도 주목해야 한다"면서 "추후 연구에서는 해당 환자들에서 혈전 색전증 예방치료를 시행하는것이 어떠한 혜택이 있는지도 평가해볼 필요가 있을 것"으로 전했다.
젊은 유방암 잡는 새 표적 치료제들 등장에 기대감 '솔솔' 2019-07-22 06:00:58
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 폐경전 여성 비율이 높은 국내 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암 분야에, 표적 치료제 병용전략의 역할이 커지고 있다. 특히 CDK4/6 억제제 계열약들이 폐경 후 여성 환자군에 더해, 폐경 전 환자에서도 동일한 생존 혜택을 입증하며 약물 선택지를 넓히고 있는 것이다. 더불어 서양과 달리 국내의 경우 40~50대의 젊은 여성 유방암 환자들이 절반 가까이 늘고 있다는 것도 주목할 점이다. 최근 심평원의 항암제 급여기준에 따르면, 폐경 전 젊은 전이성 유방암 환자들이 현실적으로 접근 가능한 내분비요법 옵션은 '고세렐린'에 '타목시펜'을 가감하거나 고세렐린에 '아로마타아제 억제제'를 추가하는 전략 뿐이며, 이 외에는 항암화학요법이라는 제한된 선택지를 제시하고 있다. CDK4/6 억제제 선발품목인 입랜스(팔보시클립)의 경우도, 폐경 후 여성의 1차 내분비요법으로서 '레트로졸(letrozole)'과의 병용 급여는 적용됐지만 폐경 전 환자를 포함한 내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 '풀베스트란트(fulvestrant)'와의 병용요법은 급여에서 아직 벗어나 있는 것이다. 그런데, 최근엔 난소기능억제제를 매달 맞으면서 에스트로겐 수용체를 분해시키는 풀베스트란트에 CDK 4/6 억제제를 병용하는 대규모 임상 데이터들이 쌓이고 있다. 전이성 유방암에서, 젊은 환자를 대상으로 한 CDK4/6 억제제 임상은 3건이 대표적이다. 선발품목인 입랜스가 2015년 팔보시클립과 풀베스트란드 병용요법을 평가한 'PALOMA-3 연구'를 처음으로 발표했고 뒤이어, 2017년 릴리 '버제니오(아베마시클립)'가 동일 대상군에 풀베스트란트 병용요법 결과를, 2018년 노바티스 '키스칼리(리보시클립)'가 타목시펜과 비스테로이드성 아로마타아제 억제제(NSAI)와 내분비호르몬요법인 고세렐린 병용전략을 내놓았다. 국립암센터 이근석 교수(유방암센터장)는 "1차 호르몬 약제에는 타목시펜 등의 SERM제제, 페마라 등의 아로마타아제 억제제(AI), SERD, CDK4/6 억제제 등이 있지만 지금껏 임상자료를 보면 치료제의 무진행생존기간만을 비교해봐도, AI와 CDK4/6 억제제의 병용사용이 최대 28.2개월로 여타 제제 대비 가장 긴 임상적 혜택을 보여주고 있다"고 강조했다. 국내 폐경전 환자 절반 차지 "CDK4/6 억제제 폐경후 환자와 동일 혜택 보여" 먼저 폐경전 여성 환자를 대상으로 잡은 대표적 임상 결과는 '입랜스(팔보시클립)'의 PALOMA-3 연구부터 시작된다. 임상에 등록된 환자들은 폐경 전과 후 유방암 환자들로, 내분비요법을 받았지만 질병이 진행된 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 대상으로 입랜스와 풀베스트란트 병용요법과 위약과 풀베스트란트 병용요법을 비교했다. 