콜레스테롤 패러독스 등장...너무 낮춰도 안 좋다 2019-05-01 06:00:57
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 전반적 치료 혜택이 클 것으로 기대했던 강력한 콜레스테롤 강하전략에도 이른바 패러독스(역설)의 바람이 불기 시작했다. 고지혈증 환자에 나쁜 콜레스테롤로 분류되는 LDL-C 수치를 강력하게 낮추는 전략이, 장기적으로 출혈성 뇌졸중 위험을 증가시킬 수 있다는 부정적 임상근거들이 하나 둘 쌓이기 시작한 것이다. 특히 20년간 전향적으로 추적관찰을 진행한 대규모 코호트 임상결과는, 이러한 'LDL-C 패러독스'에 힘을 보태고 있어 귀추가 주목된다. 미국국립보건원(NIH)의 지원을 받은 전향적 코호트 분석 임상은 최근 국제학술지인 신경학회지(Neurology) 4월10일자 온라인판에 게재되며 학계 주목을 받고 있다. 하버드의대 연구팀이 진행한 해당 임상은 '여성건강 평가 임상(Women's Health Study)' 자료를 근거로 20년간 2만8000명 대상의 대규모 최장기 코호트 추적관찰을 진행한 결과지였다. 이에 따르면, LDL 콜레스테롤 수치를 70mg/dL 미만으로 너무 낮추는 것에는 출혈성 뇌졸중 발생 위험이 두 배 가까이 증가하는 것으로 나타났다. 특히 여성 환자의 경우 이러한 출혈성 뇌졸중 위험이 높게 나타났는데, 오히려 LDL-C 수치가 160 이상으로 높았던 환자에서는 위험도가 유의하게 높지 않았다는 점이 관전 포인트다. 더불어 중성지방(triglyceride) 수치가 너무 낮은 경우도 이러한 출혈성 뇌졸중 위험은 증가했다. 주저자인 하바드의대 Pamela Rist 교수는 논문을 통해 "통상적으로 여성에서 LDL 콜레스테롤 수치를 낮게 조절할 경우 심근경색을 비롯한 뇌졸중 발생에 유의한 혜택이 있는 것으로 알려졌지만, 이번 결과 출혈성 뇌졸중 위험에 대해서도 모니터링이 필요할 것으로 보여진다"고 강조했다. 고혈압을 동반했거나 흡연 여성의 경우엔 출혈성 뇌졸중 위험이 더욱 증가할 수 있다는 지적이다. LDL-C 강하전략 'U자형 곡선' 주목 "70 미만 환자 출혈성 뇌졸중 증가 경향" 현재까지 보고된 LDL-C 강하 혜택은 다양한 임상근거를 구축해 놓고 있다. 일반적으로 좋은 콜레스테롤로 알려진 'HDL-C' 수치가 낮고 LDL-C 수치가 높은 환자에서는, 허혈성 뇌졸중을 비롯한 심근경색 발생 위험이 느는 것과 관련이 깊다는데 공통된 입장을 보이는 상황이다. 하지만, 최근 임상결과들에선 LDL-C 수치를 너무 낮춰도 출혈성 뇌졸중 위험에 노출될 수 있다는 우려들이 나오기 시작했다. 일단 이번 'Women's Health Study' 임상은 여성 환자군만을 대상으로 지난 2004년에 종료가 됐다. 이후 20여 년간 임상등록자를 대상으로 장기간 추적관찰을 따로 진행한 결과였다. 참여자들에서 LDL-C를 비롯한 HDL-C, 총 콜레스테롤 수치, 중성지방을 종합적으로 평가한 것. 분석에는 대상 환자들의 연령과 흡연여부, 폐경 상태, 폐경호르몬 수치, 체질량지수(BMI), 당뇨병 및 고혈압 병력, 운동상태, 고지혈증약 복용 여부 등 다양한 조건이 고려됐다. 결과는 어땠을까. 비교적 젊은 연령대와 고지혈증약이나 고혈압약물을 복용하는 여성에서는 LDL-C 수치가 70 미만으로 아주 낮게 나왔다. 또한 이들은 정상 체중을 유지하고 폐경인 경우, 음주 습관이 잦은 경우가 많았다. 반면 LDL-C 수치가 160 이상으로 높게 나온 여성들에서는 고령 및 비만, 당뇨병이나 고혈압 병력, 흡연, 고지혈증약과 폐경호르몬 수치가 높게 나왔던 것. 평균 19.3년의 추적관찰 기간, 총 137명이 출혈성 뇌졸중 사건을 경험한 것으로 나타났다. 이들 대부분은 뇌내출혈(ICH) 소견(85명)을 보였고, 뒤이어 지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage)이 43명이었다. 더욱이 총 1069명의 여성이 LDL-C 수치가 70 미만으로 출혈성 뇌졸중 발생 비율이 0.8%로 나타나 70 이상인 여성군 0.4%에 비해 두 배 정도 유의한 차이를 보였다. 주목할 점은, 이러한 출혈성 뇌졸중 발생이 'U자형 곡선'을 그리며 연관성을 보였다는 대목이다. 다변량 분석 결과 LDL-C 수치가 100~129.9mg/dL에 속한 여성 환자들보다 70 미만이 경우에서 출혈성 뇌졸중 발생이 2.17배 높아졌기 때문이다. LDL-C 수치가 매우 높은 160 이상인 환자에서도 출혈성 뇌졸중이 증가하기는 했지만, 통계적으로 유의한 차이까지는 아니었다. 이외 LDL-C 수치가 70~99.9mg/dL이거나 130~159.9mg/dL에 포함된 여성에서도, 출혈성 뇌졸중 위험도는 유의한 수준까지 증가하지 않았다. 연구팀은 논문을 통해 "LDL-C 수치가 160 이상으로 높은 경우보다 70 미만으로 매우 낮은 여성에서 전반적으로 출혈성 뇌졸중이 높게 나온 것은 주목할 부분"으로 꼽았다. 중성지방의 경우엔 공복시 74mg/dL 이하로 매우 낮게 유지된 여성 환자에서, 높은 여성 대비 출혈성 뇌졸중 위험이 두 배가 올라갔다. 특히 출혈성 뇌졸중 유형중 지주막하 출혈 경향에 유의한 차이를 보였다. 이 밖에 HDL-C 또는 총 콜레스테롤 수치에는 출혈성 뇌졸중 발생 위험과 유의한 연관성을 나타내지 않았다. 연구팀은 "잠재적인 작용기전은 아직 명확히 밝혀진게 없지만, 일부 혈관벽의 경화도와 연관성을 추측해볼 수 있다"며 "해당 임상이 첫 시행된 때가 1990년대 초반임을 감안했을때 당시엔 스타틴 제제와 같은 강력한 지질강하제가 도입되기 전이라는 사실도 고려할 수 있다"고 전했다. 그러면서 "추후 낮은 콜레스테롤 수치에 장기적인 영향력을 평가해볼 필요가 있다"면서도 "특히 유전적으로 콜레스테롤 수치가 낮은 여성과 약물 치료를 통해 지질 수치가 낮게 나온 경우를 구분해 따져볼 필요가 있다"고 덧붙였다. 한편 해당 결과에 논평을 실은 존스홉킨스의대 심장내과 Erin D. Michos 교수는 "강력하게 LDL-C 수치를 조절하는데에는 출혈성 뇌졸중 발생이 있어서 다양한 논쟁이 이어지는 상황"임을 분명히 했다. 이어 "여러 질병역학적 코호트 임상에서도 해당 콜레스테롤 수치가 매우 낮은 환자군에서는 출혈성 뇌졸중 위험이 증가한다는 근거들이 나오고 있다"며 "환자별 차이를 충분히 고려해야겠지만, 스타틴이나 지질강하제의 사용에 전반적인 죽상경화성심혈관질환(ASCVD) 예방 혜택이 고려되는 상황에서 추가적으로 장기간 환자 예후에 대한 임상평가가 필요할 것"으로 전했다.
