메디칼타임즈=문성호 기자동광제약은 경구용 항응고제(NOAC) '엘사정2.5mg/5mg'을 출시했다고 12일 밝혔다.비판막성 심방세동을 가진 환자는혈류 속도 저하로 생기는 혈전에 의한 뇌졸중 및 전신색전증 발생의 위험이 있다.이 혈전의 생성을 억제하여 뇌줄중의 위험을 낮춰줄 수 있는 의약품이 엘사정이다.동광제약 경구용 항응고제(NOAC) '엘사정' 제품사진.대한부정맥학회에 의하면 최근 10년간 국내 심방세동 유병률은 2배 증가했으며, 이에 따라 NOAC의 사용률도 증가하는 추세다.특히 아픽사반은 기존의 항응고제인 '와파린' 대비 뇌졸중 예방에 효과적이고 주요 출혈의 위험이 낮은 것으로 확인되고 있다.또한 아시아인 환자를 대상으로 한 리얼월드데이터에서 다른 NOAC 성분 대비 아픽사반이 안전한 성분이며 상대적 신장 배설률도 낮아 신기능 저하 환자에서의 사용 부담도 적은 것으로 나타났다.엘사정의 흥미로운 점은 PTP포장이 아닌 병 포장이라는 점이다.대용량으로도 보관하기 편리할 뿐 아니라 제품 포장도 용량별로 눈에 띄는 색을 사용하여 쉽게 구분 가능하다는 것 역시 장점이라는 설명이다.동광제약 관계자는 "엘사정은 생물학적 동등성을 인정받았을뿐 아니라 오리지널 대비 저렴한 약가를 가진 제품"이라며 "최근 출시한 아스피린+라베프라졸 성분의 라베피린캡슐과 더불어 안전하고 효과적인 아픽사반 성분의 엘사정을 통해 항혈전제 시장에서의 입지를 다져나갈 것"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=문성호 기자다가오는 9월 임상현장 직접작용 경구용 항응고제(DOAC, Direct Oral Anti-Coagulant) 시장에 복제의약품(제네릭)이 무더기로 출시된다.지나해 바이엘 자렐토(리바록사반)에 이어 화이자‧BMS의 엘리퀴스(아픽사반)도 특허만료 시점에 직면했기 때문이다. 화이자‧BMS의 엘리퀴스(아픽사반)의 특허가 오는 9월 10일 만료된다. 이에 따라 18개 제약사가 9월 제네릭 급여로 제네릭 출시를 예고했다. 23일 제약업계에 따르면, 최근 보건복지부는 아픽사반 성분의 18개 제약사 제품을 급여 등재하는 내용의 고시안을 마련하고 의견 수렴에 들어간 것으로 나타났다.현재 내과 병‧의원에서 주로 처방되는 DOAC 품목을 살펴보면, 바이엘 자렐토(리바록사반)를 시작으로 베링거인겔하임 프라닥사(다비가트란), 화이자‧BMS 엘리퀴스(아픽사반), 다이이찌산쿄 릭시아나(에독사반)이 주요 시장을 형성 중이다.이 가운데 자렐토는 이미 2022년 하반기 특허 만료, 국내 제약사들이 무더기로 제네릭 품목을 출시하면서 처방시장에서의 하락세가 최근 확연해진 양상이다. 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 2022년 494억원이었던 자렐토 처방액은 2023년 310억원으로 37%나 급감했다. 올해 상반기도 약 153억원의 매출을 기록하면서 매출 하락세가 유지되고 있다. 여기에 오는 9월 10일부로 또 다른 블록버스터 품목인 엘리퀴스가 특허 만료가 예정되면서 복지부는 18개 제약사 제네릭의 건강보험 급여 등재를 예고했다.참고로 엘리퀴스의 경우 지난해 처방액은 773억원으로 임상현장의 지배력을 유지하고 있다. 올해 상반기에도 388억원을 기록했는데 이 같은 매출 흐름은 제네릭 출시 이후 변화될 것이란 전망이 지배적이다.이로 인해 임상현장에서는 최근 시장 지배력을 강화하고 있는 다이이찌산쿄 '릭시아나'의 독주체제가 이뤄질 것이란 전망을 내놓고 있다.대웅제약이 영업‧마케팅을 함께 벌이는 릭시아나의 경우 최근 들어 엘리퀴스를 제치고 독주체제를 확고히 하고 있다.지난해 릭시아나의 국내 매출액은 1053억원으로 올해 상반기도 558억원을 기록하며 상승세 흐름을 유지 중이다.A대학병원 순환기내과 교수는 "DOAC 품목의 경우 임상현장에서 활용도가 있기 때문에 특별하게 변화될 것은 없다"며 "제네릭이 출시된다면 약가 면에서 달라질 수 있기 때문에 자연스럽게 처방이 분산될 것"이라고 평가했다.일선 내과 의원 원장 역시 "자렐토에 이어 DOAC 시장의 주요 오리지널 약물의 특허 만료가 연 이어 이어지고 있다"며 "엘리퀴스 시장도 마찬가지로 유사한 모습이 될 것 같다. 이미 각 제약사 영업사원들이 찾아와 제네릭 출시에 따라 9월부터 처방을 요청하고 있다"고 전했다.그는 "제네릭을 출시한 제약사들이 영업사원들에게 강하게 푸시하는 것이 느껴진다. 영업사원 별로 한 케이스만 써달라고 하는 요청들이 많다"고 현재 상황을 설명했다.

메디칼타임즈=문성호 기자인구 고령화에 따라 여러 혈관질환을 동반한 환자들이 늘어나면서 흔한 부정맥 중 하나인 심방세동 환자도 덩달아 늘어나고 있다.실제로 건강보험심사평가원에 따르면, 국내 심방세동 환자는 최근 5년 사이 30%나 증가한 것으로 나타났다. 게다가 심방세동 환자에서 뇌졸중 위험도가 높은 환자 또는 출혈 위험도 높은 환자의 비율이 계속 상승하는 추세다.이로 인해 임상현장에서는 출혈 위험이 큰 고령 심방세동 환자 대상 약물치료가 화두가 되고 있다. 10년 넘게 사용한 '직접작용 경구용 항응고제(Direct Oral Anti-Coagulant, DOAC)'에 대한 적절한 활용법이 새삼 주목을 받고 있는 것.영국 리버풀대 심혈관의학부 그레고리 립 교수는 고령환자에 DOAC 치료 시 출혈을 고려한 맞춤 치료가 필요하다고 평가했다.25일 영국 리버풀대 심혈관의학부 그레고리 립(Prof. Gregory Y.H. Lip) 교수를 만나 고령 심방세동 환자 대상 DOAC 사용전략을 들어봤다.DOAC 도입 10년, 맞춤 치료 트렌드 주목그레고리 립 교수는 최초로 DOAC 4종의(아픽사반, 리바록사반, 다비가트란, 에독사반) 대규모 리얼월드 데이터(RWD)를 분석한 'CORAZON' 연구의 공동 저자로 이름을 올린 바 있다. 해당 연구는 프랑스, 독일, 영국, 미국 4개국 의료 데이터베이스를 기반으로 80세 이상 고령 환자에 대한 하위그룹 분석도 진행됐다. 평가변수는 각 DOAC 간 뇌졸중 및 전신 색전증, 두개내출혈, 위장관 출혈, 모든 원인에 의한 사망 위험이었고, 특히나 치명적인 두개내출혈을 비롯해 뇌졸중 및 전신 색전증, 모든 원인에 의한 사망 위험은 4가지 DOAC간 유사한 수치를 보였다.다만, 여기서 주목된 부분은 아픽사반(제품명 엘리퀴스)의 위장관 출혈(GI Bleeding) 위험이 다른 DOAC에 비해 더 낮게 나타났다는 것이다.그레고리 립 교수는 "DOAC을 선택할 때는 환자가 어떤 프로파일을 가졌는지에 맞춰서 결정해야 한다. 가령, 환자가 출혈 위험이 높다고 예상된다면, 우선 출혈 위험성을 평가할 수 있다"며 "특정 DOAC이 임상시험이나 RWD를 통해 출혈 위험을 낮춰줄 수 있다는 점이 확인이 됐다"고 설명했다.이어 그는 "아픽사반이나 에독사반, 다비가트란 등을 사용하는 것이 출혈 위험을 낮춰줄 수 있고, 특히 CORAZON 연구를 통해 아픽사반이 위장관 출혈 위험이 더 낮게 나타났다는 점이 입증됐다"고 강조했다.오히려 그레고리 립 교수는 DOAC 처방에 따른 환자 출혈 시 치료 중단이 아닌 적극적인 대처에 따른 빠른 치료 재개가 올바른 접근법이라는 점을 제시했다. 그레고리 립 교수는 "실제 임상현장에서 위장관 출혈 발생 시 바로 치료를 중단하는 경우도 있는데 이는 상당히 위험할 수 있다. 