메디칼타임즈=최선 기자아밀로이드 베타 가설 기반의 치매신약이 불과 한달새 온탕과 냉탕을 오갔다. 레카네맙이 3상에서 긍정적인 결과를 내놓았지만 간테네루맙은 효과 증명에 실패하면서 이 같은 차이를 만든 배경에 관심이 집중되고 있는 것.같은 기전이며 평가 지표 역시 같았다는 점에서 전문가들은 투약 용량 및 주기, 선별 대상 환자군의 차이가 원인이 됐다는 데 무게를 실어주고 있다.16일 의학계에 따르면 로슈는 개발중인 치매 신약 간테네루맙의 3상 GRADUATE 임상 결과를 공개했다. 간테네루맙은 뇌의 아밀로이드 베타 단백질의 축적이 신경 손상을 유발, 치매의 원인이 된다는 아밀로이드 베타 가설에 기반하고 있다. 간테네루맙은 아밀로이드 베타에 결합해 축적을 억제하는 IgG1 항체다.자료사진GRADUATE 임상은 30개국의 1965명의 알츠하이머와 경증 알츠하이머 치매로 인한 경도인지장애(MCI) 환자를 대상으로 2주마다 피하 주사를 통해 간테네루맙 또는 위약을 투약했다.임상 결과를 보면 투약 116주차에 알츠하이머 초기 환자의 임상 감소 속도를 늦추는 주요 종말점을 충족하지 못했고 아밀로이드 베타 제거 수준은 예상치 보다 낮았다.간테네루맙 투약군에서의 임상치매척도(CDR-SB)는 위약군 대비 6~8% 상대적 감소를 나타내지만 통계적으로 유의하지 않았다.반면 10월 공개된 레카네맙 임상(Clarity AD)은 아밀로이드 베타 가설에 힘을 실어준 바 있다.알츠하이머 환자 1795명을 대상으로 CDR-SB의 변화를 살핀 Clarity AD 임상 3상에선 초기 알츠하이머 환자 중 레카네맙을 투약한 그룹에서 위약 대비 약 27%의 인지기능 저하 개선이 보고된 것. 이와 관련 치매 치료제의 새 전기를 열었다고 평가가 나오는 등 기대감을 충족시켰다는 반응이다.같은 기전과 같은 평가 지표를 사용한 약제에서 다른 결과가 나온 것을 두고 전문가들은 아밀로이드 제거 기전이 성분별로 완벽히 동일하지 않다는 점, 용량 및 투약 주기가 영향을 미쳤을 가능성을 제시하고 있다.치매학회 관계자는 "개발 중인 항아밀로이드 약제만 해도 포네주맙, 크레네주맙, 도나네맙, 아두헬름, 레카네맙, 바피뉴주맙, 솔라네주맙 등 30여개가 넘는다"며 "이미 임상이 실패로 돌아간 후보물질도 있고 레카네맙처럼 효과를 확인한 약제도 있기 때문에 아밀로이드 베타 기전이 같다고 동일한 효과를 담보하는 것은 아니"라고 말했다.그는 "특히 치매 신약 후보물질들은 언제, 얼마나, 어떤 환자를 대상으로 투약했는지가 효과와 상관성을 가지는 부분이 있어 각 업체들도 용량과 환자 중증도 별로 임상을 여러 갈래로 쪼개서 진행한다"며 "따라서 이번 임상을 두고 간테네루맙이 완전히 실패했다고 보기는 어렵다"고 말했다.간테네루맙의 임상 설계 당시 예상했던 아밀로이드 베타 제거 수준이 예상치를 밑돌았기 때문에 용량을 높이거나 투약 주기를 바꿔 아밀로이드 베타 제거 수준을 높인다면 다른 결과가 나올 수도 있다는 것.실제로 GRADUATE 임상과는 별도로 간테네루맙 관련 임상은 활발히 진행되고 있다.2021년 12월에 착수한 임상은 가족성 알츠하이머 돌연변이를 가졌지만 뇌 아밀로이드 축적이 없거나 거의 없는 18세 이상 약 230명의 참가자를 모집해 4년간 진행할 예정이다.올해 초 로슈는 2028년 최종 결과 도출을 목표로 간테네루맙의 SKYLINE 3상 임상에 돌입한 바 있다. 해당 임상은 뇌 척수액 혹은 PET 촬영을 통해 아밀로이드 축적 및 인지 장애가 없는 60~80세 1200명을 대상으로 진행한다. 투약 용량은 매주 255mg 또는 격주로 510mg의 용량을 받게 하는 등 간테네루맙 임상은 용량, 투약 주기, 대상 환자군에 걸쳐 다양하게 진행되고 있다.