팔다리 앙상 배만 볼록 '쿠싱증후군' 타깃 치료제 예고 2019-04-30 06:00:57
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 오랜기간 정체됐던 '쿠싱증후군' 분야에 새로운 약물 치료제의 처방권 진입이 가시화되고 있다. 현행 치료 옵션인 '케토코나졸' 성분에서 간독성 문제가 불거지며 약물 사용에 제동이 걸린데다, 이외 안전성을 겸비한 선택지가 딱히 없기에 관심도는 그만큼 높다. 처방권에 바짝 다가선 '레보케토코나졸(levoketoconazole)' 제제는, 이미 미국 및 유럽 보건당국에 희귀의약품 지정을 받은 약물로 쿠싱증후군 증상 개선효과와 안전성 검증에 좋은 평가를 받고 있다. 코르티솔 합성 억제제인 레보케토코나졸의 다기관 3상임상인 SONICS 임상 결과는, 올해 미국임상내분비학회(AACE) 연례학술대회 최신 임상세션에서 첫 구연발표되며 학계 주목을 받았다. 기존 케토코나졸 성분의 2S,4R 거울상 이성질체로 합성된 레보케토코나졸 제제가, 말초 부종이나 여성 환자의 다모증, 안드로겐 과다혈증 등 주요 임상증상을 개선하는 동시에 우려가 됐던 심각한 이상반응은 크지 않았다는 보고였다. 현재 쿠싱증후군의 1차 치료원칙은 외과적 수술을 통한 종양 제거지만, 수술에 실패한 경우 방사선 치료나 감마나이프 수술, 약물치료로 넘어가야 한다. 문제는 이들의 치료 성적이 좋지 않다는 점이다. 현재까지 개발된 약물 옵션은 부신 호르몬 합성을 억제하는 '케토코나졸(ketoconazole)'을 비롯한 '메티라폰(metyrapone)' '아미노글루테치마이드(aminoglutethimide)' 등이 선택지에 오른다. 하지만 쿠싱증후군 환자에 사용이 많던 케토코나졸은, 간독성 문제가 불거지며 지난 2013년 국내에서도 간손상 위험으로 식품의약품안전처가 사용에 제동을 건 상황이었다. 이러한 분위기 속에서 레보케토코나졸의 역할에 기대를 모으는 것이다. 유리 코르티솔 농도 정상 도달 30% 수준 주목 학회기간에 발표된 SONICS 임상을 살펴보면, 총 94명의 환자에서 쿠싱증후군 증상 개선에 주요 지표가 되는 '평균 24시간 소변 유리 코르티솔(mean urinary free cortisol, 이하 mUFC)'의 상승 정도를 평가했다. 정상 수치 범위의 상한선인 1.5배 이상을 넘겼는지 여부였다. 여기서 경구용 레보케토코나졸 투약군은 하루 두 번 300mg 용량으로 시작해 최대 600mg까지 1회 투약 용량을 늘려나갔다. 다만 내약성 측면에 문제가 생길 경우에는, 1회 투약 용량을 절반에 해당하는 150mg으로 줄이도록 임상 설계를 한 것. 전체 6개월간의 치료 결과, 이차 평가변수에 있어서 충분한 개선효과를 보였다. 쿠싱증후군 환자에서 주요 증상으로 거론되는 여드름을 비롯한 말초 부종, 여성 환자의 다모증(hirsutism) 개선에 유의한 혜택을 나타낸 것이다. 특히 여성 환자에서 평균 혈중 테스토스테론 수치를 0.32에서 0.12ng/dL로 떨어뜨리는 동시에 관련 임상 징후인 '안드로겐 과다혈증(hyperandrogenism)'을 개선시키는 결과를 확인했다. 삶의 질과 관련한 우울증 점수 개선에도 일부 효과가 관찰됐다. 남성 환자의 경우도 평균 혈중 테스토스테론 수치의 상승은 나타나지 않았다. 주저자인 오레곤생명과학대 신경외과 Maria Fleseriu 교수는 현장 브리핑을 통해 "레보케토코나졸은 코티솔과 테스토스테론의 합성을 모두 억제하면서 코티솔 과다 생성과 관련한 임상 증상의 유의한 개선 혜택을 검증했다"며 "여성 환자에서 문제가 되는 안드로겐 과다혈증의 증상 개선도 주목할 부분"으로 평가했다. 앞서 SONICS 임상은 작년 10월 유럽내분비학회 연례학술대회에서도 주요 톱라인 결과를 선보인 바 있다. 이에 따르면, 치료 6개월간 레보케토코나졸의 용량 증량 없이 mUFC 정상 수치에 도달한 환자는 30% 수준으로 용량을 증량한 환자에서는 다시 8%가 추가됐다. 여기서 일차 평가지표 가운데 하나였던 심혈관 위험인자에도 유의한 개선 결과지를 보였다. 연구팀은 "쿠싱증후군을 치료하지 않고 방치하면 심혈관질환이나 감염 등 합병증으로 사망할 위험이 크다"며 "주요 평가지표에 속했던 심혈관 위험인자 개선에 유의한 혜택을 보인 것은 이러한 측면에서 기대가 크다"고 밝혔다. "케토코나졸 발목잡은 간독성 이슈는 없어"…간수치 상승 소수 보고 이 밖에도 약물 안전성과 관련해선 오심 구토(31.9%)를 비롯한 두통(27.7%), 말초 부종(19.1%), 고혈압(17.0%), 피로(16.0%) 등이 보고됐다. 관건이었던 심각한 이상반응 발생은 4명의 환자에서 관찰됐다. 특정 간기능 관련 수치가 상승하거나 심전도상 QTc 구간이 길어지고, 부신피질 기능저하증(adrenal insufficiency)이 발생한 것이다. 하지만 해당 중증 이상반응이 나타난 환자는 결국 이러한 문제로 치료제 투약을 중단했고, 증상은 소실된 것으로 전했다. 세션 좌장을 맡은 동부버지니아의대 내분비내과 David Lieb 교수는 "쿠싱증후군에서 외과 수술 이후 코티솔 수치가 상승하는 환자들이 대부분"이라며 "문제가 되는 이상반응이나 증상 역시 이러한 코티솔 상승과도 관련이 깊다"고 설명했다. 그런 측면에서 코티솔과 테스토스테론을 모두 억제하는 레보케토코나졸은, 쿠싱증후군에 대안 옵션으로 가능성은 충분하다고 평가를 내렸다. 이유인 즉슨, 현행 치료제들인 케토코나졸에서는 간독성 문제가 '시그니포(파시레오타이드)'의 경우 당뇨병 진행 위험이, '미페프리스톤'에는 약물상호작용 이슈가 끊이지 않고 거론됐기 때문이다. 후기임상에서 일부 안전성 검증이 이뤄진 만큼, 레보케토코나졸이 가진 추가적인 유용성과 잠재적인 약물 안전성을 계속해서 모니터링 할 필요가 있다고 전했다. 한편 레보케토코나졸에 앞서 또 다른 신약후보물질도 주요 임상 결과지를 제시했다. 3상임상인 'LINC-3 연구' 결과를 발표한 '오실로드로스타트(Osilodrostat)'는 외과적 수술에 실패해 약물치료가 필요한 쿠싱증후군 환자를 대상으로 유의한 개선효과를 보여줬다. 레보케토코나졸과 마찬가지로 mUFC가 정상 수치로 조절된 환자 중 치료제를 계속 복용한 환자군에서는 정상 수치를 유지한 비율이 높게 나타난 것이다. 다만 해당 임상이 애초부터 '개념검증(proof-of-concept) 취지'로 목적을 잡고 있어, 추가적인 혜택 평가가 이뤄져야할 전망이다.