치료를 중단하면 사망이나 뇌졸중처럼 더 안 좋은 예후로 이어 질수도 있기 때문"이라며 "위장관 출혈이 있을 때 근본적인 원인이 무엇인지를 파악하고, 이를 조절해 빠른 시간 내 항응고 치료를 재개하는 것이 올바른 접근법"이라고 설명했다.  이어 "위장관 출혈은 환자가 기존에 가지고 있는 용종, 대장 게실 등으로 인해 발생 할 수도 있기 때문"이라며 "의료진뿐만 아니라 환자도 DOAC이 출혈을 유발하는 것이 아니라 출혈을 일으킬 수 있는 성향을 조금 더 두드러지게 한다는 방향으로 이해하는 것이 좋다"고 평가했다.영국 리버풀대 심혈관의학부 그레고리 립 교수는 한국에서의 아픽사반 제네릭 의약품 출시를 두고서 안전성이나 효능이 충분히 검증된 오리지널 약제를 선택하는 의료진의 기조가 유지될 것이라고 예상했다."선택지 많은 DOAC, 약제 변경 신경 써야"여기에 지난 2월에는 비판막성 심방세동(NAVF) 환자 대상 DOAC 제제(아픽사반, 리바록사반) 전환에 따른 뇌졸중과 전신 색전증 및 주요 출혈 발생 위험을 평가한 대규모 리얼 월드 연구(ATHENS) 결과가 발표되기도 했다.리바록사반에서 아픽사반으로, 혹은 아픽사반에서 리바록사반으로 전환한 경우에 대해 연구가 진행됐는데, NOAC 제제 처방 후 다른 NOAC 제제로 전환했을 때 어떤 결과가 나오는지 보여준다는 점에서 관심을 모았다.그레고리 립 교수는 "처음 아픽사반을 처방 받은 환자 중 아픽사반에서 리바록사반으로 치료제를 변경한 환자군에서 아픽사반 유지 환자군 대비 뇌졸중 또는 전신 색전증 및 주요 출혈에 대한 위험이 더 높게 나타났다"고 연구 내용을 설명했다. 이어 "반면 리바록사반을 처음으로 처방받은 환자 중 리바록사반에서 아픽사반으로 치료제를 변경한 환자군의 경우 리바록사반 유지 환자군 대비 뇌졸중 또는 전신 색전증 위험은 비슷하게 나타났고 주요 출혈 위험은 더욱 낮아졌다"며 "DOAC을 처방하는 의료진들 중 DOAC 간 차이나 약제 변경을 크게 신경 쓰지 경우가 있는데 그렇지 않다는 점을 입증한 연구"라고 평가했다.그러면서 그레고리 립 교수는 임상현장에서 고령의 심방세동 환자 대상 아픽사반 저용량 처방을 주의해야 한다고 경고했다.출혈 위험을 줄이겠다는 생각이 오히려 뇌졸중 발생빈도와 병원 입원률, 환자 사망률을 오히려 높이는 결과를 초래할 수 있다는 뜻이다.그는 "허가사항(라벨)에서 권고 하는 것 보다 저용량으로 처방하는 경우가 많은데 아마 의료진 입장에선 환자의 출혈 위험이 우려돼 용량을 조금 줄이면 출혈 위험은 줄이면서 효과를 볼 수 있을 거라는 생각 때문인 것 같다"며 "하지만 이는 잘못 된 생각이다. 허가사항과 가이드라인에 따라서 처방해야 한다"고 강조했다.끝으로 그레고리 립 교수는 "한국에만 국한된 문제는 아니다. 동아시아 지역에서 전반적으로 나타나는 상황인 것 같다"며 "올해 초에 대만에서 부정맥학회가 있어 참석했는데 저용량으로 처방을 많이하는것에 대한 질문을 받아서 똑같이 답변했다. 허가사항과 가이드라인에 따라서 처방하는 것이 최고의 결과를 기대할 수 있는 접근법"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자직접작용 경구용 항응고제(DOAC, Direct Oral Anti-Coagulant) 시장의 재편이 가속화되고 있다.대학병원 심장‧순환기내과와 의원급 의료기관을 중심으로 그동안 높은 매출을 기록한 오리지널 품목의 특허 만료가 이어지고 있기 때문이다. 특히 후발의약품(제네릭) 진입 속도가 빨라지면서 오리지널 품목을 보유한 제약사의 사업부 구조조정 등에 대한 움직임도 주목을 받고 있다.릭시아나와 엘리퀴스가 주도 중인 DOAC 처방시장의 재편이 가속화되고 있다. 올해 엘리퀴스가 특허 만료가 예고되면서 국내사들의 제네릭 참전이 기정사실화로 여겨지고 있다.2500억원 시장 개편 본격화18일 제약업계에 따르면, 최근 주요 글로벌 제약사의 오리지널 DOAC 품목이 특허 만료에 따라 제네릭 품목 출시 혹은 예고가 잇따르고 있다.현재 내과 병‧의원에서 주로 처방되는 DOAC 품목을 살펴보면, 바이엘 자렐토(리바록사반)를 시작으로 베링거인겔하임 프라닥사(다비가트란), BMS 엘리퀴스(아픽사반), 다이이찌산쿄 릭시아나(에독사반)이 주요 시장을 형성 중이다.이 가운데 자렐토가 2022년 하반기 특허 만료, 국내 제약사들이 무더기로 제네릭 품목을 출시하면서 처방시장에서의 하락세가 최근 확연해진 양상이다.의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 2022년 494억원이었던 자렐토 처방액은 2023년 310억원으로 37%나 급감했다. 올해 1분기도 76억원의 매출을 기록하면서 매출 하락세가 유지되고 있다.여기에 올해 하반기에는 또 다른 블록버스터 품목인 BMS 엘리퀴스가 특허 만료를 예고한 상황.이에 따라 올해 9월 물질특허가 만료되면 엘리퀴스 제네릭이 다시 쏟아질 것으로 예상되는데, 처방액에도 영향을 미칠 것으로 전망된다. 참고로 엘리퀴스의 경우 지난해 처방액은 773억원으로 임상현장의 지배력을 유지하고 있다. 올해 1분기도 193억원을 기록했는데 이 같은 매출 흐름은 제네릭 출시 이후 변화될 것이란 전망이 지배적이다.실제로 주요 국내사들의 경우 엘리퀴스 제네릭 출시를 발 빠르게 준비 중이다. 대표적으로 최근 동국제약이 아픽사반 성분 '아피가반'을 식약처로부터 허가를 받았다.주요 경구용 항응고제 오리지널 품목의 특허 만료가 가속화되면서 처방시장이 재편되고 있다. 올해 하반기는 시장 2위인 엘리퀴스가 특허가 만료될 예정이다.이로 인해 임상현장에서는 최근 시장 지배력을 강화하고 있는 다이이찌산쿄 '릭시아나'의 독주체제가 이뤄질 것이란 전망을 내놓고 있다. 대웅제약이 영업‧마케팅을 함께 벌이는 릭시아나의 경우 최근 들어 엘리퀴스를 제치고 독주체제를 확고히 하고 있다. 지난해 릭시아나의 국내 매출액은 1053억원으로 올해 1분기도 277억원을 기록하며 상승세 흐름을 유지 중이다.익명을 요구한 A대학병원 순환기내과 교수는 "DOAC 품목의 경우 임상현장에서 활용도가 있기 때문에 특별하게 변화될 것은 없다"며 "제네릭이 출시된다면 약가 면에서 달라질 수 있기 때문에 자연스럽게 처방이 분산될 것"이라고 평가했다.그는 "TAVI 시술 급여화 이후 활용도에 있어 주목을 받고 있고, 계속 복용해야 한다는 측면에서 제약사 입장에서는 필수적으로 제품을 보유할 것"이라며 "오리지널 품목을 보유한 글로벌 제약사들의 대응도 주목해야 할 것 같다"고 전했다.오리지널 특허 만료, 몸집 축소 공식 또?이 가운데 제약업계에서는 엘리퀴스 특허 만료에 따른 BMS의 움직임에 주목하고 있다.최근 BMS 본사 차원의 대대적인 구조조정 작업 때문이다. 지난 달 BMS는 1분기 실적을 발표하며 다발골수종 치료제 '레블리미드'와 '엘리퀴스'의 매출이 예상보다 높게 나오면서 매출이 예상치를 상회했다고 발표했다.하지만 최근 성사된 M&A(인수합병) 거래와 관련된 일회성 비용으로 실적이 분기 손실로 전환됐다고 알리며, 앞으로 투자 대비 가장 큰 수익을 창출할 수 있는 R&D 프로그램에 리소스를 집중하겠다고 했다. 