그 결과, 무진행생존기간 중간값은 입랜스 병용군에서 11.2개월로 풀베스트란트 단독군 4.6개월보다 약 2배 이상 길게 나타났다. 호르몬 단독 요법에 비해 항암화학요법의 도입 시기를 2배 가량 늦출 수 있다는 분석이다. 올해 미국임상종양학회(ASCO)에서 발표된 2건의 임상결과에서도 혜택은 다르지 않았다. 입랜스와 내분비요법 병용군은 20.1개월, 카페시타빈 단독군은 14.4개월로 차이를 보였다. 또 대조군 대비 질병 진행 및 사망 위험은 34% 감소시킨 것으로 나타났다. 후발품목으로 처방권에 진입한 '버제니오(아베마시클립)' 역시 풀베스트란트 병용요법과 위약 투여군(풀베스트란트 단독요법)을 비교한 임상 결과를 가지고 있다. 결과를 보면, 19.5개월(중간값)의 추적관찰 기간 무진행 생존기간(Investigator-assessed PFS) 중간값은 버제니오 병용군에서 16.4개월로 위약군 9.3개월에 유의하게 앞선 것이다. 이어 올해 6월 ASCO 유방암 세션에서 발표된 '키스칼리(리보시클립)'의 폐경전 호르몬 양성 전이성 유방암 환자 임상도 주목할 결과다. 대규모 임상을 통해 관건이었던 전체 생존율(OS) 개선에 성공한 것. 'MONALEESA-7 연구'는 내분비호르몬(고세렐린과 비스테로이드 아로마타아제 억제제(NSAI) 또는 타목시펜 치료를 받고 있는 환자들에게 키스칼리 또는 위약을 비교한 무작위 대조군 3상 연구로 총 672명의 환자(아시아 환자 30%)가 등록됐다. 그 결과 리보시클립 투약군의 전체 생존율은 위약 대비 29% 높았다. 42개월째 전체 생존율은 리보시클립은 70.2%, 위약은 46.0%였다. 기존 치료제에 따라 NSAI 투여 환자들의 OS 개선도는 30%였으며, 타목시펜투여 환자들은 21%로 생존혜택이 비교된 것이다. 이근석 교수는 "MONALEESA-7 연구가 폐경 전 여성을 대상으로 올해 ASCO에서 결과를 발표했다. CDK4/6 계열약 가운데 처음으로 전체 생존기간 데이터가 나왔다는 것은 의미가 크다"며 "현재 폐경 후 여성에서처럼 폐경 전 여성에서도 동등한 임상적 혜택이 검증이되면서 굳이 현행 적응증에 따라 해당 표적약을 사용하기 위해 난소절제를 해야하는지는 의문이 크다"고 말했다. 이어 "입랜스의 PALOMA-3 연구의 하위분석에서도 생존혜택과 관련해 항암치료를 17개월이라는 시간을 번 것은 환자 본인뿐 아니라 사회 생산적 활동에서도 이득이 크게 나온다"고 평가했다. 서울대병원 혈액종양내과 임석아 교수는 "해외에서 폐경 전 유방암 환자의 분포가 15~20% 정도를 차지하는 것과 달리 오히려 국내에서는 45세에서 55세까지 폐경 전 여성 비율이 살짝 높은 수준으로 파악되는데, 주목할 점은 폐경 전 여성에서 유방암 발병이 생물학적으로 공격적으로 암이 진행한다는 사실"이라고 강조했다. 따라서 "똑같이 호르몬 수용체가 양성인 유방암이라고 해도 고령에 비해 젊은 연령에서는 성장인자도 더 많이 나오고, 공격적인 동시에 전이가 빨리 이뤄진다"며 "젊은 유방암 환자가 많은 국내 상황에서 특징적으로 삼중음성유방암 및 HER2 양성 유방암의 비율이 높고, 나이든 여성의 유방암보다 좋지 않은 치료경과를 보이는 경우가 많다"고 유병 상황을 설명했다.