위장관 암환자 비타민D 보충요법 예방효과 있을까? 2019-04-19 06:00:57
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 비타민D 복용에 따른 암예방효과를 놓고 상반된 임상결과가 나와 주목된다. 같은 날 국제의학술지 JAMA에 실린 두 편의 장기간 무작위대조군(RCT) 임상에서는, 비타민D 보충요법의 암예방효과에 서로 다른 평가를 내렸다. 특히 비타민D 보충요법이 수술적 절제를 시행한 위장관 암환자에서는 재발 예방에 효과가 없었다는 쪽과, 고용량을 사용할 경우 일부 대장암 환자에 무진행생존기간(PFS)이나 사망 위험을 낮출 수 있다는 입장으로 대척점에 섰다. 비타민D의 암예방 효과를 저울질한 무작위대조군임상 두 편의 결과는, 최근 JAMA 온라인판 4월 9일자에 동시에 게재됐다. 이들 결과는 최장기 추적관찰 연구로 비타민D 보충요법의 위장관 암 예방효과를 비교했다는데 공통점은 있었지만, 세부적인 평가에는 일부 차이를 보였다. AMATERASU 임상의 경우 위장관 암발생 환자에서 비타민D 보충요법의 '무재발생존율(relapse free survival)'을 알아보는 것이 주 목적이었고, SUNSHINE 임상에서는 전이성 대장암 환자에서 비타민D 용량에 따른 '무진행생존기간(PFS)'을 비교한 것이다. 먼저 일본 지케이의대 분자병리역학과 Mitsuyoshi Urashima 교수팀이 진행한 AMATERASU 임상은, 무재발 생존율에 있어 비타민D 복용은 유의한 개선효과를 확인하지 못했다고 보고했다(JAMA 2019;321(14):1361-1369). 417명의 위장관 종양 환자를 대상으로 비타민D를 하루 2000IU 씩 복용한 환자군과 위약군에서는 5년간 재발없이 생존한 사례에 큰 차이를 보이지 않았다는 대목. 연구를 살펴보면, 일본의 대학병원에서 2010년부터 2018년 2월까지 추적관찰을 진행한 결과였다. 임상 등록자들의 연령은 30세부터 90세로 식도부터 직장까지 1기~3기 악성종양이 발생한 환자가 포함됐다. 식도암 10%, 위암 42%, 대장암 48%의 분포를 보였다. 수술후 환자에서 비타민D3(콜레칼시페롤) 보충요법이 생존 개선에 효과가 있는지 알아보기 위해 혈중 비타민D 수치인 '25[OH]D'를 검사했다. 주요 평가 지표는 5년간 무재발생존율 또는 사망로, 이차 평가변수는 사망시까지의 전체 생존기간이었다. 그 결과, 재발 또는 사망 사례는 비타민D 복용군에서 50명(20%)으로 위약군 43명(26%)과 비교됐다. 주 평가지표였던 5년간 무재발생존율은 비타민D 복용군 77%, 위약군 69%로 유의한 차이가 없었다. 또한 5년간 전체 생존기간에 있어서도 각각 82%, 81%로 유의한 차이가 없었던 것. 연구팀은 "해당 환자군에서 비타민D 보충요법의 5년 무재발생존율에는 유의한 차이가 없었다"고 결론을 내렸다. 항암화학요법에 추가한 고용량 비타민D 보충 "PFS 및 사망 개선 일부 확인" 그런데 주목할 점은, 같은 날 게재된 SUNSHINE 임상은 다른 결론을 내리고 있다(JAMA 2019;321(14):1370-1379). 진행성 또는 전이성 대장암 환자를 대상으로 비타민D 용량에 따른 무진행생존기간(PFS)이나 사망 위험을 비교했을때 일부 차이를 확인한 것이다. 무엇보다 해당 대장암 환자에서 표준 항암화학요법에 추가해 고용량 비타민D3 보충요법을 시행할 경우, 과연 무진행생존기간에 개선 혜택이 있는지가 관전 포인트였다. 결과를 보면, 비타민D3 보충요법을 표준용량이 아닌 고용량으로 사용한 인원에서는 36%의 위험비가 줄었다. 미국내 11개 의료기관에서 진행된 해당 2상 RCT 연구인 SUNSHINE 임상은 2012년3월부터 2016년11월까지 진행됐다. 139명의 진행성 또는 전이성 대장암 환자에서 표준용량의 비타민D 보충요법과 고용량 보충요법을 비교한 결과, 무진행생존기간은 각각 13개월과 11개월로 유의한 차이를 보이지는 않았다. 하지만, 다변량 분석 평가에선 결과가 갈렸다. 고용량 비타민D 보충요법을 시행한 환자군에서는 PFS나 사망 위험비가 36% 개선되는 결과지를 제시한 것이다. 주저자인 미국 보스턴 다나파버암연구소 Kimmie Ng 교수는 논문에서 "추가적으로 대규모 무작위임상이 선행돼야겠지만, 이번 결과 해당 대장암 환자에서 고용량 비타민D 보충요법은 잠재적인 개선 혜택을 고려해볼 수도 있다"고 평가했다. 연구를 보면, 임상 등록환자들은 전이성 또는 진행성 대장암을 진단받고 항암화학요법으로 'mFOLFOX6'에 '베바시주맙' 병용치료를 2주간격으로 투약받고 있었다. 이들에서 비타민D 고용량 투여군과 표준용량 투여군으로 나누어 PFS를 일차 평가변수로, 객관적반응률(ORR) 및 전체 생존기간(OS), 혈중 25(OH)D 수치 변화를 이차 평가변수로 잡았다. 다변량 분석결과 PFS 및 사망 위험이 고용량 비타민D 투여군에서 36%가 줄은 것 외에는, 종양의 객관적 반응률이나 전체 생존기간에는 유의한 차이가 없었다. 또한 혈중 비타민D 수치 변화 역시 고용량과 표준용량 투여군에서 차이를 보이지 않았다. 논문에서는 "진행성 및 전이성 대장암 환자에서 비타민D 보충요법은 고용량과 표준용량 사용에 PFS 개선을 두고 유의한 차이를 보이지는 않았다"면서도 "추가적인 위험비 감소에는 고용량군에서 일정 혜택이 발견됐는데 이번 결과를 토대로 추가적인 다기관 RCT 임상을 진행할 필요성이 분명해졌다"고 강조했다. 한편 가장 빈번히 보고된 3등급 이상의 이상반응 측면에서도 항암화학요법에 추가한 고용량과 표준용량의 비타민D 보충요법은 백혈구 감소증(neutropenia)이나 고혈압에 있어 비슷한 발생률을 보였다.