이 과정에서 올해 2200명의 직원을 해고하고, 일부 개발 프로그램 중단, 사업장 통합, 관리 계층 감소 등을 추진하겠다는 방침을 발표했다. 실제로 BMS 본사 발표 이 후 일본 등에서 구조조정이 이어지고 있는 것으로 전해졌다.BMS 본사에서는 대대적인 구조조정을 추진하겠다고 최근 발표했다. 이로 인해 국내에도 영향을 미치는것 아니냐는 의견이 제기되고 있다.즉 이 같은 움직임이 국내에도 미치는 것 아니냐는 의견에 제약업계 중심으로 제기되고 있다.더구나 엘리퀴스의 특허 만료에 따른 제네릭 출시도 예고 됨에 따라 이같은 예상에 힘이 실리고 있다. 최근 아스트라제네카도 당뇨병 치료제 포시가(다파글리플로진) 제네릭 출시 이후 국내 철수를 추진하면서 해당 사업부를 정리하며 희망퇴직을 실시한 바 있다.다시 말해, 오리지널의 특허 만료와 제네릭 출시에 따른 희망퇴직이라는 글로벌 제약사들의 움직임이 되풀이되는 것 아니냐는 의구심이다.익명을 요구한 제약업계 관계자는 "지난해 포시가 특허 만료에 따라 국내 제약사들이 한꺼번에 후속 품목을 출시하면서 결국 시장 철수로 이어졌다. 동시에 조직개편이 이뤄지지 않았나"라며 "향후 엘리퀴스 특허 만료에 따라 이를 보유한 제약사들의 움직임도 주목해야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위해선 아스피린 보다 아픽사반 투약이 보다 효과적이라는 연구 결과가 나왔다.캐나다 맥마스터대 인구건강연구소 제프 S. 힐리 등 연구진이 진행한 무증상 심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위한 아픽사반 투약 임상 결과가 국제학술지 NEJM에 12일 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2310234).심방세동은 심방이 불규칙하게 수축하는 상태를 말한다. 보통 심방에 혈액이 원활히 흐르지 못해 혈전이 생기면 뇌졸중 위험이 커지기 때문에 피떡을 방지하는 항혈전제를 투약해 위험을 낮춘다.4000여 명을 대상으로 한 임상 결과 심방세동 환자의 뇌졸중 위험 예방 약물로는 아스피린 보다 아픽사반이 더 효과적인 것으로 나타났다.선행 연구에선 심방세동 진단 환자에게 경구 항혈전제를 투약할 경우 뇌졸중 위험을 최대 2/3로 낮추지만 출혈 위험이 증가하는 것으로 나타났다.무증상 심방세동은 지속기간이 짧고 증상이 없으며 일반적으로 심박조율기나 제세동기를 이용한 장기적인 지속적인 모니터링만으로 발견할 수 있다.무증상 심방세동은 뇌졸중 위험이 2.5배 증가하는 것과 관련이 있지만, 경구 항응고제를 사용한 치료법 중 어떤 성분이 최적인지에 대해선 아직 명확한 답이 나오지 않았다.연구진은 6분에서 24시간까지 지속되는 무증상 심방세동 환자 4012명을 대상으로 두 그룹으로 나눠 한쪽은 5mg의 아픽사반을 1일 2회 또는 81mg의 아스피린을 1일 2회 투여받도록 했다.1차 연구종말점은 뇌졸중 또는 전신색전증 발생 여부였고, 평균 3.5년간 추적 관찰했다.분석 결과 아픽사반 치료 그룹에서의 뇌졸중이나 전신색전증 발생은 55명이었고, 아스피린 그룹에서의 발생은 86명(HR 0.63)으로 아픽사반에서 위험도가 약 37% 감소한 것으로 나타났다.특히 치명적이거나 장애 유발 뇌졸중은 51%까지 감소한 것으로 나타났지만 주요 출혈 위험은 아스피린군에 비해 아픽사반군에서 74% 더 높았다(1.69% 대 0.96%).연구진은 "현재 심장장치를 이식한 무증상 심방세동을 치료하는 방법에 대한 일관된 지침이 없다"며 "관련 임상을 진행한 결과 무증상 심방세동 환자에서 아픽사반은 아스피린보다 뇌졸중이나 전신색전증의 위험을 더 낮췄지만 주요 출혈의 위험은 더 높았다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자직접 경구 항응고제(DOAC)의 약제별 안전성을 비교한 결과 아픽사반 성분이 위장 출혈 부분에서 상대적으로 안전하다는 연구 결과가 나왔다.홍콩대 보건데이터연구소 소속 월리스 라우(Wallis Lau) 등 연구진이 진행한 심방세동 환자에서의 DOACs 안전성 비교 코호트 연구 결과가 미국내과학회지에 1일 게재됐다(doi.org/10.7326/M22-0511).주요 학회 가이드라인은 심방세동(AF) 환자에서 와파린보다 DOAC 투약을 권고하고 있지만 DOAC 약제간 안전성과 효능을 직접 비교한 임상 데이터는 없다.유한양행 아픽사반정연구진은 DOAC 계열의 아픽사반, 다비가트란, 에독사반 및 리바록사반을 비교하기 위해 다국적 인구 기반 코호트 분석을 시행했다.프랑스, 독일, 영국, 미국에서 1차 외래진료를 받은 약 2억 2100만 명의 환자 데이터에서 2010~2019년 AF 신규 진단 후 첫 DOAC를 처방받은 52만 7226명의 성인 환자를 추려냈다.성분별 처방 내역은 ▲아픽사반 53.4%(28만 1320명) ▲리바록사반 32.7%(17만 2176명) ▲다비가트란 11.6%(6만 1008명) ▲에독사반 2.4%(1만 2722명)였다.연구진은 데이터를 성향 점수로 계층화하고 Cox 회귀 모델을 사용해 약제 투약에 따른 허혈성 뇌졸중 또는 전신 색전증, 두개내 출혈(ICH), 위장 출혈(GIB) 및 DOAC 사이의 모든 원인 사망률의 위험비(HR)를 분석했다. 추적 관찰 기간은 평균 1.4~4.4년이었다.분석 결과 아픽사반은 특히 위장 출혈 부분에서 강점을 보였다.아픽사반 투약군의 GIB 위험도는 다비가트란 투약군 대비 19% 낮았고, 에독사반 대비 23%, 리바록사반 대비 28% 낮았다. 아픽사반 저용량을 쓴 경우는 리바록사반 대비 위장 출혈 위험도가 32%로 감소폭이 더 커졌다.다른 평가 항목에서는 통계적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았고, 이같은 결과는 80세 이상 환자 및 만성신장질환자에서도 일관적이었다.연구진은 "AF 환자들 사이에서 아픽사반 사용은 다비가트란, 에독사반, 리바록사반에 대비 GIB의 낮은 위험성을 보이지만 허혈성 뇌졸중 또는 전신 색전증, ICH 및 모든 원인 사망률에서는 유사한 비율을 나타낸다"며 "이번 연구 결과는 80세 이상 환자 및 만성신장질환자에서도 일관됐다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자용량, 약제 조합 등 변수가 많아 일선 의료기관에서 사용에 어려움을 겪는 비타민K 비의존성 경구용 항응고제(NOAC)과 관련한 국내 지침이 나왔다.고위험군 등 특수 환자 대상 NOAC 요법에 불분명한 부분이 많다는 점에서 최신 근거와 지침을 반영하고, 코로나19 감염자에서의 적절한 NOAC 사용례까지 포함해 활용성을 높였다.대한부정맥학회는 춘계학술대회를 통해 27일 심방세동 한자에서 NOAC 사용 지침을 발표했다.NOAC는 안전성 대비 효과가 좋으며 정기 항응고 모니터링이 필요치 않은 예측 가능성을 가져 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위해 비타민K 길항제(VKA) 보다 더 선호되고 있다. 국내에선 NOAC 4종류가 사용되고 있으며 직접적으로 팩터 Xa를 억제하는 아픽사반, 에독사반, 리바록사반과 트롬빈을 직접적으로 억제하는 다비가트란이 있다.