치매학회 관계자는 "효과가 확인된 약제도 추후 최적 용량, 투약 주기를 찾는 과정이 수반되기도 하는데 신약 후보물질은 그런 과정이 더 활발할 수밖에 없다"며 "임상 한번으로 모든 부분을 확인할 수 없기 때문에 간테네루맙의 확실한 효과, 안전성은 적어도 추가 임상들의 결과가 나오는 때까지 지켜봐야 알 수 있다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=황병우 기자바이오젠과 에자이의 알츠하이머성 치매 치료제 레카네맙이 기대를 모으고 있는 가운데 로슈가 개발 중이던 후보물질 임상에서 고배를 마셨다.로슈는 초기 알츠하이머성 치매 환자 대상 후보물질인 간테네루맙의 임상 3상 GRADUATE 연구의 톱 라인을 중간 분석한 결과 1차 유효성 지표 입증에 실패했다고 지난 14일(현지시간) 밝혔다.간테네루맙은 로슈와 자회사인 제넨텍이 독일 모포시스로부터 기술 도입해 개발 중인 아밀로이드-베타(Aβ) 표적의 알츠하이머성 치매 항체 치료제다.간테네루맙은 베타-아밀로이드의 응집된 형태를 표적으로 삼고 결합해 뇌의 면역 세포(미세아교세포)를 활성화해 아밀로이드 플라크를 제거하고 추가 축적을 방지하도록 설계됐다.특히, 정맥주사(IV)를 실시하는 다른 치료제들과 달리 피하주사(SC) 제형으로 투약 편의성으로 기대를 모았다.간테네루맙은 2014년에 이미 임상 3상에 실패했으나 일부 환자에서 베타아밀로이드 응집 감소가 발견돼 투여단위를 높여 임상 3상을 재개했다. 결과적으로 또 다시 최종 목표치료 효과에 도달하지 못한 후 2020년 추가 투여를 희망하는 참가자를 대상으로 후기 단계 연구를 시작했다.연구는 'GRADUATE 1', 'GRADUATE 2'라는 이름으로 두 개의 임상을 진행했으며 각각 982명과 1016명의 참가자를 모집해 무작위 배정했다. 임상의 1차 목표는 116주 후 '임상치매척도(CDR-SOB)'의 기준선 대비 변화 정도였다.CDR-SB는 기억, 방향, 판단 및 문제 해결, 지역 사회 문제, 가정 및 취미, 개인 관리를 포함한 6가지 영역에서인지 및 기능 변화를 측정한다.연구결과 GRADUATE1, 2에서 간테네루맙은 위약에 비해 각각 8%, 6%의 감소를 나타내 유의미한 개선을 이끌어내지 못했다. 베타아밀로이드 제거 수준도 예상보다 낮았다.안전성 측면에서 ARIA-E(부종 또는 삼출액)를 동반한 아밀로이드 관련 이상은 간테네루맙 치료 환자의 25%에서 발생했다. 로슈는 대다수가 무증상이며 치료 중단으로 이어지는 경우는 거의 없다고 밝혔다.로슈의 최고의료책임자인 리바이 개러웨이 박사는 "많은 사람들이 알츠하이머병의 직접적인 영향을 받고 있기 때문에 이 소식을 전달하게 돼 매우 실망스럽다"며 "GRADUATE 결과는 우리가 바라던 것이 아니지만 양질의 종합적인 알츠하이머 데이터세트를 현장에 전달하게 돼 자랑스럽게 생각한다"고 밝혔다.그는 이어 "이 복잡한 질병에 대한 새로운 치료제를 계속 찾으려고 하면서 배운 점을 공유하길 기대한다"고 전했다.간테네루맙이 임상실패 결과지를 받으며 바이오젠과 에자이의 알치하이머성 치매 치료제 레카네맙에 대한 기대감이 커질 것으로 보인다.레카네맙은 임상 3상 확증연구인 Clarity AD에서 치료 18개월 차에 레카네맙은 전반적 인지 및 기능 척도인 CDR-SB에서 임상적 저하를 위약 대비 27% 감소시켰으며, 치료 의향(ITT) 모집단 분석에서 레카네맙 치료군은 위약군보다 0.45점 개선된 것으로 조사됐다.레카네맙은 지난 5월 우선심사를 요청한 상태이며 가속승인 신청은 856명 환자를 대상으로 진행한 2b상 연구 결과를 기반으로 한다.한편, 로슈는 이번 임상의 더 자세한 결과를 이달 말 알츠하이머 임상 시험(CTAD) 회의에서 공개할 예정이다.