C형간염 환자들 항응고제 병용해도 출혈 걱정 없어 2019-04-17 06:00:54
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 항응고제와 C형간염 항바이러스제를 함께 복용하는 환자에 주의할 부작용은 없을까. 약물상호작용에 처방 관리가 필요한 상황에서, 경구용 항바이러스제(DAA)와 '자렐토' '엘리퀴스' 등의 경구용 항응고제(NOAC)를 같이 복용하는 환자의 경우 심각한 출혈은 발견되지 않는다는데 결론이 모아졌다. 특히 자렐토(리바록사반), 엘리퀴스(아픽사반), 프라닥사(다비가트란), 릭시아나(에독사반) 등은 항응고 작용기전에 일부 차이를 가지고 있지만 C형간염약과 어떠한 상호작용도 없었다는 평가다. 올해 제54회차 유럽간학회(EASL) 학술대회에는 이러한 궁금증에 답이 될만한 임상자료가 최신 임상세션에 발표되며 학계 주목을 받았다. 이에 따르면, NOAC과 DAA의 약물상호작용에는 큰 문제가 없었으며 항응고제 사용에서 흔히 우려가 되는 중증 출혈 문제도 나타나지 않았다는 것이다. 전체 54명의 환자 가운데 12명(22.2%)가 이상반응을 경험했지만, 단순 출혈 에피소드는 오직 2건에서만 관찰됐다. 이러한 출혈 보고 증례도 멍이 관찰되는 경증 출혈 수준이거나 혈중 헤모글로빈 수치가 낮아지는 경우가 전부였다. 다만 다른 항응고제와 달리 아픽사반과 DAA를 함께 복용하는 C형간염 환자에서만 해당 출혈 사건이 보고된 것은 주목할 점이다. 스코틀랜드 국립보건원 Kathleen Davidson 박사는 "아픽사반, 에독사반, 리바록사반, 다비가트란 등의 경구용 항응고제는 CYP34A 및 P-glycoprotein의 기질이므로 C형 간염 항바이러스제와의 약물간 상호작용에 민감하게 반응한다"며 "이로인해 NOAC 사용에 노출될수록 출혈 위험도 증가할 수 있는 것"이라고 설명했다. 하지만 예상과 달리 실제 분석 결과에서는, 항응고제를 병용하는 C형간염 환자에 혈중 모니터링을 통해 출혈 사건은 문제가 되지 않았다는 의견이다. 소수 보고된 경증의 출혈 사건마저도 치료 과정이 지남에 따라 자체 해결된 것으로 확인됐다. 연구팀은 "주목할 점은 이번 결과 심각한 출혈 발생이 한 건도 보고되지 않았다는 대목"이라며 "추후 코호트 임상규모와 간경화 동반 환자 등으로 범위를 더 확장해 결과를 알아볼 필요가 있을 것"으로 덧붙였다. 한편 이번 연구는 영구 지역에서 항응고제와 C형간염 항바이러스제 DAA를 함께 복용하는 환자들을 대상으로 2017년 6월부터 2018년 5월까지 분석한 결과다(초록번호 THU-130). 참가자들의 평균 연령은 46세로 80%가 남성이었다. 이 가운데 리바록사반 처방 비율이 68.5%로 가장 많았으며, 아픽사반(25.9%)이 뒤를 이었다.
국내 염증성 장질환 '비타민D 결핍증' 연결고리 찾았다 2019-04-15 06:00:54
|메디칼타임즈 원종혁 기자| '비타민D 결핍증'이 염증성 장질환에서도 관리가 필요한 위험인자로 지목됐다. 지용성 비타민으로 소장 및 대장 면역체계 활성화에 관여하는 동시에, 궤양성 대장염의 예측지표로 자리잡은 '칼프로텍틴' 수치 증가와도 밀접한 관련성을 보였기 때문이다. 또한 비타민D를 포함한 페리틴, 엽산 등의 미량영양소 결핍도 국내 크론병 환자에는 주요 위험인자로 거론되며 각별한 관리가 필요해질 전망이다. 올해 대한장연구학회 연례학술대회(IMKASID 2019)에서는 크론병이나 궤양성 대장염이 속한 염증성 장질환(IBD) 분야에 비타민D의 임상적 유용성을 따져보는 다양한 연구 결과들이 공개됐다. 궤양성 대장염 환자에 비타민D의 임상적 가치를 발표한 충북의대 소화기내과 박지숙 교수팀은 "지금껏 비타민D의 유용성은 크론병, 궤양성 대장염 등 염증성 장질환 분야에서도 유용한 혜택이 활발히 연구되는 분위기"라고 전했다. 이어 "지용성 비타민인 비타민D가 체내 칼슘과 인의 수치를 조절해 뼈 건강에 유의한 역할을 하는 동시에 소장 및 대장, 림프구 등 면역체계에도 광범위하게 작용을 하기 때문"이라며 "하지만 궤양성 대장염 환자에서 혈중 비타민D의 수치가 임상적으로 어떠한 연관성을 가지는엔 명확한 임상적 근거가 부족했던 상황"으로 지적했다. 따라서 박 교수팀은 해당 환자에서 비타민D 수치에 따른 환자 삶의 질에 주목했다. 총 81명의 궤양성 대장염 환자에서 체내 비타민D 수치를 알아보는 '25-(OH) Vitamin D 검사'를 진행해 환자의 질병 활성도 및 염증성 단백질인 CRP, 알부민, 대변의 칼프로텍틴을 비교한 것. 이들의 연령은 19세부터 82세까지로 평균 비타민D 수치는 18.6±0.9ng/mL이었다. 주목할 점은 전체 81명 중 75명(92.6%)가 비타민D 수치가 30ng/mL 미만인 결핍증 소견을 보였다는 것. 결과에 따르면, 궤양성 대장염의 주요 바이오마커로 꼽히는 대변 칼프로텍틴 수치와 비타민D 수치에는 일부 연관성이 나타났다. CRP나 알부민, 질병 활성도와 비타민D 수치에 유의한 관련성은 포착되지 않았지만, 비타민D 결핍증 환자에서는 칼프로텍틴 수치가 높게 나타난 것이다. 이외 스테로이드 또는 흡연여부 등은 비타민D와 유의한 관련을 보이지 않았다. 박 교수팀은 현장 포스터 발표를 통해 "비타민D 결핍은 궤양성 대장염 환자에서 매우 흔하게 관찰된다"면서도 "비타민D 수치와 CRP, 알부민, 삶의 질 등에는 관련이 없었지만 칼프로텍틴 수치는 전반적으로 높게 나타났다"고 설명했다. 미세영양소 결핍증 관리 "젊은 연령·장절제술·크론병" 인제의대 박용은 교수(해운대백병원 내과)팀도 비타민D를 포함한 수용성 비타민인 엽산, 비타민B12, 페리틴 수치에 주목해 한국인에서 유병률과 위험인자를 따져봤다. 염증성 장질환 환자에서 빈번히 발생하는 미량영양소(micronutrient) 결핍증에 주목한 것이다. 박 교수팀은 현장 포스터 발표를 통해 "이러한 영양소 결핍증은 질병 활성도와 관련해 설사를 비롯한 식이섭취 결핍, 식욕부진 등과 주로 관련이 있다"면서 "문제는 이렇지만 미량영양소 결핍증의 위험인자와 유병률에 임상적 연구자료는 많지가 않은 실정"이라고 밝혔다. 총 205명의 환자를 대상으로 2016년 1월부터 2017년 3월까지 이들 미량영양소와 관련한 혈액검사를 실시해 결과를 비교했다. 후향적 분석 결과, 미세영양소 결핍증 발생 위험은 크론병 환자에서 39% 높게 나타났다. 박 교수는 "미세영양소 결핍증은 상대적으로 높은 비율로 나타났다"며 "특히 크론병을 비롯한 장 수술, 젊은 연령대에서 결핍증 위험이 높았다"고 설명했다. 그러면서 "염증성 장질환 가운데서도 젊은 연령의 장절제술을 받은 크론병 환자에서는 미세영양소 결핍증에 각별한 주의를 기울여야 할 것"으로 조언했다.