이번 지침은 ▲NOAC 적용 대상 환자 및 용량 ▲처방 시작과 유지 주의점 ▲약동학 및 약제 상호작용 ▲혈장 농도 측정 ▲복용 중 출혈 ▲수술 전후 복용 중단/재개 ▲특정 질환에서의 사용 등 다양한 변수에 따른 용례를 포함하고 있다.먼저 적응증과 관련해 지침은 "주요 NOAC 3상 임상에서 중증도 이상 류마티스 승모판 협착증을 동반한 심방세동은 제외 기준이었다"며 "그러나 NOAC가 류마티스 승모판 협착증 환자에서 와파린에 비해 덜 효과적이고 상이한 결과를 낼 것이라는 임상 연구는 없다"고 밝혔다.부정맥학회가 심방세동 환자에 대한 NOAC 사용 지침을 발간했다.국내 후향적 관찰 연구에서 NOAC는 와파린 대비 유사한 결과를 보인 바 있지만 류마티스성 심질환자에서 와파린, 리바록사반 또는 아스피린을 비교하는 INVICTUS 임상이 진행중이기 때문에 중등도 이상의 승모판 협착증에서 표준 치료는 와파린이다.지침은 "다만 모니터링 수단이 없거나 안정적인 INR(항응고 수치)을 유지할 수 없는 등 와파린 치료가 불가능한 경우 NOAC는 환자의 사전 동의를 획득한 후 신중하게 고려할 수 있는 옵션"이라고 제시했다.기계 판막 치환술을 시행한 심방세동 환자에서는 NOAC 사용은 금기다. 조직 판막 치환술을 받았거나 판막 성형술을 받았으며 심방세동이 있는 환자에서 적절한 경구 항응고제 선택이 쉽지 않지만 지침은 NOAC를 심방세동 및 대부분의 판막 심장 질환자에 사용할 수 있다고 명시했다.리바록사반은 심방세동 또는 조종이 있고 조직 판막이 있는 환자를 대상으로 한 임상에서 12개월에 사망, 주요 심혈관 사건, 주요 출혈 등에서 와파린 대비 비열등성을 입증한 바 있다. 에독사반 역시 비열등성을 입증했다.지침은 "NOAC는 조직 판막치환술 8~12주 후 발생한 심방세동 환자에서 사용할 수 있다"며 "퇴행성 판막 심장질환자는 3상 임상에 다양하게 포함됐으며 NOAC는 판막 질환자와 그렇지 않은 환자에서 와파린 대비 상대적인 효능과 안전성을 입증했다"고 설명했다.경피적 대동맥 판막시술(TAVI) 이후 환자에 대한 최근 에독사반 연구 ENVISAGE-TAVI AF는 복합 주요 임상사건 결과에서 와파린 대비 비열등성을 입증했다. 주요 출혈 사건 중 위장관 출혈은 에독사반이 와파린 대비 안전성에서 비열등성을 입증하진 못했지만 항혈소판제를 병용하지 않거나 30mg으로 용량을 조절한 군에서는 위장관 출혈이 증가하지 않았다.해당 연구를 근거로 지침은 TAVI 환자에서도 NOAC를 사용할 수 있다고 제시했다. 이어 비후성 심근병증 환자 역시 치료에 NOAC 사용이 가능하지만 비판막성 심방세동 및 항인지질 증후군에선 혈전색전증과 주요 출혈의 비율을 고려할 때 NOAC보다 와파린으로 치료해야 한다.한편 투약 요량과 관련해 NOAC는 표준 기준에 따라 용량 감량을 해야 한다는 주문이 이어졌다.지침은 "NOAC는 신기능 정도에 따라 용량 조절을 해야 하며 약제에 따라 연령, 체중 또는 상호 작용 등 다른 조건을 고려해야 한다"며 "국내 연구에 따르면 NOAC 투약자의 30~50%가 허가외 용량으로 치료받고 있다"고 지적했다.이어 "NOAC 용량을 부적절하게 감량할 경우 오히려 표준 용량 보다 해가 된다는 연구도 있고 그렇지 않은 연구도 있지만 최선의 치료 효과를 얻기 위해 표준 기준에 따라 용량을 감량해야 한다"며 "아픽사반과 에독사반이 60kg 이하 저체중 환자 및 고령 환자에서 선호된다"고 강조했다.지침은 와파린 등 타 항응고제 교체가 필요할 때 적절한 INR에 도달할 때까지 NOAC와 와파린 병용을 추천했다. NOAC는 INR 수치에 영향을 줄 수 있어 NOAC 복용 전 INR을 측정해야 한다. 또 NOAC 중단 후 2~3일 후 INR을 재측정해야 하며 수치는 2.0~3.0을 유지해야 한다.PPI와 경구 항응고제를 병용했을 때 상부 위장관 출혈 위험이 22% 감소했다. 상부 위장관 출혈의 가장 큰 감소는 아픽사반 및 에독사반 군에서 관찰됐다.코로나19 환자에서의 NOAC 사용에 대한 고려사항도 추가됐다.지침은 "INR 모니터링을 위해 병원 방문이 필요치 않다는 점에서 코로나19 팬데믹 동안 NOAC는 VKA 기반 항응고제 보다 잠재적으로 중요한 실용적 이점이 있다는 점이 알려졌다"며 "다만 위험인자가 있거나 동반 질환으로 코로나19 감염이 발생할 수 있는 고위험 AF 환자는 NOAC 사용이 권장되지 않을 수 있다"고 제한했다.이어 "입원이 필요한 중증 코로나 환자에서 NOAC 사용은 코로나19 합병증 예방을 위해 항응고제 지속이 이점이 있다"며 "종합적인 소견을 통해 평가하고 의심스러운 경우 저분자 또는 미분획 헤파린으로의 전환이 권장된다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자바이엘은 최근 미국심장학회 연례학술대회(ACC 2022)에서 심방세동 환자에서 경구용 제11혈액응고인자(Factor XIa, FXIa) 억제제인 아순덱시안이 아픽사반(이하 NOAC) 대미 우수한 출혈 관리 능력을 보였다고 7일 발표했다.바이엘에서 자렐토(리바록사반)의 후속약물로 개발중인 아순덱시안이 출혈관련 좋은 임상데이터를 확보하면서 기대감이 높아질 전망이다.PACIFIC-AF임상 연구 결과에서 아순덱시안을 투여 받은 환자에서 아픽사반을 투여 받은 환자 대비 주요 평가변수(ISTH 주요 또는 임상적으로 관련 있는 비주요 출혈)의 출혈률을 67%까지(누적 발생률(incidence proportion) 0.33) 낮추는 것으로 나타났다.선택적으로 혈액응고작용을 조절하는 1일1회 요법 FXIa 억제제 아순덱시안은 혈전 예방을 위한 새로운 치료 옵션으로써 연구 중에 있다. 해당 연구결과는 란셋(The Lancet)에도 게재됐다.듀크대 심장내과 과장 겸 심장센터 공동 책임자인 마네시 파텔(Manesh Patel)과 리차드 S. 스택(Richard S. Stack) 교수는 "심방세동 환자에서 경구 항응고제 치료를 권고하는 가이드라인에도 불구하고, AF 환자의 약 40%는 권고보다 낮은 용량으로 불충분한 치료를 받거나 어떠한 치료도 받고 있지 않다"고 설명했다.이어 그는 "해당 환자들은 뇌졸중과 같은 생명에 치명적인 혈전 색전증에 취약해질 수 있다" 면서 "이번 연구 이후 아순덱시안의 후속 임상결과에 따라 환자 치료에서 환영할 만한 발전을 이룰 수 있을지 기대된다"고 말했다.PACIFIC-AF는 뇌졸중 위험이 있는 심방세동 환자에서 경구용 FXIa 억제제와NOAC의 출혈 위험을 비교한 최초의 직접 비교 임상으로 혈전성 사건 발생률의 차이를 확인하거나 시험하기 위한 것이 아니다.일차 목적은 심방세동 환자에서 아픽사반 대비 아순덱시안 치료를 통한 주요 또는 임상적으로 관련 있는 비주요 출혈 발생률 감소 여부 확인이었으며, 해당 환자군에서 아순덱시안 1일 1회 20mg 또는 50mg의 최적 용량을 결정하는 것을 목표로 했다.크리스찬 롬멜(Christian Rommel) 바이엘 제약사업부 집행위원회 이사 겸 R&D 총괄은 "이번 임상 연구 결과는 아순덱시안의 메커니즘과 심방세동 환자 대상의 안전성 프로파일을 추가적으로 뒷받침하는 것"이라며 "바이엘은 FXI(a) 억제제 프로그램을 통해 심혈관 질환으로 영향을 받는 환자 및 가족들을 위한 혁신적인 차세대 치료법을 개발하고 있다"라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 다수의 LDL 콜레스테롤 관련 지침은 "낮으면 낮을수록 좋다(Low is Better)"다. 