중증 신장질환 동반 AF 환자들 NOAC 효과 없다 2019-07-17 06:00:54
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 진행성 만성신장질환(CKD)이 동반된 심방세동 환자에서는 직접작용 경구용 항응고제(DOAC 또는 NOAC)의 치료 혜택이 떨어진다는 의견이 나왔다. 신질환이 없거나 초기 CKD 환자에서 보여진 뇌졸중 감소 혜택과는 달리, 말기신부전이나 투석 중인 환자의 경우 임상적 근거가 충분치 않다는 메타분석 결과가 발표된 것이다. 이에 국내 전문가들은 와파린 등 비타민K 길항제와 비교해 NOAC의 개선혜택과 안전성이 큰만큼, 일방적인 결론보다는 약제마다 신장대사율이 다르다는 점도 고려에 넣어야 할 것이라고 조언했다. 해당 데이터는 항응고제를 복용하는 만성신장질환자 총 3만4000여명이 등록된 45건의 임상논문을 분석한 결과로, 국제학술지인 내과학회지(Annals of Internal Medicine) 7월15일자 온라인판에 게재됐다. 호주 UNSW의대 순일 베드베(Sunil V. Badve) 교수팀이 공개한 임상은 NOAC과 비타민K 길항제를 비교한 체계적 문헌고찰(systematic review) 결과, 중증 신장질환을 동반한 환자에서는 이러한 직접작용 경구용 항응고제에 혜택이 명확치 않다고 나온 것이다. 여기서 연구팀은 "대규모 임상의 하위분석 결과 대부분은 심방세동이 동반된 만성신장질환자에서 직접작용 경구용 항응고제의 사용은 비타민K 길항제와 비교해 뇌졸중과 전체 색전증의 위험을 21%까지 유의하게 줄이는 것으로 나타났고 출혈성 뇌졸중 위험 역시 52%를 감소시켰다"고 설명했다. 하지만, 이러한 혜택도 심방세동이 동반된 환자 중에서도 초기 만성신장질환에서 유독 두드러졌다는 평가다. 논문을 통해 "만성신장질환이 없는 환자와 초기 진행 환자에서는 비슷한 혜택이 보여졌지만, 진행성 만성신장질환자와 투석에 의존하는 말기신장질환(ESRD)에서는 임상적 근거가 충분치 않다"고 평가했다. 초기 CKD 동반 '뇌졸중 및 전신색전증 혜택 명확' 신장기능 악화시 얘기 달라 이번 체계적 문헌고찰에 포함된 45개 임상은, 2019년 2월까지 발표된 논문들로 총 3만4082명 환자가 등록됐다. 여기엔 심방세동으로 항응고제를 처방받는 11건의 임상을 비롯해, 혈전증 예방요법 임상 6건, 투석 환자의 혈전증 예방 임상 8건, 심방세동 이외 심혈관질환 평가 임상 9건 등이 포함됐다. 또한 직접작용 항응고제와 비타민k 길항제를 비교한 임상이 15건, 위약 비교 임상 10건, 저분자량헤파린(LMWHs) 임상 5건, 아스피린 비교임상 4건 등이 들어갔다. 다만 환자들의 크레아티닌 청소율이 20mL/min 미만이거나 사구체여과율이 15mL/min/1.73m2 미만으로 떨어진 경우의 임상연구들은 분석 단계에서 제외됐다. 연구에 대상이 된 NOAC은 자렐토(리바록사반)를 비롯한 엘리퀴스(아픽사반), 릭시아나(에독사반), 베빅사(베트릭사반) 등이었다. 그 결과, CKD와 심방세동이 동반된 환자에서 직접작용 경구용 항응고제는 비타민K 길항제와 비교해 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험을 21% 줄였다. 더불어 출혈성 뇌졸중의 위험을 52% 줄였던 것. 하지만 정맥 혈전색전증이나 관련 사망 위험을 두고서는 이들 NOAC제제와 비타민K 길항제 사이에는 유의한 혜택이 관찰되지 않았다. 복합 평가에서도 해당 동반질환자의 경우 주요 출혈 위험을 비교했을 때 혜택의 크기가 작았던 것. 