고혈압환자 혈압변동성 관리가 뇌졸중 예방 좌우 2019-04-11 06:00:45
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 고혈압 환자에서 '혈압 변동성'이 뇌졸중 예방에 주요 인자로 지목되고 있다. 혈압 변화가 큰 환자에게서 뇌졸중 발생률이나 재발률이 높게 나타난다는 인과관계가 하나 둘 확보되는 상황인 것. 더욱이 고혈압 치료제마다도 반감기나 지속시간이 달라 혈압 변동성에 차이를 보이고 있어, 향후 뇌졸중 예방효과를 고려한 처방 선택지 변화도 주목된다. 혈압 변동성과 심뇌혈관질환 사이의 연관성은 최근들어 확고한 임상적 근거들을 쌓아가고 있다. 혈압이 안정적으로 유지되는 경우와 달리 측정시마다 널뛰는 환자들을 비교한 결과 '혈압 변동성(Blood pressure Variability)'이란 개념이 대두됐고, 이러한 혈압 변동성이 심한 환자들에서는 뇌졸중 및 심장질환 발생 가능성이 높다는 연구 결과들이 하나 둘 나오기 시작한 것이다. 무엇보다 학계 전문가들은 혈압 변화가 심한 고혈압 환자들에선 뇌졸중 재발에도 유의한 영향을 미친다는 평가를 내린다. 올해 1월 미국심장협회 학회지(JAHA)에 게재된 대규모 ASCOT-BPLA 연구와 ALLHAT 임상의 첫 사후분석 결과도 혈압 변동성과 뇌졸중 재발에 관련성을 주목했다. 뇌졸중 병력자를 대상으로 진행한 해당 결과지에서, 혈압 변동성이 뇌졸중 또는 일과성 허혈발작 재발에 유의하게 영향을 보였다. ASCOT-BPLA 연구에 참여한 뇌졸중 병력자 2046명을 분석한 결과, 환자의 12.3%에서 뇌졸중이 재발했으며 재발 환자의 경우 비뇌졸중 환자군 대비 큰 폭의 혈압 변동성을 나타냈다. 더불어 ALLHAT에 등록된 뇌졸중 병력 환자 2173명의 추가 분석 결과를 통해서도, 혈압 변동성이 뇌졸중 재발의 위험요인이라는데 힘이 실렸다. 주목할 점은 이러한 혈압 변동성이 환자가 투여받은 항고혈압제에 따라서도 차이를 보였다는 대목. 이에 따르면, 칼슘채널차단제(CCB)인 암로디핀을 투여받은 환자들은 아테놀롤 투여군 대비 혈압 변동성이 유의하게 낮았다. 연구를 주도한 서울아산병원 신경과 권순억 교수는 메디칼타임즈와의 인터뷰에서 "고혈압이 뇌졸중에 가장 중요한 위험 원인이라는 것이 설명됐지만 실제 뇌졸중 환자들을 대상으로 진행한 고혈압 관리 연구가 많지는 않았다"고 상황을 전했다. 그러면서 "혈압조절에 심장질환 및 뇌졸중 예방효과 데이터가 어느정도 확보되면서 혈압 변동성의 중요성도 최근 10년 사이에 함께 대두됐다"고 설명했다. 이번 결과지에서는 세 가지 관전 포인트를 꼽았다. 혈압 변동성이 큰 환자의 경우 뇌졸중 발생률이 높은데 더해, 혈압 변동성이 낮은 환자군 대비 뇌졸중 재발 위험도 더 증가한다는 평가다. 또한 고혈압 치료제에 따라서도 뇌졸중 재발률이 달라진다는 설명이다. 권 교수는 "(약물과 관련해선) 상이한 작용기전으로 인해 혈압 변동성에 영향을 미치는 것으로 생각되지만 가장 중요한 것은 약제의 반감기다. 반감기나 지속시간 등이 혈압 관리에 중요하다"고 강조했다. 뇌졸중 2차 예방 "혈압 변동성 관리 임상근거 수집 관건" 권 교수는 "ALLHAT 연구에 사용된 베타 차단제, 아테놀롤 경우 효과 지속 시간이 짧기에 혈압변동성이 커질 수 밖에 없다"며 "아테놀롤 치료군은 혈압변동성도 크고 뇌졸중 재발 위험성도 타 약제인 암로디핀에 비해 높은 것으로 확인됐다"고 말했다. 반면 암로디핀 투약군에서는 아테놀롤 치료군에 비해 혈압 변동성이 안정적이며 뇌졸중 재발률 또한 낮게 나타났다. 현재 고혈압 약제를 보면 CCB 가운데 반감기가 긴 편인 암로디핀 계열의 치료제가 가장 선호하는 약제로 실제 임상에서도 널리 사용되고 있다. ACE 억제제나 ARB 제제 경우도 반감기가 길다는 장점은 있다. 권 교수는 "ACE 억제제는 부작용으로 인해 실제 임상에서 사용이 이뤄지지 않는 경우가 많다"며 "ARB 계열의 치료제는 주로 사용되고 있지만, 약제마다 반감기에서 차이가 크게 나타나 혈압변동성에 대한 ARB 치료제 전반적인 데이터는 부족하다. 그렇기에 ARB 치료제가 CCB 치료제보다 좋다고 단언할 수는 없다"고 평가했다. 그러면서 "최근 출시된 ARB 계열 치료제의 경우 반감기가 개선된 약제도 다수 있지만 치료제 별 혈압 변동성 관리에 대한 내용은 임상적 근거가 더 필요하다"며 "암로디핀은 데이터가 충분히 수집됐기에 실제 임상에서 선호되는 약제"로 언급했다. 때문에 뇌졸중학회에서도 예방효과 측면에서 해당 계열 약제들의 사용을 우선 권고하는데 의견을 모으고 있다. 뇌졸중임상연구센터의 뇌졸중 진료지침을 보면, 뇌졸중 일차 예방을 위해서는 특정한 종류의 항고혈압제를 선택하는 것보다는 적절하게 혈압을 떨어뜨리는 것을 강조하는 동시에 특별한 적응증이 없고 동일한 혈압강하 조건에서는 베타차단제보다는 CCB나 ARB의 사용을 추천했다. 권 교수는 "혈압 변동성이 심한 경우 효과가 24시간 이상 지속되는 약제로 변경하거나 24시간 BP 및 가정 혈압을 측정한 데이터를 통해 약제 변경 등에 고려가 필요하다"고 전했다. 끝으로 "ASCOT-BPLA, ALLHAT 사후분석 연구가 나왔지만, 여전히 혈압 변동성에 대한 직접적인 데이터가 부족한 상황"이라며 "최근 대한고혈압학회에서도 데이터 수집을 위해 노력 중에 있다"고 전했다.