콜레스테롤이 목표치에 도달하지 않은 환자에게 강력한 효과를 지닌 PCSK9 억제제를 사용하는 것이 적절할까. 2달에 1번 투여하는 애플리버셉트에 이어 3달에 한번 투여하는 브롤루시주맙이 등장하면서 황반변성 치료제 시장에서 투약 간격을 둘러싼 경쟁이 치열해지고 있다. 각 약제의 비용-효과성을 어떻게 평가해야 할까. 최근 효과 및 복용 편의성, 환자들의 순응도를 개선시킨 다양한 신약이 등장하면서 기존 약제와의 비용-효과성, 치료/투약 지침 개정의 필요성이 대두되고 있다. 문제는 딱히 이렇다 할 학계의 확실한 치료가이드라인이 제시되지 않고 있다는 점. 무엇보다 신약이라는 점에서 학술적 의견 정립을 위해서 시간의 검증이 더 필요하고 전문가들의 의견도 달라 신중해야 한다는 게 중론이기 때문이다. 보건복지부 산하 환자중심의료기술연구사업단은 올해 신규 연구 대상과제를 선정하고 그간 정립되지 못한 다양한 신약/약제 지침을 제시한다는 방침을 세웠다. 자료사진 먼저 나이 관련 황반변성 치료제 비교평가 연구가 진행된다. 우리나라에서 인구 고령화가 가속화됨에 따라 나이 관련 질병의 의료비용이 급속히 상승할 것으로 예상된다. 황반변성은 대표적인 나이 관련 질환 중 하나로 황반변성 포함 전체 산정특례 질환 환자 수는 연평균 3%씩, 총 진료비는 15% 증가하고 있어, 2013년 기준 소요된 총 진료비는 3조 1723억 원에 달한다. 현재 사용가능한 치료 옵션은 기존 치료제인 라니비주맙(루센티스), 애플리버셉트(아일리아)가 있다. 이외에 최근 브롤루시주맙(비오뷰)가 습성(신생혈관성) 연령 관련 황반변성 치료제로 보험급여 약제로 인정된 바 있다. 애플리버셉트는 치료 시작 후 3개월 지나면 2달에 1번 투여한다. 브롤루시주맙은 첫 3회 투여 시 4주마다 1번씩 투여, 이후 12주에 1번씩 투여한다. 사업단은 나이관련 황반변성 환자에서 브롤루시주맙이 라니비주맙 및 애플리버셉트의 임상적 효과와 안전성은 비교 임상을 계획하고 있다. 투약 횟수 제한이 무제한으로 변경됨에 따라 임상진료 패턴 변화 여부 및 약제 교차 사용 시, 단일 사용과 비교해 유효성 및 안전성에 차이가 있는지 확인할 필요가 있다는 것이 사업단 측의 판단. 연구 방법은 라니비주맙, 애플리버셉트의 경우 후향적으로 건강보험 청구자료 등 이차 자료를 살피고, 브롤루시주맙은 급여화 이후 의료계 사용 현황에 대한 전향적 추적관찰을 살펴 실제 효과를 관찰한다는 계획이다. 한편 한국인에 적절한 심근경색증 환자에서 최적의 LDL-콜레스테롤 목표치 설정연구도 기획됐다. 최근 PCSK-9 억제제를 사용해 LDL 콜레스테롤을 50 mg/dL 미만까지 감소시킬 때 상당한 임상적 이득을 얻은 Fourier 연구 및 대규모 메타분석을 통한 "Low is Better"라는 임상근거가 나온 것이 사실. 2019년 유럽심장학회는 고지혈증 가이드라인에서 관동맥질환자의 LDL 콜레스테롤 목표치를 55 mg/dL 미만이면서 기저 대비 50% 이상 감소 유지할 것을 권고한 바 있다. 문제는 이에 따라 표준치료제인 스타틴 외 에제티미브, PCSK9 억제제 등의 사용이 증가하고 있지만 가이드라인에서 제시하는 LDL 콜레스테롤 목표 수치는 매우 낮으며, 서양인 위주 연구라 우리나라 실정에 맞지 않는다는 지적이 나오고 있다는 점. 실제로 동양인을 대상으로 한 연구 결과에선 스타틴 치료가 약물역동학적으로 서양인과 다를 수 있다는 것이 지적된 바 있다. 사업단은 LDL 최적 수치에 대한 국내 근거가 부족한 상태라는 점에 착안, 현재 권고되는 지질강하요법 및 LDL 콜레스테롤 목표 수준이 우리나라 환자들에게 적정한 수준인지, 심근경색증 환자에서 주요 심장사건을 최소화시킬 수 있는 최적의 약제 사용 연구를 기획했다. 연구는 심근경색증 환자에서 지질강하요법을 받는 동안 LDL 콜레스테롤 수치가 70mg/dL 미만으로 유지되는 환자군과 55mg/dL 미만으로 유지되는 환자군을 둘로 나눠, 주요 심장사건을 의무기록자료, 이차자료 등을 이용해 후향적으로 비교분석하는 것으로 설계됐다. 항응고제 장기복용 환자에서 항궤양제 투여의 위장관출혈 예방효과도 검증 대상에 올랐다. 위장관 출혈은 항응고제 장기복용의 주요 부작용으로 입원 및 사망의 주요 원인으로, 항응고제 장기복용 환자에서 상부위장관 출혈을 효과적으로 예방하는 것은 사망률을 유의하게 낮추고 약제의 지속 복용을 가능하게 할 수 있다는 점에서 중요하다. 최근 나온 경구 항응고제를 처방받는 환자에게 위산분비억제제(PPI)를 병용투여 시 위장관 출혈 위험을 낮출 수 있다는 후향적 연구결과를 보면 리바록사반, 와파린, 아픽사반 등 항응고제 단독투약군 75만명과 PPI 병용투여 26만명의 위장관 출혈 입원률 분석결과 병용투여 시 입원 위험이 34% 낮았다. 문제는 현재까지 항응고제 투여 관련 위장관 출혈에 대한 PPI의 예방효과를 확인한 무작위배정임상시험은 수행된 바 없다는 점. 일부 지역의 가이던스나 전문가 의견으로 위장관 출혈 위험이 있는 환자에게 항응고제 투여 시 PPI 병용투여를 권고하고 있으나, 아직 근거기반 임상진료지침에는 관련 내용이 없다. 이에 사업단은 항응고제 장기복용 환자에서 항궤양제가 위장관 출혈 예방에 유의한 효과가 있는지 확인하기 위한 연구를 설계했다. 항응고제 장기 복용자중 항궤양제를 복용하는 군과 복용하지 않는 군으로 분류해 위장관 출혈의 발생, 심뇌혈관 질환의 발생, 소화성 궤양 발생, 소화기 증상 발생의 차이를 확인하고 비용효과를 분석한다. 사업단은 국내 항응고제 장기복용 환자에서 항궤양제에 의한 상부위장관 출혈의 예방효과를 규명하고, 국내의 실정에 맞는 약제의 적절한 선택과 사용에 대한 지침을 마련하는데 근거 자료로 활용한다는 계획이다. 이외 한국인 통풍 환자를 위한 요산강하요법 최적화 연구도 진행된다. 2020년 미국류마티스학회(ACR)는 통풍결절 1개 이상 또는 방사선학적 관절손상이 확인되거나 급성통풍발작이 1년에 2회 이상 발생하는 통풍 환자에서는 약물을 이용한 요산강하요법을 조기에 시작하도록 권고했다. ACR의 지침은 항염증 예방 약물로 저용량 콜히친 병용 및 1차 약제로 알로푸리놀이 권고된 반면 페북소스타트는 심혈관계 안전성 문제 등으로 권고되지 않았다. 반면 최근 두 약물의 심혈관계 위험과 사망률에 있어 유의한 차이가 없는 것으로 확인한 연구 결과가 나오면서 근거가 더 필요하다는 의견이 나오고 있다. 특히 알로푸리놀은 HLA-B 5801 유전자가 있을 경우 이상반응으로 중증피부반응이 발생할 위험이 있는데 해당 유전자는 서양인들은 1% 정도 보유하고 있는 반면, 한국인에서는 약 8~13%에 달한다. 실제로 식약처도 이상반응과 관련해 유전자 검사를 통해 HLA-B 5801 유전자가 없을 경우에 알로푸리놀을 투약하도록 권고하고 있다. 이에 사업단은 급성통풍발작으로 진단된 환자에서 항염증치료 단독과 항염증치료와 요산강하요법 병행하는 경우의 효과 비교 연구를 기획했다. 요산강하요법에 사용하는 약물 성분별로 중재군을 복수로 배정하고 요산강하요법 및 요산강하제(알로푸리놀, 페북소스타트) 간 효과와 안전성을 비교한다는 계획이다.