연구팀은 "분석 결과 초기 단계의 CKD 환자에서는 NOAC의 혜택이 비타민K 길항제보다 우월했지만 진행성 CKD 환자나 ESRD 동반 환자에서는 임상적 근거가 부족하다"고 결론을 내렸다. 말기신장질환 위험도 개선 및 치료 혜택 적다? "추가적 임상근거 필요" 여기엔 추가적으로 NOAC제제에 대규모 임상검증이 필요하다는 의견이 달렸다. 배드베 교수팀은 논문을 통해 "투석에 의존하는 ESRD 환자에 더해 혈중 크레아티닌 청소율이 25mL/min 미만인 환자에서도 검증이 필요할 것"이라고 설명했다. 이와 관련해 최근들어 심방세동과 말기신장질환이 동반된 환자를 대상으로 진행 중인 임상들도 있다. 엘리퀴스(아픽사반)의 경우 'RENAL-AF 연구'를 진행하면서 투석에 의존하는 ESRD와 심방세동이 동반된 환자에서 아픽사반과 와파린의 비교작업에 들어갔으며, 이외 비슷한 임상 디자인의 'AXADIA 연구', 'AVKDIAL 연구'도 저울질 중이다. 이번 논문과 함께 편집자 논평을 실은 캐나다 알버타의대 에인슬리 힐데브랜드(Ainslie Hildebrand) 교수는 "다만 말기신장질환과 심방세동이 동반된 환자에서 와파린을 사용한 앞선 임상들에서는 색전성 뇌졸중의 위험을 줄이지 못했고 출혈성 뇌졸중 위험을 두 배 가까이 늘린 것은 주목해봐야 한다"고 정리했다. 따라서 앞으로 공개될 RENAL-AF 및 AXADIA 연구에서는 이러한 환자군에서의 유효성 증명에 집중해야봐야 한다는 것. 논평을 통해 "이들 결과들이 나올때까지는 진료현장에서 환자별 맞춤치료 전략을 통해 잠재적인 치료 혜택과 위험을 균형있게 조율해 나가야할 것"이라고 의견을 달았다. 학계 "만성신장질환 동반, 혈전증 발생 전단계" 약제 신대사율 다른 것도 고려 통상적으로 학계에서는 만성신장질환(CKD)과 말기신장질환(ESRD)이 동반된 환자에서는 심방세동을 비롯한 정맥혈전색전증(VTE) 위험이 크게 증가하는 '혈전증 전상태(prothrombotic state)'로 주목하고 있다. 일반인에 비해 많게는 10~20배까지 위험도 상승하기 때문. 더욱이 이렇게 CKD와 심방세동이 동반된 경우 뇌졸중 및 전신 색전증, 울혈성 심부전, 심근경색, 모든 원인에 기인한 사망 위험이 증가하고 ESRD에서 정맥 혈전색전증 위험은 출혈 사건과 모든 원인에 기인한 사망위험을 끌어올리는 것으로 분석하고 있다. 때문에 최근 주요 가이드라인에서도 대부분의 CKD 환자에서는 정맥 혈전색전증 예방요법으로 항으고제의 사용을 권고하는 상황이다. 그런데 CKD가 없거나 초기단계인 환자에서와 달리 진행성 CKD 및 ESRD가 동반된 심방세동 환자에서는 경구용 항응고제의 처방이 많지 않은 것도 주목해봐야 한다는 것. 학계는 "이러한 문제는 출혈 이슈 증가로 인해 처방이 어려운 것"이라며 "더욱이 해당 동반질환을 가진 환자에서는 치료 혜택도 분명하게 나온 것이 없기 때문"이라고 설명했다. 창원경상대병원 정영훈 교수(심혈관센터)는 "보통 크레아티닌 청소율이 30 미만인 환자이거나 투석 환자에서는 현행 가이드라인에서도 권고하지는 않지만 NOAC마다의 특성이 달라 복잡한 측면이 있다"면서 "체내 약물대사기전상 리바록사반, 아픽사반, 다비가트란, 에독사반 등 약제마다 간 및 신장대사율에 조금씩 차이가 있는 것도 같은 이유"라고 밝혔다. 이어 "다만 아픽사반 등 상대적으로 신장으로 대사가 덜 되는 일부 NOAC의 경우 해당 환자군에서도 혜택이 있다는 임상근거들도 고려해봐야 할 것"이라고 설명했다.