먹는 GLP-1 제제 성적표 열어보니 안전성은 '낙제' 2019-04-05 06:00:56
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 하루 한 번 먹는 'GLP-1 작용제' 계열 당뇨병 치료제의 등장. 지금껏 출시한 GLP-1 계열약들 모두가 주사제 방식을 채용했다는 점에서, 향후 DPP-4 억제제 및 SGLT-2 억제제 등 경구제 옵션과의 직접적인 경쟁도 주목된다. 다만 혈당조절과 체중감소 효과, 심혈관 혜택을 탑재한 먹는 약으로서의 효과는 합격점을 받았으나 고용량 제형에서 위장장애 등 부작용 이슈가 포착되며 절반의 성공이란 꼬릿말을 달았다. 주 1회 피하주사제로 첫 선을 보인 '세마글루타이드(제품명 오젬픽)'의 경구제 버젼 임상은, 올해 미국내분비학회(ENDO)에 발표되는 동시에 의학 학술지인 JAMA 최근호에도 게재됐다. 무엇보다 발표된 PIONEER-3 결과는, 제2형 당뇨 환자들에 처방 점유도가 높은 DPP-4 억제제 '자누비아(시타글립틴)'와 효과 및 안전성을 비교했다는데 눈길을 끌었다. 이에 따르면, 경구용 세마글루타이드는 자누비아 대비 당화혈색소(HbA1c) 강하효과와 체중감소 혜택이 앞섰다. 주저자인 미국 미국달라스당뇨병연구센터 줄리오 로젠스톡(Julio Rosenstock) 박사는 "임상에 등록된 환자 대부분은 1차 약제인 메트포르민 등의 사용에도 불구하고 효과적인 혈당조절이 어려운 환자들이었다"며 "경구용 세마글루타이드 고용량 제형은 시타글립틴과 비교해 당화혈색소를 유의하게 낮추는 효과를 보였다"고 밝혔다. 해당 3a상 연구에는 전 세계 14개국 206개 의료기관에 당화혈색소 수치가 7.0~10.5% 범위에 속한 제2형 당뇨병 환자 1864명이 등록됐다. 여기서 시타글립틴100mg 제형과 경구용 세마글루타이드 3mg(저용량), 7mg 또는 14mg(고용량) 1일 1회 용법의 효과와 안전성을 비교한 것. 일차 평가변수였던 당화혈색소 수치 변화를 보면, 경구용 세마글루타이드 고용량에 속하는 7mg, 14mg 투약군에서는 각각 1.0%, 1.3%가 줄어들어 비교군이었던 시타글립틴 0.8% 감소보다 유의하게 앞섰다. 더불어 이차 평가변수인 체중감소 측면에서도 경구용 세마글루타이드 7mg, 14mg 투약군의 경우 각각 2.2kg, 3.1kg이 줄어 시타글립틴 투약군 0.6kg 감량보다 많게는 5배 이상의 차이를 보였다. 하지만 저용량인 3mg 제형에서는 당화혈색소 조절이나 체중감량에 있어 뚜렷한 차이를 보이지 않았다. 효과 이외에 주목할 점은 부작용 문제였다. 경구용 세마글루타이드 고용량 제형에선 시타글립틴 대비 위장관계 이상반응 발생이 높게 나왔기 때문이다. 용량 늘수록 위장장애 및 감염 등 부작용 이슈…내약성 문제 솔솔 실제 PIONEER-3 임상을 들여다 보면, 안전성에 아쉬운 결과지를 보여주고 있다. 용량별로 부작용 발생 이슈가 차이가 나는데 고용량 제형에서는 위장관장애가, 3mg과 7mg에선 시타글립틴 투약군과 마찬가지로 감염증 문제가 포착됐다. 위장장애 대부분은 경증에서 중등증 수준이었지만 용량이 높아질 수록 발생률도 7.3%, 13.4%, 15.1%로 따라 증가했다. 이는 시타글립틴에서 보고된 6.9%와는 비교되는 수치였다. 위장장애로 인해 투약을 조기에 중단한 사례 또한 경구용 세마글루타이드 투약군에서 크게 늘었다. 시타글립틴 투약군에서 5.2%로 보고된 반면, 세마글루타이드 투약군에서는 용량 증가에 따라 각각 5.6%, 5.8%, 11.6%로 올라갔다. JAMA 학술지에 편집자 논평을 실은 워싱턴의대 아일 허쉬(Irl B. Hirsch) 교수는 "PIONEER-3 임상에서 경구용 세마글루타이드 고용량 제형은 위장관 이상반응이 높게 나타나면서 효과 대비 내약성에 균형을 잡기가 어려워졌다"고 지적했다. 이어 "용량에 따른 위장관 이상반응이 높게 나왔다는 것은 장기적으로 치료제를 복용하는 환자에 누적 용량이 증가할 수 있기 때문에 처방에 제한점으로 작용할 수도 있다"고 평가했다. 다만 설폰요소제와 시타글립틴을 병용한 환자군의 경우 증상성 저혈당 발생이 8.4%로 높게 나온 것과 달리 경구용 세마글루타이드 3개 용량은 각각 4.9%, 5.2%, 7.7%로 상대적으로 낮게 보고됐다. 시장 진입 올해 하반기 예상, 두 개 적응증 신약신청 돌입 현재 개발사인 노보노디스크는 경구용 세마글루타이드와 관련한 두 건의 신약신청서(NDA)를 미국FDA에 제출한 상태다. 첫 번째는 성인 제2형 당뇨병에서 혈당개선을 목적으로 식이와 운동에 이은 약물 보조요법으로서다. 해당 적응증으로는 올해 10월 최종 결과가 나올 예정. 두 번째 적응증은 동일 환자에서 심혈관위험을 줄이는 혜택으로, 올해말 결과 발표를 기다리고 있다. 한편 지금껏 경구용 세마글루타이드 관련 임상은 작년 미국당뇨병학회(ADA)에 PIONEER-1 임상이 공개된데 이어 PIONEER-2, PIONEER-4, PIONEER-7 결과가 속속 발표됐다. 특히 심혈관 아웃콤에 일부 혜택을 확인한 PIONEER-6 주요 결과가 작년 11월 공개됐다. 해당 임상의 전체 데이터는 오는 6월 11일 ADA 연례학술대회에서 공개될 예정이다.