메디칼타임즈=최선 기자 혈전을 생성하는 코로나19 바이러스에 항응고제를 사용해도 효과가 없는 것으로 나타났다. 이를 확인하기 위한 임상 시험 일부가 이같은 이유로 참여자 등록이 중단됐다. 22일 미국 국립심장폐혈액연구소(NHLBI)는 코로나19 환자에 대한 항응고제 효과 확인을 위한 3개 임상 중 일부(ACTIV 임상)에서 환자 등록을 중단했다고 밝혔다. 앞선 연구에서 코로나19 바이러스는 신체 내에서 염증 반응, 조직 파괴, 장기 부전 유발과 이에 따른 혈전 생성이 관찰된 바 있다. 피 덩어리인 혈전이 발생하면 코로나19와는 별도로 뇌졸증과 같은 치명적인 합병증이 발생할 수 있다. 자료사진 코로나19 감염자에 대한 항응고제 효과 임상은 ▲REMAP-CAP ▲ACTIV-4 ▲ATTACC 세 가지다. NHLBI에 따르면 중환자실(ICU) 지원이 필요한 중증 코로나19 환자에 항응고제 사용은 장기 보호의 필요성을 줄이지 못했다. 현재 임상은 중증을 제외한 경증 환자를 대상으로 지속되고 있다. 세 가지 버전의 ACTIV-4 임상 중 ACTIV-4a는 항응고제(헤파린/LMW 헤파린)의 풀도즈 사용, 예방적 용량 사용을 살폈다. ACTIV-4b는 아스피린 또는 아픽사반을, ACTIV-4c는 아픽사반 또는 위약 을 대상으로 항혈전 효과를 관찰했다. 하지만 연구진에 다르면 ACTIV-4b나 ACTIV-4c 역시 어떤 보호 효과도 관찰되지 않았다. 연구진은 "임상 감독위원회의 권고에 따라 ICU 진료가 필요 없는 경증 환자를 대상으로는 임상이 지속된다"며 "저용량 대신 풀도즈 항응고제를 사용하는 것이 경증 환자에게는 효과가 있을지는 매우 중요한 문제로 남았다"고 말했다. 이어 "예방적 용량의 항응고제 사용이 아예 사용하지 않는 것보다 나은지, 풀도즈 사용이 예방적 용량 사용보다 나은지 여전히 의문이 남아있다"며 "또는 감염 초기, 후기 투약 시기에 따라 효과와 안전성이 다른지도 추가 연구를 통해 밝혀져야 할 부분"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이인복 기자 국내 소화기내과 전문의 중 상당수가 내시경 검사나 시술시에 항혈전제 사용 지침을 지키지 않고 있는 것으로 조사됐다. 진료 지침과 임상 현장간에 상당한 괴리가 발생하고 있었던 것. 이에 대한 가장 큰 이유는 신규 약물들의 출시와 항혈전제로 인한 지혈 지연 등에 대한 불안감으로 학회 등을 통한 지속적인 교육과 홍보가 필요하다는 지적이다. 국내 소화기내과 전문의 상당수 항혈전제 지침 미준수 대한소화기학회와 대한소화기내시경학회, ESD 위원회는 국내 소화기내과 전문의들을 대상으로 항혈전제 사용 지침 준수 여부를 조사하고 23일 그 결과를 공개했다. 국내 소화기내과 전문의 중 상당수가 항혈전제 사용 지침을 준수하지 않고 있다는 연구 결과가 나왔다. 이번 연구는 아시아태평양소화기학회(APAGE)와 대한소화기내시경학회 등이 마련한 내시경 검사 및 시술시 항혈전제 사용 지침을 기준으로 진행됐다. 내시경 검사와 시술을 받는 환자들이 늘면서 항혈전제 사용이 증가하고 있지만 이에 대한 구체적인 가이드라인이 없었던 상황에서 공식 지침이 마련됐다는 점에서 실제 임상 현장에서 얼마나 구현되고 있는지를 파악하기 위한 것이다. 이에 따라 학회들은 전국의 소화기내과 전문의 415명을 대상으로 가상의 환자를 대상으로 하는 임상 시나리오 18개를 만들어 과연 이 상황에 맞게 항혈전제를 관리하고 있는지를 평가했다. 단순 위 내시경부터 대장내시경, 내시경적 점막하 절제술(ESD) 등에서 다양한 항혈전제를 복용중인 가상의 환자를 만들어 실제 임상 의사들이 어떻게 대응하는지를 분석한 연구다. 우선 10mm 크기의 활성 위궤양 임상 시나리오를 살펴 보면 아스피린을 복용한 환자에게 생검을 수행하겠다는 의사는 89.4%에 달했다. 또한 클로피도그렐, 아스피린과 클로피도그렐 병용, 와파린, 아픽사반의 경우 각각 74.2%, 61%, 38.6%, 50.4%로 조사됐다. 아스피린 등의 항혈전제에 대해서는 전문의들이 과감하게 생검을 진행하고 있지만 와파린이나 아픽사반 등은 생검을 꺼리고 있다는 의미다. 현재 APAGE 지침에 따르면 내시경 생검 시 와파린이나 아픽사반 등 DOAC(Direct Oral Anticoagulants)을 중단할 필요가 없다고 규정하고 있다. 결국 아스피린 등에 대해서는 이러한 지침이 그나마 잘 지켜지고 있지만 와파린이나 아픽사반 등은 지침을 지키지 않고 있다는 의미다. 연구진은 "DOAC가 가장 최근에 개발된 약물이기 때문에 많은 전문의들이 익숙하지 않은 것으로 풀이된다"고 설명했다. 상당수 내시경 검사, 시술도 마찬가지…"교육 시급" 이는 비단 생검만의 문제는 아니었다. 간단한 대장 용종 절제술 환자를 대상으로 하는 시나리오에서도 대부분의 전문의들이 용종 절제술 전 5일 이상 아스피린, 클로피도그렐 등을 중단한다고 답했다. 상당수 전문의들이 지혈 지연 등의 불안감에 항혈전제 중단을 결정하는 것으로 분석됐다. APAGE가 다양한 임상 연구를 통해 대장 용종 절제 전 아스피린 등 항혈전제를 중단할 필요가 없다고 권고하고 있는 것과는 전혀 다른 양상이다. 실제로 설문에 응답한 전문의 중 APAGE 등의 항혈전제 관리 지침과 일치하는 답변을 내놓은 의사는 27.7%에 불과했다. 또한 와파린을 복용하는 동안 CHA2DS2-VASc 점수가 높은 환자를 대상으로 한 시나리오에서도 응답자의 35.2 %만이 지침에 부합하는 답변을 내놨다. 연구진은 "대장 용종 절제술 부분에서 사용 지침과 임상간에 가장 큰 괴리가 나타났다"며 "가장 큰 이유로는 혹혀 항혈전제를 복용한 상태에서 용종을 절제할 경우 지혈이 지연될 수 있다는 점을 우려하고 있었다"고 지적했다. 위 ESD를 시행해야 하는 시나리오는 오히려 반대의 경향을 보였다. 현재 APAGE를 비롯해 유럽소화기학회 등도 ESD를 초고위험 절차로 분류해 반드시 항혈소판제를 중단할 것을 권고하고 있지만 오히려 이 부분에서는 반대의 응답이 나왔기 때문이다. 전문의의 76.9%만이 ESD 시술 전 아스피린을 복용을 중단하겠다고 답했고 83.9%가 클로피도그렐을, 65.8%가 병용 요법을 중단하겠다는 답변을 내놨다. 이처럼 항혈전제 사용 지침과 임상 현장과의 괴리가 계속해서 발생하고 있는 만큼 이를 줄여나가기 위한 의학회와 전문의들의 노력이 필요하다는 것이 연구진의 설명이다. 연구진은 "연구에서도 알 수 있듯 내시경 검사, 시술 전후 항혈전제 관리 측면에서 지침과 실제 임상 현장과는 상당한 괴리가 있었다"며 "안전한 의료 환경을 만들기 위한 모두의 노력이 빛이 바라고 있다는 의미"라고 꼬집었다. 이어 "근본 원인을 평가하기 위해서는 추가 연구가 필요하겠지만 적어도 확실한 근거를 통해 마련한 지침이 제대로 운영되기 위해서는 충분한 교육 전략을 마련해 인식을 개선하는 의학회와 전문의들의 공동된 노력이 필요하다"고 제언했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 경구용 항응고제 '엘리퀴스'에 새로운 임상적 혜택이 한층 강조될 전망이다. 암 관련 정맥혈전색전증 환자에서 주요 출혈 문제를 증가시키지 않으면서도, 기존 달테파린(피하주사제)에 동등한 혈전증 예방효과를 검증해냈기 때문이다. 특히, 기타 다른 경구용 항응고제(NOAC 또는 DOAC)들과 달리 위장관 부위 심각한 출혈 증가 문제가 관찰되지 않았다는 점은 주목할 대목으로 꼽힌다. 코로나19 여파로 온라인 미팅 방식으로 진행된 올해 미국심장학회(ACC) 연례학술회에서는, 경구용 항응고제 엘리퀴스(아픽사반)의 대규모 무작위 비교임상인 'Caravaggio 연구' 결과가 발표되는 동시에 NEJM 3월29일자에 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa1915103). 이에 따르면, 경구용 아픽사반 치료군에서는 피하주사제형인 '달테파린'과의 비교에서 암 관련 정맥혈전색전증 환자에 주요 출혈 사건을 증가시키지 않으면서도 비열등한 치료 성적을 제시했다. 무엇보다, 이번 임상 데이터가 발표된 시점을 놓고도 긍정적인 평가가 나온다. 그동안 암환자들 가운데 정맥혈전색전증의 재발과 함께 출혈 고위험군의 경우에는 경구용 항응고제를 사용하는 것에 여전히 명확한 임상자료가 필요하다는 의견이 지배적이었기 때문이다. 이같은 상황에서 나온 Caravaggio 연구 결과, 아픽사반을 사용한 환자군의 경우 기타 다른 경구용 항응고제들에서 문제로 거론된 '위장관 부위 심각한 출혈 위험 증가' 소견이 관찰되지 않았다는 것도 주목해봐야 대목으로 꼽힌다. 실제 국내외 주요 치료지침에서는 저분자 헤파린(low-molecular-weight heparin)과 함께 경구용 항응고제인 '에독사반' 및 '리바록사반'을 추천하는 분위기지만, 출혈 고위험군에서의 임상적 혜택을 두고는 엇갈린 평가를 내놓고 있다. 