메디칼타임즈=최선 기자뇌 속 아밀로이드 단백질 축적이 신경 독성을 유발, 치매의 주 원인이 된다는 아밀로이드 베타 가설이 재차 부상하고 있다.해당 가설을 기반으로 개발된 치매 신약의 거듭된 실패 및 아밀로이드 베타 가설의 조작설까지 겹치면서 신뢰성에 직격탄을 맞았지만 최근 레카네맙 3상 결과로 반전의 기틀을 마련한 것.덧붙여 같은 기전의 도나네맙도 아밀로이드 감소와 병리적 인지 기능과의 상관성을 입증하며 여전히 치매 치료제 개발에 있어 유효한 가설 지위를 확인했다.11일 의학계에 따르면 알츠하이머 환자 1795명을 대상으로 임상치매척도(CDR-SB)의 변화를 살핀 레카네맙 임상(Clarity AD) 3상 결과가 공개되면서 아밀로이드 베타 가설이 재부상중이다.자료사진알츠하이머 등 치매 환자의 뇌에서는 비정상적인 아밀로이드 단백질의 축적이 관찰된다는 점에 착안, 다양한 제약사들이 이를 제거하는 기전의 신약 개발에 매달려왔다.문제는 이에 기반한 알츠하이머병 신약 크레네주맙이 실패한 데 이어 FDA에서 턱걸이 승인된 아두헬름 역시 효과 논란에서 자유롭지 않았다는 것. 지난 7월 아밀로이드 가설의 토대가 된 유력 논문의 임상 데이터가 조작됐다는 의혹까지 제기되면서 말그대로 해당 가설의 수난 시대가 펼쳐졌다.반전의 기틀은 레카네맙 임상 탑라인 결과가 마련했다. 초기 알츠하이머 환자 중 레카네맙을 투약한 그룹에서 위약 대비 약 27%의 인지기능 저하 개선이 보고된 것. 이에 아밀로이드 축적이 일어나기 전 극초기 환자를 대상으로 한 새 임상의 필요성 및 보다 확실한 효과에 대한 기대감이 고조되고 있다.양동원 치매학회 이사장은 "여러 연구에서 아밀로이드의 축적이 뇌의 인지 기능 저하와 직접적인 상관성이 있다는 것이 확인됐지만 아밀로이드 제거 기전 신약이 지속 실패하면서 신뢰도가 다소 하락한 것은 사실"이라며 "하지만 여러 연구에서 입증됐듯 아밀로이드만큼 확실하고 유효한 가설은 아직 없다"고 강조했다.그는 "인지 기능 저하에 아밀로이드 축적이 10~15년 전부터 영향을 미치기 때문에 축적이 진행되기 전 극초기 환자를 대상으로 아밀로이드 제거 기전 신약의 임상을 진행하면 보다 확실히 효과 여부를 판별할 수 있을 것"이라며 "현재 치매 치료제 임상 대다수는 투약 시기가 병세가 진행된 이후 시점이라 늦은 감이 없잖아 있다"고 지적했다.릴리가 개발중인 도나네맙 성분도 아밀로이드 제거에 기반하고 있다. 최근 공개된 연구에선 아밀로이드 감소와 타우 병리 및 임상 결과의 관련성을 입증하며 가설에 힘을 보태고 있다.국제학술지 JAMA Neurology에 지난달 공개된 도나네맙 관련 연구(doi:10.1001/jamaneurol.2012.2793)는 아밀로이드 감소가 실제 타우 병리 및 알츠하이머병 환자의 임상적 변화를 유도하는지에 초점을 맞춘 연구다.TRAILBLAZER-ALZ으로 명명된 임상 2상은 2017년 12월 18일부터 2020년 12월 4일까지 미국과 캐나다 56개 의료기관에서 알츠하이머 초기 증상을 가진 60~85세를 대상으로 4주마다 도나네맙 1400mg을 최대 72주간 투약해 변화를 살폈다.분석 결과 도나네맙 투약군에서 타우 축적 둔화가 보고됐다. 질병 진행 모델 분석에선 ApoE4 보유자에서만 아밀로이드 감소 시 알츠하이머 질환 등급 척도 변화 사이에 유의한 연관성이 나타났다. ApoE4는 치매 발현 위험 인자로 분류된다. 아밀로이드 축적과 비슷하게 타우 단백질도 변성이 일어날 때 치매 발현에 영향을 미치는 것으로 알려졌다.연구진은 "도나네맙 투약군의 추가 분석 결과에 따르면 기준선 아밀로이드 수준은 아밀로이드 감소량과 직접 관련이 있으며 아밀로이드 축적이 클 수록 아밀로이드 제거를 달성할 확률이 낮아졌다"며 "도나네맙은 뇌피질 영역의 타우 축적을 늦추는 것으로 나타났다"고 결론내렸다.양동원 이사장은 "11월 레카네맙의 풀 데이터와 함께 로슈가 개발중인 아밀로이드 베타 가설 기반의 간테네루맙 임상 결과도 공개된다"며 "이 두 임상 결과는 향후 아밀로이드 가설에 기반한 약제들의 지속 개발 가능성에 대한 분수령이 될 것"이라고 내다봤다.