CAR-T 셀 치료제도 한계는 있었다 '표적물질' 접목 시도 2019-04-02 06:00:58
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 최신 면역 항암치료 전략으로 거론되는 'CAR-T 세포치료제'들이 효과와 안전성에 대규모 업그레이드를 앞두고 있다. 일부 혈액암종에 국한했던 적응증 범위를 전이성 유방암이나 악성 중피종, 육종 등의 난치성 고형암종으로 확대하는 한편, 문제로 지적됐던 치료 독성반응이나 부작용 발생을 줄이려는 다양한 시도들이 이뤄지고 있기 때문이다. 무엇보다 최신 CAR-T 세포치료제들이 '메소텔린(Mesothelin)'이나 'HER2' '조건부 활성생물학적제제(CAB)' 등의 표적 기술을 접목하면서 변화가 두드러진다. 올해 미국암연구학회(AACR) 정기학술대회에서도 최신 '키메릭항원수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 면역 T세포치료제' 임상자료가 대거 발표되며 공론화됐다. 현재 상업화가 이뤄진 CAR-T 세포치료제는 노바티스 '킴리아'와 길리어드 '예스카타'가 대표품목이지만 여전히 치료적 한계점이 명확하다. 그 중에서도 환자의 이식거부반응을 고려해 '자가 T세포(autologous T cells)'를 이용하는 CAR-T 옵션의 경우, 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, 이하 CRS)을 비롯한 신경독성 이슈가 간간히 불거지며 까다로운 투약 절차와 모니터링이 필요하기 때문이다. 그런데, 현재 개발 중인 최신 CAR-T 옵션들에선 얘기가 다르다. 특정 유전자 단백질을 표적해 독성반응과 부작용은 줄이면서도 항종양효과를 끌어올리는 차별점을 제시했다. 치료범위 또한 혈액암종에서 난치성 고형암종으로 한층 넓어지며 면역항암제와 비슷한 행보를 보이고 있다. 악성 중피종·유방암 CAR-T 치료 대기…"메소텔린 표적 대세" 흉막에 생기는 악성중피종을 겨냥한 CAR-T 치료제 임상도 첫 결과지를 내놨다. 관전 포인트는 '메소텔린(Mesothelin)'을 표적으로 하는 CAR-T 치료 전략을 시도했다는 것. 통상 CAR-T의 표적이 혈액암종의 경우 'CD-19', 고형암종에서는 메소텔린에 집중되는 상황에서 이번 결과는 최신 임상데이터로 평가된다. 아타라 바이오테라퓨틱스(Atara Biotherapeutics)가 발표한 해당 1상임상은, 글로벌 암치료 전문병원인 메모리얼슬로언케터링(MSK) 암센터와의 공동협업 결과물이었다. 이에 따르면, 메소텔린을 겨냥한 세포치료전략은 PD-1 계열 면역관문억제제인 '키트루다(펨브롤리주맙)'와 병용요법으로도 항종양효과와 내약성에 좋은 평가를 받았다. 연구를 살펴보면 총 21명의 임상등록 환자 중 19명이 악성 흉막 중피종 환자로 이외 전이성 폐암 및 전이성 유방암 환자들도 연구에 포함됐다. 이들에서는 T세포 이외의 체내 면역세포들을 모두 사멸시키는 림프구 제거(Lymphodepletion)술을 진행하면서 CAR-T 면역치료의 용량을 증량해 나갔다. 또 이들에서는 펨브롤리주맙의 치료도 순차적으로 병행했다. 3개월 추적관찰 결과, 펨브롤리주맙이나 항암화학요법을 받은 악성 중피종 환자 11명에서 전체 치료반응은 72%로 PET 영상판독 결과 완전반응 2명 및 부분 반응 6명으로 보고됐다. 더욱이 앞선 임상들에서 보고된 2등급 이상의 CAR-T 관련 독성반응도 나타나지 않았다는 대목이다. 발표를 진행한 MSK 마이클 사델라인(Michel Sadelain) 교수는 "진행 중인 1상임상은 메소텔린을 표적으로하는 CAR-T 치료제가 기존 표준요법인 백금기반 항암화학요법에 충분한 대안 으로 내약성을 보였다"고 전했다. 이어 "백금기반 항암화학요법의 경우 치료반응률이 5~29%로 보고되는 것에 비춰보면 괄목할 만한 치료 성적이었다"면서 "MSK 센터에서는 메소텔린 표적 세포치료를 흉막 중피종 외에도 전이성 유방암에서도 임상을 진행 중인 상황"으로 말했다. 'HER2 표적 기술 접목' 진행성 육종 항종양효과 합격점 진행성 HER2 양성 육종(sarcoma) 환자에서도 CAR-T 세포치료와 항암화학요법을 병용한 임상결과가 공개됐다. 지금껏 육종 중에서도 가장 빈번히 발생하는 골육종의 경우 HER2 발현 환자는 최대 40%까지로 집계된다. 이들의 경우 전이 발생이 많은 것과도 연관성이 보고되고 있다. 주저자인 베일러대 세포유전자치료센터 쇼바 나바이(Shoba Navai) 교수는 현장 브리핑을 통해 "소아 청소년 및 성인에서 불응성 육종에는 치료적 옵션이 제한돼 있다"며 "특정 유형의 경우 항암화학 구제요법을 시행할 수 있지만 이마저도 치료적 성공율이 낮고 독성이 상당히 높아 문제가 크다"고 지적했다. 그는 "앞선 비임상 결과에서도 HER2 발현 환자에서 표적 항체약물인 트라스투주맙과 비교해 HER2에 직접 작용하는 CAR-T 치료가 항종양효과에서도 앞선 결과지를 보여줬다"고 설명했다. 이번 연구에는 4세부터 54세까지 총 10명의 골육종 및 횡문근육종, 활액막 육종 환자들이 등록됐다. 이들 모두는 HER2 양성 육종 환자들로, 최소 5가지 이상의 항암화학치료 구제요법을 받은 경험을 가지고 있었다. 치료 시작후 플루다라빈 및 싸이클로포스파마이드 등을 이용해 림프구 제거(Lymphodepletion)를 실시한 뒤 HER2 표적 CAR-T 치료를 시작했다. 그 결과, 모든 환자에서 치료 시작 6주차에 CAR-T 세포가 확인됐으며 5명의 환자가 안정기에 접어들었다. 또한 골수로 전이가 일어난 횡문근육종 소아 환자 1명에서는 치료 12개월차 완전 반응(CR)을 보였다. 폐전이가 진행된 골육종 소아 환자에서도 치료 32개월차까지 완전 반응을 유지하는 것으로 보고했다. 나바이 교수는 "이상 반응과 관련 HER2 표적 치료군에서 보고되는 심장 기능 저하나 폐독성 문제는 관찰되지 않았다"고 밝혔다. 한편 적응면역세포치료(ACT) 전문 개발기업인 F1 온콜로지도 신규 CAR-T 치료제 임상을 공개했다. 주목할 점은 '조건부 활성생물학적제제(Conditionally Active Biologics, 이하 CAB)' 기술을 접목한 CAR-T 세포치료제로 표적 선택성은 올리고 종양반응에 따른 독성작용은 줄였다는 대목이다. 동사가 개발 중인 CAB-CAR-T 치료 옵션의 경우, 현재 실험실적 평가가 다양하게 진행 중인 상황으로 종양미세환경(TME)에 영향을 미치면서 안전성을 더욱 끌어올린 것으로 소개했다. 회사측은 언론 브리핑을 통해 "고형암종에서도 CAR-T 치료의 임상적 근거를 쌓고 있는 상황으로 적응세포치료분야에 CAB-CAR-T 임상이 중국 상해에서도 추가적으로 진행될 예정"으로 밝혔다. 업계 관계자는 "CAR-T는 비용적인 부담이 큰 치료법이다. 때문에 보급화를 위해 동종치료제부터 T세포 외의 세포 독성능을 가진 다른 면역세포, 대식세포, 유전자 편집기술 등을 사용하는 임상들이 다양하게 시도되는 분위기"라고 전했다.