관건은, 해당 경구용 항응고제들의 경우 출혈 고위험군에서는 제한된 임상적 혜택을 가지는 동시에 주로 위장관 출혈 문제가 함께 언급되는 이유다. 따라서 이번 임상은 대표 경구용 항응고제 가운데 하나인 아픽사반과 저분자 헤파린인 '달테파린(피하주사)'을 비교해, 해당 환자들에서 심부정맥혈전증(deep-vein thrombosis, 이하 DVT)나 폐색전증(pulmonary embolism, 이하 PE) 예방효과와 출혈 안전성에 있어 비열등성을 평가하는데 초점을 잡았다. 연구팀은 "최근 가이드라인들에서는 암환자 심부정맥혈전증 치료에 에독사반이나 리바록사반의 사용을 고려하고 있지만, 이들 항응고제 사용에 따른 출혈 부담이 증가하는 등 임상적 혜택이 제한된 측면이 있다"는 점을 임상의 배경으로 밝혔다. 관전 포인트 "혈전증 예방효과 및 주요 출혈 안전성 비교 결과 어땠나" 엘리퀴스. 올해 학회에 발표된 Caravaggio 연구는 아픽사반의 공동판권을 가지고 있는 다국적제약사 BMS와 화이자제약이 공동 스폰서십을 지원한 임상으로, 비열등성을 평가하는 목적으로 달테파린과의 유효성을 비교하는데 무작위 오프라벨 방식을 채택했다. 전체 1155명의 암환자들 대부분은 증상성 혹은 급성 근위부 심부정맥혈전증이나 폐색전증을 가진 환자들이 등록됐다. 이들에 아픽사반 치료군의 경우 첫 일주일간 1일 2회 아픽사반10mg 용량으로 투약을 시작해 이후 5mg(1일2회) 용법으로 치료를 이어나갔다. 비교군인 달테파린 피하주사군에서는 첫 투약 한달간, 1일 1회 체중에 따른 200IU/kg 용량으로 시작해 이후 150IU로 용량을 줄여 치료를 진행했다. 치료는 6개월간 이뤄졌으며, 일차 평가지표는 연구기간 객관적으로 확인된 정맥혈전색전증의 재발률이었고, 안전성 평가에는 주요 출혈(major bleeding) 사건이 비교됐다. 그 결과, 아픽사반 치료군에서는 달테파린 치료군과 비교해 정맥혈전색전증 재발을 두고 비열등한 효과를 나타냈다. 아픽사반 치료군에서는 정맥혈전색전증 재발이 576명 중 32명(5.6%), 달테파린 치료군에서는 579명 중 46명(7.9%)으로 위험도를 37% 감소시키며 비열등성 검증에 합격점을 받은 것이다. 또한 안전성 비교 지표에서도, 주요 출혈 발생에 있어 아픽사반 치료군은 22명(3.8%)으로 달테파린 치료군 23명(4.0%)과 비교되는 수치를 보였다. 책임저자인 이탈리아 페루자대학 응급의학 뇌졸중센터 지앙카를로 아그넬리(Giancarlo Agnelli) 박사는 "경구용 아픽사반은 피하주사제인 달테파린과의 비교에서 암 관련 정맥혈전색전증 환자에 주요 출혈 사건을 증가시키지 않으며서도 비열등한 치료 결과를 보였다"고 평가했다. 그러면서 "이번 Caravaggio 결과를 통해 경구용 항응고제들을 사용하는데 있어 암관련 혈전 색전증을 치료하는데 적극적으로 고려해볼 수 있을 것"이라며 "특히 다양한 암환자 가운데서도 위장관계 암종의 경우도 포함된다"고 정리했다. 끝으로 "아픽사반이 달테파린과의 비교에서 위장관 출혈을 비롯한 주요 출혈률이 비슷하게 나온 것은 주목해볼 결과"라며 "기타 다른 경구용 항응고제들이 동일한 인구집단을 대상으로 달테파린과의 비교에서 출혈 발생이 높게 나왔다는 점을 비교해볼 수 있을 것"이라고 덧붙였다. 한편 이번 논문에는 편집자 논평도 함께 실렸다. 논평을 실은 캐나다 브리티쉬컬럼비아대학 아그네스 리(Agnes Y.Y. Lee) 박사는 "(암환자 정맥혈전색전증 치료에서 항응고제를 사용하는 것과 관련해) 현재 주요 가이드라인들이 경구용 항응고제들을 와파린에 앞서는 일차 치료제로 권고하는 처방 패러다임 전환은 이미 분명해진 상황"이라며 "급성 정맥혈전색전증 환자들 대부분이 입원치료가 아닌 외래 치료가 가능해진 것도 주목해볼 필요가 있다"고 언급했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 경구 항응고제 '아픽사반'이 출혈 이슈와 입원율 개선을 놓고 안전성 자료를 추가로 확보할 전망이다. 뇌졸중, 혈전색전증 등의 과거력을 가진 고위험군에서는 항혈전요법을 더 적게 사용하는 것이 출혈 안전성에 있어서도 비용효과적이라는 결론이 내려진 것이다. 아픽사반(제품명 엘리퀴스)에 'P2Y12 억제제' 계열약을 붙이는 정도가 치료성적에 있어서도 가장 긍정적인 결과를 가져올 수 있다는 평가였다. 아픽사반 성분 엘리퀴스. 이같은 내용을 담은 'AUGUSTUS 연구'의 새로운 분석 결과는, 작년 3월 미국심장학회(ACC) 최신임상 세션에 처음으로 구두 발표된데 이어 올해 미국뇌졸중협회(American Stroke Association) 국제 컨퍼런스에서 두 번째 자료가 공개됐다. 이에 따르면, 과거 뇌졸중 발생이나 혈전 발생 경험이 없는 환자에서도 와파린에 비해 경구 항응고제(NOAC 또는 DOAC) '아픽사반'을 사용하는데에는 출혈을 비롯한 사망, 입원 위험을 모두 감소시키는 혜택이 분명하다는 평가가 내려졌다. 첫 분석 결과에 이어 두 번째 분석 자료에서도, 기존 와파린과 같은 비타민K 길항제 대비 심혈관 및 출혈과 관련된 모든 사망 원인에 있어 안전성을 재확인한 것으로 분석된다. 글로벌 무작위대조군 임상이었던 AUGUSTUS 연구는 최근 경피적관상동맥중재술(PCI) 시술 경험과 관계없이 급성관상동맥증후군(ACS)을 동반하거나, 선택적 PCI를 받은 최소 6개월 동안 P2Y12 억제제 치료를 계획한 비판막성 심방세동(NVAF) 환자 4,614명을 대상으로 진행된 대규모 임상연구였다. 여기서 아픽사반과 비타민K 길항제, 아스피린과 위약의 효과와 안전성을 비교한 것이다. 특히, 아스피린 병용없이 아픽사반을 사용한 환자군에서는 와파린+아스피린을 병용한 환자군보다 사망과 입원율, 출혈 사건 발생이 더 적게 나타났다는게 핵심이었다. 해당 환자들은 심방세동을 가졌거나 급성관상동맥증후군, P2Y12 억제제 치료를 진행하는 PCI 시행 환자들이었다는 대목. 책임저자인 INECO 신경과학연구소 마리아 세실리아 베히트(Maria Cecilia Bahit) 교수는 "작년에 나온 AUGUSTUS 연구의 두 번째 분석의 핵심은, 환자군을 뇌졸중과 일과성 허혈발작(transient ischemic attack), 혈전색전증을 경험한 이들과 과거력이 없는 환자들로 구분했다는 점"이라면서 "여기서 아픽사반 치료의 경우 기존 와파린 대비 개선효과는 더 뛰어나고 주요 출혈 부담이 더 안전하게 나왔다는 대목"이라고 평가했다. 주요 결과에서, 이들 뇌졸중을 비롯한 일과성 허혈발작 환자, 혈전색전증 과거력을 가진 환자군에서는 출혈을 비롯한 뇌졸중, 입원율 또는 사망 위험이 더 증가하는 것으로 나타났다. 주목할 점은 아픽사반을 아스피린 없이 단독 사용한 환자군에서는 이러한 출혈과 사망 또는 입원율 부담이, 뇌졸중 과거력에 상관없이 더 낮게 확인된 것이다. 반면 비타민K 길항제와 아스피린을 사용한 환자군에서는 출혈 위험이 가장 높게 관찰됐으며, 과거력이 없는 환자군에서도 위약군에 비해 출혈 위험이 더 높게 나타났다. 따라서, 뇌졸중 등의 과거력을 가진 고위험군에서는 항혈전요법을 더 적게 사용하는 것이 비용효과적이라는 결론을 내렸다. 아픽사반에 P2Y12 억제제 계열약을 붙이는 정도가 가장 긍정적인 치료결과를 가져올 수 있다는 의견이었다. 연구팀은 "고위험군에서는 비타민K 길항제와 아스피린, P2Y12 억제제를 병용하는 3제요법은 피하는 것이 고려된다"고 덧붙였다. 한편 작년 11월에도 경구 항응고제 아픽사반과 관련한 출혈 이슈와 입원율 평가 자료가 한 차례 공개된 바있 다. 화이자와 BMS제약은 미국 샌프란시스코에서 열린 미국관상동맥중재술학회 연례학술대회(TCT 2019)에서 경피적관상동맥중재술(이하 PCI) 시술 경험과 관계없이 급성관상동맥증후군(ACS)을 동반하거나, 선택적 PCI를 받은 비판막성 심방세동(이하 NVAF) 환자를 대상으로 엘리퀴스(아픽사반)와 비타민 K 길항제(이하 VKA)를 비교하는 4상임상 AUGUSTUS 연구의 두 가지 하위분석 결과를 발표했다. 두 가지 하위 분석 결과, 임상적으로 중요한 하위 그룹간 분석은 AUGUSTUS 주요 결과와 전반적으로 일관성을 보였다. 출혈 발생 위험 관련해 엘리퀴스(1일 2회, 5mg)와 P2Y12억제제를 통한 항혈소판요법은 PCI 시술 경험과 관계없이 ACS을 동반하거나, 선택적 PCI를 받은 NVAF 환자 하위 그룹에서 VKA 대비 일관된 결과를 나타냈다. 입원 원인 별 하위 분석에서도 엘리퀴스 치료군은 모든 원인 및 심혈관 관련, 출혈 관련과 관계 없이 VKA 대비 모두 낮은 입원율을 보였다. 해당 결과는 미국심장협회(AHA) 공식 학술지 'Circulation'에도 게재됐다.