메디칼타임즈=최선 기자알츠하이머병 신약 크레네주맙이 실패한 데 이어 베타 아밀로이드 가설의 토대가 된 임상연구가 조작됐다는 의혹까지 제기된 가운데 베타 아밀로이드 관련 향후 분수령이 될 임상 공개에 이목이 쏠리고 있다.두 편의 연구 모두 베타 아밀로이드 제거 기전으로 알츠하이머 치료, 개선 효과를 노리는 데다가 실패했던 기존 임상들과 달리 용량 및 투약 시기에 변화를 줬다는 점에서 실패, 성공 여부가 베타 아밀로이드 가설의 방향타 역할을 할 전망이다.29일 의학계에 따르면 베타 아밀로이드 가설에 대한 실제 검증 작업은 지속돼야 한다는 쪽에 무게가 실리고 있다.알츠하이머 등 치매 환자의 뇌에서는 비정상적인 베타 아밀로이드 단백질의 축적이 관찰된다.자료사진다양한 제약사들이 해당 단백질 덩어리가 신경 독을 생성해 뇌의 인지 기능을 떨어뜨린다는 '베타 아밀로이드 가설'에 착안, 신약을 개발하고 있다.문제는 해당 가설을 기반으로 한 다양한 신약들이 중도 실패하거나 턱걸이 승인된 약제도 임상적 유효성에 있어 임상 전문의들간 논쟁을 불러일으키고 있다는 것. 말 그대로 '애매'한 효과로 인해 가설 자체의 신빙성도 흔들리는 상황이다.최근 제기된 논문 조작 의혹설은 가설에 결정타를 날렸다. 21일 국제학술지 사이언스지를 통해 미네소타대 신경과학자 실바인 레스네(Sylvain Lesné) 교수는 건강한 쥐에 베타 아밀로이드 56(Aβ*56)를 투약, 기억 손상 및 인지 결손을 확인한 연구의 이미지 조작 가능성을 제기해 베타 아밀로이드 가설 지지 진영에 타격을 입혔다.반면 임상 전문가들은 해당 가설에 대한 용도폐기를 단정짓긴 이르다며 오는 11월 개최될 CTAD 2022(Clinical Trials on Alzheimer's Disease) 학술대회에 주목하고 있다.양동원 치매학회 회장은 "여러 연구에서 베타 아밀로이드가 뇌의 인지 기능 저하와 직접적인 상관성이 있다는 것이 확인됐다"며 "그럼에도 불구하고 베타 아밀로이드 제거 기전 신약이 지속 실패하면서 신뢰도가 다소 하락한 것이 사실"이라고 말했다.그는 "하지만 베타 아밀로이드만큼 확실하고 유효한 가설은 아직 없다"며 "인지 기능 저하에 베타 아밀로이드가 10~15년 전부터 영향을 미치는 반면 신약 후보물질들의 투약 시기가 상당히 병세가 진행된 이후 혹은 저용량을 사용한 까닭에 실패로 귀결됐을 가능성이 있다"고 말했다.그는 "그런 까닭에 베타 아밀로이드 제거 기반의 후보물질들이 용량과 투약 시기를 바꿔 임상을 활발히 진행하고 있다"며 "오는 11월 CTAD에서 발표될 두 건의 임상 발표를 보기 전까지 섣불리 베타 아밀로이드 기전의 폐기나 신뢰성 우려를 언급하기 이르다"고 강조했다.11월 공개 예정인 임상은 에자이와 바이오젠이 개발중인 후보물질 'BAN2401'(성분명 레카네맙)과 로슈가 개발중인 간테네루맙 성분이다.BAN2401은 베타 아밀로이드 축적 전 형태인 프로토피브릴을 제거하는 항체신약이다. 최근 시작된 3상은 아밀로이드 수치가 높지만 인지기능 장애가 시작되지 않은 사람들을 선별해 조기 투약의 결과를 확인하도록 설계됐다.베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체신약 간테네루맙 임상 3상 역시 인지기능 장애가 시작되지 않은 고위험군을 선별해 질병 속도 완화 및 증상 개선 등의 효과를 살핀다.양동원 회장은 "이 두 임상 결과에 따라 베타 아밀로이드 가설에 기반한 약제들의 지속 개발 여부가 결정될 것"이라며 "만약 두 임상 모두 실패한다면 그땐 정말 해당 가설이 위기를 맞겠지만 그렇지 않다면 향후에도 유력한 가설로 명맥을 유지하게 될 수 있다"고 덧붙였다.