JAK 억제 류마티스신약 '필고티닙' 안전성 합격 2019-03-29 12:00:50
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 길리어드가 준비 중인 류마티스관절염 신약 '필고티닙'의 시장진입이 빨라질 전망이다. 필고티닙의 경우, JAK 억제제 선발품목인 화이자제약 '젤잔즈(토파시티닙)'와 '올루미언트(바리시티닙)'을 잇는 후발품목으로 주목받았지만 올해초 안전성 자료 제출이 늦어지면서 승인신청 계획에 차질이 불가피한 상황이었다. 예정보다 일찍이 공개한 이번 장기간 분석 결과에서, 중증 감염증이나 색전증 등 계열약 일부에서 불거졌던 이상신호는 포착되지 않았다. 29일(현지시간) 길리어드는 JAK 억제제 계열 신규 류마티스관절염 치료제 필고티닙의 안전성과 관련한 장기간 추가 분석 결과를 공개했다. 여기엔 현재 진행 중인 재표 3상임상인 FINCH 1, 2, 3 세 건의 24주차 임상 결과와 DARWIN 3(2b상 임상) 자료가 포함됐다. 총 3452명의 류마티스관절염 환자를 대상으로 한 FINCH 프로그램에는 필고티닙 투여군 2088명의 안전성 결과가 들어갔다. 회사측이 공개한 24주차 결과지를 살펴보면, 비교군으로 잡았던 휴미라(아달리무맙)와 MTX 병용군에서는 중증 감염증 2.5%, 대상포진 0.6%, 심부정맥혈전증 및 폐색전증 0%, 사망 0%, 비흑색종피부암 포함 악성신생물 0.3%, 주요심혈관사건(MACE) 0.3%로 나타났다. 이와 비교해 필고티닙 전체 투약군에서는 중증 감염증 1.4%, 대상포진 0.6%, 심부정맥혈전증 및 폐색전증 0.1% 미만%, 사망 0.2%, 비흑색종피부암 포함 악성신생물 0.1% 미만, 주요심혈관사건(MACE) 0.2%로 보고됐다. 아직 추가분석이 필요한 상황이지만, 휴미라 대비 중증 감염증 발생이나 악성신생물, 주요심혈관사건의 발생 등은 낮게 나타난 것이다. 더불어 장기간(156주차) 안전성 데이터인 DARWIN 3의 확장 연구 결과도 주목할 자료다. 이는 739명의 임상 등록환자에서 필고티닙 100mg 및 200mg 용량을 하루 한 번 복용한 결과였다. 그 결과, 100인년(Patient-Years) 당 중증 감염증 27(1.2%), 대상포진 34(1.5%), 심부정맥혈전증 및 폐색전증 2(0.1%), 사망 5(0.2%), 비흑색종피부암 포함 악성신생물 11(0.5%), 주요심혈관사건 3(0.1%)으로 각각 보고됐다. 길리어드 연구개발부는 "이번 필고티닙의 안전성 자료는 주로 기존 생물학적제제에 실패한 경우나 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 했다"며 "FINCH 및 DARWIN 3의 장기간 안전성 자료를 통해 필고티닙 투약군에서 기존 치료 옵션과 비교해 안전성 근거를 만들어 줄 것"으로 보고했다. 경구제 처방 시장 확대, 젤잔즈-올루미언트 후발 경쟁도 주목 한편 필고티닙이 진입을 준비 중인 류마티스관절염 치료제 시장은 경구제 옵션(JAK 억제제 계열약)의 처방 성장이 두드러지고 있다. 2012년 최초 진입한 화이자제약의 젤잔즈는 적응증 확대와 치료적 지위가 올라가면서 글로벌 시장에서 2배 가까운 성장세를 기록했다. 특히 신규 환자로 한정됐던 JAK 억제제의 처방 범위가 확대된 것도 주요 이유로 풀이된다. 국내에서도 젤잔즈 급여 확대 이후, 생물학적제제와 동등한 위치에서 처방이 가능해지면서 주사제에 부담을 느끼는 신규 환자들의 유입이 증가하는 등 경구제로의 처방 변화가 두드러졌다. 현재 경쟁 옵션으로 거론되는 릴리의 올루미언트(바리시티닙)가 급여권까지 안착한데 이어, 애브비가 '우파다시티닙'의 후기임상을 발표하며 승인 작업을 진행 중인 상황이다.
결핵치료 '장내세균 변화 촉발' 재발 위험 늘려 2019-03-26 06:00:49
|메디칼타임즈 원종혁 기자| 항결핵약제 사용에 따라 감염 재발 위험이 증가한다는 새로운 연구 결과가 나왔다. 현행 결핵 치료제 중 하나인 '아이소니아지드'를 비롯한 '리팜피신' '피라진아미드' 등을 사용한 경우, 장내세균총이 변화하면서 재발 위험에 취약해진다는 것이다. 세계보건기구(WHO) 및 미국, 유럽 호흡기 감염학계가 다제내성결핵 분야에 피라진아미드 등의 권고등급을 낮추는 추세에서 향후 치료 선택지 변화도 주목된다. 국제 면역학술지인 '점막면역학회지(Mucosal Immunology)' 최근호에 실린 이러한 결과는, 결핵 치료시 재발 위험을 놓고 장내세균총(마이크로바이옴) 변화에 주목했다. 이에 따르면, 일부 항결핵약제가 위장관계 세균총의 변화를 유발하고 결핵균 감염에 민감도를 높일 수 있다는 분석을 실었다. 통상 결핵약을 복용하던 환자에서 치료제 중단으로 인한 획득내성 문제나 이차 감염 이슈 외에도, 장내세균총 변화를 결핵 재발에 주요 원인 중 하나로 언급한 것이다. 맥길대학연구소 헬스케어센터(RI-MUHC) 연구팀은 논문을 통해 "항생제의 오남용과 관련한 지역사회 감염 문제가 크게 늘은 것과 같이 항결핵약제로 인한 면역체계 억제나 정상적 세균총의 변화는 주목할 만하다"며 "어떠한 세균총의 변화가 결핵 감염에 직접적인 영향을 미치는지 인과성은 밝혀낼 필요가 있다"고 전했다. 항결핵약제 "위장관계 미생물환경 변화 촉발" 현재 치료 지침을 살펴보면, 다제내성결핵은 표적 결핵 치료제인 아이소니아지드 및 리팜피신을 포함한 2개 이상의 결핵치료제에 내성이 있는 결핵을 지칭한다. 여기서 다제내성결핵은 전염 위험도가 높아 일반 결핵이 1차 치료제를 약 2주간 복용하면 전염가능성이 없어지는데 비해, 균음전에 보다 오랜 시간이 걸린다. 때문에 다제내성결핵은 8개월 간의 집중치료 기간을 포함한 총 20개월 가량의 꾸준한 약물 치료를 권고하는 것이다. 장내세균총의 변화를 주목한 이번 연구는, 항결핵약제 치료를 8주간 이어간 마이스 모델에서 재발 위험을 평가했다. 이에 사용된 항결핵 치료제가 대표적인 이소니아지드 및 리팜피신, 피라진아미드 등이다. 그 결과, 이들 세 개 항결핵약제는 장내세균총을 유의하게 변화시켰고 이소니아지드와 피라진아미드를 병용한 경우 결핵균 감염의 감수성이 올라가며 재발 취약성을 보였다. 주저자인 마차 디방가히(Maziar Divangahi) 교수는 "이번 결과를 통해 위장관-폐 축(gut-lung axis)에 대한 학설이 주목된다"며 "결핵균 감염과 관련 체내 위장관계와 폐에 위치하는 세균총의 역할에 새로운 관점이이 제시된 것"이라고 밝혔다. 이어 "추후 마이크로바이옴(Microbiome) 환경이 폐포의 대식세포에 어떠한 영향을 주고받는지 평가하고 초기 결핵 감염 환자에 역할을 평가할 예정"이라며 "위장관폐축 학설에는 분자학적인 확인도 함께 진행할 예정"이라고 덧붙였다. 이와 관련 결핵 환자의 기도에 위치하는 폐포 대식세포 등 면역세포의 유형에 따라 결핵 감염 및 결핵균 살상능력을 평가하는 임상이 진행 중이다. 한편 치료 성공률이 55% 수준으로 낮게 보고되는 다제내성결핵 분야에는, 최근 WHO 주도로 다제내성결핵 치료 가이드라인이 새단장을 진행 중이다. 개정된 가이드라인의 주요 변화는, 기존 1차 권고됐던 피라진아미드 등의 약제가 '그룹 C' 후순위 밀리고 '베다퀼린' 및 '리네졸리드' 등의 신규 치료제 옵션이 우선 선택약물로 권고등급이 상향됐다.