메디칼타임즈=최선 기자 유럽심장학회(ESC)가 2014년 이후 5년만에 폐색전증(pulmonary emblolism, PE)의 가이드라인을 개정하고 급성기 환자에게 항응고제인 NOAC을 최우선 순위로 제시했다. 지침은 성인 환자의 급성 PE 진단 및 관리에 중점을 뒀다. 이번에 추가되거나 개정된 내용은 크게 ▲진단 ▲위험평가 ▲급성기 치료 ▲3개월 후 치료 ▲암 동반 환자의 치료 ▲임신 환자의 치료 등으로 구분된다. 진단 영역 진단 영역에서는 혈액 검사(D-dimers) 시 나이나 임상적 가능성을 위해 변경된 기준선(cut-off) 값이 고정된 기준선 값 대신 사용할 수 있다는 내용이 추가됐다. 급성 폐색전증을 단계별로 진단하는 방법은 다음과 같이 제시했다. 혈액 검사를 통한 증상 의심으로 시작해서 증상의 심각성과 긴급성에 따라, 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔을 사용해 폐 혈관을 시각화하거나 심장 초음파를 보고 최종 폐색전증을 판정하도록 했다. 문제는 80세 이상의 PE 의심 환자의 경우 혈액 검사의 정확성이 10%까지 감소할 수 있다는 점. 지침은 이와 같은 문제를 연령별 조정된 기준선 값을 사용해 정확도를 개선할 수 있다고 설명했다. 고령으로 갈 수록 고정된 혈액 검사 기준을사용하는 것보다 조정된 값을 사용하는 것이 진단의 정확성을 높일 수 있다는 뜻이다. 위험 평가 영역 위험 평가 영역에서는 혈류 역학적 불안정성 및 고위험 PE에 대한 명확한 정의가 제공됐고, 중증 PE 및 조기 PE 관련 위험성 평가가 권장됐다. 그러면서 적절한 치료 관리 방법을 결정하려면 중증 PE 환자의 위험 계층화가 필수적이라고 강조했다. 초기 위험은 임상 증상 및 혈류 역학적 불안정성 징후에 기초하는데 이는 조기 사망의 높은 위험을 나타낸다. 혈류 역학적 불안정성이 없는 나머지 PE 환자 그룹에서 위험도는 ▲PE의 중증도를 나타내는 임상, 영상 및 실험 지표 ▲현재 동반하거나 악성인 질환 상태 두 가지 기준으로 평가해야 한다고 제시했다. 한편 지침은 임상 위험 점수를 기준으로 '저 위험' 환자에서도 우심실 기능 장애가 있을 수 있으며 이는 초기 결과에 영향을 줄 수 있어 명확한 주의가 필요하다고는 점도 덧붙였다. 급성기 치료 영역 급성기 치료 영역에서는 고위험 PE 환자를 위한 혈류 역학 및 호흡기 지원에 관한 부분이 개정됐고, 고위험 PE에 대한 전용 관리 알고리즘을 추가됐다. 치료는 차세대 항응고제인 NOAC(New oral anti-coagulants)을 첫 번째 선택으로 권고했고 이어 VKA(vitamin K antagonist)를 대안으로 제시했다. 기존의 위험 조정 관리 알고리즘도 PE 중증도, 악화 상태, 우심실 기능 장애의 존재 여부를 반영했다. 첫 발병 후 3개월 치료 영역 지침은 정맥혈전색전증(VTE) 재발의 위험 인자는 재발 위험 높음(연간 8% 이상), 중간(연간 3~8%) 또는 낮음(연간 3% 이하)로 분류했다. 고위험군 인자는 진행 암 및 주요 증상이 없이 발생한 VTE 여부 등이고 중간 위험 인자는 경미한 수술, 급성 질환으로 인한 3일 이하의 입원, 임신, 다리 부상으로 인한 3일 이상의 움직임 제한 등이다. 저위험군 인자는 골절 트라우마, 만성 질환의 악화로 인한 3일 이상의 입원 등이 제시됐다. 기존에 사용되던 격화된(provoked), 완화된(unprovoked) PE/VTE와 같은 용어는 더 이상 가이드라인에서 사용하지 않기로 했다. 지침은 이들 용어가 항응고 기간과 관련돼 치료 방향을 결정하는데 오도 가능성이 있는 등 도움이 되지 않는다고 판단해 이같이 결정했다. 더불어 치료 첫 6 개월 후에는 항응고 연장을 위해 아픽사반 또는 리바록사반의 저용량(reduced dose) 복용을 고려해야 한다고 제시했다. 이외 위장 암을 동반한 환자에게서는 NOAC를 통한 위장 출혈 가능성을 고려해 저 분자량 헤파린(LMWH)의 대안으로 에독사반이나 리바록사반의 사용을 고려해야 한다고 주문했다.

메디칼타임즈=최선 기자 삼진제약(대표이사 장홍순, 최용주)은 비타민K 비의존성 경구용 항응고제(DOAC)인 '엘사반 정' (Elxaban Tab.)을 오는 8월 출시한다고 22일 밝혔다. '엘사반 정' (Elxaban Tab.)은, 혈액응고 단계에서 Xa 인자를 억제해 혈액의 정체를 막는 기전의 Xaban계열 약제로, 심방세동 환자의 혈류속도 저하로 인해 발생하는 혈전생성을 억제해 뇌졸중 및 전신색전증의 위험을 낮추는 효과가 있다. '엘사반 정'의 성분인 아픽사반은 기존에 주로 처방되던 항응고제 와파린 대비 동등 이상의 항응고 효과를 발휘하고, 출혈발생 확률은 더 낮아 안전성이 입증됐다. 현재 심방세동의 유병률은 꾸준히 증가해 2060년에는 국내인구의 5.8% 정도에 이를 것으로 예상된다. 심방세동은 증상 그 자체보다 혈전에 의해 발생하는 뇌졸중과 전신색전증 같은 합병증이 치명적이기 때문에 위험도에 따른 적절한 항응고요법이 반드시 병행돼야 한다. 다행히 국내 심방세동 환자의 항응고제 치료 비율이 증가하고 있지만 여전히 상당수의 환자들은 충분한 치료를 받지 못하고 있는 상황이다. 최근 리얼월드 데이터에 따르면 '엘사반 정'의 성분인 아픽사반은 와파린 뿐만 아니라 다른 DOAC 대비 유효성과 안전성이 우수하며 약동학적으로 상대적 신장 배설율이 낮아 신기능 저하 환자에서의 사용부담이 적은 것으로 나타났다. 특히 급성 관상동맥 증후군(ACS)을 동반하거나 경피적 관상동맥 중재시술(PCI)을 받은 심방세동 환자의 치료에 아픽사반과 클로피도그렐의 병용 투여 시, 와파린 투여군 대비 출혈의 위험도가 낮았다는 연구 결과가 발표돼, 항혈소판제 '플래리스 정'과의 시너지 효과가 기대된다. 삼진제약 관계자는 "엘사반 정이 기존 대표품목인 플래리스 정과 동반해 매출성장을 이끌어 가길 기대하고 있다"며 "'엘사반 정'이 성장하는 DOAC 시장에서 주도적인 제품이 되도록 노력할 것"이라고 밝혔다.